1. GYÓGYSZER NEVE

Talliton 6,25 mg tabletta

Talliton 12,5 mg tabletta

Talliton 25 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Talliton 6,25 mg tabletta: 6,25 mg karvedilolt tartalmaz tablettánként.

Talliton 12,5 mg tabletta: 12,5 mg karvedilolt tartalmaz tablettánként.

Talliton 25 mg tabletta: 25 mg karvedilolt tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

47,5 mg laktózt (50 mg laktóz‑monohidrát formájában) és 12,5 mg szacharózt tartalmaz tablettánként.

Talliton 12,5 mg tabletta

színezékanyagként 0,006 mg Sunset Yellow festéket tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Talliton 6,25 mg tabletta:

Halványsárga, szagtalan, hosszúkás alakú tabletta, egyik oldalán stilizált „E 341” kódjelzéssel, másik oldalán bemetszéssel ellátva. Törési felülete halvány sárga színű.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Talliton 12,5 mg tabletta:

Halvány narancssárga, kerek, lapos felületű, metszett élű, szagtalan, egyik oldalán „E 342” kódjelzéssel, másik oldalán bemetszéssel ellátott tabletta. Törési felülete halvány narancssárga színű.

A bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

Talliton 25 mg tabletta:

Fehér, kerek, lapos felületű, metszett élű, szagtalan, egyik oldalán „E 343” kódjelzéssel, másik oldalán bemetszéssel ellátott tabletta. Törési felülete fehér színű.

A bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

Hypertensio

Esszenciális hypertensio kezelésére monoterápiában vagy kombinációs kezelés részeként.

Krónikus szívelégtelenség (NYHA II‑IV. stádium)

Amennyiben ellenjavallat nem áll fenn, a karvedilol javasolt minden stabil állapotú enyhe, középsúlyos vagy súlyos szívelégtelenség kezelésére, az ischaemiás vagy nem ischaemiás kóroktól függetlenül, a standard terápiával (ACE‑gátló és diuretikum digoxinnal vagy digoxin nélkül) kombinációban. A szívelégtelenség standard terápiájával történő kombinációja a betegség progressziójának késleltetésével csökkenti a morbiditást (cardiovascularis hospitalizáció és beteg jólléte), miként a mortalitást is.

Krónikus stabil angina pectoris

Krónikus stabil angina pectoris tartós kezelésére.

Akut myocardialis infarctust követő balkamra‑diszfunkció

Balkamra‑diszfunkcióval (balkamrai ejekciós frakció ≤ 40% vagy falmozgási index ≤ 1,3) együtt járó myocardialis infarctus tartós kezelésére ACE‑gátlókkal és más kezelésekkel kombinálva.

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Hypertensio

Felnőttek

Javasolt kezdő dózis az első két napon naponta 1‑szer 12,5 mg. Ha ezt a dózist a beteg jól tolerálja, a dózist emelni lehet. Javasolt fenntartó dózis naponta 1‑szer 25 mg. Ez a dózis a betegek többségénél elegendő. Nem kielégítő hatás esetén a dózis legalább 2 hetes intervallumonként az ajánlott maximális 50 mg/nap‑ra emelhető, amit egyszeri vagy osztott dózisban, naponta 2‑szer kell adagolni.

Idősek

Az ajánlott kezdő dózis 12,5 mg. Ezzel a dózissal a betegek egy részében a krónikus terápia során is kielégítő vérnyomáscsökkentő‑hatás érhető el. Nem kielégítő hatás esetén, minimum 2 hetes intervallumokban a kezdeti dózis az ajánlott maximum napi 50 mg‑ra emelhető, amit naponta egyszer vagy osztott dózisban kell bevenni.

Krónikus stabil angina pectoris

Felnőttek

Az ajánlott adagolás a kezelés megkezdésekor az első két napon naponta 2‑szer 12,5 mg. Javasolt fenntartó dózisa naponta 2‑szer 25 mg. Nem kielégítő hatás esetén a dózis legalább 2 hetes intervallumonként az ajánlott maximális 100 mg/nap dózisra emelhető, amit osztott dózisban, naponta kétszer kell adagolni.

Idősek

Az ajánlott maximális dózis 50 mg/nap, osztott adagolásban.

Krónikus szívelégtelenség (NYHA II‑IV. stádium)

Felnőttek

A kezelés megkezdése, valamint a dózis beállítása és titrálása egyénre szabottan, kardiológus szakorvos által, intézeti háttér és szoros orvosi ellenőrzés mellett történjék.

A Talliton‑kezelés beállítása klinikailag stabil állapotot igényel.

A szükséges dózist minden betegnél egyénileg kell meghatározni.

A digitálisz, diuretikum, ACE‑gátló dózisát a Talliton‑kezelés bevezetése előtt stabilan be kell állítani.

Javasolt kezdő dózis naponta 2‑szer 3,125 mg Talliton 2 héten keresztül. A 3,125 mg‑os dózis a Talliton 6,25 mg tabletta felezésével állítható elő.

Amennyiben ez a dózis jól tolerálható, a dózis legalább 2 hetes periódusokban 2‑szer 6,25 mg‑ra, majd 2‑szer 12,5 mg‑ra emelhető, egészen 2‑szer 25 mg‑ig. A dózist a beteg által tolerált legmagasabb szintig kell növelni. A betegek a lehető legnagyobb tolerálható fenntartó dózissal kezelendők.

Ajánlott maximális napi dózis 2‑szer 25 mg a súlyos szívelégtelenségben szenvedő és a 85 ttkg alatti enyhe, vagy középsúlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében. A 85 ttkg feletti enyhe, vagy középsúlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek számára az ajánlott maximális dózis 50 mg karvedilol naponta kétszer.

Dózisemelés előtt minden esetben meg kell vizsgálni a beteget a szívelégtelenség rosszabbodásának tüneteire vagy a vazodilatáció jeleire (például vérnyomásesés, szédülés) vonatkozóan.

A szívelégtelenség tüneteinek átmeneti rosszabbodása vagy folyadékretenció előfordulhat, ebben az esetben a diuretikum dózisának emelése javasolt. Alkalmanként a Talliton dózisának csökkentésére vagy a kezelés átmeneti felfüggesztésére is szükség lehet.

Amennyiben a karvedilol‑kezelést egy hétnél hosszabb időre megszakítják, a terápiát naponta kétszeri kisebb dózissal kell újraindítani, majd a szokásos titrálási sémát követve a megfelelő dózisig feltitrálni. Amennyiben a Talliton‑kezelés több mint 2 hétig tartó megszakítása szükséges, a kezelés ismét a javasolt legkisebb kezdő dózissal, 2‑szer 3,125 mg‑mal induljon, és az egyéni beállítás a fent javasolt séma szerint történjen.

Az esetleges vazodilatáció tünetei (alacsony vérnyomás, meleg végtagok) először a diuretikum dózisának csökkentésével kezelendők. Ha a tünetek továbbra is fennállnak és a beteg egyidejűleg ACE‑gátló‑kezelésben is részesül, az ACE‑gátló dózisa csökkenthető. Ha szükséges, ezután kerülhet sor a Talliton dózisának csökkentésére.

Ezekben az esetekben a Talliton dózisának emelésére addig nem kerülhet sor, amíg a szívelégtelenség rosszabbodásának tünetei vagy a vazodilatáció nem javulnak.

Akut myocardialis infarctust követő balkamra‑diszfunkció

A dózistitrálás során a dózis beállítása egyénre szabottan, szoros orvosi kontroll mellett történjék.

