TEARAN 25 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tearan 25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg exemesztán filmtablettánként.

Segédanyagok

0,4 mg glükózt tartalmaz (glükóz-monohidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Sárga színű, kerek (körülbelül 6 mm), mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán mélynyomású „E9MT”, másik oldalán „25” jelöléssel ellátott filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az exemesztán menopauza utáni nők adjuváns kezelésére javallott a korai, ösztrogénreceptor-pozitív, invazív emlődaganat (EBC) kezdeti, 2‑3 éves adjuváns tamoxifén-kezelése után.

Az exemesztán – az ösztrogénellenes kezelés ellenére a betegség progrediálása esetén – előrehaladott emlődaganatban szenvedő, természetes vagy kiváltott menopauza utáni állapotban lévő nők számára javallott. Hatásosságát ösztrogénreceptor-negatív állapotú betegeknél nem igazolták.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek és idősek

Az exemesztán javasolt adagja naponta egyszer egy filmtabletta (25 mg), melyet lehetőség szerint étkezés után, kell bevenni.

A korai emlődaganatban szenvedő betegeknél az exemesztán-kezelést a kombinált, egymást követő adjuváns hormonkezelés (tamoxifén, majd ezt követően exemesztán) teljes befejezéséig, 5 évig kell végezni, vagy rövidebb ideig, ha a daganat súlyosbodása lép fel.

Előrehaladott emlődaganatban szenvedő betegeknél az exemesztán-kezelést addig kell folytatni, amíg a daganat progressziója egyértelművé válik.

Vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd az 5.2 pontban).

Gyermekek és serdülők

Alkalmazása nem javasolt gyermekek esetében.

4.3 Ellenjavallatok

Az exemesztán ellenjavallt a készítmény hatóanyagával vagy 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén, illetve menopauza előtti nők és terhes vagy szoptató nők esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az exemesztánt nem szabad alkalmazni menopauza előtti hormonális állapotú nők esetén.

Ezért, ha klinikailag bármikor indokolt, az LH-, az FSH- és az ösztradiolszint vizsgálatával meg kell győződni a menopauza utáni állapotról.

Az exemesztánt körültekintéssel kell alkalmazni máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Az exemesztán hatásos ösztrogénszint-csökkentő szer, alkalmazását követően a csontok ásványianyag‑sűrűségének (BMD) csökkenését és a csonttörések megnövekedett gyakoriságát figyelték meg (lásd az 5.1 pontban). Az exemesztánnal végzett adjuváns kezelés kezdetén az osteoporosisban szenvedő, vagy az osteoporosis kockázatát viselő nőknél a kezelés kiindulópontjaként, az aktuális klinikai iránymutatásoknak és gyakorlatnak megfelelően, el kell végezni a csontok ásványianyag-tartalmának ellenőrzését. Az előrehaladott stádiumú pácienseknél eseti elbírálás szerint fel kell mérni a csontok ásványianyag-sűrűségét. Bár nem áll rendelkezésre elegendő adat, amely igazolná az exemesztán által, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenését okozó állapotra irányuló kezelés terápiás hatásosságát, az exemesztánnal kezelt betegeket gondosan ellenőrizni kell és a kockázattal rendelkező betegeknél azonnal meg kell kezdeni az osteoporosis kezelését vagy megelőzését.

Az aromatáz-gátló kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni 25-hidroxi-D-vitaminszintek rutinszerű értékelését, a korai emlődaganattal rendelkező nők esetén jelentkező súlyos hiánybetegség magas előfordulási arányából adódóan. A D-vitamin-hiánnyal rendelkező nőknek D-vitamin-pótlást kell kapniuk.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Ritkán előforduló glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro bizonyítékok szerint a gyógyszer a citokróm P450 CYP3A4 enzimrendszeren és az aldoketo‑reduktázokon keresztül metabolizálódik (lásd az 5.2 pontban), és nem gátolja semelyik egyéb, fő CYP-izoenzimet. Klinikai farmakokinetikai vizsgálatban nem igazolódott, hogy a ketokonazol speciális CYP3A4 gátlása szignifikáns hatást gyakorolna az exemesztán farmakokinetikájára.

