1. A GYÓGYSZER NEVE

Telmisartan/Amlodipine Novumgen 40 mg/5 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

40 mg telmizartánt és 5 mg amlodipint (amlodipin‑bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Hosszúkás, bevonat nélküli, kétrétegű tabletta, egyik oldala fehér vagy törtfehér, „C6” dombornyomású jelöléssel, másik oldala kék színű, jelöletlen.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Essentialis hypertonia kezelésére javallott felnőtteknek:

Kiegészítő kezelés:

Olyan felnőttek számára javallott, akiknek a vérnyomása önmagában adott 5 mg amlodipinnel nem állítható be megfelelően.

Helyettesítő kezelés:

A telmizartánt és amlodipint külön-külön tabletták formájában kapó felnőtt betegek a külön tabletták helyett az egyes komponensek azonos dózisát napi egy tablettában tartalmazó Telmisartan/Amlodipine Novumgen készítményt kaphatják.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A gyógyszer javasolt dózisa naponta egy tabletta.

A javasolt maximális dózis naponta 80 mg telmizartán/10 mg amlodipin egy tablettában. Ez a készítmény hosszú távú kezelésre javallott.

Az amlodipin mellett grépfrút vagy grépfrútlé fogyasztása nem javasolt a betegek számára, mivel az amlodipin biohasznosulása egyes betegeknél fokozódhat, ami fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezhet (lásd 4.5 pont).

Kiegészítő kezelés

A Telmisartan/Amlodipine Novumgen 40 mg/5 mg tabletta azoknak a betegeknek adható, akiknek a vérnyomása önmagában adott 5 mg amlodipinnel nem állítható be megfelelően.

A fix dózisú kombinációra való átállás előtt ajánlott monoterápiában adott amlodipinnel és telmizartánnal végezni a dózistitrálást. Amikor klinikailag indokolt, fontolóra lehet venni a monoterápiáról a fix kombinációra történő közvetlen átállítást.

Azok a 10 mg amlodipinnel kezelt betegek, akiknél bármilyen dóziskorlátozó mellékhatás, például oedema jelentkezik, átállíthatók napi egy Telmisartan/Amlodipine Novumgen 40 mg/5 mg tablettára, így az amlodipin dózisát a kívánt vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése nélkül lehet csökkenteni.

Helyettesítő kezelés

A telmizartánt és amlodipint külön-külön tabletták formájában kapó betegek a külön tabletták helyett kaphatnak az egyes komponensek ugyanolyan dózisát napi egy tablettában tartalmazó Telmisartan/Amlodipine Novumgen tablettát.

Különleges betegcsoportok:

Idősek (> 65 év)

Az adagoláson nem szükséges módosítani idős betegeknél. A nagyon idős betegek esetén kevés információ áll rendelkezésre.

Időseknél az amlodipin általánosan javasolt adagolása ajánlott, azonban dózisemeléskor körültekintően kell eljárni (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedő, vagy hemodializált betegekre vonatkozóan korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az ilyen, telmizartán/amlodipin-kezelésben részesülő betegeknél körültekintéssel kell eljárni, mert az amlodipin nem dializálható, a telmizartán pedig hemofiltrációval nem távolítható el a vérkeringésből és nem dializálható (lásd még 4.4 pont).

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.

Májkárosodás

A Telmisartan/Amlodipine Novumgen súlyos májkárosodásban ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Telmisartan/Amlodipine Novumgen csak óvatosan adható. Ezeknél a betegeknél a telmizartán dózisa a napi egyszeri 40 mg-ot nem haladhatja meg (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A telmizartán/amlodipin biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Telmisartan/Amlodipine Novumgen étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. A tabletta bevétele egy kevés folyadékkal javasolt. A tablettát csak röviddel a bevétel előtt szabad kivenni a buborékcsomagolásból (lásd 6.4 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival, dihidropiridin‑származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• Az epeutak obstruktív betegségei és súlyos májkárosodás.

• Sokk (beleértve a cardiogen sokkot is).

• A balkamrai kiáramlási pálya szűkülete (pl. magasfokú aorta stenosis).

• Myocardialis infarctus után kialakult haemodinamikailag instabil szívelégtelenség.

A telmizartán/amlodipin egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 testfelszín-m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Terhesség

Az angiotenzin II-receptor-antagonistákkal történő kezelést nem szabad elkezdeni terhesség alatt. Hacsak az angiotenzin II-receptor-antagonistával történt kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, amely a terhesség alatti alkalmazást illetően megállapított biztonságossági profillal rendelkezik. Terhesség megállapítását követően az angiotenzin II-receptor-antagonistákkal végzett kezelést azonnal le kell állítani, és amennyiben megfelelő, egy másik kezelést kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Májkárosodás

A telmizartán elsősorban az epével eliminálódik. Az epeutak obstruktív betegségeiben vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél a clearance csökkenésére lehet számítani.

Májkárosodás esetén az amlodipin felezési ideje és az AUC értékek megnövekednek. Ilyen esetekre nincs adagolási javaslat, ezért az amlodipin adagolását kisebb dózissal kell kezdeni és mind az adagolás megkezdésekor, mind a dózis emelésekor is körültekintően kell eljárni.

A telmizartán/amlodipin csak elővigyázatosan alkalmazható ezeknél a betegeknél.

Renovascularis hypertonia

Fokozódik a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kockázata, ha kétoldali arteria renalis szűkületben, vagy az egyetlen működő vese artériájának szűkületében szenvedő betegeket a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre (RAAS) ható gyógyszerekkel kezelnek.

Vesekárosodás és vesetranszplantáció

Ha a telmizartán/amlodipint vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák, a szérum kálium- és kreatininszintek időszakos monitorozása ajánlott. A közelmúltban vesetranszplantáción átesett betegeknél a telmizartán/amlodipin alkalmazásával nincsenek tapasztalatok.

Az amlodipin nem dializálható, a telmizartán pedig hemofiltrációval nem távolítható el a vérkeringésből és nem dializálható.

