1. A GYÓGYSZER NEVE

Tamalis 10 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy tabletta tartalma:

10 mg rupatadint tartalmaz (rupatadin‑fumarát formájában).

Ismert hatású segédanyag(ok): 57,57 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Kerek, halvány lazacszínű tabletták.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

Allergiás rhinitis és csalánkiütés tüneti kezelése felnőtt és serdülőkorú (12 évesnél idősebb) betegeknél.

2. Adagolás és alkalmazás

Felnőttek és serdülőkorúak (12 évesnél idősebbek)

A javasolt dózis 10 mg (egy tabletta) naponta egyszer, étkezéstől függetlenül.

Időskorúak

Időskorú embereknél a rupatadint körültekintéssel kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Gyermekek

A Tamalis 10 mg tabletta 12 éves aluli gyermekek kezelésére nem javasolt. Két és 11 éves kor közötti gyermekek kezelésére a Tamalis1 mg/ml belsőleges oldat javasolt.

Vese- és májkárosodás

Mivel a vese- és májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs klinikai tapasztalat, a Tamalis 10 mg tabletta alkalmazása ezeknél a betegeknél jelenleg nem javasolt.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A rupatadin grépfrútlével való együtt adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A rupatadin kombinációja erős CYP3A4 gátlókkal kerülendő, mérsékelt CYP3A4 gátlókkal történő együtt adagolásukat pedig körültekintően kell végezni (lásd 4.5 pont).

Az érzékeny CYP3A4 szubsztrátok (pl. szimvasztatin, lovasztatin) és a szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátok (pl. ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz, ciszaprid) adagjának módosítására lehet szükség, mivel a rupatadin növelheti e gyógyszerek plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).

A rupatadin a keringési rendszerre gyakorolt esetleges veszélyeit (biztonságosságát) egy Thorough QT/QTc vizsgálatban állapították meg. A terápiás dózisnál tízszer nagyobb rupatadin dózisnak semmilyen hatása nem volt az EKG‑ra és ebből kifolyólag semmilyen a szívet érintő biztonsági problémát nem vet fel. A rupatadint azonban óvatosan kell használni olyan betegeknél, akiknél ismert a QT‑intervallum megnyúlása, a hypokalaemia nincs korrigálva, akiknél proarrhytmiás folyamatok játszódnak le, mint például klinikailag szignifikáns bradycardia, illetve akut szívinfarktus.

A Tamalis 10 mg tablettát óvatosan kell alkalmazni időskorú (65 évnél idősebb) betegek esetében. Bár a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg jelentős különbségeket a hatékonyságban vagy a biztonságosságban, néhány idősebb beteg nagyobb érzékenysége nem zárható ki, mivel a vizsgálatba csak kisszámú idős beteget vontak be (lásd 5.2 pont).

A 12 évesnél fiatalabb és vese- valamint májkárosodásban szenvedő betegek esetében történő alkalmazást illetően (lásd 4.2 pont).

Mivel a Tamalis 10 mg tabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz, ezért a ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktózintoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek és 12 évnél idősebb serdülők körében végeztek 10 mg rupatadint tartalmazó tablettával.

Egyéb gyógyszerek hatása a rupatadinra

Az erős CYP3A4 gátlókkal (pl. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, pozakonazol, HIV proteáz inhibitorok, klaritomicin, nefazodon) való együttes alkalmazást kerülni kell és a mérsékelt CYP3A4 gátlókkal (erytromicin, flukonazol, diltiazem) együttes adását óvatosan kell végezni.

20 mg rupatadin és ketokonazol vagy eritromicin egyidejű beadása tízszeresére, illetve 2‑3‑szorosára fokozza a rupatadin szisztémás expozícióját. Ezekhez a változásokhoz – összehasonlítva a külön-külön történő gyógyszeradagolással – nem társult a QT‑intervallumra gyakorolt hatás vagy a káros mellékhatások növekedése.

A grépfrúttal való kölcsönhatás: Grépfrútlével történő együttes alkalmazása 3,5‑szeresére növelte a rupatadin szisztémás expozícióját. Ezért a rupatadint nem szabad grépfrútlével egyidejűleg bevenni.

A rupatadin hatása más gyógyszerekre

Óvatosan kell eljárni a rupatadin egyéb, szűk terápiás ablakú metabolizálódó gyógyszerekkel való együttes alkalmazásakor, mivel a rupatadin más gyógyszerekre gyakorolt hatására vonatkozó ismeretek korlátozottak.

Alkohollal való kölcsönhatás: Alkohol fogyasztása után a 10 mg-os rupatadin dózis csak marginális hatással volt néhány pszichomotoros teljesítménytesztben, bár ez nem különbözött szignifikánsan attól, amit az alkohol önmagában okozott. A 20 mg-os dózis fokozta az alkoholfogyasztás által okozott károsodást.