A Talliton‑kezelés megkezdhető ambuláns vagy kórházi körülmények között, amikor a beteg állapota hemodinamikailag stabil és a folyadékretenciót a lehető legkisebbre csökkentették.

A karvedilol-kezelés előtt: a karvedilol‑kezelés megkezdése előtt a hemodinamikailag stabil állapotú betegeket ACE‑gátlóval kell kezelni legalább 48 órán keresztül, ezen belül az utolsó 24 órában az ACE‑gátló dózisa stabil kell, hogy legyen. Ezután a karvedilol‑terápia a myocardialis infarctust követő 3. és 21. nap között megkezdhető.

A karvedilol első dózisa: a karvedilol javasolt kezdő dózisa 6,25 mg. A betegeket szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani 3 órán keresztül az első dózis beadása után (lásd 4.4 pont).

További karvedilol dózisok: amennyiben a beteg az első dózist megfelelően tolerálta (szívritmus > 50 ütés/perc, szisztolés vérnyomás > 80 Hgmm és az intolerancia klinikai tünetei nem jelentkeztek) a dózist napi 2‑szer 6,25 mg‑ra kell emelni, és 3‑10 napig ezt fenntartani. Ha ez alatt az idő alatt intoleranciára utaló jelek, különösen ha bradycardia (< 50 ütés/perc), 80 Hgmm alatti szisztolés vérnyomás vagy folyadékretenció alakulnak ki, a dózist napi 2‑szer 3,125 mg‑ra kell csökkenteni. Amennyiben a beteg ezt a dózist nem tolerálja, a kezelést be kell fejezni. Ha a beteg megfelelően tolerálja a kezelést, 3‑10 nap elteltével a dózist ismét napi 2‑szer 6,25 mg‑ra lehet emelni.

További dózisemelés: amennyiben a naponta kétszer alkalmazott 6,25 mg dózis jól tolerálható, a dózis 3‑10 napos időszakonként tovább emelhető naponta 2‑szer 12,5 mg‑ra majd azután naponta 2‑szer 25 mg‑ra. A fenntartó dózis a beteg által tolerálható maximális dózisnak felel meg. Az ajánlott legnagyobb dózis 25 mg naponta kétszer, függetlenül a beteg testtömegétől.

Idősek

A dózisok hasonlóak a szokásos felnőtt dózisokhoz.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél (beleértve a súlyos vesekárosodást is) észlelt farmakokinetikai adatok alapján (lásd 5.2 pont) nincs szükség a karvedilol adagolásának módosítására közepesen súlyos fokú vagy súlyos vesekárosodás esetén.

Májkárosodás

A karvedilol adása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén dóziscsökkentésre lehet szükség.

Idősek

Nem áll rendelkezésre adat a dózismódosítás igazolására (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A Talliton biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tablettákat szétrágás nélkül, bőséges folyadékkal kell bevenni.

Krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek étkezés közben vegyék be a tablettákat.

A karvedilol alkalmazása hosszan tartó kezelést jelent.

Az összes béta‑blokkolóhoz hasonlóan, a kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni, hanem csak fokozatosan, hetente csökkentve az adagokat. Ez különösen fontos anginás betegek esetében.

3. Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Súlyos májkárosodás.

A többi béta‑blokkolóhoz hasonlóan a karvedilol nem alkalmazható az alábbi esetekben:

• Olyan betegeknél, akiknél bronchospasmus vagy asthma bronchiale szerepel az anamnézisben.

• II. és III. fokú atrioventricularis blokk (a pacemakeres betegek kivételével).

• Súlyos bradycardia ( 50 ütés/perc).

• Cardiogen sokk.

• Sick sinus szindróma (sinoauricularis blokk is).

• Súlyos hypotensio (szisztolés vérnyomás  85 Hgmm).

• Metabolikus acidosis.

• Phaeochromocytoma (kivéve azokat a betegeket, akiknél előzőleg kielégítő mértékű alfa‑blokádot értek el) (lásd 4.4 pont).

• Pozitív inotróp szerek és/vagy diuretikumok intravénás adását igénylő, instabil/dekompenzált szívelégtelenség, pulmonalis hypertensio, cor pulmonale.

• Verapamil‑ és diltiazem‑típusú kalciumcsatorna‑blokkolók egyidejű intravénás adása.

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Krónikus pangásos szívelégtelenség

Szívelégtelenségben a Talliton alkalmazásakor a szívelégtelenség tünetei rosszabbodhatnak vagy folyadékretenció léphet fel a dózistitrálás során. Amennyiben erre utaló tünetek észlelhetők, a diuretikum dózisát emelni kell, a Talliton dózisa pedig a klinikai állapot stabilizálódásáig nem emelhető. Egyes esetekben a Talliton dózisának csökkentésére vagy a kezelés átmeneti megszakítására is szükség lehet. Ez nem zárja ki az ezután következő sikeres dózistitrálást.

Szívelégtelenségben a kezelés csak kielégítően kompenzált állapotban kezdhető meg, illetve folytatható.

Krónikus szívelégtelenség miatt digitáliszt, diuretikumot és/vagy ACE‑gátlót szedő hypertensiós betegeknél a karvedilol csak óvatosan adható, mert mind a digitálisz, mind a karvedilol lassíthatja az atrioventricularis vezetést (lásd 4.5 pont).

Diabetes mellitus

Hasonlóan a többi béta‑receptor‑blokkolóhoz, a karvedilol esetenként ronthatja a glykaemiás kontrollt, vagy elfedheti az akut hypoglykaemia korai jeleit diabetes mellitusban szenvedő betegek esetében, ezért fokozott óvatosság javasolt a karvedilol adagolásánál, illetve gyakori vércukorszint‑ellenőrzésre van szükség.

Egyéb béta‑receptor-blokkolókhoz hasonlóan lehetséges, hogy a látens diabetes manifesztálódik, illetve a manifeszt diabetes súlyosbodik a karvedilol‑kezelés során (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Általában a béta-blokkolók növelhetik az inzulinrezisztenciát és elfedhetik a hipoglikémiás tüneteket. Számos tanulmány megállapította azonban, hogy az értágító béta-blokkolók, például a karvedilol, kedvezőbb hatással vannak a glükóz- és lipidprofilokra.

Kimutatták, hogy a karvedilol szerény inzulinérzékenyítő tulajdonságokkal rendelkezik, és enyhítheti a metabolikus szindróma egyes megnyilvánulásait.

Vesefunkció pangásos szívelégtelenségben

A karvedilol‑kezelés kapcsán a vesefunkció reverzibilisen csökkenhet alacsony vérnyomással (szisztolés vérnyomás  100 Hgmm), ischaemiás szívbetegséggel, diffúz vascularis betegséggel és/vagy meglévő vesekárosodással kísért krónikus szívelégtelenségben. Az ilyen betegeknél a Talliton‑kezelés során, a dózisemelés alatt, a vesefunkciót ellenőrizni kell. A veseműködés rosszabbodásakor a gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni vagy dózisát csökkenteni kell.

Akut myocardialis infarctust követő balkamra‑diszfunkció

A karvedilol‑kezelés megkezdése előtt a betegnek klinikailag stabil állapotúnak kell lennie és ACE‑gátlóval történő kezelésben kell részesülnie legalább 48 órán keresztül, ezen belül az utolsó 24 órában az ACE‑gátló dózisa stabil kell, hogy legyen (lásd 4.2 pont).