Volumen- és/vagy nátriumhiányos betegek

Tünetekkel járó hypotonia léphet fel, különösen az első dózis után azoknál a betegeknél, akiknél például erőteljes diuretikus kezelés, sószegény diéta, hasmenés vagy hányás következtében kifejezett volumen- és/vagy nátriumhiány alakult ki. Ezeket az állapotokat a telmizartán alkalmazásának elkezdése előtt korrigálni kell. Ha a telmizartán/amlodipin alkalmazása során hypotonia fordul elő, a beteget hanyatt kell fektetni, és szükség esetén intravénás infúzióban fiziológiás sóoldatot kell beadni. A kezelés a vérnyomás stabilizálódása után folytatható.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyított, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is). A RAAS-nak ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád kezelést feltétlenül szükségesnek ítélik, az kizárólag szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél nem javasolt.

Egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer stimulációjával járó állapotok

Azoknál a betegeknél, akiknek a vascularis tónusa és a vesefunkciója elsősorban a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (például súlyos pangásos szívelégtelenség vagy vesebetegség esetén, ideértve az arteria renalis stenosisát is), az e rendszerre ható gyógyszerekkel történő kezelés során akut hypotoniát, hyperazotaemiát, oliguriát, vagy ritkán akut veseelégtelenséget észleltek (lásd 4.8 pont).

Primer aldosteronismus

Primer aldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlása útján ható antihipertenzív gyógyszerekre, ezért a telmizartán alkalmazása nem javasolt.

Aortastenosis, mitralis stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia

Más vasodilatatorokhoz hasonlóan fokozott óvatosság ajánlott aorta vagy mitralis stenosis és hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia esetén.

Instabil angina pectoris, akut myocardialis infarctus

Nincsenek olyan adatok, amelyek alátámasztanák a telmizartán/amlodipin instabil angina pectorisban, myocardialis infarctus alatt vagy az azt követő egy hónapon belül történő alkalmazását.

Szívelégtelenségben szenvedő betegek

Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdő oedema előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest (lásd 5.1 pont). A szívelégtelenségben szenvedő betegeket ezért fokozott óvatossággal kell kezelni. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, elővigyázatossággal kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát, valamint a mortalitást.

Diabeteses betegek inzulin- vagy antidiabetikus kezelés alatt

Ezeknél a betegeknél a telmizartán-kezelés során hypoglykaemia fordulhat elő, ezért megfontolandó a vércukorszint megfelelő ellenőrzése. Indokolt esetben az inzulin vagy az antidiabetikum dózisának módosítása válhat szükségessé.

Hyperkalaemia

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható gyógyszerek alkalmazása hyperkalaemiát okozhat.

A hyperkalaemia halálos kimenetelű is lehet időseknél, veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, cukorbetegeknél, egyidejűleg más, a szérum káliumszintjét esetleg emelő gyógyszert szedő betegeknél és/vagy más egyidejű események esetén.

Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásának mérlegelése előtt fel kell becsülni az előny/kockázat arányt.

A hyperkalaemia mérlegelendő főbb rizikófaktorai:

• cukorbetegség, vesekárosodás, életkor (> 70 év).

• egy vagy több, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló és/vagy káliumpótló gyógyszer egyidejű alkalmazása. A következő gyógyszerek, illetve gyógyszer terápiás-csoportok okozhatnak hyperkalaemiát: káliumtartalmú sópótló készítmények, káliummegtakarító vízhajtók, ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (beleértve a szelektív COX‑2 gátlókat), heparin, immunszuppresszív szerek (ciklosporin illetve takrolimusz), valamint a trimetoprim.

• Egyidejű események, különösképpen dehydratio, akut cardialis decompensatio, metabolikus acidosis, vesefunkció-romlás, a vese állapotának hirtelen romlása (például fertőző megbetegedések), sejtszétesés (akut alsó végtagi ischaemia, rhabdomyolisis, kiterjedt trauma).

A fokozott kockázatú betegeknél a káliumszint szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont).

Idősek

Idősek esetében az amlodipin dózisának emelésekor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Ischaemiás szívbetegség

Mint más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek esetében is, az ischaemiás cardiomyopathiában vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben szenvedőknél a vérnyomás túlzott mértékű csökkenése myocardialis infarctus vagy stroke kialakulásához vezethet.

Nátrium

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg kölcsönhatást a fix dózisú kombináció két összetevője között.

A kombinációval kapcsolatos kölcsönhatások

Gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Az egyidejű alkalmazás esetén figyelembe kell venni

Egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek

A telmizartán/amlodipin vérnyomáscsökkentő hatását más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazása fokozhatja.

Potenciálisan vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerek

A farmakológiai tulajdonságaik alapján várható, hogy a következő gyógyszerek fokozhatják a vérnyomáscsökkentők, köztük ennek a gyógyszernek az antihipertenzív hatását: pl. baklofén, amifosztin, neuroleptikumok vagy antidepresszánsok. Az orthostaticus hypotoniát az alkohol is fokozhatja.

Kortikoszteroidok (szisztémás alkalmazás esetén)

A vérnyomáscsökkentő hatás gyengül.

A telmizartánnal kapcsolatos interakciók

Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt

Káliummegtakarító vízhajtók vagy káliumpótló készítmények

Az angiotenzin II-receptor-antagonisták, így a telmizartán is mérséklik a vízhajtók okozta káliumvesztést. A káliummegtakarító vízhajtók, mint például a spironolakton, eplerenon, triamteren vagy az amilorid, a káliumpótló vagy káliumot tartalmazó sópótló készítmények jelentősen megemelhetik a szérum káliumszintjét. Ha egyidejű alkalmazásuk dokumentált hypokalaemia miatt indokolt, csak óvatosan és a szérum káliumszintjének gyakori ellenőrzése mellett alkalmazhatók.

Lítium

A szérum lítiumszintjének reverzibilis emelkedéséről és toxicitásról számoltak be a lítium angiotenzinkonvertáló-enzim-gátlókkal és angiotenzin II-receptor-antagonistákkal – köztük a telmizartánnal  való egyidejű alkalmazása kapcsán. Amennyiben ilyen kombináció alkalmazása szükséges, a szérum lítiumszintjének gondos ellenőrzése javasolt.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre (RAAS) ható egyéb vérnyomáscsökkentő szerek

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Egyidejű alkalmazásuk óvatosságot igényel

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők

A nem-szteroid gyulladáscsökkentők (úgymint a gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2 gátlók és nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentők) csökkenthetik az angiotenzin II-receptor-antagonisták antihipertenzív hatását. Néhány károsodott veseműködésű betegnél (például dehidrált betegek, idős betegek beszűkült vesefunkcióval) az angiotenzin II-receptor-antagonisták és ciklooxigenáz-gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása a vesefunkció további rosszabbodását, esetleg akut veseelégtelenséget eredményezhet, mely általában reverzibilis. Emiatt a kombináció csak óvatosan alkalmazható, különösen időseknél. A betegeket megfelelően hidrálni kell, illetve megfontolandó a vesefunkciónak az egyidejű kezelés megkezdését követően, illetve azután bizonyos időközönként történő ellenőrzése.