Kölcsönhatás központi idegrendszeri depresszánsokkal: Ugyanúgy, mint más antihisztaminok esetében, a központi idegrendszeri depresszánsokkal való kölcsönhatás nem zárható ki.

Kölcsönhatás sztatinokkal: A rupatadin klinikai vizsgálatai során ritkán a CPK (kreatin-foszfokináz) tünetmentes megnövekedését írták le. A sztatinokkal (melyek közül néhányat szintén a citokróm P450 CYP3A4 izoenzim metabolizál) való kölcsönhatás kockázata nem ismert. A rupatadint ezért óvatosan kell használni, ha sztatinokkal egyidejűleg alkalmazzák.

Kölcsönhatás midazolammal: 10 mg rupatidin és 7,5 mg midazolam együttes alkalmazása után a midazolam expoziciójának (C_max és AUC) enyhe növekedését figyelték meg. Ebből következően a rupatidin gyenge CYP3A4 izoenzim gátlóként működik.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rupatadin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat, amelyek a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásolnák (lásd 5.3 pont). A rupatadin alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

A rupatadin kiválasztódik az állatok tejébe. Az nem ismert, hogy a rupatadin kiválasztódik-e az anyatejbe. A szoptatás abbahagyására vagy a rupatadin-kezelés befejezésére, illetve a szedéstől való tartózkodásra vonatkozó döntést a szoptatásból származó, a gyermeket érintő előnyt, és a gyógyszeres kezelésből származó, az anyára vonatkozó előnyt mérlegelve kell meghozni.

Termékenység

Nincsenek klinikai adatok a termékenységre vonatkozóan. Állatokon végzett kísérletek jelentős termékenységcsökkenést mutattak az embereknél alkalmazott maximális terápiás adagot meghaladó expozíciós szinteken (lásd 5.3 pontot).

7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A 10 mg-os rupatadin dózisnak nem volt hatása a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Mindazonáltal körültekintően kell eljárni autóvezetés vagy gépek kezelése előtt, amíg a betegnek a rupatadinra adott egyedi reakciói nem ismertek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai vizsgálatok során több mint 2043 betegnél alkalmaztak 10 mg rupatadint, akik közül 120 beteg legalább egy évig kapott rupatadint.

Az ellenőrzött klinikai vizsgálatokban megfigyelt leggyakoribb káros mellékhatások az álmosság (9,4%), a fejfájás (6,9%) és a fáradtság (3,1%) gyengeség (1,5%), szájszárazság (1,2%) és szédülés (1,03%) voltak.

A klinikai vizsgálatok során megfigyelt káros mellékhatások többsége enyhe-közepes súlyosságú volt és általában nem kellett ezek miatt megszakítani a terápiát. A mellékhatások gyakoriságát az alábbiak szerint adjuk meg:

- Gyakori ( 1/100 ‑ < 1/10)

- Nem gyakori ( 1/1000 ‑ < 1/100)

- Ritka (1/10 000 –<1/1000)

A 10 mg rupatadin tablettával a klinikai vizsgálat során kezelt betegek körében és a spontán bejelentések alapján a mellékhatások gyakorisága az alábbi volt:

Szervrendszer (	Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10)	Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések		Pharyngitis rhinitis
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünete		étvágynövekedés
Idegrendszeri betegségek és tünetek	szédülés fejfájás, álmosság	figyelemzavar
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		köhögés, torokszárazság, spontán orrvérzés, orrszárazság, garat-gége fájdalom
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	szájszárazság	hasi fájdalom, felső hasi fájdalom, hasmenés, emésztési zavar, hányinger, hányás, székrekedés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		bőrkiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		ízületi fájdalom, hátfájás, izomfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	fáradtság, gyengeség	gyengélkedés, láz, szomjúság, ingerlékenység
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		emelkedett alanin aminotranszferáz szint, emelkedett aszpartát aminotranszferáz szint, emelkedett vér kreatin foszfokináz szint, kóros májfunkciós teszt-eredmények, testtömegnövekedés.

*forgalomba hozatalt követően három további ritka mellékhatást jelentettek: tachycardia, palpitatio és túlérzékenységi reakciók (beleértve anaphylaxiás reakciók, angiooedema és urticaria) a 10 mg-os rupatadin tabletta esetében.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolásról nem számoltak be. Egy klinikai biztonsági vizsgálatban a 6 napig napi 100 mg rupatadin adagolást jól tolerálták. A leggyakoribb mellékhatás az álmosság volt. Ha véletlenül nagyon nagy dózist nyel le valaki, akkor tüneti kezelést kell alkalmazni, a megkívánt támogató lépésekkel együtt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: más antihisztaminok szisztémás alkalmazásra, ATC-kód: R06A X28

A rupatadin egy második generációs, hosszú hatásidejű hisztamin antagonista, szelektív perifériás H₁‑receptor antagonista aktivitással. Néhány metabolitjának (dezloratadin és annak hidroxilált metabolitjai) marad antihisztamin aktivitása, és ez részlegesen hozzájárulhat a hatóanyag teljes hatékonyságához.

