1. A GYÓGYSZER NEVE

Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg karbamazepint tartalmaz 5 ml (=1 adagolókanálnyi) szuszpenzióban.

Ismert hatású segédanyagok:

Metil‑para-hidroxibenzoátot (1,2 mg), propil-para-hidroxibenzoátot (0,3 mg), szorbitot (175 mg) és propilénglikolt (25 mg) tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges szuszpenzió.

Fehér színű, jellemző illatú és ízű, viszkózus, homogén szuszpenzió.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

• Epilepszia kezelése mono- vagy kombinációs terápiában:

• Tudatvesztéssel vagy anélkül járó komplex vagy szimplex parciális rohamok, másodlagos generalizációval, vagy anélkül;

• Generalizált tonusos‑clonusos rohamformák. Az epilepszia kevert típusú rohamai.

A Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió általában nem hatásos abscence (petit mal) és myoclonusos rohamok esetében (lásd 4.4 pont).

• Akut mánia kezelése és bipolaris affektív zavarok fenntartó kezelése (a visszaesések számának csökkentésére, ill. megelőzésére).

• Alkoholmegvonási szindróma.

• Idiopathiás és sclerosis multiplex okozta trigeminus neuralgia (típusos, atípusos).

• Idiopathiás glossopharyngeus neuralgia.

• Fájdalmas diabeteses neuropathia.

• Diabetes insipidus centralis. Neurohormonális eredetű polyuria, polydipsia.

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Epilepszia

Ha lehetséges, a Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenziót monoterápiaként célszerű alkalmazni.

A kezelést alacsony napi adagokkal kell kezdeni, és csak lassan szabad emelni az optimális hatás eléréséig.

A karbamazepin adagját az adott beteg szükségleteihez kell igazítani, a görcsroham megfelelő kontrolljának elérése érdekében. Az optimális gyógyszeradag beállításában segíthet a gyógyszer plazmaszintjének mérése. Az epilepszia kezelésekor a karbamazepin dózisa mellett rendszerint körülbelül 4 ‑ 12 mikrogramm/ml‑es (17 – 50 mikromol/liter) plazma karbamazepin‑koncentrációra van szükség (lásd 4.4 pont).

Amennyiben a Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenziót egy folyamatban lévő antiepileptikus kezelés kiegészítéseként írják elő, az adagolását fokozatosan kell beállítani, és ha szükséges, a másik antiepileptikum adagját módosítani kell (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Szokásos célcsoport / Felnőttek

Adagolás epilepsziában

A szokásos kezdő adag napi 1‑szer vagy 2‑szer 100‑200 mg. Az adagot lassan kell emelni - általában napi 2‑3‑szor 400 mg‑ig - az optimális hatás eléréséig. Néhány beteg esetében 1600 mg, sőt 2000 mg napi adag is szükséges lehet.

Adagolás akut mánia és bipoláris affektív zavarok fenntartó kezelésében

Dózistartomány: kb. napi 400‑1600 mg. A szokásos kezdő napi adag: 400‑600 mg, 2‑3 részre elosztva, amit akut mánia kezelése esetén gyorsabban, míg bipoláris zavarok kezelése esetén kisebb adagokkal tanácsos emelni, az optimális hatás elérése és egyidejűleg a tűrőképesség megtartása érdekében.

Adagolása alkoholmegvonási szindrómában

A szokásos adag napi 3‑szor 200 mg. Súlyos esetekben ez emelhető az első néhány napban (pl. napi 3‑szor 400 mg‑ig). A súlyos elvonási tünetek kezelésének megkezdésekor szedato‑hipnotikumokkal (pl. klórmetiazol, klórdiazepoxid) kombinálva célszerű adni. Az akut stádium megszűnése után a Tegretol‑kezelés monoterápiaként folytatható.

Adagolása trigeminus neuralgiában és glossopharyngealis neuralgiában

A kezdeti adag napi 200‑400 mg. Ezt lassan kell emelni a fájdalommentes állapot eléréséig (általában napi 3‑4‑szer 200 mg‑ig), majd folyamatosan csökkenteni a legalacsonyabb, de még hatékony fenntartó adagig. A maximális javasolt adag 1200 mg/nap. A fájdalom enyhülésekor kísérletet kell tenni a kezelés fokozatos abbahagyására, amíg újabb roham nem jelentkezik.

Adagolása fájdalmas diabeteses neuropathiában

A szokásos napi adag 2‑4‑szer 200 mg.

Adagolása diabetes insipidus centralisban

Felnőttek szokásos adagja napi 2‑3‑szor 200 mg. Gyermekek adagját az életkornak és a testtömegnek megfelelően kell csökkenteni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás / Májkárosodás

A karbamazepin farmakokinetikáját illetően máj‑ vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem állnak rendelkezésre adatok.

Gyermekek és serdülők

Adagolás epilepsziában

A 4 éves illetve fiatalabb gyermekeknek a javasolt kezdő adag:

20‑60 mg/nap, amit később 20‑60 mg‑mal ajánlott emelni másodnaponként.

A 4 évnél idősebb gyermekek esetén a kezdő adag:

100 mg/nap, később hetenként 100 mg‑mal emelve.

Gyermekek szokásos fenntartó adagja:

napi 10‑20 mg/ttkg, osztott adagokban, pl.:

• 1 éves korig: napi 100‑200 mg (= 5‑10 ml, azaz napi 1‑2‑szer 1 adagoló kanál

szuszpenzió)

• 1‑5 év között: napi 200‑400 mg (= 10‑20 ml, azaz napi 2‑szer 1 vagy 2 adagoló kanál

szuszpenzió)

• 6‑10 év között: napi 400‑600 mg (= 20‑30 ml, azaz napi 2‑3‑szor 2 adagoló kanál

szuszpenzió)

• 11‑15 év között: napi 600‑1000 mg (= 30‑50 ml, azaz napi 3‑szor 2‑3 adagoló kanál –

[plusz egy extra 5 ml töltőtérfogatú adagoló kanál 1000 mg adagolása esetén] szuszpenzió)

• >15 évesek: napi 800‑1200 mg (a felnőtt dózissal azonos).

Maximális javasolt dózis

legfeljebb 6 éves korig: 35 mg/kg/nap

6‑15 év között: 1000 mg/nap

> 15 évesek: 1200 mg/nap

Az adagolókanál töltőtérfogata: 5 ml.

Adagolása diabetes insipidus centralisban

Gyermekek adagját az életkornak és a testtömegnek megfelelően kell csökkenteni. Felnőttek szokásos adagja napi 2‑3‑szor 200 mg.

Idősek (65 évesek vagy annál idősebbek)

A gyógyszerkölcsönhatások és a különböző antiepileptikumok farmakokinetikája miatt a Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió adagolását idős betegeknél óvatosan kell megválasztani.

Adagolása trigeminus neuralgiában

Időskorú betegeknél napi 2‑szer 100 mg kezdő adag ajánlott. A napi 2‑szeri 100 mg-os kezdő adagot lassan kell emelni a fájdalommentes állapot eléréséig (általában napi 3‑4‑szer 200 mg‑ig), majd folyamatosan csökkenteni a legalacsonyabb, de még hatékony fenntartó adagig.

A maximális javasolt adag 1200 mg/nap. A fájdalom enyhülésekor kísérletet kell tenni a kezelés fokozatos abbahagyására, amíg újabb roham nem jelentkezik.

Az alkalmazás módja

A szuszpenziót (használat előtt felrázva) étkezés közben vagy után, illetve étkezések között is be lehet venni.

A szuszpenzió (adagolókanál töltőtérfogata: 5 ml=100 mg; fél adagolókanál töltőtérfogata 2,5 ml=50 mg) alkalmazása különösen előnyös gyermekek vagy olyan felnőttek esetében, akik nehezen nyelnek le tablettákat, vagy kezelésük kezdetekor különös gondot kell fordítani a dozírozásra.

Mivel egy adott dózisú szuszpenzió alkalmazásával nagyobb plazmacsúcs koncentráció érhető el, mint az azonos adagban alkalmazott tablettával, ezért a mellékhatások elkerülése érdekében célszerű a szuszpenzió adagolását kis dózissal kezdeni, majd lassan növelni.

Tablettáról szuszpenzióra való átállításkor a napi összadag változatlanul hagyása mellett a szuszpenziót több, kisebb részre osztva kell alkalmazni (pl. a tabletta naponta kétszeri adása helyett a szuszpenzió adása naponta háromszor ajánlott).

Amennyiben a kezelés során a per os gyógyszerformák egyáltalán vagy átmenetileg nem alkalmazhatóak (pl. öntudatlan beteg vagy műtét utáni állapot), helyettesítő terápiaként legfeljebb 7 napos kezelésre karbamazepin hatóanyag tartalmú végbélkúp használata javasolt.

A végbélkúpok epilepszián kívüli indikációkban történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.

A kezelés elkezdése előtt han kínai és thai származású betegeknél erősen javasolt a HLA‑B*1502 allél szűrése, mivel ez az allél szoros összefüggést mutat a karbamazepin által kiváltott súlyos Stevens‑Johnson‑szindrómával. (lásd a genetikai szűrésre és a bőrreakciókra vonatkozó tájékoztatást a 4.4 pontban).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, ill. ahhoz szerkezetileg hasonló gyógyszerekkel (pl. triciklusos antidepresszánsok), vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Atrioventricularis block.