Kontaktlencsét viselő betegek

Azokat a betegeket, akik kontaktlencsét viselnek, figyelmeztetni kell arra, hogy a készítmény csökkent könnyelválasztást okozhat.

Perifériás érbetegség és Raynaud‑szindróma

Elővigyázatosan kell eljárni perifériás artériás érbetegség esetén (például Raynaud-szindróma), mert a tiszta béta‑receptor‑blokkolók artériás vérellátási elégtelenséget válthatnak ki, vagy ennek tüneteit súlyosbíthatják. A karvedilol alfa‑receptor‑blokkoló hatással is rendelkezik, ez ellensúlyozhatja a fenti hatást.

Thyreotoxicosis

Hasonlóan a többi béta‑receptor‑blokkolóhoz, a készítmény elfedheti a thyreotoxicosis tüneteit.

Bradycardia

A karvedilol bradycardiát okozhat. Ha a beteg szívfrekvenciája 55/perc alá esik, a Talliton dózisát csökkenteni kell.

Túlérzékenységi reakciók

Ha a beteg anamnézisében súlyos túlérzékenységi reakciók szerepelnek, valamint hiposzenzitizáló kezelés alatt álló betegeknél a béta‑receptor‑blokkolók fokozhatják az allergének iránti érzékenységet és az anaphylaxiás reakció súlyosságát.

Anaphylaxiás reakció kockázata

Béta-blokkolók szedésének ideje alatt azok a betegek, akiknek a kórtörténetében különféle allergénekkel szembeni súlyos anaphylaxiás reakció szerepel, hevesebben reagálhatnak az ilyen allergéneknek való ismételt kitettség esetén, legyen az véletlen, diagnosztikai vagy terápiás kitettség. Előfordulhat, hogy ezek a betegek nem reagálnak az allergiás reakció kezelésére alkalmazott adrenalin szokásos dózisaira.

Súlyos bőrreakciók

Nagyon ritkán súlyos bőrreakciókat, mint toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) jelentettek a karvedilol alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A karvedilol‑kezelést véglegesen abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a súlyos bőrreakció valószínűsíthetően a karvedilol alkalmazásának tulajdonítható.

Psoriasis

Psoriasisban szenvedő betegeknek, vagy ha a családi anamnézisben psoriasis szerepel, karvedilol csak a terápiás előny/kockázat arány körültekintő mérlegelése alapján adható.

Phaeochromocytoma

Phaeochromocytomás betegek csak előzetes alfa‑blokkoló‑kezelés után kaphatnak bármilyen béta‑receptor‑blokkoló‑kezelést. A mind alfa‑, mind béta‑blokkoló hatással rendelkező karvedilollal nincsenek tapasztalatok a phaeochromocytoma kezelésére vonatkozóan, ezért phaeochromocytoma gyanúja esetén csak óvatosan adható.

Prinzmetal‑angina

Prinzmetal‑anginában a nem szelektív béta‑blokkolók mellkasi fájdalmat válthatnak ki. Bár a karvedilol alfa₁‑receptor‑blokkoló tulajdonsága kivédheti ezt a hatást, nincs klinikai tapasztalat Prinzmetal‑anginában való alkalmazásáról, ezért az ilyen betegeknek csak óvatosan adható.

Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD)

Krónikus obstruktív pulmonalis betegségben (COPD) szenvedő, bronchospasticus reakcióra hajlamos, per os vagy inhalációs gyógyszeres kezelésben nem részesülő betegeknek a karvedilol csak fokozott óvatossággal, az előny/kockázat arány mérlegelésével adható.

Bronchospasmusra hajlamos betegeknél respiratiós distress léphet fel a légúti ellenállás növekedésének eredményeképpen. A betegeket fokozottan ellenőrizni kell a karvedilol‑terápia megkezdése és a dózistitrálás során, és a karvedilol adagját csökkenteni kell, ha a kezelés során bronchospasmus jelentkezik (lásd 4.5 pont).

Interakciók más gyógyszerekkel

Számos jelentős farmakokinetikai és farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatás áll fenn más gyógyszerekkel (például digoxin, ciklosporin, rifampicin, anesztetikumok, antiaritmiás szerek) történő egyidejű alkalmazáskor (lásd 4.5 pont).

Megvonási tünetek

A karvedilol‑terápiát nem szabad hirtelen megszakítani. A terápia befejezése (különösen ischaemiás szívbetegségben és szívelégtelenségben) óvatosan, 1‑2 hét alatt történjen (rebound-effektus elkerülésére).

Klonidin

A klonidinnal történő kombinációs kezelés befejezése esetén, a klonidin adásának befejezése előtt néhány nappal a karvedilol adását fokozatosan kell leállítani (lásd 4.5 pont).

Idősek

Idős, magas vérnyomásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat kimutatta, hogy a mellékhatások profiljában nincs különbség a fiatalabb betegekhez viszonyítva. Egy másik vizsgálat, amelyben koszorúér-betegségben szenvedő idősek vettek részt, nem mutatott különbséget a jelentett mellékhatások tekintetében a fiatalabb betegek által jelentett mellékhatásokhoz képest. Ezért idős betegeknél a kezdő dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Talliton biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

Vesekárosodás

A karvedilollal végzett tartós kezelés során a vese autoregulációs vérellátása megmarad és a glomeruláris szűrés változatlan marad. Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a karvedilol adagolási ajánlásainak módosítása nem indokolt (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

A karvedilol ellenjavallt klinikailag manifeszt májműködési zavarban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Laktóz

A készítmény laktózt (tejcukrot) tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Szacharóz

A készítmény szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes fruktózintoleranciában, glükóz‑galaktóz malabszorpcióban, vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

Színezékanyag

A Talliton 12,5 mg tabletta színezékanyagként Sunset Yellow (E 110) festéket tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai kölcsönhatások

A karvedilol farmakokinetikai hatása más gyógyszerekre

A karvedilol szubsztrátja és inhibitora is a P‑glikoproteinnek. Ezért a P‑glikoprotein által szállított gyógyszerek biohasznosulása növekedhet a karvedilollal történő együttadáskor. Továbbá a karvedilol biohasznosulása módosulhat a P‑glikoprotein induktorok vagy inhibitorok hatására.

Digoxin: Néhány, egészséges önkénteseknél és szívelégtelenségben szenvedő betegek körében végzett vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a digoxin‑expozíció 20%-kal emelkedik. Jelentősen nagyobb hatás jelentkezett férfi betegeknél, a női betegekhez képest. Ezért a digoxinszint ellenőrzése szükséges a karvedilol‑kezelés megkezdésekor, az adagolás módosításakor és a kezelés abbahagyásakor (lásd 4.4 pont). A karvedilonak nem volt hatása az intravénásan adagolt digoxinra.

Ciklosporin és takrolimusz: Vese‑ vagy szívátültetésen átesett, ciklosporinnal orálisan kezelt betegeken végzett két vizsgálat azt mutatta, hogy a ciklosporin plazmakoncentrációja megnövekedett a karvedilol‑kezelés megkezdése után. A karvedilol valószínűleg 10‑20%-kal növeli az orálisan alkalmazott ciklosporin expozícióját. A betegek kb. 30%‑ánál kellett csökkenteni a ciklosporin dózisát ahhoz, hogy a ciklosporin‑koncentráció a terápiás tartományon belül maradjon, a többi betegnél nem volt szükség az adagolás módosítására. A dózismódosításra szoruló betegeknél átlagosan 20%‑kal kellett csökkenteni a ciklosporin dózisát. Az interakció mechanizmusa nem ismert, de a karvedilol által előidézett P‑glikoprotein‑aktivitás gátlása a bélben része lehet a folyamatnak. A szükséges dóziscsökkentés mértékére vonatkozó nagy egyéni változatosság miatt a ciklosporin vérszintet a karvedilol‑kezelés megkezdése után szigorúan ellenőrizni kell és a dózist ennek megfelelően kell csökkenteni. A ciklosporin intravénás adagolása esetén nem várható interakció a karvedilollal.