A rupatadin nagy koncentrációjával végzett in vitro vizsgálatok kimutatták a hízósejtek immunológiai és nem immunológiai stimulusokkal indukált degranulációjának gátlását, valamint a cytokinek, főleg a TNF_alfa felszabadulásának gátlását emberi hízósejtekben és monocytákban. Ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai relevanciáját még meg kell erősíteni.

Önkénteseken (n=393) és allergiás rhinitis‑ben valamint chronicus idiopathiás urticariában szenvedő betegeken (n=2650) végzett klinikai vizsgálatok nem mutatták ki a 2‑100 mg‑os dózistartományban beadott rupatadin‑nak az elektrokardiogramra gyakorolt szignifikáns hatását.

A csalánkiütéses állapotok klinikai betegségmodelljeként a chronicus idiopathiás urticariát tanulmányozták, mert egyrészt a mögöttes patofiziológia ‑ az etiológiától függetlenül ‑ hasonló, másrészt a krónikus betegek vizsgálatba vonása sokkal könnyebben tervezhető. Mivel a hisztamin felszabadulása valamennyi urticariás betegség oki tényezője, klinikai útmutatások szerint a rupatadin –

a chronicus idiopathiás urticaria mellett ‑ várhatóan egyéb csalánkiütéses állapotok esetében is hatékonyan enyhíti a tüneteket.

Krónikus idiopathiás csalánkiütésben szenvedő betegek placebo‑kontrollos vizsgálatában a rupatadin, egy négyhetes kezelési periódusban, hatékonyan csökkentette az átlagos pruritus‑értéket a kiindulási értékről (változás vs. kiindulási érték: rupatadin 57,5%, placebo 44,9%) és a kiütések átlagos számát is csökkentette (54,3% vs. 39,7%).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és biohasznosulás

Orális beadás után a rupatadin gyorsan felszívódik, t_max értéke körülbelül 0,75 óra a bevétel után. A közepes C_max‑érték 2,6 ng/ml volt egyetlen 10 mg‑os orális dózis után, és 4,6 ng/ml volt egyetlen 20 mg‑os orális dózis után. A rupatadin farmakokinetikája lineáris volt 10‑20 mg egyszeri és ismételt adagolást követően. Hét napig, napi egyszeri 10 mg‑os dózis után az átlagos C_max‑érték 3,8 ng/ml volt. A plazmakoncentráció biexponenciális esést követett, az átlagos eliminációs felezési idő 5,9 óra volt. A rupatadin plazmafehérjékhez való kötődési aránya 98,5‑99% volt.

Mivel a rupatadint még nem adták be embernek intravénásan, ezért abszolút biohasznosulásáról nincsenek adatok.

Táplálékbevitel hatása

A táplálékbevitel körülbelül 23%‑kal növelte meg a rupatadin szisztémás expozícióját (AUC). A hatóanyagnak az egyik aktív metabolithoz és a legfőbb inaktív metabolithoz viszonyított szisztémás expozíciója gyakorlatilag azonos (a csökkenés körülbelül 5%, illetve 3% az egyik és a másik metabolit esetében). A rupatadin maximális plazmakoncentrációjának eléréséhez szükséges idő (t_max) körülbelül egy órával meghosszabbodott. A maximális plazmakoncentrációt (C_max) nem befolyásolta a táplálékbevitel. Ezeknek a különbségeknek nincs klinikai szignifikanciájuk.

Metabolizmus és elimináció

Egy embereken végzett szekréciós vizsgálatban (40 mg ¹⁴C‑rupatadin) hét nap alatt a beadott radioaktivitás 34,6%‑át a vizeletből lehetett kinyerni, 60,9%‑át a pedig székletből. Orálisan beadva a rupatadin jelentős pre-szisztémás metabolizmuson esik át. A vizeletben és a székletben talált változatlan hatóanyag mennyisége jelentéktelen volt. Ez azt jelenti, hogy a rupatadin majdnem teljesen metabolizálódik. A dezloratadin valamint más hidroxilált származékai, mint aktív metabolitok nagyjából az aktív hatóanyagok teljes szisztémás expozíciójának 27% illetve 48%-át adták. Emberi máj‑mikroszómákkal végzett in vitro metabolizmus vizsgálatok azt mutatják, hogy a rupatadint főleg a citokróm P450 (CYP 3A4) metabolizálja.