Ramipril

Egy vizsgálatban a telmizartán és a ramipril együttadása a ramipril és a ramiprilát AUC_0-24- és c_max-értékének 2,5-szeres növekedéséhez vezetett. Ezen megfigyelés klinikai jelentősége nem ismert.

Az egyidejű alkalmazás esetén figyelembe kell venni

Digoxin

Ha a telmizartánt digoxinnal adták együtt, a digoxin csúcs plazmakoncentráció (49%) és a mélyponti koncentráció (20%) közepes mértékű emelkedését figyelték meg. A telmizartán-kezelés elkezdésekor, módosításakor és leállításakor a digoxin-szintet monitorozni kell, hogy az a terápiás tartományban maradjon.

Az amlodipinnel kapcsolatos interakciók

Óvatosságot igénylő egyidejű alkalmazás:

CYP3A4-inhibitorok

Az amlodipin erős vagy közepes CYP3A4-inhibitorokkal történő együttes alkalmazása (proteáz inhibitorok, azol típusú gombaellenes szerek, makrolidok, mint az eritromicin vagy a klaritromicin; verapamil vagy diltiazem) jelentősen megnövelheti az amlodipin-expozíciót, ami a hipotenzió fokozott kockázatát eredményezi. Ezen farmakokinetikai változások sokkal kifejezettebbek lehetnek időseknél. Ezért szükséges lehet a klinikai monitorozás és a dóziskorrekció.

CYP3A4-induktorok

Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (például rifampicin, közönséges orbáncfű – Hypericum perforatum) alkalmazása esetén.

Dantrolén (infúzióban)

Verapamil és intravénásan adott dantrolén együttes alkalmazásakor, állatoknál halálos kamrafibrillációt és a cardiovascularis rendszer összeomlását figyelték meg, melyeket hyperkalaemiaa kísért. A hyperkalaemia kockázata miatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint az amlodipin adása kerülendő a malignus hyperthermiára hajlamos betegeknél és a malignus hyperthermia kezelésében.

Grépfrút és grépfrútlé

Amlodipin alkalmazásakor grépfrút vagy grépfrútlé fogyasztása nem javasolt, mivel a biohasznosulás egyes betegeknél fokozódhat, ami fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezhet.

Egyidejű alkalmazás esetén figyelembe kell venni

Takrolimusz

Fennáll a kockázata, hogy a takrolimusz vérszintje megemelkedik, ha amlodipinnel adják együtt, de ennek az interakciónak a farmakokinetikai mechanizmusa nem teljesen tisztázott. A takrolimusz-toxicitás elkerülése érdekében a takrolimusszal kezelt betegeknél amlodipin alkalmazása esetén monitorozni kell a takrolimusz vérszintjét, és szükség esetén módosítani kell a takrolimusz dózisát.

Ciklosporin

Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek interakciós vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy egyéb populációk körében, a vesetranszplantált betegeket kivéve, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációinak növekedését (átlagosan 0% - 40%) figyelték meg. Mérlegelni kell a ciklosporin-szintek monitorozását az amlodipinnel kezelt, vesetranszplantált betegeknél, és ha szükséges, a ciklosporin dózisát csökkenteni kell.

mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin) inhibitorok

Az mTOR-inhibitorok, mint a szirolimusz, temszirolimusz és az everolimusz a CYP3A-enzim szubsztrátjai. Az amlodipin egy gyenge CYP3A-inhibitor. Az mTOR-inhibitorok és az amlodipin együttes alkalmazása növelheti az mTOR inhibitor-expozíciót.

Szimvasztatin

10 mg amlodipin ismételt dózisainak 80 mg szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása a szimvasztatin-expozíció 77%-os növekedését eredményezte az önmagában adagolt szimvasztatin szintjéhez képest. Az amlodipint kapó betegeknél a szimvasztatin dózisát napi 20 mg-ra kell korlátozni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A telmizartán/amlodipin kombináció terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott adat áll rendelkezésre. A telmizartán/amlodipin kombinációval nem végeztek állatokon reprodukciós toxicitási vizsgálatokat.

Telmizartán

Az angiotenzin II-receptor-antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az angiotenzin II-receptor-antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A telmizartánnal végzett állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

A terhesség első harmada alatti ACE‑gátló-expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin II-receptor-antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az angiotenzin-receptor-blokkolóval történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az angiotenzin II-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, egy másik kezelést el kell kezdeni.

Ismert, hogy az angiotenzin II-receptor-antagonista-kezelés a terhesség második és harmadik harmadában magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponyacsontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont).

Amennyiben az ATII-receptor-antagonista-expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt.

Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin II-receptor-antagonistát szedett, hypotonia kialakulásának észlelése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Amlodipin

Terhes nőkre vonatkozóan az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították.

Állatkísérletekben nagy dózisoknál reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3–7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin csecsemőre gyakorolt hatásai a nem ismertek.

Mivel nem áll rendelkezésre információ a telmizartán szoptatás alatt történő alkalmazására nézve, a telmizartán/amlodipin kombináció alkalmazása nem javasolt, és másik, olyan kezelést kell előnyben részesíteni a szoptatás ideje alatt, amelynek biztonságossági profilja jobban alátámasztott, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek esetében.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre a fix dózisú kombinációval vagy az egyedi komponensekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokból származó adatok.

A telmizartán-amlodipin kombinációval külön reprodukciós toxicitási vizsgálatokat nem végeztek.

A preklinikai vizsgálatok során a telmizartán esetében nem figyeltek meg a férfi vagy női fertilitásra gyakorolt hatást.

Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium fejvégének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímek termékenységére gyakorolt nemkívánt hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Ez a gyógyszer közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy a vérnyomáscsökkentőkkel történő kezelés mellékhatásaként olykor ájulás, somnolencia, szédülés vagy vertigo előfordulhatnak (lásd 4.8 pont). Ha a betegnél ezek a mellékhatások jelentkeznek, a potenciálisan veszélyes tevékenységeket, példul gépjárművezetést vagy gépek kezelését kerülnie kell.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatások között szerepel a szédülés és a perifériás oedema. Súlyos ájulás ritkán fordul elő (1000 betegből legfeljebb 1-et érinthet).

A korábban a külön alkalmazott összetevők bármelyikével (telmizartán vagy amlodipin) megfigyelt mellékhatások potenciálisan a telmizartán/amlodipin kombináció mellékhatásai is lehetnek, még akkor is, ha a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően ezeket nem figyelték meg.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A telmizartán/amlodipin kombináció biztonságosságát és tolerálhatóságát 5 kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, több mint 3500 beteg bevonásával, akik közül több mint 2500-an kaptak telmizartánt amlodipinnel kombinációban.

A mellékhatásokat gyakoriság szerint, a következő egyezményes módon osztályozták:

nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100 – <1/10); nem gyakori (1/1000 – <1/100); ritka (1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyosság szerint sorolják fel.

Szervrendszeri kategória	telmizartán/amlodipin kombináció	telmizartán	amlodipin
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori		felső légúti fertőzések, köztük pharyngitis és sinusitis, húgyúti fertőzések, beleértve a cystitist is
Ritka	cystitis	sepsis, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is1
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori		anaemia
Ritka		thrombocytopenia, eosinophilia
Nagyon ritka			leukocytopenia, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Ritka		túlérzékenység, anaphylaxiás reakciók
Nagyon ritka			túlérzékenység
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem gyakori		hyperkalaemia
Ritka		hypoglykaemia (cukorbetegeknél) hyponatraemia
Nagyon ritka			hyperglykaemia
Pszichiátriai kórképek
Nem gyakori			hangulatváltozás
Ritka	depresszió, szorongás, insomnia		zavartság
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	szédülés
Nem gyakori	somnolencia, migrén, fejfájás, paraesthesia
Ritka	ájulás, peripfériás neuropathia, hypaesthesia, dysgeusia, tremor
Nagyon ritka			extrapyramidalis syndroma, izomtónus-fokozódás
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori			látászavar (beleértve a diplopiát)
Nem gyakori			látásromlás
Ritka		látászavar
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori	vertigo		tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori	bradycardia, palpitatio
Ritka		tachycardia
Nagyon ritka			myocardialis infarctus, arrhythmia, ventricularis tachycardia, pitvarfibrilláció
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori	hypotonia, orthostaticus hypotonia, kipirulás
Nagyon ritka			vasculitis
Légzőszervi, mellkasi és mediastinalis betegségei és tünetei
Nem gyakori	köhögés	dyspnoe	dyspnoe, rhinitis
Nagyon ritka	interstitialis tüdőbetegség3
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori			a székelési szokások megváltozása (például hasmenés és székrekedés)
Nem gyakori	hasi fájdalom, hasmenés, hányinger	flatulencia
Ritka	hányás, gingiva hypertrophia, dyspepsia, szájszárazság	hasi diszkomfortérzés
Nagyon ritka			pancreatitis, gastritis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Ritka		kóros májfunkciós értékek, májbetegség2
Nagyon ritka			hepatitis, sárgaság, emelkedett májenzim- értékek (legtöbbször cholestasisnak megfelelőek)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori	viszketés	hyperhidrosis	alopecia, purpura, bőrelszíneződés, hyperhidrosis
Ritka	ekzema, erythema, bőrkiütés	angiooedema (beleértve a halálos kimenetelű eseteket), gyógyszerkiütés, toxikus bőrkiütés, urticaria
Nagyon ritka			angiooedema, erythema multiforme, urticaria, exfoliativ dermatitis, Stevens–Johnson-szindróma, fényérzékenység
Nem ismert			toxicus epidermalis necrolysis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori			bokaduzzanat
Nem gyakori	arthralgia, izomgörcs (lábikragörcs), myalgia
Ritka	hátfájás, végtagfájdalom (lábfájás)	ínfájdalom (íngyulladás-szerű tünetek)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori		a veseműködés károsodása, az akut veseelégtelenséget is beleértve	vizelési zavar, pollakisuria
Ritka	nocturia
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori	erectilis dysfunctio		gynecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori	peripfériás oedema
Nem gyakori	gyengeség, mellkasi fájdalom, fáradtság, oedema		fájdalom
Ritka	rossz közérzet	influenzaszerű megbetegedés
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nem gyakori	emelkedett májenzimszintek	emelkedett kreatininszint a vérben	hízás, fogyás
Ritka	emelkedett húgysavszint a vérben	emelkedett kreatin-foszfokináz- szint, csökkent hemoglobinszint

¹ A jelenség véletlen felfedezés, vagy egy ez idáig ismeretlen mechanizmus következménye lehet.

² A forgalomba hozatalt követő esetekben tapasztalt kóros májfunkciós értékek/májbetegség legtöbbször japán betegeknél fordult elő. Ezek a mellékhatások a japán betegeknél valószínűleg gyakrabban jelentkeznek.

³ A gyógyszer forgalomba hozatalát követően a telmizartánnal összefüggésben interstitialis tüdőbetegség (főként interstitialis pneumonia és eosinophiliás pneumonia) eseteit jelentették.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek:

A túladagolás jelei és tünetei várhatóan a felerősödött farmakológiai hatásnak megfelelőek. A telmizartán-túladagolás várható legjellemzőbb tünete a hypotonia és a tachycardia. Előfordult bradycardia, szédülés, szérum kreatininszintjének emelkedése és akut veseelégtelenség is.

Az amlodipin-túladagolás túlzott mértékű perifériás vasodilatatiót, esetleg reflexes tachycardiát eredményezhet. Jelentettek súlyos és feltehetőleg elhúzódó, akár fatális kimenetellel járó sokkot okozó szisztémás hypotoniát is.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24–48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Kezelés:

A beteget szorosan monitorozni kell, a kezelés tüneti és szupportív. A kezelés függ a bevétel óta eltelt időtől és a tünetek súlyosságától. Javasolt a hánytatás és/vagy gyomormosás. Az aktív szén hatásos lehet mind a telmizartán-, mind az amlodipin-túladagolás kezelésében.