• Kórelőzményben szereplő (vagy fennálló) csontvelő‑depresszió.

• Kórelőzményben szereplő hepaticus porphyria (pl. akut intermittáló porphyria, porphyria variegata, porphyria cutanea tarda).

• A Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió alkalmazása monoamino‑oxidáz‑gátlókkal (MAO‑gátlókkal) egyidejűleg ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A készítmény kizárólag rendszeres orvosi ellenőrzés mellett alkalmazható. A Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió az előny/kockázat kritikus mérlegelése után rendelhető, és azt követően is a beteg szoros monitorozása szükséges, ha a kórelőzményében szív-, máj- vagy vesekárosodás, egyéb gyógyszer hatására bekövetkező hematológiai elváltozás, vagy megszakított Tegretol‑kezelés szerepelt.

Haematológiai hatások

A Tegretol‑kezelés következtében agranulocytosis és aplasticus anaemia is felléphet, de mivel előfordulási gyakoriságuk igen alacsony, a kockázat megbízható meghatározása nehéz. Az átlagos kezeletlen populációban az agranulocytosis gyakorisága 4,7 eset/1 000 000 fő/év, illetve aplasticus anaemia esetében 2 eset/1000 000 fő/év.

Különböző gyakorisággal (ritka‑gyakori) átmeneti vagy tartós thrombocytaszám- vagy fehérvérsejtszám‑csökkenés társul a Tegretol‑kezeléshez. Azonban ezeknek az eseteknek a túlnyomó része átmenetinek bizonyul és nem valószínű, hogy aplasticus anaemia vagy agranulocytosis kezdetét jelezné. Mindazonáltal a kezelés előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a thrombocyta-, és reticulocytaszámot, továbbá a vas szérumszintjét is, majd az ellenőrzést a kezelés során rendszeres időközönként el kell végezni.

Ha a fehérvérsejt- vagy thrombocytaszám kifejezetten alacsony vagy csökken a kezelés során, a beteget és a teljes vérképet szorosan monitorozni kell. A Tegretol‑kezelést a csontvelő‑depresszió legcsekélyebb jele esetén meg kell szakítani.

A betegeket tájékoztatni kell a potenciális hematológiai károsodás korai toxikus jeleiről és tüneteiről, úgyszintén a dermatológiai és májreakciókról. Ha a beteg a következő tüneteket észleli, haladéktalanul kezelőorvosához kell fordulnia: láz, torokfájás, bőrkiütés, fekélyek a szájüregben, kék foltok, petechialis, illetve purpurás vérzés.

Súlyos bőrreakciók

A karbamazepinnel való kezelés során súlyos és néhány esetben halálos bőrreakciókról, köztük toxicus epidermalis necrolysisről (TEN); más néven Lyell szindrómáról, és Stevens‑Johnson‑szindrómáról (SJS) szóló mellékhatás‑bejelentések érkeztek. Ezeknek a reakcióknak a becsült előfordulása a kaukázusi populáció által lakott országokban 10 000 új felhasználóként 1‑6, azonban ez a kockázat néhány ázsiai országban körülbelül 10‑szer magasabb. Súlyos bőrreakciók jelentkezése esetén a beteg kórházi ellátásra szorulhat, mivel azok életveszélyesek, vagy halálos kimenetelűek lehetnek. A TEN, illetve SJS esetek többsége a Tegretol‑kezelés megkezdését követő első néhány hónap során jelentkezik. Súlyos bőrreakcióra (pl. SJS, Lyell-szindróma/TEN) utaló tünetek vagy panaszok jelentkezése esetén a Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió adását haladéktalanul fel kell függeszteni, és más kezelés bevezetése megfontolandó.

Farmakogenomika

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy egyes HLA allélok jelenléte fogékonnyá teszi a betegeket az immunmediált mellékhatások kialakulására (lásd 4.2 pont).

HLA‑B*1502 allél – han kínai, thai és más ázsiai népcsoportok

Han kínai és thai származású betegeknél a HLA‑B*1502 allél jelenléte karbamazepin‑kezelés során jelentősen megnöveli egy súlyos bőrreakció, az ún. Stevens‑Johnson‑szindróma kockázatát. Ezekben a populációkban a HLA‑B*1502 hordozásának prevalenciája megközelítőleg 10% (a Han kínai populációkban 2 ‑ 12% és a thai populációkban 8%). Ezért, ha csak lehet, ezen betegeknél javasolt a HLA‑B*1502 allél szűrése a kezelés elkezdése előtt (lásd 4.2 pont). Amennyiben a vizsgálat eredménye pozitív, nem szabad karbamazepint beállítani kivéve, ha nem jön szóba más kezelés. Negatív eredmény esetén a Stevens‑Johnson‑szindróma kockázata alacsony, ritkán azonban előfordulhat.

A rendelkezésre álló adatok alapján feltételezhető a súlyos, karbamazepin által kiváltott TEN/SJS fokozott kockázata egyéb ázsiai populációkban. Figyelembe véve ennek az allélnak a prevalenciáját ezekben a népcsoportokban (ami pl. meghaladja a 15%‑ot a Fülöp-szigeteken és Malájziában, Koreában legfeljebb kb. 2%‑os és Indiában legfeljebb kb. 6%‑os allél frekvenciát jelentettek), a HLA‑B*1502 allél genetikai szűrése a kockázatnak kitett betegeknél megfontolható.

A HLA‑B*1502 allél prevalenciája a vizsgált európai származású, különböző afrikai, őslakos amerikai-, és hispán népcsoportokban, valamint a japánoknál (<1%) elhanyagolható.

Az itt felsorolt allél gyakoriságok a meghatározott populációban előforduló azon kromoszómák százalékarányát mutatják, amelyek az adott allélt hordozzák, ami azt jelenti, hogy azoknak a betegeknek a százalékaránya, akik a két kromoszómájuk közül legalább az egyiken hordozzák az allél másolatát (azaz a „hordozó gyakoriság”), közel kétszer olyan magas, mint az allél frekvencia. Ezért azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél a veszély fennállhat, közel kétszer akkora, mint az allél gyakoriság.

A HLA‑B*1502 allél megléte kínai betegekben kockázati tényező lehet SJS/TEN kialakulása szempontjából olyan egyéb antiepileptikumok alkalmazása esetén is, amelyeket kapcsolatba hoztak SJS/TEN kialakulásával. Ennek megfelelően HLA‑B*1502 pozitív betegekben kerülendő az SJS/TEN kialakulásának fokozott kockázatával járó gyógyszerek alkalmazása, amennyiben rendelkezésre áll más, hasonlóan elfogadott kezelés. A szűrés általában nem javasolt, ha a beteg olyan népcsoporthoz tartozik, amelyben a HLA‑B*1502 prevalenciája alacsony. A szűrés általában nem javasolt Tegretol‑kezelés alatt álló betegek számára, mivel az SJS/TEN kockázata a HLA‑B*1502‑státusztól függetlenül nagyrészt a kezelés első néhány hónapjára korlátozódik.

Kimutatták, hogy a HLA‑B*1502 allélt hordozó személyek beazonosítása és az ilyen betegeknél a karbamazepin‑kezelés kerülése csökkenti a karbamazepin indukálta SJS/TEN előfordulási gyakoriságát.

HLA‑A*3101 allél – európai származású és japán népcsoportok

A rendelkezésre álló adatok alapján feltételezhető az összefüggés az európai származású és japán lakosságnál a HLA‑A*3101 allél előfordulása és a karbamazepin által kiváltott bőrreakciók, úgymint SJS, TEN, DRESS szindróma, vagy a kevésbé súlyos akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP) és maculopapularis kiütések (lásd 4.8 pont) fokozott kockázata között.

A HLA‑A*3101 allél gyakorisága nagymértékben változik az etnikumok között. A HLA‑A*3101 allél prevalenciája 2‑5% az európai és megközelítőleg 10% a japán populációban. Ennek az allélnek a gyakoriságát az ausztráliai, ázsiai, afrikai, valamint az észak‑amerikai populáció többségénél 5% alá becsülik, néhány kivétellel, ahol az 5‑12% közé esik. Tizenöt százalék feletti prevalenciát becsültek néhány dél‑amerikai (Argentína és Brazília), észak‑amerikai (észak‑amerikai navahó és sziú, valamint mexikói Sonora‑sivatag szélén élő seri indiánok), valamint dél‑indiai (Tamil Nádu) etnikai csoportban, és 10‑15%‑os prevalenciát ugyanezekben a régiókban élő, más bennszülött népcsoportokban.

Az itt felsorolt allél gyakoriságok a meghatározott populációban előforduló azon kromoszómák százalékarányát mutatják, amelyek az adott allélt hordozzák, ami azt jelenti, hogy azoknak a betegeknek a százalékaránya, akik a két kromoszómájuk közül legalább az egyiken hordozzák az allél másolatát, (azaz a „hordozó gyakoriság”) közel kétszer olyan magas, mint az allél frekvencia. Ezért azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél a veszély fennállhat, közel kétszer akkora, mint az allél gyakoriság.