Továbbá bizonyított, hogy a CYP3A4 részt vesz a karvedilol metabolizmusában. Mivel a takrolimusz a P-glikoprotein és a CYP3A4 szubsztrátja, farmakokinetikáját a karvedilol is befolyásolhatja ezen interakciós mechanizmusok révén.

Más gyógyszerek farmakokinetikai hatása a karvedilolra

A CYP 2D6 és CYP 2C9 inhibitorai és induktorai sztereoszelektíven módosíthatják a karvedilol szisztémás és/vagy preszisztémás metabolizmusát, ezáltal magasabb vagy alacsonyabb R‑ és S‑karvedilol plazmakoncentrációt létrehozva (lásd 5.2 pont). Egészséges önkénteseken vagy betegeken megfigyelt néhány példát az alábbi felsorolás tartalmaz, de a lista nem teljes.

Amiodaron: Egy in vitro vizsgálat, amelyet emberi májmikroszómákon végeztek, azt mutatta, hogy az amiodaron és a dezetil‑amiodaron gátolta az R‑ és S‑karvedilol oxidációját. Az R‑ és S‑karvedilol minimális koncentrációja 2,2‑szeresére növekedett a karvedilolt és amiodaront is kapó szívelégtelenségben szenvedő betegek körében, összehasonlítva az önmagában csak karvedilolt kapó betegekkel. Az S‑karvedilolra gyakorolt hatás a dezetil-amiodaronnak – az amiodaron metabolitjának ‑ tulajdonítható, amely erős gátlója a CYP2C9 enzimnek.

A béta-blokkoló aktivitás nyomonkövetése javasolt karvedilol és amiodaron kombinációval kezelt betegeknél.

Rifampicin: Egy 12 egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban, egyidejű adagoláskor a rifampicin hozzávetőlegesen 60%-kal csökkentette a karvedilol expozícióját és a karvedilol szisztolés vérnyomásra gyakorolt hatásának csökkenését figyelték meg A hatásmechanizmus nem ismert, de lehetséges, hogy a bélben található (intestinalis) P‑glikoprotein rifampicin általi indukciója miatt alakul ki. A béta‑blokád‑aktivitás fokozott felügyelete szükséges azoknál a betegeknél, ahol a rifampicint és karvedilolt együttesen adagolják.

Fluoxetin és paroxetin: Egy randomizált, keresztezett elrendezésű vizsgálatban 10 szívelégtelenségben szenvedő betegnél tapasztalták, hogy a fluoxetin (egy erős CYP 2D6‑gátló) együttadása a karvedilol metabolizmusának sztereoszelektív gátlását eredményezte, aminek következtében az R(+) enantiomer átlag AUC értéke 77%‑kal megnőtt, az S(-) enantiomer AUC-je pedig statisztikailag nem jelentős mértékben, 35%‑kal növekedett összehasonlítva a placebocsoporttal. A nemkívánatos eseményekben, vérnyomásban vagy pulzusban azonban nem tapasztaltak különbséget az egyes kezelési csoportok között. Az erős CYP2D6‑inhibitor hatással rendelkező paroxetin egyszeri dózisának a karvedilol farmakokinetikájára gyakorolt hatását 12 egészséges önkéntesnél tanulmányozták egyetlen dózis szájon át történő adagolása után. Az R- és S‑karvedilol‑expozíció jelentős emelkedése ellenére, semmilyen klinikai hatást nem figyeltek meg ezeknél az egészséges alanyoknál.

Alkohol: Az alkohol egyidejű fogyasztása befolyásolhatja a karvedilol vérnyomáscsökkentő hatását és különböző mellékhatásokat okozhat. Kimutatták, hogy az alkoholfogyasztásnak akut hipotenzív hatása van, ami fokozhatja a karvedilol által okozott vérnyomáscsökkenést. Mivel a karvedilol csak kevéssé oldódik vízben, de oldódik etanolban, az alkohol jelenléte az oldhatóság növelésével befolyásolhatja a karvedilol bélben történő felszívódásának sebességét és/vagy mértékét. Ezen kívül kimutatták, hogy a karvedilolt részben metabolizálja a CYP2E1, egy enzim, amelyet ismerten egyaránt indukál és gátol az alkohol.

Grépfrútlé: Kimutatták, hogy egyszeri 300 ml grépfrútlé fogyasztása a karvedilol AUC-értékének 1,2-szeres növekedését eredményezi a vízhez képest. Bár ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem világos, ajánlatos, hogy a betegek kerüljék a grépfrútlé egyidejű fogyasztását, legalábbis addig, amíg stabil dózis-válasz kapcsolat létre nem jön.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Katekolamin‑depletáló szerek: Azokat a betegeket, akik béta‑receptor‑blokkolót együtt szednek katekolamin‑depletáló szerrel (például reszerpin, MAO‑gátlók), gondos megfigyelés alatt kell tartani, mert esetükben vérnyomáscsökkenés és/vagy súlyos bradycardia léphet fel.

Inzulin és orális antidiabetikumok: A béta‑receptor‑blokkolók fokozhatják az inzulin és az orális antidiabetikumok vércukorszint‑csökkentő hatását. A hypoglykaemia jeleit (különösen a tachycardiát) a karvedilol elfedheti, vagy csökkentheti. Így inzulin‑, vagy orális antidiabetikum‑kezelés alatt álló betegeknél a vércukorszintet rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

Digoxin: A béta‑blokkolók és a digoxin egyidejű adása tovább lassíthatja az AV‑vezetést (lásd 4.4 pont).

Nem dihidropiridin‑típusú kalciumcsatorna‑blokkolók, amiodaron, vagy egyéb antiaritmiás gyógyszerek: A karvedilol verapamillal, diltiazemmel vagy egyéb antiaritmiás gyógyszerrel kombinálva fokozhatja az AV‑átvezetési zavar kialakulásának kockázatát. Verapamil- és diltiazem‑típusú kalciumcsatorna‑blokkoló vénás adása karvedilollal együtt kontraindikált (lásd 4.3, 4.4 pont).

Elszórt esetekben vezetési zavar (ritkán hemodinamikai zavarral) fordult elő, ha a karvedilolt diltiazemmel adták együtt. A többi béta‑receptor‑blokkolóhoz hasonlóan a vérnyomás, pulzus és EKG ellenőrzése szükséges, ha a készítményt per os verapamil‑ vagy diltiazem‑típusú, nem‑dihidropiridin‑típusú kalciumcsatorna‑blokkolóval, amiodaronnal vagy egyéb antiaritmiás gyógyszerrel adják együtt.

Klonidin: A klonidin béta‑receptor‑blokkolókkal együtt adva potenciálhatja a vérnyomás‑ és szívfrekvencia‑csökkentő hatást. Ha a két szer együttadását befejezik, először a béta‑blokkoló adását kell abbahagyni. A klonidin adását ezután néhány nap múlva, a dózist fokozatosan csökkentve kell abbahagyni (lásd 4.4 pont).