Rifampicinnel – amely hatásos CYP450-induktor – végzett interakciós vizsgálatban, a rifampicin napi 600 mg-os adagja és egyszeri 25 mg-os exemesztán adag mellett, az exemesztán AUC-értéke 54%-kal, a C_max pedig 41%-kal csökkent. Mivel az említett interakció klinikai jelentőségét nem értékelték ki, a CYP 3A4-et ismerten indukáló gyógyszerek, mint pl. a rifampicin, az antikonvulzív szerek (pl. a fenitoin és a karbamazepin) és a gyógynövény-készítmények (az orbáncfű) egyidejű adása csökkentheti az exemesztán hatásosságát.

Az exemesztánt körültekintően kell alkalmazni a CYP 3A4-en keresztül metabolizálódó, szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerekkel együtt. Nincs klinikai tapasztalat az exemesztán és egyéb, daganatellenes gyógyszerek együttes alkalmazásáról.

Az exemesztánt nem szabad együtt alkalmazni ösztrogéntartalmú gyógyszerekkel, mert ezek hatástalanítják a farmakológiai hatását.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az exemesztánnak az érintett terhességeknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Ezért az exemesztán ellenjavallt terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az exemesztán kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az exemesztán alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt.

A perimeopauza állapotában lévő, vagy fogamzóképes korú nők

A kezelőorvosnak meg kell beszélnie a fogamzóképes korban lévő nőkkel – a menopauza körüli és a nemrég posztmenopauzába került nőket is beleértve, míg a posztmenopauzális státuszuk teljesen nem igazolódik – a hatékony fogamzásgátlás szükségességét (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban álmosságról, aluszékonyságról, astheniáról és szédülésről számoltak be. A beteget tájékoztatni kell arról, hogy ha ezek az események előfordulnak, csökkenhetnek a gépek kezeléséhez és a gépjárművezetéshez szükséges fizikai és/vagy mentális képességei.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az exemesztánt általában minden, az exemesztán 25 mg/nap standard adagjával végzett klinikai vizsgálatban jól tolerálták, a nemkívánatos hatások és mellékhatások rendszerint enyhék és közepesek voltak.

A korai emlődaganatban szenvedő, a kezdeti adjuváns tamoxifén-kezelés után adjuváns exemesztán‑kezelésben részesülő betegeknél a nemkívánatos események miatt a kezelés felfüggesztésének aránya 7,4% volt.

A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hőhullám (22%), az arthralgia (18%) és a fáradékonyság (16%) volt.

Az előrehaladott emlődaganatban szenvedő teljes betegcsoportnál a kezelés nemkívánatos esemény miatti felfüggesztésének aránya 2,8% volt. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hőhullám (14%) és a hányinger (12%).

A legtöbb mellékhatás (pl. a hőhullámok) az ösztrogénhiány normál farmakológiai következményeinek tulajdonítható.

A klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során jelentett mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerinti felsorolása alább látható.

A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg).

1. táblázat:

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Leucopenia(**)
Gyakori:	Thrombocytopenia(**)
Nem ismert:	Csökkent lymphocytaszám(**)
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Túlérzékenység
Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori:	étvágytalanság
Pszichiátriai kórképek
Nagyon gyakori:	Depresszió, insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Fejfájás, szédülés
Gyakori:	Kéztő-alagút szindróma, paraesthesia
Ritka:	aluszékonyság
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	hőhullámok
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Hasi fájdalom, hányinger
Gyakori:	Hányás, hasmenés, székrekedés, dyspepsia
Máj - és epebetegségek illetve tünetek Nagyon gyakori: Májenzimszint emelkedése, vér bilirubinszintjének emelkedése, vér alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése Ritka: Hepatitis (†), cholestaticus hepatitis (†)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	fokozott verítékezés
Gyakori:	alopecia, kiütés, csalánkiütés, viszketés
Ritka:	Akut generalizált exanthemás pustulosis
A csont‑ és izomrendszer betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	ízületi és musculosceletalis fájdalom (*)
Gyakori:	Törések, osteoporosis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori:	Fájdalom, fáradékonyság
Gyakori:	Perifériás ödéma, asthenia