A HLA‑A*3101 allél jelenléte az átlag populációban észlelt 5%‑ról 26%‑ra növelheti a karbamazepin által kiváltott, legtöbbször kevésbé súlyos bőrreakciók kockázatát az európai származású egyénekben, míg a hiánya a kockázatot 5%‑ról 3,8%‑ra csökkentheti.

Nem áll rendelkezésre elég adat, amely alátámasztaná a karbamazepin-kezelés előtti HLA‑A*3101 allél szűrés indokoltságát.

A karbamazepin használata megfontolható, amennyiben ismert, hogy az európai vagy japán származású beteg HLA‑A*3101 allél pozitív, és az előnyök meghaladják a kockázatokat.

A szűrővizsgálat általában nem javasolt a Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenziót aktuálisan már alkalmazó betegeknél, mivel a SJS/TEN, AGEP, DRESS és a maculopapuláris bőrkiütés kockázata a HLA‑A*3101 státuszra való tekintet nélkül jórészt a kezelés első pár hónapjára korlátozódik.

A genetikai szűrés korlátai

A genetikai szűrés eredménye soha nem helyettesítheti a megfelelő klinikai gondosságot és a beteg gondozását. Számos HLA‑B*1502 pozitív, Tegretol‑kezelés alatt álló ázsiai betegnél nem alakul ki SJS/TEN, ugyanakkor bármely etnikumhoz tartozó HLA‑B*1502 negatív betegnél kialakulhat SJS/TEN. Hasonlóképpen, sok HLA‑A*3101 pozitív és Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzióval kezelt betegnél nem fog SJS, TEN, DRESS, AGEP vagy maculopapularis bőrkiütés kialakulni, és bármilyen etnikai csoportba tartozó, HLA‑A*3101 negatív betegnél még kialakulhatnak ezek a súlyos cutan mellékhatások. Nem vizsgálták más lehetséges tényezők etiológiai és morbiditási szerepét a bőrt érintő súlyos mellékhatások tekintetében, így pl. az antiepileptikum adagjának, a compliance‑nek, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek, az egyidejűleg fennálló betegségeknek, és a bőrgyógyászati monitorozás mértékének szerepét.

Egyéb bőrreakciók

Enyhe bőrreakciók is előfordulhatnak, mint pl. izolált macularis és maculopapularis exanthema. Ezek többnyire átmenetiek, nem veszélyesek és általában néhány nap vagy hét alatt eltűnnek a kúra változatlan folytatása ellenére, vagy az adag csökkentését követően. Mivel azonban nehéz lehet elkülöníteni a súlyosabb bőrreakciók első tüneteit az enyhe, átmeneti bőrreakcióktól, ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a gyógyszer alkalmazását haladéktalanul meg kell szakítani, ha a bőrreakciók a kezelés folytatására súlyosbodnak.

A HLA‑A*3101 allélről kimutatták, hogy összefüggésben van a karbamazepintől származó, kevésbé súlyos cutan mellékhatásokkal, és megléte előre jelezheti a karbamazepintől származó reakcióknak a kockázatát, mint amilyen az antikonvulzáns túlérzékenységi szindróma vagy a nem súlyos bőrkiütés (maculopapularis eruptio). Ugyanakkor azt találták, hogy a HLA‑B*1502 allél megléte nem jelzi előre ezeknek, a fent említett bőrreakcióknak a kockázatát.

Túlérzékenység

A Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió alkalmazása során I. típusú (azonnali) túlérzékenységi reakciókat jelentettek, beleértve a bőrkiütést, viszketést, csalánkiütést, angiooedémát és anafilaxiás reakciókat. Ha a betegnél ezek a reakciók a Tegretol‑kezelést követően jelentkeznek, a gyógyszer szedését fel kell függeszteni, és alternatív kezelést kell elkezdeni.

A Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió túlérzékenységi reakciókat, köztük eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütést (DRESS), lázzal járó, késői kialakulású, több szervet érintő túlérzékenységi betegséget, bőrkiütést, vasculitist, lymphadenopathiát, pseudolymphomát, arthralgiát, leukopeniát, eosinophiliát, hepato‑splenomegalát, kóros májfunkciós teszteket és múló epeúti szindrómát (az intrahepaticus epeutak destructióját és annak elmúlását) válthat ki, amelyek különböző kombinációkban jelentkezhetnek. Más szervek is érintettek lehetnek (pl. a tüdők, vesék, hasnyálmirigy, szívizom, vastagbél) (lásd 4.8 pont).

Kimutatták, hogy a HLA‑A*3101 allél összefüggésben van a túlérzékenységi szindróma, köztük a maculopapuláris bőrkiütés megjelenésével.

Azokat a betegeket, akik karbamazepinnel szembeni túlérzékenységi reakciót tapasztaltak, tájékoztatni kell, hogy kb. 25‑30%‑ban tapasztalhatnak túlérzékenységi reakciókat az oxkarbazepinnel (Trileptal) szemben is.

Keresztérzékenység lehet a karbamazepin és az aromás antiepileptikumok (pl.: fenitoin, primidon és fenobarbitál) között.

Általánosságban, ha túlérzékenységi reakció tünetei vagy jelei állnak fenn a Tegretol‑kezelést azonnal meg kell szüntetni.

Rohamok

A Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió csak fokozott elővigyázatossággal alkalmazható kevert típusú rohamokkal jellemezhető epilepszia esetén, beleértve a típusos és atípusos absence epilepsziát is. Ezen állapotok bármelyikében a Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió súlyosbíthatja a rohamokat. A rohamok súlyosbodása esetén a Tegretol‑kezelést meg kell szakítani.

Májműködés

A kezelés megkezdése előtt meghatározandók a májfunkciós alapértékek, majd azok rendszeres ellenőrzése szükséges különösen idős, valamint olyan betegek esetében, akiknek kórelőzményében májbetegség szerepel. Aktív májbetegség, vagy májműködési zavar súlyosbodása esetén a kezelést haladéktalanul meg kell szakítani.

Veseműködés

A kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeres, teljes vizeletvizsgálat és BUN‑meghatározás is szükséges.

Hyponatraemia

A karbamazepin mellett ismert a hyponatraemia kialakulása. Alacsony nátriumszinttel járó vesebetegségben szenvedő betegeknél, vagy az egyidejűleg nátriumszint‑csökkentő gyógyszerekkel (pl. diuretikumokkal, nem megfelelő ADH‑szekréciót kiváltó gyógyszerekkel) kezelt betegeknél a karbamazepin‑kezelés elkezdése előtt a szérum nátriumszintet meg kell mérni. Ezt követően a szérum nátriumszintek megközelítőleg két hét után, majd a kezelés első három hónapja alatt havonta, vagy a klinikai szükségleteknek megfelelően kell megmérni. Ezek a kockázati tényezők különösen idős betegeknél állnak fent. Ha az klinikailag indokolt, hyponatraemia észlelésekor a vízbevitel megszorítása fontos ellenintézkedés.

Hypothyreosis

A karbamazepin enzimindukción keresztül csökkentheti a pajzsmirigy hormonok szérumkoncentrációját, ami a hypothyreosisos betegeknél a pajzsmirigyhormon szubsztitúciós kezelés dózisának a növelését teheti szükségessé. Ennélfogva a pajzsmirigy hormonpótló kezelés dózisának módosítása érdekében a pajzsmirigy funkció monitorozása javasolt.

Antikolinerg hatások

Enyhe antikolinerg hatása miatt intraocularis nyomásfokozódás és vizeletretenció esetén a beteget csak szoros ellenőrzés mellett szabad Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzióval kezelni (lásd 4.8 pont).

Pszichiátriai hatások

A karbamazepin‑kezelés aktiválhatja a latens pszichózist és idős betegek esetén zavartságot, agitatiót provokálhat.

Öngyilkossági gondolatok/öngyilkos magatartás

Öngyilkossági gondolatokat és öngyilkos magatartást jelentettek azoknál a betegeknél, akiket számos indikációban antiepileptikumokkal kezeltek. Egy antiepileptikumok alkalmazásával végzett, randomizált placebokontrollos klinikai vizsgálatokra vonatkozó metaanalízis is a szuicid gondolatok és viselkedés kockázatának kismértékű fokozódását mutatta.

A kockázat kialakulásának mechanizmusa nem ismert és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki annak a lehetőségét, hogy a karbamazepin növeli a kockázatot.

Ezért a betegeket az öngyilkossággal kapcsolatos események tekintetében gondosan ellenőrizni kell és a megfelelő kezelés alkalmazását mérlegelni kell. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell, hogy az öngyilkossági gondolatok és viselkedés figyelmeztető jelei esetén azonnal forduljanak orvoshoz.

Fogamzóképes korú nők

A karbamazepin várandósoknál alkalmazva magzati károsodást okozhat. A praenatalis karbamazepin-expozíció növelheti a súlyos veleszületett rendellenességek és más kedvezőtlen fejlődési kimenetelek kockázatát (lásd a 4.6 pontot).

A karbamazepin nem alkalmazható fogamzóképes korú nőknél, kivéve, ha az előnyök – a megfelelő alternatív kezelési lehetőségek gondos mérlegelését követően is – meghaladják a kockázatokat.