Vérnyomáscsökkentők: Más béta‑receptor‑blokkolókhoz hasonlóan, a karvedilol potenciálhatja olyan együtt adott gyógyszerek hatását, amelyeknek vérnyomáscsökkentő hatásuk van (például alfa₁‑receptor‑antagonisták), vagy mellékhatásként vérnyomáscsökkenést okoznak.

Anesztetikumok: Anesztézia során az életjeleket gondosan monitorozni kell, mivel az általános érzéstelenítők és a karvedilol között a negatív inotróp és hipotenzív hatás vonatkozásában szinergizmus áll fenn (lásd 4.4 pont).

Nem‑szteroid gyulladásgátlók: A nem‑szteroid gyulladásgátlók és béta‑adrenerg‑blokkolók együttadása vérnyomásemelkedést okozhat és ronthatja a vérnyomás szabályozhatóságát.

Béta‑agonista bronchodilatátorok: A nem kardioszelektív béta‑blokkolók antagonizálhatják a béta‑agonista bronchodilatátorok hatását. A betegek gondos megfigyelése javasolt (lásd 4.4 pont).

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az emberekre gyakorolt lehetséges kockázat nem ismert.

Nincs elegendő tapasztalat terhes nők esetében. Terhesség esetén nem adható, csak akkor, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatot.

A béta-blokkolók csökkentik a placenta‑perfúziót, amelynek eredménye intrauterin magzat-elhalás, és éretlen újszülött vagy koraszülött világrajövetele is lehet. Ezen túlmenően mellékhatások (főleg hypoglykaemia és bradycardia) jelentkezhetnek a magzatnál és az újszülöttnél. Fokozott a szív- és tüdőkomplikációk fellépésének kockázata az újszülöttnél a postnatalis periódusban.

Szoptatás

Állatkísérletekben kimutatták, hogy a karvedilol és/vagy metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. A karvedilol humán anyatejbe történő kiválasztódását nem igazolták. A béta‑blokkolók többsége azonban – különösen a lipofil vegyületek – átjut az emberi anyatejbe, jóllehet különböző mértékben. A szoptatás ezért a karvedilol alkalmazását követően nem ajánlott.

7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatokat a karvedilol gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

Vérnyomáscsökkentő hatása révén a Talliton egyénileg eltérő mértékben befolyásolja (például szédülés, fáradtság) a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Talliton-t szedő betegek ne vezessenek, illetve ne kezeljenek gépeket szédülés, illetve a vérnyomáscsökkenés okozta egyéb tünetek esetén. Ezek különösképpen a terápia kezdetén, dózisemelést követően, gyógyszerváltáskor, és egyidejű alkoholhatás esetén fordulhatnak elő.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások MedDRA szervrendszer, ill. gyakorisági kategória szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriság osztályozására a következő kategóriákat használták:

nagyon gyakori (> 1/10),

gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10),

nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100),

ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000),

nagyon ritka (< 1/10 000).

Az 1. táblázat a karvedilollal összefüggő mellékhatásokat foglalja össze, amelyeket kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatokban jelentettek a következő indikációkban: krónikus szívelégtelenség, akut myocardialis infarctust követő balkamra‑diszfunkció, hypertensio, és koszorúér‑eredetű szívbetegség hosszú távú kezelése.

1. táblázat Mellékhatások a klinikai vizsgálatokban

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	bronchitis, pneumonia, felső légúti infekció, húgyúti infekció	gyakori gyakori gyakori gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	anaemia, thrombocytopenia, leukopenia	gyakori ritka nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	hiperszenzitivitás (allergiás reakció)	nagyon ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	testtömeg‑növekedés, hypercholesterinaemia, hyperglykaemia és hypoglykaemia és diabeteses betegek esetében a glykaemiás kontroll rosszabbodása	gyakori gyakori gyakori
Pszichiátriai kórképek	depresszió, depressziós hangulat, alvászavarok	gyakori nem gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	enyhe szédülés, fejfájás, syncope (beleértve a presyncope-t), paraesthesia	nagyon gyakori nagyon gyakori, gyakori, nem gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek	látási zavarok, csökkent könnytermelés (száraz szem), szemirritáció	gyakori gyakori gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	szívelégtelenség, bradycardia, hypervolaemia (folyadékterhelés), AV-blokk, angina pectoris	nagyon gyakori gyakori gyakori nem gyakori nem gyakori
Érbetegségek és tünetek	hypotensio, orthostaticus hypotensio, a perifériás véráramlás romlása (hideg végtagok, perifériás érbetegség, claudicatio intermittens súlyosbodása és Raynaud‑szindróma) hypertensio	gyakori gyakori gyakori gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	dyspnoe, tüdőödéma, asthma bronchiale, orrdugulás	gyakori gyakori gyakori ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hányinger, hányás, hasmenés, dyspepsia, hasi fájdalom, obstipatio, szájszárazság	gyakori gyakori gyakori gyakori gyakori nem gyakori ritka
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT), a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) és a gamma‑glutamil‑transzferáz (GGT) szintjének emelkedése	nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	bőrreakciók (például allergiás exanthema, dermatitis, urticaria, pruritus, lichen planus‑szerű reakciók, psoriasisos bőrléziók necrolysis)	nem gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	végtagfájdalom	gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	akut veseelégtelenség és vesefunkció‑eltérések diffúz érrendszeri betegségek és/vagy vesefunkció‑károsodás fennállása esetén, vizelési zavarok	gyakori ritka
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	erekciós zavarok	nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	asthenia (beleértve a fáradékonyságot is), ödéma, fájdalom	nagyon gyakori gyakori gyakori

Kiválasztott mellékhatások leírása

A mellékhatások gyakorisága nem függött az alkalmazott dózistól, kivéve a szédülést, a látászavart, és a bradycardiát. Az enyhe és leginkább a kezelés elején megjelenő mellékhatások a szédülés, syncope, fejfájás és asthenia.

Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, a Talliton‑kezelés alatt a szívelégtelenség tüneteinek romlása vagy folyadékretenció jöhet létre, a dózistitrálás során (lásd 4.4 pont).

A szívelégtelenség gyakran jelentett mellékhatás mind a placebóval, mind a karvedilollal kezelt betegek körében (az akut myocardialis infarctust követő balkamra‑diszfunkcióban szenvedő betegeknél sorrendben 14,5% és 15,4%).

A karvedilol‑kezelés kapcsán reverzibilis vesefunkció-romlást figyeltek meg alacsony vérnyomású, ischaemiás szívbetegséggel és diffúz vascularis betegséggel és/vagy meglévő vesekárosodással kísért krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok

A következő mellékhatásokat azonosították a karvedilol forgalomba hozatalát követően. Mivel az eseményeket nem meghatározható nagyságú populációból jelentették, ezért nem mindig lehetséges megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságot és/vagy a gyógyszerrel való ok‑okozati kapcsolatot azonosítani.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Egyéb béta‑blokkolókhoz hasonlóan lehetséges, hogy a látens diabetes manifesztálódik, illetve a manifeszt diabetes súlyosbodik a karvedilol‑kezelés során.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: alopecia

Nagyon ritka: A bőrt érintő, súlyos mellékhatások (pl. Stevens–Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis).

Hyperhydrosis.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

A karvedilol húgyúti inkontinenciát okozhat nők esetében, mely a gyógyszerszedés abbahagyását követően megszűnik.