In vitro vizsgálatok alapján a rupatidin CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, UGT1A1 és UGT2B7 enzimekkel szembeni gátló hatása nem valószínű. A rupatidin várhatóan nem gátolja a szisztémás vérkeringésben lévő OATP1B1, OATP1B3 valamint BCRP (emlőrák rezisztencia fehérje) hepatikus és intesztinális transzportfehérjéket. Továbbá az intesztinális P-gp (P‑glikoprotein) enyhe gátlását figyelték meg.

Egy in vitro CYP indukciós vizsgálatban a rupatidin CYP1A2, CYP2B6 és CYP3A4 gátlónak bizonyult, azonban ez a hatás in vivo nem valószínű. In vivo vizsgálatok alapján a rupatidin gyenge CYP3A4 izoenzim gátlóként működik.

Különleges betegcsoportok

Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban, amelynek az volt a célja, hogy a fiatal felnőttekkel és az idős betegekkel kapott eredményeket összehasonlítsák, a rupatadin AUC és C_max értékei magasabbak voltak az idősebb emberekben, mint a fiatal felnőttekben. Ez valószínűleg az idősek esetében lecsökkent first-pass metabolizmusnak köszönhető. Ezeket a különbségeket nem figyelték meg az elemzett metabolitok esetében. A rupatadin átlagos eliminációs felezési ideje idős illetve fiatal önkéntesekben 8,7 óra, illetve 5,9 óra. Mivel ezek, a rupatadinra és metabolitjaira vonatkozó eredmények klinikailag nem voltak szignifikánsak, azt a következtetést lehetett levonni, hogy 10 mg‑os dózis alkalmazása esetén semmilyen dózismódosításra nincs szükség idősekben.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.

A rupatadin klinikailag javasolt dózisának (10 mg) több mint százszorosát beadva, az sem a QTc‑ vagy a QRS‑intervallumot nem változtatta meg, sem arrhythmiát nem produkált a különböző állatfajok, mint például patkányok, tengerimalacok és kutyák esetében. A rupatadin és az emberekben talált egyik fő aktív metabolitja, a 3‑hidroxi‑dezloratadin nem befolyásolta a szív akciós potenciálját kutyák izolált Purkinje-rostjain, még olyan dózisban sem, amely legalább kétezerszer nagyobb volt, mint az embereknek beadott 10 mg‑os dózis után kapott C_max Egy, a klónozott humán HERG‑csatornára gyakorolt hatást kiértékelő vizsgálatban a rupatidin 1685‑ször nagyobb koncentrációban gátolta az említett csatornát, mint a 10 mg rupatidin beadásakor kapott C_max‑érték. A legnagyobb aktivitású metabolitnak, a dezloratadinnak nem volt hatása 10 mikromólos koncentrációban. Patkányokban radioaktív izotóppal jelzett rupatadin-nal végzett vizsgálatokban kiderült, hogy a rupatadin nem halmozódik fel a szív szöveteiben.

Patkányokban a hím és a nőstény termékenység szignifikánsan csökkent 120 mg/ttkg/nap dózis alkalmazásakor, amely 286‑szor magasabb rupatadin C_max értéket eredményezett annál, amit embereknél 10 mg/nap beadásakor lehetett mérni. Magzati toxicitást (a növekedés késlekedése, nem teljes csontosodás, kisebb csontváz problémák) írtak le patkányoknál, az anyákra nézbe toxikus dózisszinteken (25 és 120 mg/ttkg/nap). Nyulak esetében nem találtak bizonyítékot a magzati toxicitásra 100 mg/ttkg dózis alatt. A magzati fejlődésre patkányok esetében 5 mg/ttkg/nap, nyulak esetében 100 mg/ttkg/nap értékben határozták meg a káros hatásszintet (NOAEL), ez 45-ször116‑szor magasabb C_max értéket eredményezett annál, amit ember esetében a 10 mg/nap terápiás dózis beadásakor lehetett mérni.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hidegen duzzadó kukoricakeményítő,

Mikrokristályos cellulóz,

Vörös vas-oxid (E172),

Sárga vas-oxid (E172),

Laktóz-monohidrát ,

Magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC/Alumínium buborékcsomagolás.

3 db, 7 db, 10 db, 15 db, 20 db, 30 db, 50 db vagy 100 db tabletta PVC/PVDC/Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

NOUCOR HEALTH, S.A.

Av. Camí Reial, 51-57

08184 Palau-solità i Plegamans (Barcelona)

Spanyolország

Telefon: +34 93 864 96 92

Fax. +34 93 864 66 06

e-mail cím: corp@uriach.com

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-20788/01 7x

OGYI-T-20788/02 30x

OGYI-T-20788/03 50x

OGYI-T-20788/04 100x

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. március 12.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. december 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022.08.09.