A fogamzóképes korú nőket teljeskörűen tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról, ha a terhesség alatt karbamazepint szednek.

A karbamazepin-kezelés megkezdése előtt fogamzóképes korú nőknél mérlegelni kell terhességi teszt elvégzését.

Fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés abbahagyását követően két hétig. Az enzimindukció miatt a karbamazepin a hormonális fogamzásgátlók terápiás hatásának elégtelenségét okozhatja, ezért a fogamzóképes korú nőket tájékoztatni kell az egyéb hatékony fogamzásgátló módszerek alkalmazásáról (lásd a 4.5 és 4.6 pontot).

A fogamzóképes korú nőket tájékoztatni kell arról, hogy terhesség tervezése esetén mielőbb fel kell keresniük kezelőorvosukat, hogy megbeszéljék az alternatív kezelésre való áttérést, még a fogamzás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt (lásd a 4.6. pontot).

A karbamazepint szedő fogamzóképes korú nőket tájékoztatni kell arról, hogy amikor teherbe esnek, vagy úgy gondolják, hogy terhesek lettek, azonnal keressék fel kezelőorvosukat.

Endokrinológiai hatások

Per os fogamzásgátló mellett alkalmazva, áttöréses vérzés jelentkezhet és csökkenhet a fogamzásgátlás biztonsága, ezért fogamzóképes korú nőknek a kezelés alatt alternatív fogamzásgátlás javasolt.

Plazmaszint monitorozása

Bár a karbamazepin adagja és a plazmakoncentrációja, továbbá a plazmaszintje és a klinikai hatása, valamint tolerabilitása között az összefüggés nem túl markáns, a karbamazepin plazmaszintjének monitorozása az alábbi esetekben igen hasznos:

• rohamok gyakoriságának hirtelen fokozódása (a beteg együttműködésének ellenőrzése);

• terhesség időszakában;

• gyermekek, serdülők kezelése során;

• feltételezett abszorpciós zavarokban;

• feltételezett toxicitás esetén, ha kombinált kezelés történik (lásd 4.5 pont).

Dóziscsökkentés és elvonási reakciók

A Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió hirtelen megvonása rohamokat provokálhat, ezért a karbamazepint 6 hónap alatt fokozatosan kell elhagyni. Ha a Tegretol‑kezelést hirtelen kell abbahagyni egy epilepsziás betegnél, az egyéb antiepileptikumra történő áttérést megfelelő terápia védelme alatt szükséges végezni.

Ismert hatású segédanyagok

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A készítmény para-hidroxibenzoátokat tartalmaz, melyek allergiás reakciókat okozhatnak (amelyek esetleg csak később jelentkeznek).

Ez a gyógyszer 25 mg propilénglikolt tartalmaz milliliterenként (125 mg-ot 5 ml-es adagoló kanalanként).

Az alkohol-dehidrogenáz bármely szubsztrátjával, pl. etanollal történő egyidejű alkalmazás súlyos mellékhatásokat okozhat újszülötteknél.

Ez a gyógyszer 175 mg szorbitot tartalmaz milliliterenként.

Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni.

A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását.

Örökletes fruktóz-intoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve ha feltétlenül szükséges.

Kölcsönhatások

A CYP3A4‑inhibitorok vagy az epoxid‑hidroláz inhibitorok karbamazepinnel történő egyidejű alkalmazása mellékhatásokat indukálhat (sorrendben a karbamazepin vagy karbamazepin‑10,11 epoxid plazmakoncentrációjának emelése). A Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió adagolását ennek és/vagy a monitorozott plazmaszintnek megfelelően módosítani kell.

A CYP3A4‑induktorok karbamazepinnel történő egyidejű alkalmazása csökkentheti a karbamazepin plazmakoncentrációját és annak terápiás hatását, miközben a CYP3A4‑induktor abbahagyása növelheti a karbamazepin plazmakoncentrációját. Lehet, hogy a Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió dózisát módosítani kell.

A karbamazepin a CYP3A4 és egyéb fázis I és fázis II enzimrendszerek potenciális induktora a májban, ezért csökkentheti a főleg CYP3A4‑en keresztül metabolizálódó gyógyszerek plazmakoncentrációját azáltal, hogy indukálja metabolizmusukat. Lásd 4.5 pont.

A fogamzóképes korú nőket figyelmeztetni kell, hogy a Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió és a hormonális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazása az ilyen típusú fogamzásgátlók hatástalanná válását idézheti elő (lásd 4.5 és 4.6 pont). A Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió alkalmazásakor alternatív, nem hormonális fogamzásgátló módszerek alkalmazása javasolt.

Elesések

A Tegretol‑kezelés ataxiával, szédüléssel, aluszékonysággal, hypotoniával, zavartsággal, szedációval társul (lásd 4.8 pont), mely elesésekhez és ennek következtében csonttöréshez vagy egyéb sérüléshez vezethet. Azoknál a betegeknél, akiknél egyéb betegség, bizonyos állapotok vagy olyan gyógyszeres kezelés áll fenn, amelyek ezeket a hatásokat súlyosbíthatják, az elesés teljes kockázatértékelését -a hosszú távú Tegretol‑kezelésben részesülő betegek esetében ismétlődően- meg kell fontolni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A citokróm P450 3A4 (CYP3A4) a karbamazepin‑10,11‑epoxid képződésének fő katalizáló enzime. Ezért CYP3A4 inhibitor hatású készítmények egyidejű alkalmazása a karbamazepin plazmaszint növekedését eredményezheti, ami mellékhatásokat indukálhat. CYP3A4 induktor szerek egyidejű alkalmazása fokozhatja a Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió metabolizációját, ami a karbamazepin szérumszintjének, és terápiás hatásának csökkenéséhez vezethet. A CYP3A4 induktorokkal való kezelés megszüntetése a karbamazepin metabolizmusának csökkenéséhez vezethet, ami magasabb plazmaszintet eredményez.

A karbamazepin a CYP3A4 és egyéb fázis I és fázis II enzimrendszerek potenciális induktora a májban, ezért csökkentheti a főleg CYP3A4‑en keresztül metabolizálódó gyógyszerek plazmakoncentrációját azáltal, hogy indukálja metabolizmusukat.

Kimutatták, hogy a karbamazepin‑10,11‑epoxid‑10,11‑transzdiol‑származékának képződéséért felelős enzim a humán mikroszomális epoxid-hidroláz. A humán mikroszomális epoxid-hidroláz inhibitorainak egyidejű alkalmazása növelheti a karbamazepin‑10,11‑epoxid plazma‑koncentrációját.

Ellenjavallathoz vezető kölcsönhatások

A Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió használata monoamino‑oxidáz gátlókkal (MAO‑gátlókkal) való kombinációban ellenjavallt; a Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió alkalmazása előtt a MAO‑gátlók szedését minimum két héttel korábban abba kell hagyni, vagy még korábban, ha a beteg klinikai állapota ezt megengedi (lásd 4.3 pont).

A karbamazepin plazmaszintjét esetlegesen növelő szerek:

Mivel az emelkedett karbamazepin plazmaszint mellékhatásokat (pl. szédülés, álmosság, ataxia, kettőslátás) okozhat; ezért az alábbi gyógyszerek együttadásakor a Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió adagját ennek megfelelően kell megállapítani, és/vagy a plazmaszintet ellenőrizni:

Analgetikumok, gyulladáscsökkentő gyógyszerek: dextropropoxifén, ibuprofén.

Androgének: danazol.

Antibiotikumok: makrolid antibiotikumok (pl. eritromicin, troleandomicin, jozamicin, klaritromicin), ciprofloxacin.

Antidepresszánsok: esetlegesen a dezipramin, fluoxetin, fluvoxamin, nefazodon, paroxetin, trazodon, viloxazin.

Antiepileptikumok: stiripentol, vigabatrin.

Gombaellenes szerek: azolok (pl. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol). A vorikonazollal vagy itrakonazollal kezelt betegeknél alternatív antikonvulzív szer adása javasolt.

Antihisztaminok: terfenadin.

Antipszichotikumok: olanzapin.

Antituberkolitikumok: izoniazid.

Vírusellenes szerek: HIV‑kezelésére szolgáló proteáz-gátlók (pl. ritonavir).

Szénsavanhidráz gátlók: acetazolamid.

Cardiovascularis gyógyszerek: diltiazem, verapamil.

Gastrointestinalis gyógyszerek: esetlegesen a cimetidin, omeprazol.

Izomrelaxánsok: oxibutinin, dantrolen.

Vérlemezkeaggregáció‑gátlók: tiklopidin.

Egyéb interakciók: grapefruitlé, nikotinamid (csak magas adagok esetén).

A karbamazepin-10,11-epoxid aktív metabolit plazmaszintjét esetlegesen növelő szerek:

Mivel a karbamazepin‑10,11‑epoxid plazmaszintjének emelkedése mellékhatásokat (pl. szédülés, álmosság, ataxia, diplopia) okozhat, a karbamazepin adagját ennek megfelelően kell módosítani és/vagy a plazmaszinteket az alábbiakban ismertetett anyagokkal történő egyidejű alkalmazás esetén nyomon kell követni:

Loxapin, kvetiapin.