Gyakran kell ellenőrizni a szérum elektrolitszinteket és a szérum kreatininértékét. Hypotonia esetén a beteget felemelt végtagokkal hanyatt kell fektetni, és gyors só- és folyadékpótlást kell végezni.

Szupportív kezelést kell kezdeni.

A kalciumcsatorna-blokád hatásainak felfüggesztésére az intravénásan adott kalcium-glükonát hasznos lehet.

Néhány esetben a gyomormosás eredményes lehet. Egészséges önkénteseknél a 10 mg-os amlodipin dózis adása után 2 órán belül az aktív szén adása csökkentette az amlodipin felszívódásának mértékét.

Az amlodipin nem dializálható, a telmizartán pedig hemofiltrációval nem távolítható el a vérkeringésből és nem dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Renin-angiotenzin rendszerre ható szerek, angiotenzin II-antagonisták (ARB-k) és kalciumcsatorna-blokkolók, ATC kód: C09DB04.

A Telmisartan/Amlodipine Novumgen két, egymás hatását kiegészítő vérnyomáscsökkentő vegyületet tartalmazó kombináció, amely az essentialis hypertoniában szenvedő betegek vérnyomásának kezelésére szolgál: a telmizartán egy angiotenzin II-receptor-antagonista, az amlodipin egy dihidro-piridin típusú kalciumcsatorna-blokkoló.

A hatóanyagok ezen kombinációja additív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik, nagyobb mértékben csökkenti a vérnyomást, mint bármelyik összetevő önmagában.

A naponta egyszer adott Telmisartan/Amlodipine Novumgen hatékonyan és tartósan csökkenti a vérnyomást a 24 órás terápiás tartományban.

Telmizartán

A telmizartán per os adható, hatékony és szelektív angiotenzin II-receptor- (AT₁ típusú) antagonista. Az AT₁-receptor altípushoz nagy affinitással kötődő telmizartán leszorítja az angiotenzin II-t az AT₁-receptorról, amely felelős az angiotenzin II ismert farmakológiai hatásaiért. A telmizartán nem fejt ki semmilyen parciális agonista hatást az AT₁-receptoron. Szelektíven kötődik az AT₁-receptorokhoz és ez a kötődés hosszú tartamú. A telmizartán nem mutat affinitást más receptorokhoz (pl. AT₂ vagy egyéb, kevésbé karakterisztikus AT-receptorok). E receptorok funkcionális szerepe nem ismert, miként az sem, hogy az angiotenzin II, melynek szintjét a telmizartán emeli, előidézheti-e túlstimulálásukat. A telmizartán csökkenti a plazma aldoszteronszintjét. A telmizartán nem gátolja az emberi plazma reninaktivitását és nem blokkolja az ioncsatornákat. A telmizartán nem gátolja a bradikinin lebontását is végző angiotenzinkonvertáló-enzimet (kinináz II), ezért nem várható, hogy a bradikinin-közvetítette mellékhatásokat potencírozza.

Embernél a telmizartán 80 mg-os dózisban szinte teljes mértékben gátolja az angiotenzin II által kiváltott vérnyomás-emelkedést. Ez a gátló hatás 24 órán át fennmarad és még 48 óra múlva is kimutatható.

A telmizartán első dózisa után az antihipertenzív hatás fokozatosan, 3 óra alatt fejlődik ki. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás rendszerint 4-8 héttel a kezelés megkezdése után alakul ki, és hosszú távú kezelés esetén is fennmarad.

Ambuláns vérnyomás-monitorozás eredményei alapján a vérnyomáscsökkentő hatás erőssége 24 órán keresztül állandó, beleértve a következő dózis bevétele előtti utolsó 4 órát is. Ezt megerősítette, hogy a placebokontrollos vizsgálatokban a 40 és 80 mg-os telmizartán dózisok után a mélyponti és csúcsérték-arányok következetesen 80% felett maradtak. Dózisfüggőnek tűnik, hogy a szisztolés vérnyomás mennyi idő alatt tér vissza a kiindulási szintre. Ebben a tekintetben a diasztolés vérnyomásra vonatkozó adatok nem egyértelműek.

A telmizartán hypertoniás betegeknél a szisztolés és diasztolés vérnyomást egyaránt csökkenti, a szívfrekvenciát azonban nem módosítja. Nincs még magyarázat arra, hogyan járul hozzá a vérnyomáscsökkentő hatáshoz a gyógyszer diuretikus és nátriuretikus hatása. A telmizartán vérnyomáscsökkentő hatásának erőssége nem marad el más vegyületcsoportokba tartozó antihipertenzívumokétól (ezt igazolják a telmizartán és az amlodipin, az atenolol, az enalapril, a hidroklorotiazid és a lizinopril hatásosságát összehasonlító klinikai vizsgálatok).

A telmizartán adagolásának hirtelen abbahagyása után a vérnyomás fokozatosan, néhány nap alatt tér vissza a kezelés előtti értékre, nem lép fel „rebound” vérnyomás-emelkedés.

A száraz köhögés lényegesen ritkábban jelentkezett telmizartánnal kezelt betegeknél, mint azoknál, akiknek angiotenzinkonvertáló-enzim-inhibitort adtak, azon klinikai vizsgálatokban, amelyekben a két vérnyomáscsökkentő kezelést hasonlították össze.

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II-es típusú diabetes mellitus szerepelt. További információért lásd még a „Cardiovascularis prevenció” pontban szereplő információkat.

A VA NEPHRON-D vizsgálatot II-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél így tehát nem javasolt.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel II-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Amlodipin

Az amlodipin a dihidro-piridinek csoportjába tartozó kalciumion-influx-gátló (lassú csatorna-blokkoló vagy kalciumantagonista), amely gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa az erek simaizomzatára kifejtett direkt relaxáló hatás eredménye, ami csökkenti a perifériás érellenállást és a vérnyomást. A kísérletes adatok azt mutatják, hogy az amlodipin kötődik dihidro-piridin és nem dihidro-piridin kötőhelyekhez is. Az amlodipin viszonylag érszelektív, nagyobb mértékben hat az erek simaizomsejtjeire, mint a szívizomsejtekre.