Pszichiátriai kórképek

Hallucináció.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Az arra hajlamos betegeknél (például idős betegeknél vagy már fennálló bradycardia, sinus csomó diszfunkció vagy atrioventrikuláris blokk esetén) előfordulhat sinus leállás.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

Tünetek

Túladagolás esetén súlyos hypotensio, bradycardia, szívelégtelenség, cardiogen sokk, sinus leállás és szívmegállás léphet fel. Emellett nehézlégzés, bronchospasmus, hányás, tudatzavar és generalizált görcsrohamok is jelentkezhetnek.

Kezelés

A betegeknél figyelni kell a fenti jelekre és tünetekre, és a kezelőorvos legjobb belátása szerint, a béta‑blokkoló‑túladagolás szokásos ellátásának megfelelő kezelésben kell részesítse őket (például atropin, vénán keresztüli pacemaker‑beültetés, glükagon, foszfodiészteráz-gátló, így például amrinon vagy milrinon, béta-szimpatikomimetikumok).

Fontos megjegyzés

Súlyos sokkos állapottal járó intoxikáció esetén a támogató kezelést hosszú ideig kell alkalmazni, mivel a karvedilol eliminációs felezési idejének megnyúlása és a mélyebb kompartmentekből való redisztribúciója várható.

A támogató/antidótum‑kezelés időtartama a túladagolás súlyosságától függ, ezért azt a beteg állapotának stabilizálódásáig kell folytatni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Béta-blokkolók, alfa‑ és béta‑ receptor‑blokkolók,

ATC-kód: C07AG02

Hatásmechanizmus

A karvedilol két enantiomer (R- és S-karvedilol) racém keveréke, többszörös hatású alfa- és béta-adrenerg receptor blokkoló. A béta-adrenerg-receptor-blokád az S-enantiomerhez kapcsolódik és nem szelektív a béta₁- és a béta₂-adrenoreceptorokkal szemben, míg mindkét enantiomer ugyanazokkal az alfa₁-adrenerg receptor specifikus blokkoló tulajdonságokkal rendelkezik. Nagyobb koncentrációknál a karvedilolnak gyenge vagy közepes mértékű kalciumcsatorna-blokkoló aktivitása is van. A karvedilolnak nincs intrinsic szimpatomimetikus aktivitása, viszont a propranololhoz hasonlóan membránstabilizáló hatással rendelkezik.

Farmakodinámiás hatások

A béta-adrenerg-receptor-blokádból eredő, a következő szakaszban részletesen ismertetett kardiovaszkuláris hatásai mellett a karvedilol az alfa₁-adrenoreceptorok szelektív blokkolásával csökkenti a perifériás érellenállást. Ezenkívül kalciumcsatorna-blokkoló aktivitása fokozhatja a véráramlást az egyes vaszkuláris ágyakban, például a bőr keringésében. A karvedilol béta‑blokkoló tulajdonsága révén gátolja a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszert, ennek következtében csökken a renin‑felszabadulás, így alkalmazása mellett ritkán jön létre folyadékretenció. A karvedilol az alfa₁‑adrenoreceptor‑agonista fenilefrin által kiváltott vérnyomás‑emelkedést csökkenti, de az angiotenzin II által kiváltott vérnyomás‑emelkedést nem.

Kimutatták, hogy a karvedilol szervvédő hatásokkal is rendelkezik, amelyek valószínűleg legalább részben az adrenerg-receptor-blokkoló hatásán túlmutató további tulajdonságokból származnak. Hatásos antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek mindkét enantiomerhez kapcsolódnak, és megköti a reaktív oxigéngyököket. A karvedilol gátolja a humán érfal simaizomsejtjeinek proliferációját.

Klinikai vizsgálatokban karvedilollal tartósan kezelt betegeknél különböző markerek mérésével igazolták, hogy a karvedilol csökkenti az oxidatív stresszt.

A karvedilol nem befolyásolja a lipidprofilt. A magas denzitású és az alacsony denzitású lipoproteinek arányát (HDL/LDL) nem befolyásolja.

A klinikai vizsgálatokban a következő eredményeket kapták karvedilollal

Magas vérnyomás

Magas vérnyomásban a karvedilol csökkenti a vérnyomást a béta‑receptor‑blokád és az alfa₁‑adrenerg receptor‑blokád következtében létrejött értágulat kombinációja révén. Vérnyomáscsökkentő hatását nem kíséri a más, tisztán béta‑blokkoló hatású gyógyszerekre jellemző teljes perifériás rezisztencia növekedése. Alkalmazása mellett a szívfrekvencia enyhén csökken.

A veseátáramlás és a vesefunkció a magas vérnyomásban szenvedőknél nem változik.

A karvedilol nem befolyásolja a verőtérfogatot és csökkenti a teljes perifériás ellenállást. Nem rontja egyes körülírt szervek és szervekhez vezető erek vérellátását, beleértve a vesék, vázizmok, alkarok, lábak, bőr és az agy ereit, illetve az arteria carotis-t. A más, vazodilatátor tulajdonsággal nem rendelkező béta‑blokkolókkal végzett kezelés során gyakran előforduló hideg végtagok és a fizikai aktivitás során jelentkező korai kifáradás előfordulásának aránya csökken.

A karvedilol hypertensióra kifejtett tartós hatását néhány, az originális készítménnyel végzett kettős vak, kontrollos vizsgálatban bizonyították. A vérnyomáscsökkentő hatás gyorsan lép fel, maximumát a bevétel után 2‑3 óra múlva éri el és 24 órán át tart. Tartós kezelés során teljes hatása kb. 3‑4 hét múlva fejlődik ki.

Renalis hypertensio

Az originális készítménnyel végzett több nyílt vizsgálat is bizonyította, hogy a karvedilol hatékonyan alkalmazható renalis hypertensióban. Ez a krónikus veseelégtelenségben szenvedő vagy hemodializált, illetve vesetranszplantáción átesett betegekre nézve is igaz. A karvedilol mind a dialízises, mind a dialízismentes napokon fokozatosan csökkenti a vérnyomást, és vérnyomáscsökkentő hatása a normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél megfigyelthez hasonló.

Hemodializált betegeknél végzett összehasonlító vizsgálatok eredményei alapján arra a következtetésre jutottak, hogy a karvedilol hatásosabb és jobban tolerálható, mint a kalciumcsatorna‑blokkolók.

Koszorúér‑betegség

Koszorúér‑betegségben antiischaemiás és antianginás hatása van, mely hosszú távú kezelés alatt is kimutatható. Akut hemodinamikai vizsgálatokban a karvedilol szignifikánsan csökkentette a szívizom oxigénigényét és a szimpatikus túlsúlyt. A karvedilol csökkenti a szív előterhelését (a pulmonalis arteriás nyomást és a tüdő kapilláris éknyomást) és az utóterhelést (teljes perifériás rezisztencia) is.

Krónikus szívelégtelenség

Az originális karvedilol-készítménnyel végzett vizsgálatokban, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, a karvedilol szignifikánsan csökkentette a különböző okokból bekövetkező mortalitást és a cardiovascularis panaszok miatti hospitalizáció gyakoriságát. A COPERNICUS vizsgálatban a karvedilol súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél is hatékonynak és jól tolerálhatónak bizonyult. A karvedilol növelte az ejekciós frakciót és csökkentette az ischaemiás és nem ischaemiás eredetű krónikus szívelégtelenség tüneteit. A karvedilol hatása dózisfüggő. A COMET vizsgálatban a karvedilol standard terápia részeként történő alkalmazása szignifikánsan nagyobb mortalitáscsökkenést eredményezett, mint a komparátor metoprolol.