Antiepileptikumok: primidon, progabid, valporinsav, valnoktamid, valpromid és brivaracetám.

A karbamazepin plazmaszintjét esetlegesen csökkentő szerek:

Az alább felsorolt szerek esetében szükséges lehet a Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió adagolásának módosítása:

Antiepileptikumok: felbamát, metszuximid, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenszuximid, fenitoin (a fenitoin intoxikáció és a szubterápiás karbamazepin‑koncentrációk elkerülése érdekében a kezelés karbamazepinnel történő kiegészítése előtt a fenitoin‑plazmakoncentráció 13 mikrogramm/ml‑re történő módosítása javasolt) és foszfenitoin, primidon, és -bár az adatok részben ellentmondóak- lehetséges a klonazepám is.

Daganatellenes szerek: ciszplatin, doxorubicin.

Antituberkulotikumok: rifampicin.

Bronchodilatátorok és asthma-ellenes szerek: teofillin, aminofillin.

Bőrgyógyászati szerek: izotretionin.

Egyéb interakciók: közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) tartalmú növényi kivonatok.

A Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió hatása az egyidejűleg adott egyéb gyógyszerekre

A karbamazepin csökkentheti bizonyos gyógyszerek plazmaszintjét, vagy gátolhatja, illetve felfüggesztheti hatásukat. A következő gyógyszerek adagját szükség esetén a klinikai követelményeknek megfelelően módosítani kell:

Analgetikumok, gyulladáscsökkentő gyógyszerek: buprenorfin, metadon, paracetamol (a karbamazepin és paracetamol (acetaminofen) hosszan tartó adása hepatotoxicitással járhat), fenazon (antipirin), tramadol.

Antibiotikumok: doxiciklin, rifabutin.

Antikoagulánsok: oralis antikoagulánsok (pl. warfarin, fenprokoumon, dikumarol, acenokumarol, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban).

Antidepresszánsok: bupropion, citaloprám, mianszerin, nefazodon, szertralin, trazodon, triciklusos antidepresszánsok (pl. imipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin).

Antiemetikumok: aprepitant.

Antiepileptikumok: klobazám, klonazepám, etoszuximid, felbamát, lamotrigin, eszlikarbazepin, oxkarbazepin, primidon, tiagabin, topiramát, valproinsav, zoniszamid (a fenitoin intoxikáció és a szubterápiás karbamazepin‑koncentrációk elkerülése érdekében a kezelés karbamazepinnel történő kiegészítése előtt a fenitoin‑plazmakoncentráció 13 mikrogramm/ml‑re történő módosítása javasolt). Ritkán a plazma mefenitoin-szintjének emelkedését észlelték.

Gombaellenes szerek: itrakonazol, vorikonazol. A vorikonazollal vagy itrakonazollal kezelt betegeknél alternatív antikonvulzív szer adása javasolt.

Féregellenes szerek: prazikvantel, albendazol.

Daganatellenes szerek: imatinib, ciklofoszfamid, lapatinib, temszirolimusz.

Antipszichotikumok: klozapin, haloperidol és bromperidol, olanzapin, kvetiapin, riszperidon, zipraszidon, aripiprazol, paliperidon.

Vírusellenes szerek: HIV‑kezelésére alkalmazott proteázgátlók (pl. indinavir, ritonavir, szakvinavir).

Anxiolitikumok: alprazolám, midazolam.

Bronchodilatátorok és asthma-ellenes szerek: teofillin.

Fogamzásgátlók: hormonális fogamzásgátlók (alternatív fogamzásgátlás megfontolandó).

Cardiovascularis gyógyszerek: kalciumcsatorna‑blokkolók (dihidropiridin csoport), pl. felodipin, digoxin, szimvasztatin, atorvasztatin, lovasztatin, cerivasztatin, ivabradin.

Kortikoszteroidok: kortikoszteroidok (pl. prednizolon, dexametazon).

Erectilis dysfunctio kezelésére használt gyógyszerek: tadalafil.

Immunszupresszánsok: ciklosporin, everolimusz, takrolimusz, szirolimusz.

Pajzsmirigyre ható gyógyszerek: levotiroxin.

Egyéb gyógyszeres interakciók: ösztrogén- és/vagy progeszteron‑tartalmú készítmények.

Megfontolást igénylő kombinációk

Levetiracetámmal történő egyidejű alkalmazása során a karbamazepin indukálta toxicitás növekedését észlelték.

Izoniaziddal való együttes alkalmazása során az izoniazid indukálta hepatotoxicitás növekedését észlelték.

A Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió lítiummal vagy metoklopramiddal, illetve neuroleptikumokkal (pl. haloperidol, tioridazin) történő kombinálása a neurológiai mellékhatások növekedését okozhatja (az utóbbi kombináció még „terápiás plazmaszintek” esetén is).

Egyes diuretikumok egyidejű alkalmazása (pl. hidroklorotiazid, furoszemid) szimptomatikus hyponatraemiához vezethet.

A karbamazepin antagonizálhatja a nem-depolarizáló izomrelaxánsok (pl. pankurónium) hatását, ezért szükséges lehet azok dózisának növelése és a betegek szoros monitorozása a neuromuscularis blokád vártnál gyorsabb megszűnése miatt.

A Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió a betegek alkohol toleranciáját -egyéb pszichoaktív gyógyszerekhez hasonlóan- csökkentheti, ezért a kezelés idején az alkoholfogyasztástól tartózkodni kell.

A karbamezepin direkt orális antikoagulánsokkal való együttadása a direkt orális antikoaguláns plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet, mely a trombózis kockázatát hordozza magában. Ezért, ha az együttes alkalmazás szükséges, a trombózis jeleinek és tüneteinek szoros monitorozása ajánlott.

Szerológiai vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás

A karbamazepin a HPLC analízis során interferencia következtében fals pozitív perfenazin‑koncentrációkat eredményezhet.

A karbamazepin és a 10,11‑epoxid metabolit a fluoreszcens polarizált immunoassay módszer alkalmazásakor fals pozitív triciklusos antidepresszáns koncentrációkat eredményezhet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Kockázati összefoglalás

Az antiepileptikumokkal kapcsolatos általános kockázatok

A görcsrohamok és antiepileptikumok által okozott, magzatot érintő lehetséges kockázatokra vonatkozóan szakorvosi tanácsot kell adni minden antiepileptikumot szedő, fogamzóképes korú nőnek, különösen a terhességet tervező és terhes nőknek.

Az antiepileptikum-kezelés hirtelen leállítását kerülni kell, mivel ez görcsrohamokhoz vezethet, amelyek súlyos következményekkel járhatnak az anyára és a magzatra nézve.

Az epilepszia terhesség alatti kezelésére monoterápia javasolt, mivel a több antiepileptikummal végzett kezelés a monoterápiához képest – az együtt adott antiepileptikumoktól függően – a veleszületett rendellenességek nagyobb kockázatát jelentheti. Az epilepsziás anyák gyermekei ismerten hajlamosabbak a fejlődési rendellenességekre, beleértve a malformatiókat is.

A karbamazepinnel kapcsolatos kockázatok

A Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió hatóanyaga emberben átjut a placentán. A praenatalis karbamazepin-expozíció növelheti a súlyos veleszületett rendellenességek és más kedvezőtlen fejlődési kimenetelek kockázatát. Embernél a terhesség alatti karbamazepin-expozíció 2-3-szor nagyobb gyakorisággal okoz súlyos rendellenességeket, mint az átlagpopulációban, ahol 2-3%-os gyakorisággal fordul elő. A terhesség alatt karbamazepint szedő nők gyermekeinél többek között az alábbi fejlődési rendellenességekről számoltak be: velőcsőzáródási rendellenességek (spina bifida), craniofacialis rendellenességek, például ajak- és szájpadhasadék, cardiovascularis rendellenességek, hypospadiasis, az ujjak hypoplasiája és más, különböző szervrendszereket érintő rendellenességek. Ezen rendellenességek terhesség alatti speciális figyelemmel kísérése javasolt. Idegrendszeri fejlődési rendellenességről számoltak be olyan gyermekek esetében, akiknek epilepsziában szenvedő édesanyja a terhesség alatt önmagában vagy más antiepileptikumokkal kombinációban karbamazepint szedett. A terhesség alatt karbamazepinnek kitett gyermekeknél fellépő idegrendszeri fejlődési rendellenességek kockázatával kapcsolatos vizsgálatok ellentmondásosak, a kockázat nem zárható ki.

A karbamazepin nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha az előnyök – a megfelelő alternatív kezelési lehetőségek gondos mérlegelését követően is – meghaladják a kockázatokat. Az érintett nőknek teljeskörű tájékoztatás után meg kell érteniük a karbamazepin terhesség alatti alkalmazásának kockázatait, és fel kell hívni a figyelmüket, hogy éljenek a terhességi szűrés lehetőségével.

A bizonyítékok arra utalnak, hogy a karbamazepin alkalmazása esetén előforduló rendellenességek kockázata dózisfüggő lehet. Ha a kockázatok és előnyök körültekintő értékelése alapján alternatív kezelési lehetőség nem alkalmazható, és folytatják a karbamazepin-kezelést, monoterápiát és a karbamazepin legalacsonyabb hatékony dózisát kell alkalmazni, valamint javasolt a plazmaszintek nyomon követése. A plazmakoncentrációt a 4-12 mikrogramm/ml közötti terápiás tartomány alsó felében lehet tartani, amennyiben a rohamkontroll fennmarad.