Hypertoniás betegeknél a napi egyszeri alkalmazás klinikailag jelentős vérnyomáscsökkenést biztosít mind fekvő, mind álló testhelyzetben, napi 24 órás időtartamon keresztül. A lassú hatáskezdet miatt az akut hypotonia nem jellemző az amlodipin alkalmazásakor.

Normál veseműködésű hypertoniás betegeknél az amlodipin terápiás dózisának hatására csökken a renalis vascularis rezisztencia, nő a glomerularis filtrációs ráta és az effektív renalis plazmaátáramlás, anélkül, hogy megváltozna a filtrációs frakció vagy a proteinuria.

Az amlodipin alkalmazása nem járt semmilyen nemkívánatos metabolikus eseménnyel, nem változtatta meg a plazma lipidszinteket, és alkalmazható asthmában, diabetesben és köszvényben szenvedő betegeknél is.

Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél

Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végzett haemodinamikai vizsgálatok alapján, valamint NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeken terheléssel végzett kontrollos klinikai vizsgálatok a terheléssel szembeni tolerancia, a bal kamrai ejekciós frakció, valamint a klinikai tünetek értékelése alapján azt mutatták, hogy az amlodipin nem rontotta a betegek klinikai állapotát.

Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE), amiben NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben digoxint, vízhajtókat és ACE-gátlókat szedő betegeket vizsgáltak, azt mutatta, hogy szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az amlodipin nem vezetett a mortalitási kockázat, ill. a kombinált mortalitási és morbiditási kockázat növekedéséhez.

Egy amlodipinnel végzett, utókövetéses, hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban (PRAISE-2) kimutatták, hogy klinikai tünetek vagy ischaemiás betegséget bizonyító objektív leletek nélküli NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, stabil dózisú ACE-gátlót, digitáliszt és diuretikumot kapó betegeknél az amlodipin nem befolyásolta a cardiovascularis mortalitást.

Ugyanebben a betegpopulációban az amlodipin-kezelés mellett gyakrabban fordult elő tüdőoedema.

Telmizartán/amlodipin kombináció

Egy nyolchetes, multicentrumos, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, parallel csoportos, faktoriális vizsgálatban 1461, enyhétől súlyos fokúig terjedő hypertoniában (átlagos, ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás ≥95 és <119 Hgmm) szenvedő beteget kezeltek a telmizartán/amlodipin kombináció minden egyes dóziskombinációjával. A telmizartán/amlodipin kombináció szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a diasztolés és szisztolés vérnyomást, és nagyobb arányú volt a beállított vérnyomású betegek aránya, mint a monoterápiában adott egyes komponensek esetén.

A telmizartán/amlodipin kombináció dózisfüggő mértékben csökkentette a szisztolés/diasztolés vérnyomást a terápiás dózistartományban (40 mg/5 mg: -21,8/-16,5 Hgmm; 80 mg/5 mg: -22,1 /-18,2 Hgmm; 40 mg/10 mg: -24,7 /-20,2 Hgmm és 80 mg/10 mg: -26,4/-20,1 Hgmm). A diasztolés vérnyomást a fenti sorrendben a betegek 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3%-ánál sikerült 90 Hgmm alá csökkenteni. Az értékeket kiindulási értékre és az országra vetítve módosították.

A vérnyomáscsökkentő hatás nagyobb részt a kezelés kezdetét követő 2 héten belül kialakult.

A betegek egy 1050 fős alcsoportjában, akik közepesen súlyos vagy súlyos hypertoniában szenvedtek (diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm), 32,7-51,8% reagált kielégítő mértékben a telmizartán- vagy amlodipin-monoterápiára. A szisztolés/diasztolés vérnyomás megfigyelt átlagos csökkenése 5 mg amlodipint tartalmazó kombinációs kezelés esetén (40 mg/5 mg: -22,2/-17,2 Hgmm; 80 mg/5 mg: - 22,5/-19,1 Hgmm) hasonló vagy jobb volt, mint 10 mg amlodipin esetén (-21,0/-17,6 Hgmm), és szignifikánsan alacsonyabb volt az oedema előfordulása (40 mg/5 mg: 1,4%; 80 mg/5 mg: 0,5%; 10 mg amlodipin: 17,6%).

Az automatizált ambuláns vérnyomás monitorozás (ABPM) a betegek 562 fős alcsoportjában megerősítette a kórházi körülmények között kapott szisztolés és diasztolés vérnyomáscsökkenés eredményeit, amelyek következetesek voltak a teljes 24 órás adagolási periódusban.

Egy további multicentrumos, randomizált, kettős vak, aktív-kontrollos, parallel csoportos vizsgálatban összesen 1097 olyan, enyhétől súlyos fokúig terjedő hypertoniában szenvedő beteg kapott telmizartán/amlodipin kombinációt (40 mg/5 mg vagy 80 mg/5 mg) vagy amlodipint (5 mg vagy 10 mg) önmagában, akiknek a vérnyomását 5 mg amlodipinnel nem sikerült megfelelően beállítani. Nyolchetes kezelés után mindegyik kombináció statisztikailag szignifikánsan jobban csökkentette a szisztolés és diasztolés vérnyomást, mint a két amlodipin-monoterápia (40 mg/5 mg: -13,6/-9,4 Hgmm, 80 mg/5 mg: -15,0/-10,6 Hgmm, versus 5 mg amlodipin: -6,2/-5,7 Hgmm, 10 mg amlodipin: -11,1/-8,0 Hgmm), és nagyobb arányban normalizálódott a diasztolés vérnyomás, mint a megfelelő monoterápia esetén (40 mg/5 mg: 56,7%, 80 mg/5 mg: 63,8%, versus 5 mg amlodipin: 42%, 10 mg amlodipin: 56,7%). Az oedema gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a 40 mg/5 mg és 80 mg/5 mg esetén a 10 mg amlodipinnel összehasonlítva (4,4% vs 24,9%).