Krónikus szívelégtelenség vesekárosodásban szenvedő betegeknél

A karvedilol csökkenti a morbiditást és mortalitást dilatatív cardiomyopathiában szenvedő, dializált betegeknél.

Továbbá, két multinacionális, kettős vak, placebokontrollos, randomizált vizsgálat (CAPRICORN és COPERNICUS) 4217 beteg, köztük 2566 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg összesített egyéni adatainak post-hoc metaanalízise kimutatta, hogy szívelégtelenséggel társuló vagy anélküli balkamra‑diszfunkciót mutató enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a karvedilol csökkenti a bármilyen okú mortalitás, a kardiovaszkuláris mortalitás és a szívelégtelenség miatt bekövetkező mortalitás, valamint a szívelégtelenség miatt bekövetkező első hospitalizáció kockázatát. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR < 45 mL/ min/ 1.73 m²) nem volt szignifikáns különbség a fenti végpontokban a karvedilolt és placebót kapó csoportok között.

Akut myocardialis infarctust követő balkamra‑diszfunkció

Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 1959 olyan beteg vett részt, akiknél a myocardialis infarctust követően a balkamra ejekciós frakció ≤ 40% volt vagy a falmozgási index értéke ≤ 1,3 volt (a szívelégtelenség tünetei vagy észlelhetők voltak vagy nem). A vizsgálatban a karvedilol nem mutatott statisztikailag szignifikáns csökkenést az egyik elsődleges végpont, az összmortalitás vagy cardiovascularis panaszok miatti hospitalizáció (8%‑os csökkenés a placebóhoz képest, p= 0,297) tekintetében, de szignifikánsan, 23%‑kal (p= 0,031) csökkentette az összmortalitást, 29%‑kal (p= 0,002) csökkentette az összmortalitást vagy a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctust, 25%‑kal (p= 0,024) csökkentette a cardiovascularis panaszok miatti mortalitást és 41%‑kal (p= 0,014) csökkentette a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus miatti hospitalizációt. Egy kiegészítő analízis szerint a karvedilol szignifikánsan, 17%‑kal (p= 0,019) csökkentette a haláleseteket vagy a súlyos cardiovascularis panaszok miatti hospitalizációt.

Gyermekek és serdülők

A karvedilol biztonságossága és hatékonysága gyermekeknél és serdülőknél a vizsgálatok korlátozott száma és mérete miatt nem igazolt. A rendelkezésre álló vizsgálatok a gyermekkori szívelégtelenség kezelésére összpontosultak, amely azonban jellemzői és etiológiája tekintetében különbözik a felnőttek betegségétől. Számos előzetes és megfigyeléses vizsgálat, amelyet a szívelégtelenséggel – beleértve az izomdisztrófia miatt kialakult szívelégtelenséget is – végeztek, a karvedilol lehetséges jótékony hatásairól számolt be, azonban a randomizált, kontrollos vizsgálatokból származó hatékonyságra vonatkozó bizonyítékok ellentmondásosak és nem meggyőzőek.

Ezen vizsgálatok biztonsági adatai azt mutatják, hogy a nemkívánatos események általában hasonlóak voltak a karvedilollal kezelt és a kontroll csoportok között. Mivel azonban a résztvevők száma kevés a felnőttekkel végzett vizsgálatokhoz képest, valamint a gyermekek és serdülők számára az optimális adagolási séma általános hiánya miatt, a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek a karvedilol biztonsági profiljának megállapításához gyermekeknél. A karvedilol alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél ezért biztonsági szempontból aggályos és nem ajánlott, mivel az előny-kockázati profil tekintetében lényeges információk hiányoznak.

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A készítmény hatóanyaga, a karvedilol gyorsan felszívódik a gastrointestinalis traktusból és egészséges önkénteseknél a maximális plazmakoncentráció kb. 1 óra alatt alakult ki. Orális biológiai hasznosíthatósága megközelítőleg 25%‑os. A karvedilol a bélben lévő efflux transzporter P‑glikoprotein szubsztrátja, ami kiemelt szerepet játszik bizonyos gyógyszerek biohasznosíthatóságában. Egészséges önkénteseknél egy 25 mg-os hatóanyagtartalmú kapszula bevétele után a karvedilol gyorsan felszívódik, 21 µg/l-es ^plazma csúcskoncentrációját ^(c_max⁾ kb. 1,5 óra múlva éri el. Farmakokinetikája lineáris (plazmakoncentrációja a beadott dózissal arányos). Szájon át történő adagolás esetén a karvedilol jelentős first‑pass metabolizmuson megy keresztül, így abszolút biohasznosulása egészséges férfiaknál kb. 25%. A karvedilol egy racém elegy; az S‑enantiomer gyorsabban metabolizálódik az R‑enantiomernél, abszolút biohasznosulása per os adagolás mellett 15%, míg az R‑enantiomer esetében ez 31%. Az R‑karvedilol legmagasabb plazmakoncentrációja nagyjából kétszerese az S‑karvedilolénak.

Étkezés nem befolyásolja a biohasznosulását, illetve maximális koncentrációját, de a csúcskoncentráció eléréséhez szükséges időtartamot meghosszabbítja.

In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a karvedilol az efflux transzporter P‑glikoprotein szubsztrátja. A P‑glikoprotein szerepe a karvedilol diszpozíciójában egészséges alanyoknál in vivo is megerősítést nyert.

Eloszlás

A karvedilol erősen lipofil tulajdonságú, kb. 95%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez. Megoszlási térfogata 1,5-2 l/ttkg között van.

Biotranszformáció

Embernél a karvedilol számos metabolittá alakul át a májban oxidáció és konjugáció által, melyek főként az epével ürülnek. Állatkísérletek során a karvedilol enterohepaticus körforgását figyelték meg.

A fenol gyűrű demetilációja és hidroxilációja három aktív, béta‑receptor‑gátló tulajdonságú metabolitot eredményez. Preklinikai vizsgálatok alapján a 4'‑hidroxi‑fenol‑metabolit a karvedilolnál kb. 13‑szor hatásosabb béta‑receptor‑blokkolónak bizonyult. Ugyanakkor a három aktív metabolit vazodilátor hatása gyengébbnek bizonyult a karvedilol hatásánál. A három aktív metabolit szérumkoncentrációja a karvedilol-koncentráció 10‑ed része volt. A karvedilol két hidroxi‑karbazol metabolitja az anyavegyületnél 30‑80‑szor hatásosabb antioxidáns aktivitással bír.

Embernél végzett farmakokinetikai vizsgálatok igazolják, hogy a karvedilol oxidatív metabolizmusa sztereoszelektív. Egy in vitro vizsgálat eredményei szerint az oxidációs és hidroxilációs folyamatokban több különböző citokróm P450 izoenzim – a CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2E1, CYP 2C9 és CYP 1A2 izoenzimeket is beleértve – is szerepet játszhat.

Egészséges önkénteseknél és betegeknél végzett vizsgálatok alapján az R-enantiomert többségében a CYP 2D6 metabolizálja, míg az S-enantiomert főként a CYP 2D6 és CYP 2C9 izoenzim.