^(*) Beleértve: arthralgia, kevésbé gyakran végtagfájdalom, osteoarthritis, hátfájás, arthritis, myalgia és ízületi merevség

^(**) Előrehaladott emlődaganatban szenvedő betegeknél ritkán jelentettek thrombocytopeniát és leukopeniát. Az exemesztánt kapó betegek közelítőleg 20%‑ánál figyeltek meg átmeneti lymphocytaszám-csökkenést, különösen azoknál a betegeknél, akiknél korábban is fennállt a lymphopenia; ezeknél a betegeknél azonban az idő múlásával szignifikánsan nem változtak az átlagos lymphocyta-értékek, és ezzel összhangban nem figyelték meg a vírusfertőzések számának növekedését. Ezeket a hatásokat nem figyelték meg a korai emlődaganattal kezelt betegekkel folytatott vizsgálatokban.

^(†) A 3/X szabály alapján kiszámított gyakoriság.

Az alábbi táblázat bemutatja a korai emlődaganatra irányuló vizsgálatban (IES) az előre meghatározott, a kísérleti kezelést kapó betegeknél és a kísérleti kezelés befejezése után legfeljebb a 30. napon jelentett nemkívánatos események és betegségek gyakoriságát, függetlenül a kiváltó októl.

Nemkívánatos események és betegségek	Exemesztán (N= 2249)	Tamoxifén (N= 2279)
Hőhullámok	491 (21,8%)	457 (20,1%)
Fáradékonyság	367 (16,3%)	344 (15,1%)
Fejfájás	305 (13,6%)	255 (11,2%)
Insomnia	290 (12,9%)	204 (9,0%)
Fokozott verítékezés	270 (12,0%)	242 (10,6%)
Nőgyógyászati	235 (10,5%)	340 (14,9%)
Szédülés	224 (10,0%)	200 (8,8%)
Hányinger	200 (8,9%)	208 (9,1%)
Osteoporosis	116 (5,2%)	66 (2,9%)
Hüvelyi vérzés	90 (4,0%)	121 (5,3%)
Egyéb elsődleges daganat	84 (3,6%)	125 (5,3%)
Hányás	50 (2,2%)	54 (2,4%)
Látászavar	45 (2,0%)	53 (2,3%)
Thromboembolia	16 (0,7%)	42 (1,8%)
Osteoporoticus törés	14 (0,6%)	12 (0,5%)
Myocardialis infarctus	13 (0,6%)	4 (0,2%)

Az IES-vizsgálatban az ischaemiás kardiológiai események gyakorisága az exemesztán és a tamoxifén kezelési karon 4,5%, illetve 4,2% volt. Semmilyen szignifikáns különbséget nem figyeltek meg bármely adott cardiovascularis esemény esetén, beleértve a hypertoniát (9,9%, illetve 8,4%), a myocardialis infarctust (0,6%, illetve 0,2%) és a szívelégtelenséget (1,1%, illetve 0,7%).

Az IES-vizsgálatban az exemesztán alkalmazása a tamoxifénhez képest a hypercholesterinaemia nagyobb előfordulási gyakoriságával (3,7%, illetve 2,1%) járt.

Másik, kettős-vak, randomizált, vizsgálatban kis kockázatú, korai emlődaganatban szenvedő, menopauza után nőket 24 hónapon át exemesztánnal (N= 73) vagy placebóval (N= 73) kezeltek, és az exemesztán-kezelés átlagosan a plazmában a HDL-koleszterinszint 7‑9%‑os átlagos csökkenését okozta, szemben a placebo melletti 1%‑os növekedésével. Az exemesztán-csoportban 5‑6%‑os volt az apolipoprotein-A1 szintjének csökkenése, a placebo melletti 0‑2%‑kal ellentétben. A két csoportban az egyéb, mért lipidparaméterekre (összkoleszterinre, LDL‑koleszterinre, trigliceridekre, apolipoprotein‑B-re, lipoprotein‑A-ra) gyakorolt hatás nagyon hasonló volt. E megfigyelések klinikai jelentősége nem tisztázott.