Egy másik multicentrumos, randomizált, kettős vak, aktív-kontrollos, parallel csoportos vizsgálatban összesen 947 olyan, enyhétől súlyos fokúig terjedő hypertoniában szenvedő beteg kapott telmizartán/ amlodipin kombinációt (40 mg/10 mg vagy 80 mg/10 mg) vagy amlodipint önmagában (10 mg), akiknek a vérnyomását 10 mg amlodipinnel nem sikerült megfelelően beállítani. 8 hetes kezelés után mindegyik kombináció statisztikailag szignifikánsan jobban csökkentette a szisztolés és diasztolés vérnyomást, mint az amlodipin-monoterápia (40 mg/10 mg: -11,1/-9,2 Hgmm, 80 mg/10 mg: -11,3/-9,3 Hgmm, versus 10 mg amlodipin: -7,4/-6,5 Hgmm), és nagyobb arányban normalizálódott a diasztolés vérnyomás, mint a monoterápia esetén (40 mg/10 mg: 63,7%, 80 mg/10 mg: 66,5%, versus 10 mg amlodipin: 51,1%).

Két hasonló, nyílt elrendezésű, hosszú távú követéses, további 6 hónapig végzett vizsgálatban a telmizartán/amlodipin kombináció hatása a teljes vizsgálati periódusban fennmaradt. Kimutatták továbbá, hogy azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomását nem tudták a telmizartán/amlodipin kombináció 40 mg/10 mg-os dózisával megfelelően beállítani, a telmizartán/amlodipin kombináció dózisának 80 mg/10 mg-ra történő emelésével a vérnyomás tovább csökkent.

A mellékhatások teljes incidenciája a telmizartán/amlodipin kombinációval végzett klinikai vizsgálati program során alacsony volt, a kezelt betegek mindössze 12,7%-a észlelt mellékhatást. A leggyakoribb mellékhatás a peripheriás oedema és a szédülés volt, lásd még 4.8 pont. A jelentett mellékhatások megfeleltek a telmizartán és az amlodipin komponens biztonságossági profilja alapján várhatónak, ahhoz képest sem új, sem súlyosabb mellékhatást nem figyeltek meg. Az oedemával kapcsolatos események (perifériás oedema, generalizált oedema és oedema) következetesen ritkábbak voltak azoknál a betegeknél, akik telmizartán/amlodipin kombinációt kaptak, a 10 mg amlodipint kapókkal összehasonlítva. A faktoriális elrendezésű vizsgálatban az oedema gyakorisága 1,3% volt a telmizartán/amlodipin kombináció 40 mg/5 mg és 80 mg/5 mg dózisai, 8,8% a telmizartán/amlodipin kombináció 40 mg/10 mg és 80 mg/10 mg dózisai és 18,4% a 10 mg-os amlodipin-dózis esetén. Azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomását 5 mg amlodipinnel nem lehetett megfelelően beállítani, az oedema gyakorisága 4,4% volt a telmizartán/amlodipin kombináció 40 mg/5 mg és a 80 mg/5 mg dózisaival, és 24,9% 10 mg amlodipin adása esetén.

A telmizartán/amlodipin kombináció vérnyomáscsökkentő hatása hasonló volt az életkortól és nemtől függetlenül, és hasonló volt a diabeteses és nem diabeteses betegeknél.

A telmizartán/amlodipin kombinációt csak hypertoniás betegeken vizsgálták. A telmizartánt egy mérföldkő vizsgálatban 25 620, nagy cardiovascularis kockázatú betegen vizsgálták (ONTARGET). Az amlodipint krónikus stabil anginában, vasospasticus anginában és angiográfiával igazolt coronaria betegségben vizsgálták.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a telmizartán/amlodipin kombináció vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől hypertoniában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A fix dózisú kombináció farmakokinetikája

A Telmisartan/Amlodipine Novumgen komponenseinek felszívódási sebessége és mértéke megfelel a külön-külön tablettákban adott telmizartán és amlodipin biohasznosulásának.

Felszívódás

A telmizartán felszívódása gyors, bár a felszívódott mennyiség változik. A telmizartán átlagos abszolút biohasznosulása körülbelül 50%. Ha a telmizartánt étkezés közben veszik be, a telmizartán plazmakoncentráció-idő görbe alatti területének (AUC_0-) csökkenése körülbelül 6% (40 mg-os dózis) és 19% (160 mg-os dózis) között változik. A bevételt követően 3 órával a plazmakoncentrációk hasonlóak, akár éhgyomorra, akár étkezés közben vették be a telmizartánt.

Terápiás dózisok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik, a vérben a csúcskoncentrációk az adás után 6-12 órával alakulnak ki. Az abszolút biohasznosulás becsült aránya 64 és 80% között van. Az amlodipin biohasznosulását nem befolyásolja az étkezés.

Eloszlás

A telmizartán nagymértékben (>99,5%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz és az ₁-savas glikoproteinhez. A dinamikus egyensúlyi állapotban a látszólagos megoszlási térfogat (V_dss) középértéke körülbelül 500 liter.

Az amlodipin megoszlási térfogata körülbelül 21 l/kg. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a keringő amlodipin körülbelül 97,5%-a kötődik plazmafehérjékhez a hypertoniás betegeknél.

Biotranszformáció

A telmizartán az anyavegyület glükoronid-konjugációjával metabolizálódik. A konjugált metabolit nem rendelkezik farmakológiai aktivitással.

Az amlodipin nagymértékben (körülbelül 90%-ban) metabolizálódik a májban inaktív metabolitokká.

Elimináció

A telmizartán eliminációja biexponenciálisan csökkenő görbével jellemezhető, terminális felezési ideje > 20 óra. A maximális plazmakoncentráció (c_max), és kisebb mértékben a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) az alkalmazott dózishoz képest nem arányosan nő. A javasolt dózisok alkalmazásakor nem észlelték a telmizartán klinikai szempontból számottevő akkumulációját. Nőknél magasabb plazmaszinteket mértek, mint férfiaknál, ez azonban nem befolyásolta számottevően a hatásosságot.

A szájon át (vagy intravénásan) adott telmizartán szinte teljes mértékben a széklettel, javarészt változatlan vegyületként ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózisnak kevesebb mint 1%-a választódik ki a vizeletben. A máj vérátáramlásához (kb. 1500 ml/perc) viszonyítva a teljes plazma-clearance (Cl_tot) értéke magas (kb. 1000 ml/perc).

Az amlodipin eliminációja a plazmából bifázisos, a terminális felezési idő körülbelül 30-50 óra, ami a napi egyszeri adagolás esetén állandó. Az egyensúlyi plazmaszintek 7-8 napos folyamatos alkalmazás után alakulnak ki. Az eredeti amlodipin 10%-a, és a metabolitok 60%-a választódik ki a vizelettel.