A rendelkezésre álló bizonyítékok alapján a karbamazepin kezelés során esetlegesen kialakuló malformatio kockázata dózisfüggő lehet, vagyis a napi 400 mg alatti dózisok mellett a malformatiók kockázata alacsonyabb volt, mint a karbamazepin magasabb dózisainál.

Fogamzóképes korú nők Tegretol‑kezelését lehetőség szerint monoterápiaként kell végezni, mivel a fejlődési rendellenességek incidenciája antiepileptikumok kombinácójával kezelt terhes nők esetében nagyobb, mint a monoterápiában alkalmazott gyógyszerek mellett. A kombinált kezelés részeként adott karbamazepin‑expozíció utáni malformatio kockázata az alkalmazott, specifikus gyógyszerektől függően változhat, és magasabb lehet olyan politerápiás kombinációk esetén, amelyek valproátot tartalmaznak.

Folsavhiány köztudottan előfordul terhességben. Egyes antiepileptikumok, például a karbamazepin esetében a szérum folsavszintjének csökkenéséről számoltak be. Ez a hiány hozzájárulhat a kezelt epilepsziás nők gyermekeinél előforduló fejlődési rendellenességek nagyobb gyakoriságához. A terhesség előtt és alatt folsavpótlás javasolt. A gyermek vérzési rendellenességeinek megelőzése érdekében javasolt továbbá, hogy a terhesség utolsó heteiben az anya, majd az újszülött is K1-vitamint kapjon.

Ha a beteg gyermeket szeretne, mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy a fogamzás előtt, illetve a fogamzásgátlás abbahagyása előtt megfelelő alternatív kezelésre váltsanak.

Ha egy nő karbamazepin-kezelés alatt esik teherbe, szakorvoshoz kell beutalni a karbamazepin-kezelés újraértékelése és alternatív kezelési lehetőségek mérlegelése céljából.

Az észak amerikai terhességi regiszter adatai alapján a jelentős, veleszületett malformatiók aránya, amelyeket sebészeti, belgyógyászati vagy kozmetikai jelentőségű strukturális rendellenességként definiáltak, és amit a születést követő 12 héten belül diagnosztizáltak, 3,0% volt (95%‑os CI 2,1 ‑ 4,2%) karbamazepin monoterápia expozíciónak a terhesség első trimeszterében kitett anyáknál, és 1,1% (95%‑os CI 0,35 ‑ 2,5%) volt a semmilyen antiepileptikumot nem szedő terhes nők között (relatív kockázat 2,7, 95%‑os CI 1,1 ‑ 7,0).

Újszülöttkorban

Néhány esetben beszámoltak újszülöttkori rohamokról és/vagy légzésdepresszióról, ami az anya Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió és egyéb kísérő antikonvulzív szer használatával állt kapcsolatban. Néhány esetben újszülöttkori hányásról és hasmenésről és/vagy csökkent táplálhatóságról is beszámoltak az anya Tegretol‑kezelése esetén. Ezek a reakciók újszülöttkori megvonási tüneteknek felelhetnek meg.

Állatkísérletekből származó adatok

Az egerekkel, patkányokkal és nyulakkal végzett különböző állatkísérletek kumulatív bizonyítékai azt mutatják, hogy a karbamazepinnek az embereknél releváns dózisokban nincs, vagy csak csekély a teratogén potenciálja. Ugyanakkor az állatkísérletek nem voltak elégségesek ahhoz, hogy kizárják a karbamazepin teratogén hatását. Egy patkányokkal végzett reprodukciós vizsgálatban a szoptatott utódoknál a 192 mg/kg/nap anyai dózisszint mellett csökkent a testtömeg‑növekedés.

Szoptatás

Kockázati összefoglalás

A karbamazepin átjut az anyatejbe (a plazmakoncentráció kb. 25‑60%‑a). Ezért az anyatejjel való táplálás előnyét mérlegelni szükséges, összevetve az újszülöttben később bekövetkező mellékhatások lehetőségével. A Tegretol‑kezelésben részesülő anyák akkor szoptathatják gyermekeiket, ha biztosított a gyermek folyamatos ellenőrzése a lehetséges mellékhatások tekintetében (túlzott aluszékonyság, allergiás bőrreakciók). Néhány esetben beszámoltak cholestaticus hepatitisről a szülést megelőzően és, vagy a szoptatás alatt karbamazepin‑expozíciónak kitett újszülötteknél. Ezért a karbamazepinnel kezelt anyák szoptatott csecsemőinél gondosan figyelni kell a hepatobiliaris mellékhatások esetleges megjelenését.

Fogamzóképes korú nők

A karbamazepin nem alkalmazható fogamzóképes korú nőknél, kivéve, ha a lehetséges előnyök – a megfelelő alternatív kezelési lehetőségek gondos mérlegelését követően is – meghaladják a kockázatokat. Az érintett nőknek teljeskörű tájékoztatás után meg kell érteniük a karbamazepin terhesség alatti alkalmazásának potenciális magzatkárosító kockázatait, ezért is fontos a terhesség tervezése. A karbamazepin-kezelés megkezdése előtt fogamzóképes korú nőknél mérlegelni kell terhességi teszt elvégzését.

Fogamzásgátlás

Fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés abbahagyását követően két hétig. Az enzimindukció miatt a karbamazepin a hormonális fogamzásgátlók terápiás hatásának elégtelenségét okozhatja (lásd a 4.5 pontot), ezért a fogamzóképes korú nőket tájékoztatni kell az egyéb hatékony fogamzásgátló módszerek alkalmazásáról. Legalább egy hatásos fogamzásgátló módszert (például méhen belüli eszköz) vagy két kiegészítő fogamzásgátló módszert, többek között barrier-módszert kell alkalmazni. A fogamzásgátló módszer kiválasztásánál az adott beteg körülményeit minden egyes esetben értékelni kell, a megbeszélésbe a beteget is be kell vonni.

Termékenység

Nagyon ritka esetekben a férfi fertilitás romlását és/vagy abnormális spermiogenezist jelentettek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A beteg reakciókészségét ronthatja a görcsrohamokat okozó betegség és a Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió mellékhatásai is, köztük a szédülés, álmosság, ataxia, diplopia, az akkomodáció károsodása, valamint a homályos látás, különösen a kezelés kezdetén vagy a dózis emelésekor. Ezért fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy csak fokozott óvatossággal vezethet járművet vagy végezhet baleseti veszéllyel járó munkát.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Különösen a Tegretol‑kezelés kezdetén, vagy túl magas kezdőadag alkalmazásakor, továbbá idősek kezelése esetén nagyon gyakran vagy gyakran számos mellékhatás lép fel, pl.: központi idegrendszeri mellékhatások (szédülés, fejfájás, ataxia, álmosság, fáradtság, kettőslátás) valamint gastrointestinalis mellékhatások (hányinger, hányás) és allergiás bőrreakciók.

A dózisfüggő tünetek általában néhány napon belül vagy spontán, vagy az adagok átmeneti csökkentésével rendeződnek. A központi idegrendszeri mellékhatások megjelenése relatív túladagolás, vagy jelentős plazmaszint-ingadozás jele lehet. Ezekben az esetekben célszerű a plazmaszint monitorozása.

A klinikai vizsgálatokból és a spontán bejelentésekből származó, gyógyszer okozta mellékhatások táblázatos összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban észlelt gyógyszer okozta mellékhatások (1. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑< 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑< 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000).