Az IES-vizsgálatban nagyobb gyakorisággal figyeltek meg gyomorfekélyt az exemesztán-karon, a tamoxifénnel (0,7%, illetve 0,1%) összehasonlítva. Az exemesztán-karon gyomorfekélyes betegek többsége egyidejűleg nem-szteroid gyulladásgátló szereket szedett, és/vagy kórelőzményükben szerepelt gyomorfekély.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az exemesztánnal klinikai vizsgálatokat végeztek: egészséges, önkéntes nőknek egyszeri adagban adtak legfeljebb 800 mg‑ot és előrehaladott emlődaganatban szenvedő, menopauza utáni nőknek legfeljebb napi 600 mg‑ot; a betegek ezeket az adagokat jól tolerálták. Nem ismert az exemesztán esetleg életet veszélyeztető tüneteket okozó egyszeri adagja. A mg/m²-re számított, ajánlott egyszeri humán dózis 2000-, ill. 4000-szeresét beadva patkányoknak, ill. kutyáknak, elhullást figyeltek meg. A túladagolásnak nincs specifikus antidotuma, tüneti kezelést kell végezni. Általános szupportív terápia javallt, az életfunkciók gyakori ellenőrzésével és a beteg szoros megfigyelésével.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: hormonantagonisták és kapcsolódó hatóanyagok, aromatáz-gátlók

ATC kód: L02B G06

Hatásmechanizmus

Az exemesztán irreverzibilis szteroid aromatáz-gátló, szerkezetileg rokonságban áll az androszténdion nevű természetes szubsztráttal. Menopauza utáni nőknél az ösztrogének a perifériás szövetekben az aromatáz enzim segítségével az androgének ösztrogénekké történő átalakulásával termelődnek. Menopauza utáni nőknél a hormonfüggő emlőrák hatásos és szelektív kezelése az aromatázgátlás általi ösztrogénszint-csökkentés. Menopauza utáni nőknél a per os exemesztán, 5 mg-os adaggal kezdve, szignifikánsan csökkentette a szérumban az ösztrogénkoncentrációt, a maximális szuppressziót (> 90%) 10‑25 mg-os adaggal érték el. Menopauza utáni, emlődaganatban szenvedő, napi 25 mg adaggal kezelt nőknél a szervezet teljes aromatizálása 98%‑kal csökkent.

Az exemesztán nem rendelkezik semmilyen progesztogén- vagy ösztrogénaktivitással. Főként nagyobb adagoknál figyeltek meg enyhe androgénaktivitást, feltehetően a 17‑hidro-származék miatt. Az exemesztán többszöri napi dózisokban adva - akár az ACTH beadása előtt, akár utána - nem gyakorolt jelentősebb hatást a mellékvesekéreg kortizol- vagy aldoszteron‑bioszintézisére, ily módon igazolva szelektivitását a szteroidképzésben szereplő enzimek vonatkozásában.

Ennél fogva nincs szükség glükokortikoid- vagy mineralokortokoidpótlásra. A farmakológiai csoportra jellemző módon, a dózistól függetlenül a szérum LH- és FSH-szint gyenge emelkedését tapasztalták, még alacsony dózisok mellett is, feltehetően a hypohysealis feedback-mechanizmus eredményeként, mivel a szérum ösztrogénszint csökkenése posztmenopauzában lévő nőknél stimulálja a hypophysis gonadotropin elválasztását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Korai emlődaganat adjuváns kezelése

4724, menopauza utáni, ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen receptor státuszú elsődleges emlődaganatban szenvedő betegekkel végzett multicentrikus, randomizált, kettős-vak vizsgálatban (IES) a 2‑3 évig adjuváns tamoxifén-kezelésben részesülő, és ekkor betegségmentes betegek randomizáltan 3‑2 évig exemesztánt (25 mg/nap) vagy tamoxifént (20 vagy 30 mg/nap) kaptak, ezzel összesen 5 éves hormonterápiában részesültek.