Linearitás/non-linearitás

Az AUC kismértékű csökkenése feltehetően nem csökkenti a telmizartán terápiás hatékonyságát. Nincs egyenes arányosság a beadott dózis és a plazmakoncentrációk között. A c_max és kisebb mértékben az AUC a 40 mg feletti dózisok esetén nem arányosan nő.

Az amlodipin lineáris farmakokinetikát mutat.

Gyermekek és serdülők (18 éves kor alattiak)

Gyermekekre és serdülőkre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.

Nem

Különbséget figyeltek meg a telmizartán plazmakoncentrációiban a két nem között, a c_max körülbelül 3-szor, az AUC pedig 2-szer nagyobb nőknél, mint férfiaknál.

Idősek

A telmizartán farmakokinetikai jellemzői nem különböznek a fiatalabb és az idős betegeknél.

Az amlodipin plazma-csúcskoncentrációinak kialakulásához szükséges idő ugyanolyan hosszú az idős, mint a fiatalabb betegeknél. Idős betegeknél az amlodipin-clearance általában csökken, ami a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) és a terminális eliminációs felezési idő növekedését eredményezi.

Vesekárosodás

Enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a telmizartán plazmakoncentrációjának megduplázódását figyelték meg. Azonban a veseelégtelenségben szenvedő, hemodializált betegeknél alacsonyabb plazmaszinteket mértek. A telmizartán veseelégtelenségben szenvedő betegeknél is nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért hemodialízissel nem távolítható el a keringésből. A telmizartán eliminációs felezési ideje nem változik vesekárosodás esetén. Az amlodipin farmakokinetikáját nem befolyásolja jelentős mértékben a veseműködés károsodása.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél végzett farmakokinetikai vizsgálatok a telmizartán abszolút biohasznosulásának közel 100%-ig való növekedését mutatták. A telmizartán eliminációs felezési ideje nem változik májkárosodásban. Májelégtelenségben szenvedő betegeknél az amlodipin clearance-e csökken, ami az AUC körülbelül 40-60%-os emelkedését eredményezi.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Mivel a telmizartán és az amlodipin nem-klinikai toxicitási profilja nem fedi egymást, a kombináció esetén nem kell a toxicitás exacerbációjára számítani. Ezt megerősítették egy szubkrónikus (13 hetes), patkányokon végzett toxikológiai vizsgálatban, amelyben 3,2/0,8 mg/ttkg-os; 10/2,5 mg/ttkg-os és 40/10 mg/ttkg-os telmizartán és amlodipin dózisokat vizsgáltak.

A fix dózisú kombináció összetevőire vonatkozó, rendelkezésre álló preklinikai adatok az alábbiak:

Telmizartán

A preklinikai biztonságossági vizsgálatokban a klinikai alkalmazásra javasolt terápiás tartománynak megfelelő expozíciót okozó dózisok a vörösvértest-jellemzők (vörösvértestszám, hemoglobinszint és hematokritérték) csökkenését, a vese hemodinamikai paramétereinek változásait (emelkedett karbamid-nitrogén- és kreatininszint), valamint a szérum káliumszintjének emelkedését észlelték normotenziós állatokban. Kutyában a vesetubulusok kitágulását és atrophiáját figyelték meg. A gyomornyálkahártya károsodását (erosiók, fekélyképződés vagy gyulladás) kutyában és patkányban is megfigyelték. Ezeknek az ACE-gátlókkal illetve angiotenzin II-receptor-antagonistákkal végzett preklinikai vizsgálatokból már ismert gyógyszerfüggő mellékhatások kialakulása sóoldat orális adásával megelőzhető volt. Mindkét fajban a plazma renin-aktivitás fokozódását, továbbá a juxtaglomerularis sejtek hypertrophiáját és/vagy hyperplasiáját észlelték. Ezek úgyszintén az ACE-gátlók és más angiotenzin II-receptor-antagonisták gyógyszercsaládjára jellemző hatásoknak tekinthetők, klinikai szempontból azonban valószínűleg nincs jelentőségük.

Teratogén hatása egyértelműen nem bizonyított, azonban a telmizartán toxikus dózistartományában megfigyeltek az utódok postnatalis fejlődésére kifejtett olyan hatást, mint például alacsonyabb testtömeg és késleltetett szemnyitás.

Az in vitro vizsgálatokban nem igazoltak mutagenitást és jelentős clastogén aktivitást és patkánynál és egérnél nem volt kimutatható a karcinogenitás.

Amlodipin:

Reproduktív toxicitás

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok az ellés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/ttkg-ra vonatkoztatva.

A termékenység károsodása

A fertilitásra kifejtett hatásokat nem észleltek oralis amlodipin-maleáttal kezelt patkányoknál (hímeket 64 napig, nőstényeket 14 napig kezelték a párzás előtt) 10 mg amlodipin/ttkg/nap dózisig (ez körülbelül 8-szorosa a maximális javasolt 10 mg/nap humán dózisnak mg/m² alapon, 50 kg-os humán beteg testtömegre számítva).

Egy további patkánykísérlet során, melyben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül mg/ttkg-ra vonatkoztatva a humán dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát dózisokkal, csökkent tüszőérés-serkentő hormon- (FSH) és tesztoszteron-szintet észleltek. Továbbá csökkent a sperma sűrűsége és az érett spermiumok és Sertoli-sejtek száma.

Karcinogenitás, mutagenitás

Patkányok és egerek 2 éves, táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legnagyobb dózis (egereknél a maximális klinikai dózisszintnek megfelelő adag, patkányoknál a kétszerese a mg/m² alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) az egereknél megközelítette a maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem.

A mutagenitás-vizsgálatok nem mutattak a gyógyszerrel összefüggésbe hozható hatásokat sem a gének, sem a kromoszómák szintjén.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (Pearlitol 200)

povidon K29/32

meglumin

nátrium-hidroxid

magnézium-sztearát

brillantkék lakk

vízmentes citromsav

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A tablettát csak közvetlenül a bevétel előtt szabad kivenni a buborékcsomagolásból.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Tabletták Al//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

1 buborékcsomagolásban 7 tabletta; 4 buborékcsomagolást tartalmaz dobozonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egykeresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novumgen Limited

Office 2, 12 A Lower Main Street,

Lucan, Dublin,

K78 X5P8, Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24313/01 28× Al//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. november 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. július 4.