1. táblázat A mellékhatások táblázatos felsorolása

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	leukopenia
Gyakori	eosinophilia, thrombocytopenia
Ritka	leukocytosis, lymphadenopathia
Nagyon ritka	agranulocytosis, aplasticus anaemia, pancytopenia, tiszta vörösvértest-aplasia, anaemia, megaloblastos anaemia, reticulocytosis és haemolyticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Ritka	késleltetett, több szervet érintő lázzal járó túlérzékenységi reakció, kiütések, vasculitis, lymphadenopathia, pseudolymphoma, arthralgia, leukopenia, eosinophilia, hepatosplenomegalia, kóros májfunkciós teszteredmények, VBDS [“vanishing bile duct syndrome” - eltűnő epeút szindróma (az intrahepatikus epeutak károsodása és eltűnése)], jelentkezhetnek különböző kombinációkban. Egyéb szervek, mint pl. a tüdő, vese, hasnyálmirigy, szívizom és vastagbél is érintett lehet
Nagyon ritka	anafilaxiás reakciók, angiooedema, hypogammaglobulinaemia
Endokrin betegségek és tünetek
Gyakori	oedema, folyadék-retentio, testtömeg‑gyarapodás, hyponatraemia és csökkent plazma‑ozmolalitás (ADH-szerű hatás következtében), mely ritkán víz‑intoxikációhoz vezethet, amely letargiával, hányással, fejfájással, zavartsággal, neurológiai rendellenességekkel jár
Nagyon ritka	galactorrhoea, gynecomastia
Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek
Ritka	folsavhiány, csökkent étvágy
Nagyon ritka	akut porphyria (akut, intermittáló porphyria és kevert porphyria), nem akut porphyria (porphyria cutanea tarda)
Pszichiátriai kórképek
Ritka	hallucinációk (vizuális vagy akusztikus), depresszió, agresszió, izgatottság, nyugtalanság, zavartság
Nagyon ritka	pszichózis aktiválódása
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	ataxia, szédülés, somnolentia
Gyakori	kettős látás, fejfájás
Nem gyakori	abnormális akaratlan mozgások (pl. tremor, asterixis, dystonia, tic), nystagmus
Ritka	dyskinesia, szemmozgászavarok, beszédzavarok, (pl. dysarthria, elkent beszéd), choreoathetosis, perifériás neuropathia, paraesthesiák, paresis
Nagyon ritka	malignus neuroleptikus szindróma, aszeptikus meningitis myoclonussal és perifériás eosinophiliával, ízérzés zavara
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori	accomodatiós zavarok (pl. homályos látás)
Nagyon ritka	lencsehomály, conjuctivitis
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nagyon ritka	hallási rendellenességek, pl. tinnitus, hyperacusis, hypacusis, a hangmagasságra való érzékenység változása
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Ritka	ingerületvezetési zavarok
Nagyon ritka	arrhythmia, AV‑block ájulással, bradycardia, pangásos szívelégtelenség, a koszorúér-betegség súlyosbodása
Érbetegségek és tünetek
Ritka	hypertonia vagy hypotonia
Nagyon ritka	keringés összeomlás, embolisatio (pl. pulmonalis embolia), thrombophlebitis
Légzőrendszeri mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon ritka	pulmonalis túlérzékenység, amit pl. láz, dyspnoe, pneumonitis vagy pneumonia jelez
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	hányás, hányinger
Gyakori	szájszárazság
Nem gyakori	hasmenés, székrekedés
Ritka	hasi fájdalom
Nagyon ritka	pancreatitis, glossitis, stomatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Ritka	cholestaticus-, parenchymális- (hepatocellularis) vagy kevert hepatitis; VBDS (vanishing bile duct syndrome), icterus
Nagyon ritka	májelégtelenség, granulomatosus hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	urticaria, ami súlyos is lehet, allergiás dermatitis
Nem gyakori	exfoliativ dermatitis
Ritka	SLE, pruritus
Nagyon ritka	Stevens‑Johnson‑szindróma*, toxicus epidermialis necrolysis, fotoszenzitivitás, erythema multiforme, erythema nodosum, pigmentációs zavarok, purpura, acne, izzadás, alopecia; hirsutismus
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Ritka	izomgyengeség
Nagyon ritka	osteomalaciához/osteoporosishoz vezető csontanyagcsere zavarok (a plazma kalciumszint és a vér 25‑hidroxi‑kolekalciferol szintjének csökkenése), arthralgia, myalgia, izomgörcs
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nagyon ritka	tubulointerstitialis nephritis, veseelégtelenség, vesefunkció‑zavar (pl. albuminuria, haematuria, oliguria, emelkedett BUN érték/azotaemia), vizeletretenció, a vizeletürítés gyakoribbá válása
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nagyon ritka	szexuális diszfunkció/erectilis diszfunkció, abnormális spermatogenezis (csökkent spermiumszámmal és/vagy motilitással)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori	fáradtság
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori	emelkedett gamma-glutamil-transzferáz szint (hepaticus enzimindukció következtében), rendszerint klinikailag nem releváns
Gyakori	emelkedett alkalikus-foszfatáz szint a vérben
Nem gyakori	emelkedett transzamináz szintek
Nagyon ritka	emelkedett intraoculáris nyomás, emelkedett koleszterinszint a vérben, emelkedett nagy sűrűségű lipoprotein, emelkedett trigliceridszint a vérben kóros pajzsmirigyfunkciós eredmények: csökkent L-tiroxin (szabad tiroxin, tiroxin, trijód-tironin), valamint a vér emelkedett pajzsmirigyserkentő hormon szintje, rendszerint klinikai manifesztációk nélkül, emelkedett prolaktinszint a vérben

^néhány ázsiai országban is ritkaként jelentették (lásd 4.4 pont).

Spontán jelentésekből és szakirodalmi esetekből származó gyógyszer okozta további mellékhatások

(gyakoriság nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Az alábbi, gyógyszer okozta mellékhatások a Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzióval a forgalomba hozatalt követően, spontán esetismertetésekből és szakirodalmi esetekből szerzett tapasztalatokból származtak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból önkéntesen jelentették, ezért gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni, ami ezért nem ismertként került besorolásra. A gyógyszer okozta mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek:

Hyperammonaemia.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Humán herpes vírus 6 fertőzés reaktiválódása.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Csontvelő elégtelenség.

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Elesés [összefüggésben a Tegretol‑kezelés miatt kialakuló ataxiával, szédüléssel, aluszékonysággal, hypotoniával, zavartsággal, szedációval (lásd 4.4 pont)].

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Sedatio, memória romlás.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Colitis.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütés (DRESS).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Akut, generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), lichenoid keratosis, onychomadesis

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre a genetikai markerek és a bőrrel kapcsolatos mellékhatások, úgymint SJS, TEN, DRESS, AGEP és makulopapuláris kiütések közötti összefüggésre vonatkozóan. A japán és az európai betegekben ezek a reakciók a karbamazepin használatával és a HLA‑A*3101 allél jelenlétével hozhatók összefüggésbe. Egy másik marker, a HLA‑B*1502 allél szoros összefüggést mutat az SJS és TEN reakciókkal a han kínai, thai és néhány más ázsiai népcsoport egyéneinél (további információért lásd a 4.2 és 4.4 pontot).

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Csonttörés.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Csökkent csontsűrűség.

A hosszú távú kezelés során a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenéséről, osteopeniáról, osteoporosisról és törésekről számoltak be. Nem tisztázott, hogy a Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió milyen módon befolyásolja a csontanyagcserét.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Jelek és tünetek

A túladagolás jelei és tünetei általában a központi idegrendszert, a cardiovascularis és a légzőrendszert érintik, valamint a 4.8 pontban említett, gyógyszer okozta mellékhatások lehetnek.

Központi idegrendszer

Központi idegrendszeri depresszió; dezorientáció, tudatszint‑csökkenés, somnolentia, izgatottság, hallucináció, kóma; homályos látás; elkent beszéd, dysarthria; nystagmus; ataxia, dyskinesia, kezdetben hyperreflexia, később hyporeflexia; konvulziók, pszichomotoros zavarok; myoclonus; hypothermia; mydriasis.

Légzőrendszer

Légzésdepresszió, tüdő oedema.

Szív- és érrendszer

Tachycardia, hypotonia, időnként hypertonia, vezetési zavarok a QRS komplex szélesedésével, syncope és esetleges szívmegállás.

Emésztőrendszer

Hányás, késleltetett gyomorürülés, csökkent bélmotilitás.

Musculoskeletalis rendszer

Néhány esetben rhabdomyolysisről számoltak be a karbamazepin toxicitással összefüggésben.

Vesefunkció

Vizeletretenció, oliguria vagy anuria, folyadékretenció, vízmérgezés tünetei a karbamazepin ADH‑szerű hatása következtében.

Laboratóriumi értékek

Hyponatraemia, esetleg metabolikus acidosis, esetleg hyperglykaemia, megnövekedett izom kreatin-foszfokinázszint.

Túladagolás kezelése

Nincs specifikus antidotum.

A kezelést kezdetben a beteg klinikai állapota határozza meg; kórházi ápolás szükséges. A plazmaszint mérésével igazolni kell a karbamazepin‑túladagolást és annak mértékét.

A gyomor kiürítése, gyomormosás és aktív szén adása javasolt. A gyomor kiürítésével való késlekedés elhúzódó felszívódást eredményezhet, visszaesést okozva az intoxikációból történő gyógyulás során. A szupportív terápia intenzív osztályon, a szívműködés monitorozásával és az elektrolit-egyensúly óvatos korrekciójával történjen.

Különleges kezelési ajánlások

Aktív szén hemoperfúzió javasolt. A karbamazepin túladagolás ellátása során a haemodialysis a hatásos terápiás módszer.

Az intoxikációt követő 2‑3. napon az elhúzódott felszívódás miatt relapszus és a tünetek súlyosbodása várható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok ATC kód: N03A F01

Hatásmechanizmus

A Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió hatóanyagának, a karbamazepinnek a hatásmechanizmusa csak részben tisztázott. A karbamazepin stabilizálja a hyperexcitalt idegsejt membránokat, gátolja az ismételt neuronális kisüléseket és csökkenti az excitátoros impulzusok szinaptikus terjedését. Valószínűleg ezért a hatásért elsősorban a nátrium‑függő akciós potenciálok ismétlődő kisülésének gátlása felelős a depolarizált neuronokban, ami a nátrium csatornák frekvencia, ill. feszültség függő gátlásával történik.

Míg a karbamazepin görcsgátló tulajdonságáért főleg a glutamát‑felszabadulás csökkentése és az idegsejt‑membrán stabilizálása, addig antimániás hatásáért a dopamin és noradrenalin turnover csökkentése lehet felelős.