IES 52 hónapos átlagos utánkövetés

A kezelés körülbelül 30 hónapos átlagos időtartama és az átlagos utánkövetés körülbelül 52 hónapja alatt az eredmények azt mutatták, hogy a 2‑3 éves adjuváns tamoxifén-kezelést követő exemesztán‑kezelés – összehasonlítva a tamoxifén-kezelés folytatásával – klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást ért el a betegségmentes túlélésben (disease-free survival/DSF). Az elemzés szerint a megfigyelt vizsgálati időtartam alatt az exemesztán a tamoxifénhez képest 24%-kal csökkentette az emlődaganat kiújulásának kockázatát (kockázati arány: 0,76; p= 0,00015). Az exemesztán kedvező hatása a DFS vonatkozásában, szemben a tamoxifénhez, a nyirokcsomók állapotától, illetve a korábbi kemoterápiától függetlenül nyilvánvaló volt.

Az exemesztán szignifikánsan csökkentette az ellenoldali emlődaganat kockázatát is (kockázati arány: 0,57, p= 0,04158).

A teljes vizsgált populációban vonatkozásában az össztúlélés javulásának tendenciája mutatkozott az exemesztán-kezelés során (222 haláleset), a tamoxifénnel (262 haláleset) összehasonlítva, a kockázati arány: 0,85 (log-rank teszt: p= 0,07362), amely a halálozás kockázatának 15%-os csökkenését jelenti az exemesztán javára. Amennyiben az előre meghatározott prognosztikai faktorokhoz (ösztrogénreceptor‑státusz, nyirokcsomó‑státusz, megelőző kemoterápia, hormonpótló kezelés alkalmazása és biszfoszfonátok alkalmazása) igazították az elemzést, statisztikailag szignifikáns, 23%‑os csökkenést figyeltek meg a halálozás kockázatában (az átlagos túlélés kockázati aránya 0,77; Wald-elv szerinti chi-négyzet próba: p= 0,0069) az exemesztán –kezelés esetén a tamoxifénnel összehasonlítva.

Az alábbi táblázatban foglaljuk össze az 52 hónapos fő hatásossági eredményeket az összes betegnél (kezelni szándékozott populáció) és az ösztrogénreceptor-pozitív betegeknél:

Populáció a végpontnál	Exemesztánnal kapcsolatos események /N (%)		Tamoxifénnel kapcsolatos események /N (%)	Kockázati arány (95% CI)	p-érték*
Betegségmentes túlélésa
Az összes beteg	354 /2352 (15,1%)		453 /2372(19,1%)	0,76 (0,67-0,88)	0,00015
ER+ betegek	289 /2023 (14,3%)		370 /2021(18,3%)	0,75 (0,65-0,88)	0,00030
Ellenoldali emlődaganat
Az összes beteg	20 /2352 (0,9%)		35 /2372 (1,5%)	0,57 (0,33-0,99)	0,04158
ER+ betegek	18 /2023 (0,9%)		33 /2021 (1,6%)	0,54 (0,30-0,95)	0,03048
Emlődaganat-mentes túlélésb
Az összes beteg	289 /2352(12,3%)	373 /2372 (15,7%)		0,76 (0,65-0,89)	0,00041
ER+ betegek	232 /2023 (11,5%)	305 /2021 (15,1%)		0,73 (0,62-0,87)	0,00038
Távoli kiújulásmentes túlélésc
Az összes beteg	248 /2352(10,5%)	297 /2372 (12,5%)		0,83 (0,70-0,98)	0,02621
ER+ betegek	194 /2023 (9,6%)	242 /2021(12,0%)		0,78 (0,65-0,95)	0,01123
Össztúlélésd
Az összes beteg	222 /2352 (9,4%)	262 /2372(11,0%)		0,85 (0,71-1,02)	0,07362

* Log-rank teszt; ER+ betegek = ösztrogénreceptor-pozitív betegek;

^a A betegségmentes túlélés meghatározása: a helyi vagy távoli kiújulás első jelentkezése, ellenoldali emlődaganat első megjelenése, vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozás;

^b Az emlődaganat-mentes túlélés meghatározása: a helyi vagy távoli kiújulás első jelentkezése, ellenoldali emlődaganat megjelenése vagy az emlődaganat miatti halálozás bekövetkezte;

^c A távoli kiújulásmentes túlélés meghatározása: a távoli kiújulás első kialakulása vagy emlőrák miatti halálozás bekövetkezése;

^d Az össztúlélés meghatározása: a bármilyen okból bekövetkező halálozás.