Genetikai polimorfizmus

Embernél végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálatok eredményei szerint a CYP 2D6 jelentős szerepet játszik az R- és S‑karvedilol lebontásában. Ennek megfelelően a lassú CYP 2D6 metabolizáló egyéneknél magasabbak az R- és S‑karvedilol plazmakoncentrációk. A CYP 2D6‑genotípus jelentőségét az R- és S-karvedilol farmakokinetikájában populációs farmakokinetikai vizsgálatok támasztják alá, míg más vizsgálatok nem erősítették meg ezt a megfigyelést. Összességében azt a következtetést vonták le, hogy a CYP 2D6 genetikai polimorfizmusának valószínűleg korlátozott a klinikai jelentősége. Ezt az értékelést támasztják alá azok a megfigyelések is, amelyek szerint a CYP2D6 polimorfizmus következtében fellépő farmakokinetikai jellemzők közötti különbségeknek nem volt szignifikáns hatása az egészséges önkéntesek farmakodinámiás válaszára, és hogy nem volt összefüggés a CYP2D6 genotípusa vagy fenotípusa és a karvedilol dózisa vagy a mellékhatások aránya között szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Elimináció

Egy egyszeri, 50 mg-os karvedilol-dózis szájon át történő adagolását követően, a karvedilol nagyjából 60%-a választódik ki az epével és eliminálódik metabolitok formájában a széklettel 11 napon belül. Egyetlen dózis per os bevétele után a gyógyszer mindössze kb. 16%-a választódik ki karvedilolként vagy metabolitként a vizeletbe. A gyógyszer kevesebb mint 2%-a ürül ki változatlan formában a vizelettel. Egy 12,5 mg-os intravénás dózis beadását követően a karvedilol plazmaclearance-e egészséges önkénteseknél eléri a 600 ml/perc körüli értéket, míg eliminációs felezési ideje kb. 2,5 óra. Az eliminációs felezési idő ugyanezen személyeknél egy 50 mg-os kapszula bevétele után 6,5 óra volt, ami gyakorlatilag a kapszula abszorpciós felezési idejének felel meg. Per os adagolás esetén az S‑karvedilol teljestest clearance-e kb. kétszer magasabb, mint az R‑karvedilolé.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

A karvedilol adrenerg receptorhoz való kötődését radioreceptor módszerrel vizsgálták, az enantiomer kinetikát arányosnak találták a dózissal, lineáris kapcsolatot találtak az ergometrikus szívfrekvenciaval mért terápiás válasszal és az S-enantiomer log-transzformált dózisával és koncentrációival, valamint a béta₁-adrenerg receptorokhoz való kötődéssel. A többi béta-blokkolóhoz hasonlóan, a gyógyszer expozíciója és a farmakodinamikai hatás között időbeli eltolódás van, mivel a pulzusra és a vérnyomásra gyakorolt maximális hatás később jelentkezik, mint a maximális plazmakoncentráció. Megállapították, hogy a különböző CYP2D6 genotípusokra jellemző anyagcsere-különbségek jelentős farmakokinetikai eltéréseket eredményeznek, de nincsenek hatással a pulzusra, a vérnyomásra vagy az okozott mellékhatásokra, valószínűleg az aktív metabolitok kompenzációja és az általános lapos koncentráció-hatás görbe miatt. Összességében a karvedilol dózis-hatás és kinetikai-dinamikai összefüggéseit az enantiospecifikus kinetika és dinamika, a fehérjéhez való kötődés és az aktív metabolitok részvétele közötti komplex kölcsönhatások határozzák meg, amint ezt a szakasz korábban vázolta.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Vesekárosodás

A karvedilollal történő tartós kezelés során a vese saját vérkeringése nem károsodott, és a glomerulus filtráció is változatlan maradt.

A hypertensióban és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a plazma AUC-értéke, az eliminációs felezési idő és a maximális plazmakoncentráció nem változott szignifikánsan. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében csökken a karvedilol vesén keresztül történő kiválasztása, azonban farmakokinetikai paraméterei csak kismértékben változnak.

Dialízissel nem távozik a szervezetből, valószínűleg a plazmafehérjékhez való erős kötődés miatt nem jut át a dializáló membránon.

Májkárosodás

Súlyos májkárosodás esetén a karvedilol biohasznosulása nagymértékben (80%‑ig) megnő a first pass metabolizmus csökkenése miatt.

Ezért a karvedilol alkalmazása súlyos májkárosodásban ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Egy, cirrhoticus betegek körében végzett farmakokinetikai vizsgálat során azt találták, hogy a karvedilol‑expozíció (AUC) májkárosodás fennállása esetén az egészséges alanyoknál mért érték 6,8‑szorosára emelkedik.

Szívelégtelenség

24, szívelégtelenségben szenvedő japán betegnél végzett vizsgálat szerint, az R- és S‑karvedilol clearance‑e szignifikánsan alacsonyabb volt az egészséges önkéntesek esetén korábban becsültnél. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az R- és S‑karvedilol farmakokinetikáját szignifikánsan módosította a szívelégtelenség.

Idősek

Hypertensiós betegeknél a karvedilol farmakokinetikáját a beteg kora statisztikailag szignifikánsan nem befolyásolta. Egy, az originális karvedilol-készítménnyel idős, hypertensiós betegeknél végzett vizsgálat nem mutatott különbséget a mellékhatásprofil tekintetében a fiatal betegekhez képest. Egy másik, koszorúér‑betegségben szenvedő idős betegeknél végzett vizsgálatban sem tapasztaltak különbséget a mellékhatások tekintetében.

Gyermekek és serdülők

A gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a testtömegre vonatkoztatott clearance jelentősen nagyobb a gyermeknél és serdülőknél, a felnőttekkel összehasonlítva.

3. A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei

Karcinogenitás

Karcinogenitási vizsgálatokban patkányokon és egereken a maximálisan ajánlott emberi dózis 38‑100‑szorosát adagolva sem észleltek karcinogén hatást.

Mutagenitás

In vitro és in vivo emlősökön és nem emlősökön végzett vizsgálatokban a karvedilol nem volt mutagén hatású.

Termékenységkárosító hatás és teratogenitás

Nőstény patkányokban, a toxikus dózisban adott karvedilol (a humán dózis 100‑szorosa) a termékenység károsodását okozta, míg a humán dózis 30‑szorosának megfelelő adagolás az utódok lassúbb növekedését vagy fejlődését váltotta ki. Patkányokon és nyulakon embriotoxicitást figyeltek meg a humán dózis 38‑100‑szorosának alkalmazásakor, de torzfejlődést nem tapasztaltak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Talliton 6,25 mg tabletta

kinolin sárga (E 104)

magnézium‑sztearát

povidon

vízmentes, kolloid szilícium‑dioxid

szacharóz

kroszpovidon

laktóz‑monohidrát

Talliton 12,5 mg tabletta

Sunset Yellow (E 110)

magnézium‑sztearát

povidon

vízmentes, kolloid szilícium‑dioxid

szacharóz

kroszpovidon

laktóz‑monohidrát

Talliton 25 mg tabletta

magnézium‑sztearát

povidon

vízmentes, kolloid szilícium‑dioxid

szacharóz

kroszpovidon

laktóz‑monohidrát

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

3 év.

4. Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 C‑on tárolandó. A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

30 darab, illetve 60 darab tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30–38.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Talliton 6,25 mg tabletta

OGYI-T-7748/07 30×, buborékcsomagolásban

OGYI-T-7748/08 60×, buborékcsomagolásban

Talliton 12,5 mg tabletta

OGYI-T-7748/09 30×, buborékcsomagolásban

OGYI-T-7748/10 60×, buborékcsomagolásban

Talliton 25 mg tabletta

OGYI-T-7748/11 30×, buborékcsomagolásban

OGYI-T-7748/12 60×, buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. november 30.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. december 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. szeptember 3.