Farmakodinámiás hatások

Antiepileptikumként aktivitásának spektruma széles: parciális rohamok (szimplex és komplex) szekunder generalizációval vagy anélkül; generalizált tonusos‑clonusos görcsök, valamint ezen rohamok kombinációi.

A klinikai vizsgálatokban monoterápiában alkalmazva epilepsziás betegekben –elsősorban gyermekekben és serdülőkben- a Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió pszichotróp hatását is kimutatták, ami a szorongásos és depressziós tünetekre is pozitív hatást fejtett ki, valamint csökkentette az ingerlékenységet és agresszivitást. A kognitív és pszichomotoros hatások tekintetében néhány vizsgálatban bizonytalan vagy negatív hatást mutatott, ami az alkalmazott dózistól is függött. Más vizsgálatokban pozitív hatást fejtett ki a figyelemre, kognitív funkciókra és memóriára.

Neurotróp aktivitásának köszönhetően a Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió klinikailag hatékony számos neurológiai betegségben, pl. a fájdalom paroxizmális rohamainak megelőzésében, idiopathiás és szekunder trigeminus neuralgiában, ezen kívül alkalmazható különböző eredetű neurogén fájdalmak megelőzésében, mint tabes dorsalis, poszttraumás paraesthesia és postherpeses neuralgia; alkoholmegvonási szindrómában megemeli a csökkent görcsküszöb értéket és csökkenti a megvonási tüneteket (pl. hyperreflexia, tremor, bizonytalan járás); centralis diabetes insipidusban csökkenti a vizelet mennyiségét és a szomjúság érzetet.

Pszichotróp hatása révén a Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzió klinikailag hatékonynak bizonyult affektív zavarokban, azaz akut mánia kezelésében, valamint a maniás-depressziós (bipolaris) zavarok fenntartó kezelésében akár monoterápiaként, akár neuroleptikumokkal, antidepresszánsokkal vagy lítiummal kombinálva, ezen kívül agitációval kísért schizo‑affektiv zavarok és mánia kezelésében neuroleptikumokkal kombinálva; valamint rapid ciklusú epizódokban.

Klinikai vizsgálatok

A Tegretol 100 mg/5 ml belsőleges szuszpenzióval az utóbbi időben nem végeztek klinikai vizsgálatokat.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A belsőleges szuszpenzió esetében a plazma csúcskoncentrációja 2 órán belül alakul ki egyszeri per os dózis bevétele után.

A felszívódott hatóanyag mennyiségének tekintetében az orális gyógyszerformák között nincs klinikailag releváns különbség. Egyszeri 400 mg karbamazepin per os (tabletta) adását követően a karbamazepin változatlan formájának átlagos plazma csúcskoncentrációja kb. 4,5 μg/ml.

A karbamazepin dinamikus egyensúlyi (steady‑state) plazmakoncentrációja átlagosan 1‑2 hét elteltével alakul ki, amit individuálisan a karbamazepin okozta autoindukció, a más enziminduktor gyógyszerek által kiváltott heteroindukció, valamint a kezelés előtti status, az alkalmazott adag, és a kezelés időtartama befolyásolhat.

A karbamazepin dinamikus egyensúlyi (steady‑state) - „terápiás tartománynak” tekintett- plazmakoncentrációja jelentős mértékben változik egyénileg: a betegek többségében 4‑12 µg/ml, ami 17‑50 µmol/l‑nek felel meg. A karbamazepin‑10,11‑epoxid (farmakológiailag aktív metabolit) koncentrációja a karbamazepin koncentrációjának kb. 30%‑a.

A tápláléknak nincs jelentős hatása a felszívódás sebességére vagy mértékére.

Eloszlás

A karbamazepin teljes felszívódását feltételezve, a számított megoszlási térfogat 0,8‑1,9 liter/ttkg.

A karbamazepin átjut a placentán.

A karbamazepin 70‑80%‑ban kötődik a szérumfehérjékhez. A cerebrospinalis folyadékban és a nyálban lévő változatlan hatóanyag koncentrációja tükrözi a plazmában jelenlevő, fehérjékhez nem kötődő részt (20‑30%). Az anyatejben megjelenő koncentráció a plazmakoncentrációnak 25‑60%‑a.

Biotranszformáció

A karbamazepin a májban metabolizálódik, biotranszformációjában az epoxid út a legfontosabb; fő metabolitjai a 10,11‑transzdiol származék és glükuronidja. A citokróm P450 3A4‑et azonosították, mint fő izoformát, amely a farmakológiailag aktív karbamazepin‑10,11‑epoxid képződéséért felelős. Kimutatták, hogy a karbamazpein‑10,11‑epoxid‑10,11‑transzdiol‑származékának képződéséért felelős enzim a humán mikroszomális epoxid‑hidroláz. A minor metabolit, a 9‑hidroximetil‑10‑karbamoil‑akridán is ezen az úton képződik. Egyszeri orális karbamazepindózis esetén, az epoxid út végtermékeinek 30%‑a jelenik meg a vizeletben. A karbamazepin többi jelentős bioformációs útjai számos különböző monohidroxilált vegyület és az UGT2B7 által termelt N‑glükuronid képződéséhez vezetnek.

Elimináció

A változatlan karbamazepin eliminációs felezési ideje egyszeri per os adag esetén kb. 36 óra. Ismételt adagoláskor a májenzim-autoindukció következtében csak 16‑24 óra, a kezelés időtartamától függően. Egyéb enziminduktor antiepileptikumokat (pl. fenitoin, fenobarbitál) is szedő betegekben 9‑10 órás átlagos felezési időt mértek.

Egyszeri per os 10,11‑epoxid metabolit adagolást követően annak eliminációs felezési idejét 6 óra körülinek találták.

Karbamazepin egyszeri 400 mg per os adását követően az adag 72%‑a választódott ki a vizelettel és 28%‑a a széklettel. Az adag 2%‑a változatlan formában, 1%‑a farmakológiailag aktív, 10,11‑epoxid metabolit formájában ürül a vizelettel.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők (18 éves kor alattiak)

Felnőttekhez viszonyítva gyermekekben nagyobb a karbamazepin eliminációs sebessége, ezért számukra nagyobb (mg/ttkg‑ban számolt) karbamazepin-dózis adása szükséges.

Idősek (65 évesek vagy annál idősebbek)

Idős betegek esetében a farmakokinetika nem tér el a fiatal felnőttekétől.

Máj- vagy vesebetegek

Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek vonatkozásában jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a karbamazepin farmakokinetikájáról.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható Ugyanakkor az állatkísérletek alapján nem lehetett kizárni a karbamazepin teratogén hatását.

Karcinogenitás

A karbamazepinnel 2 évig kezelt patkányoknál emelkedett volt a hepatocellularis tumorok előfordulási gyakorisága a nőstényeknél, és a benignus testicularis tumoroké a hímeknél. Ugyanakkor nincs arra bizonyíték, hogy ezeknek a megfigyeléseknek a karbamazepin embereknél történő terápiás alkalmazásakor bármilyen relevanciája lenne.

Genotoxicitás

A különböző standard bakteriális és emlősökön végzett mutagenitási vizsgálatokban a karbamazepin nem mutatkozott genotoxikusnak.

Reproduktív toxicitás

A reproduktív toxicitás tekintetében lásd a 4.6 pont Termékenység, terhesség és szoptatás Állatkísérletekből származó adatok alpontját.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Karamell aroma, propil‑parahidroxibenzoát, szacharin‑nátrium, szorbinsav, makrogol‑sztearát 400, metil‑para-hidroxibenzoát, hidroxietilcellulóz, mikrokristályos cellulóz és karmellóz-nátrium keveréke (Avicel RC 581), propilénglikol, nem kristályosodó szorbit‑szirup, tisztított víz.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év, felbontás után 3 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C‑on, a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Felbontás után 3 hónapon belül fel kell használni.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

100 ml szuszpenzió fehér, garanciazáras, gyermekbiztos, csavaros PP kupakkal lezárt, barna színű III-as típusú üvegbe töltve. Üveg + 5 ml‑es műanyag adagoló kanál dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Hungária Kft.,

H‑1114 Budapest,

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-5833/04

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. december 14.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. augusztus 10.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. szeptember 16.

11. SZAKORVOSOKNAK SZÓLÓ INFORMÁCIÓ

Amennyiben a HLA‑B*1502 allél jelenlétének kimutatása érdekében vizsgálatot kell végezni, akkor nagy felbontású „HLA‑B*1502 genotipizálás” javasolt. A teszt akkor pozitív, ha a két HLA‑B*1502 allél valamelyike vagy mindkettő kimutatható, és akkor negatív, ha HLA‑B*1502 allél nem mutatható ki. Hasonlóképpen, ha a HLA‑A*3101 allél jelenlétének kimutatása érdekében vizsgálatot kell végezni, akkor ennek megfelelően nagy felbontású „HLA‑A*3101 genotipizálás” javasolt. A teszt akkor pozitív, ha a két HLA‑ A*3101 allél valamelyike vagy mindkettő kimutatható, és akkor negatív, ha HLA‑A*3101 allél nem mutatható ki.