Az ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen státuszú betegek alcsoportjának kiegészítő elemzésében a kiigazítás nélküli össztúlélés relatív kockázati arány 0,83 volt (log-rank teszt: p= 0,04250), amely a halálozás kockázatában klinikailag és statisztikailag szignifikáns, 17%-os csökkenést jelent.

Az IES csont‑alvizsgálat eredményei azt igazolták, hogy a 2‑3 éves tamoxifén-kezelést követően exemesztánnal kezelt nőknél mérsékelten csökkent a csontok ásványianyag-sűrűsége. Az átfogó vizsgálatban a 30 hónapos kezelési időtartam során a kezelést igénylő törések előfordulási gyakorisága, összehasonlítva a tamoxifénnel, nagyobb volt az exemesztánnal kezelt betegeknél (4,5%, illetve 3,3%, p = 0,038).

Az IES endometrium-alvizsgálat eredményei azt igazolják, hogy 2 évig tartó kezelés után az endometrium vastagsága átlagosan 33%-kal csökkent az exemesztánnal kezelt betegeknél, ezzel szemben a tamoxifénnel kezelt betegeknél nem történt említhető változás. A vizsgálati kezelés indításakor jelentett endometrium-vastagság az exemesztánnal kezelt betegek 54%-ánál visszatért a normál értékre (< 5 mm).

IES 87 hónapos átlagos utánkövetés

A kezelés körülbelül 30 hónapos átlagos időtartama és az átlagos utánkövetés körülbelül 87 hónapja alatt az eredmények azt mutatták, hogy a 2‑3 éves adjuváns tamoxifén-kezelést követő exemesztán‑kezelés – összehasonlítva a tamoxifén-kezelés folytatásával – klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást ért el a betegségmentes túlélésben (disease-free survival/DSF). Az eredmények alapján a megfigyelt vizsgálati időtartam alatt az exemesztán a tamoxifénhez képest szignifikánsan, 16%-kal csökkentette az emlődaganat kiújulásának kockázatát (kockázati arány: 0,84; p= 0,002).

Összességében, az exemesztán kedvező hatása a DFS vonatkozásában, szemben a tamoxifénnel, a nyirokcsomók állapotától, illetve a korábbi kemoterápiától (CMF) vagy hormonterápiától függetlenül, nyilvánvaló volt. A statisztikai szignifikánsság nem volt fenntartva néhány kis mintamérettel rendelkező alcsoportban. Ezek az exemesztánt előnyben részesítő tendenciát mutattak a 9-nél több pozitív nyirokcsomóval rendelkező, vagy előzőleg CMF kemoterápián átesett pácienseknél. Az ismeretlen nyirokcsomó-állapottal, korábbi egyéb kemoterápiával, valamint ismeretlen, hiányzó állapotú előző hormonális terápiával rendelkező páciensek esetén a tamoxifént előnyben részesítő statisztikailag nem szignifikáns trend volt megfigyelhető.

Ezen túlmenően, az exemesztán szignifikánsan meghosszabbította az emlődaganat-mentes túlélést (kockázati arány 0,82, p= 0,00263), és a távoli kiújulásmentes túlélést (kockázati arány 0,85, p= 0,02425).

Az exemesztán szignifikánsan csökkentette az ellenoldali emlődaganat kockázatát is, bár a hatás már nem volt statisztikailag szignifikáns a megfigyelt vizsgálati időtartam alatt (kockázati arány 0,74, p= 0,12983). A teljes vizsgált betegcsoportban az össztúlélés javulásának tendenciája mutatkozott az exemesztán-kezelés során (373 haláleset), a tamoxifénnel (420 haláleset) összehasonlítva, a kockázati arány: 0,89 (log-rank teszt: p= 0.08972), amely a halálozási kockázat 11%-os csökkenésének felel meg az exemesztán javára. Amennyiben az előre meghatározott prognosztikai faktorokhoz (ösztrogénreceptor-státusz, nyirokcsomó-státusz, megelőző kemoterápia, hormonpótló kezelés alkalmazása és biszfoszfonátok alkalmazása) igazították az elemzést, statisztikailag szignifikáns, 18%‑os csökkenést figyeltek meg a halálozás kockázatában (az átlagos túlélés kockázati aránya 0,82; Wald-elv szerinti chi-négyzet próba: p= 0,0082) az exemesztán–kezelés esetén, a tamoxifénnel összehasonlítva, a teljes vizsgált populációban.

Az ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen státuszú betegek alcsoportjának kiegészítő elemzésében a kiigazítás nélküli össztúlélés relatív kockázati aránya 0,86 volt (log-rank teszt: p= 0,04262), amely a halálozás kockázatában klinikailag és statisztikailag szignifikáns, 14%-os csökkenést jelent.

A csont-alvizsgálat eredményei azt igazolták, hogy a 2‑3 éves tamoxifén-kezelést követően 2‑3 éven keresztül exemesztánnal kezelt nőknél a kezelés során növekedett a csontritkulás (átlagos %-os változás a kiindulási értékhez képest, a 36 hónap utáni BMD esetén: -3,37 [gerinc], -2,96 [teljes csípő] az exemesztán esetén és -1,29 [gerinc], -2,02 [teljes csípő], a tamoxifén esetén). Azonban a 24 hónapos utókezelési időszak végére mindkét kezelési csoport esetén minimálisak voltak a különbségek a BMD változásában a kiindulási értékhez képest, a tamoxifén kezelési kar esetén valamivel nagyobb végső BMD-csökkenések jelentkeztek minden helyen (átlagos %-os változás a kiindulási értékhez képest a BMD esetén a 24 hónapos utókezelés után: -2,17 [gerinc], -3,06 [teljes csípő] az exemesztán esetén, és -3,44 [gerinc], -4,15 [teljes csípő] a tamoxifén esetén).

A kezelés alatt és az utánkövetés során jelentett összes törés száma szignifikánsan magasabb volt az exemesztán-csoportban, mint a tamoxifén esetén (169 [7,3%] illetve 122 [5,2%]; p= 0,004), de nem volt észlelhető különbség az osteoporoticus törésként jelentett törések számában.

Előrehaladott emlődaganat kezelése

Randomizált, szakértők által értékelt, kontrollos klinikai vizsgálatban a napi 25 mg-os adagban adott exemesztán statisztikailag szignifikáns mértékben megnövelte a túlélési időt, a TTP (Time to Progression) és a TTF (Time to Treatment Failure) paramétereket a standard hormonkezeléssel (megesztrol‑acetát) összehasonlítva, az előrehaladott emlődaganatban szenvedő, posztmenopauzális betegekben, akiknek állapota romlott az akár adjuváns terápiaként, akár az előrehaladott betegség első vonalbeli kezeléseként alkalmazott tamoxifen‑kezelés alatt vagy azt követően.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az Exemesztán tabletta per os alkalmazása után az exemesztán gyorsan felszívódik. A gastrointestinalis tractusból a dózis nagy mennyisége szívódik fel. Emberekben az abszolút biohasznosulása nem ismert, bár várhatóan korlátozott az extenzív „first pass” hatás miatt. Patkányokban és kutyákban az abszolút biohasznosulást illetően hasonló, 5%-os eredmény született. Egyetlen, 25 mg-os adag után 2 óra múlva maximálisan 18 ng/ml plazmaszintet értek el. Egyidejű táplálékfelvétel 40%‑kal megnöveli a biohasznosulást.

Eloszlás

Az exemesztán per os biohasznosulással nem korrigált eloszlási térfogata kb. 20 000 l. A kinetika lineáris, a terminális eliminációs felezési idő 24 óra. 90%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, és ez a koncentrációtól független. Az exemesztán és a metabolitjai nem kötődnek a vörösvértestekhez.

Ismételt adagolást követően az exemesztán nem halmozódik fel nem várt módon.

Elimináció

Az exemesztán metabolizációja a CYP3A4 izoenzim által a 6. pozíción található metilcsoport oxidációja és/vagy az aldoketo-reduktáz által a 17-ketocsoport redukciója, majd ezt követő konjugáció által történik. Az exemesztán orális biohasznosulásra nem korrigált clearance-e kb. 500 l/óra.

A metabolitok vagy inaktívak, vagy kevésbé aktívak az aromatáz gátlásában, mint az eredeti vegyületé.

A vizeletben változatlan formában kiválasztott mennyiség az adag 1%-a. Egy hét alatt a vizeletben és a székletben egyenlő mennyiségű (40%) ¹⁴C-izotóppal jelzett exemesztán ürült ki.

Különleges betegcsoportok

Életkor:

Nem volt megfigyelhető szignifikáns korreláció az exemesztán szisztémás expozíciója és az alanyok életkora között.

Károsodott veseműködés:

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél az exemesztán szisztémás expozíciója az egészséges önkéntesekhez képest 2-szer nagyobb volt.

Ismerve az exemesztán biztonságossági profilját, nem szükséges megfontolni az adag módosítását.

Károsodott májműködés:

Közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az exemesztán expozíciója az egészséges önkéntesekhez képest 2-3-szor nagyobb. Ismerve az exemesztán biztonságossági profilját, nem szükséges megfontolni az adag módosítását.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikológiai vizsgálatok: Patkányokon és kutyákon végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok szerint az exemesztán hatással volt a reproduktív és járulékos szervekre, ami a gyógyszer farmakológiai aktivitásának tulajdonítható. Egyéb toxikológiai hatásokat (a májra, a vesére és a központi idegrendszerre) csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíció esetén tapasztaltak, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Mutagenitás: Az exemesztán nem volt genotoxikus baktériumokban (Ames-teszt), kínai hörcsög V79 sejtjekben, patkányok májsejtjeiben, illetve egér micronucleus-vizsgálatban. Bár in vitro az exemesztán a lymphocytákban klasztogén hatású volt, két in vivo vizsgálatban nem volt klasztogén.

Reproduktív toxicitás: Az exemesztán patkányokban és nyulakban embriotoxikusnak bizonyult a humán 25 mg-os dózisnak megfelelő szisztémás expozíció mellett. Teratogenitásra utaló jeleket nem igazoltak.

Karcinogenitás: Nőstény patkányokkal, két éven át végzett karcinogenitási vizsgálatban kezeléssel összefüggő daganatot nem figyeltek meg. Hím patkányoknál krónikus nephropathia miatt bekövetkezett korai elhullás miatt a vizsgálatot a 92. héten befejezték. Egereken két éven át végzett karcinogenitási vizsgálatban mindkét nemnél a májdaganatok előfordulási gyakoriságának növekedését figyelték meg közepes és nagy dózis (150 és 450 mg/ttkg/nap) mellett. Úgy tartják, hogy ez a megfigyelés a máj mikroszomális enzimeinek indukciójával egy, az egerekben megfigyelt, de a klinikai vizsgálatokban nem tapasztalt hatással kapcsolatos. Nagy dózis (450 mg/ttkg/nap) mellett a hím egereknél megfigyelték a renalis tubularis adenomák előfordulási gyakoriságának növekedését. Ezt a változást faj- és nemspecifikusnak tartják, és a humán terápiás adagnál 63-szor nagyobb expozíciót eredményező dózisnál alakult ki. Az említett, megfigyelt hatások egyike sem tartható klinikailag jelentősnek az exemesztánnal kezelt betegek esetén.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Mannit (E421)

Hipromellóz

Kroszpovidon (B típus)

Poliszorbát 80

Mikrokristályos cellulóz

Karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)

Magnézium-sztearát

Szilícium-dioxid

Bevonat összetevői:

Karmellóz-nátrium (E466)

Maltodextrin

Glükóz-monohidrát

Titán-dioxid (E171)

Sztearinsav (E570)

Sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30, 90, 100 db és 30×1 db filmtabletta PVC/PVdC-Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

HCM Pharma Kft.

2092 Budakeszi,

Reviczky u. 8.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-21883/01 30×, PVC/PVdC//A1 buborékcsomagolás

OGYI-T-21883/02 90×, PVC/PVdC//A1 buborékcsomagolás

OGYI-T-21883/03 l00×, PYC/PVdC//A1 buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. október 14.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. október 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. május 11.