1. A GYÓGYSZER NEVE

Temsirolimus Accord 30 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

30 mg temszirolimuszt tartalmaz az oldatos infúzióhoz való koncentrátum injekciós üvegenként.

A koncentrátum – 1,8 ml oldószerrel történő – első hígítása után a temszirolimusz koncentrációja 10 mg/ml (lásd 4.2 pont).

Ismert hatású segédanyagok

Etanol

• A koncentrátum injekciós üvegenként 474 mg vízmentes etanolt tartalmaz, mely egyenértékű 395 mg/ml (39,5 m/V%) etanollal.

  • 1,8 ml oldószer 358,2 mg vízmentes etanolt tartalmaz, mely egyenértékű 199,0 mg/ml (19,90 m/V%) etanollal.

Propilénglikol

• A koncentrátum injekciós üvegenként 603,6 mg propilénglikolt tartalmaz, ami megfelel 503,0 mg/ml (50,30 m/V%) propilénglikolnak.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum).

A koncentrátum egy tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás, szabad szemmel látható részecskéktől mentes oldat.

Az oldószer egy tiszta vagy enyhén zavaros, enyhén sárga vagy sárga, szabad szemmel látható részecskéktől mentes oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

Vesesejtes carcinoma

A Temsirolimus Accord olyan, előrehaladott vesesejtes carcinomában (renal cell carcinoma – RCC) szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallott, akiknél a hat prognosztikai kockázati tényező közül legalább három fennáll.

Köpenysejtes lymphoma

A Temsirolimus Accord kiújuló és/vagy refrakter köpenysejtes lymphomában (mantle cell lymphoma – MCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).

2. Adagolás és alkalmazás

Ezt a gyógyszert a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell alkalmazni.

Adagolás

A betegeknek kb. 30 perccel a temszirolimusz minden egyes adagja előtt 25 mg – 50 mg difenhidramint (vagy hasonló antihisztamint) kell intravénásan beadni (lásd 4.4 pont).

A Temsirolimus Accord-kezelést addig kell folytatni, amíg a terápia a beteg számára már nem nyújt klinikai előnyöket, vagy elfogadhatatlan toxicitás lép fel.

Vesesejtes carcinoma

A temszirolimusz ajánlott dózisa előrehaladott RCC-ben 25 mg, amelyet egy héten egyszer, 30‑60 perces intravénás infúzió formájában adnak be.

A gyanított mellékhatások kezelése a temszirolimusz-terápia átmeneti megszakítását és/vagy a dózis csökkentését igényelheti. Ha valamely gyanított mellékhatás nem kezelhető az adagolás elhalasztásával, a temszirolimusz dózisa heti 5 mg-os részletekben csökkenthető.

Köpenysejtes lymphoma

A temszirolimusz ajánlott adagolási rendje MCL esetén 175 mg, 30-60 perces infúzió formájában, 3 héten keresztül egy héten egyszer adva, majd ezt követően hetente 75 mg, szintén 30-60 perces infúzióban beadva. A 175 mg-os kezdő dózis a nemkívánatos események jelentős incidenciájával járt, és ez a betegek többségénél az adag csökkentését/későbbi beadását tette szükségessé. A 175 mg-os kezdő dózis szerepe a kezelés hatásosságában jelenleg nem ismert.

A gyanított mellékhatások kezelése a temszirolimusz-terápia átmeneti megszakítását és/vagy a dózis csökkentését igényelheti az alábbi táblázatok útmutatása szerint. Ha valamely gyanított mellékhatás nem kezelhető az adagolás elhalasztásával és/vagy optimális gyógyszeres terápiával, a temszirolimusz dózisa az alábbi táblázatban leírtak szerint csökkentendő.

A dózis csökkentésének lépései

Dóziscsökkentési szint	Kezdő dózis 175 mg	Fenntartó dózisa 75 mg
-1	75 mg	50 mg
-2	50 mg	25 mg

^aAz MCL klinikai vizsgálat során betegenként legfeljebb két dózisszintcsökkentés volt megengedett.

A temszirolimusz dózis módosításai a heti ANC (Absolute Neutrophil Count) és thrombocytaszám függvényében

ANC	Thrombocytaszám	Temszirolimusz dózisa
≥1,0 × 109/l	≥50 × 109/l	A tervezett dózis 100%-a
<1,0 × 109/l	<50 × 109/l	Fenntartása

^aAz ANC ≥1,0 × 10⁹/l-re (1000 sejt/mm³) és a thrombocytaszám ≥50 × 10⁹/l-re (50 000 sejt/mm³) történő növekedése esetén a dózist az azt követő legalacsonyabb dózisszintre kell beállítani a fentebbi táblázat alapján. Amennyiben a betegnél ezen az új dózisszinten nem lehet az ANC-t >1,0 × 10⁹/l és a thrombocytaszámot >50 × 10⁹/l szinten tartani, akkor a következő legalacsonyabb dózis csak akkor adható, ha a sejtszámok újra elérték a kívánt értéket.

Rövidítés: ANC = abszolút neutrofilszám

Különleges betegcsoportok

Idősek

Nincs szükség specifikus dózismódosításra idős betegeknél.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt a dózis módosítása. A temszirolimusz óvatosan alkalmazandó súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

A temszirolimuszt óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Előrehaladott RCC-ben és enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem javasolt az adagolás módosítása. Vesesejtes carcinomában és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek közül azoknál, akiknél a kiindulási vérlemezkeszám ≥100 × 10⁹/l, hetente egyszer 10 mg intravénás dózis javasolt, 30-60 perces infúzióban beadva (lásd 5.2 pont).

Nincs szükség a dózis módosítására az MCL-ben és enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. A temszirolimus nem adható közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő MCL-es betegeknek (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

A temszirolimusz alkalmazása a gyermekgyógyászatban RCC és MCL indikációban nem jellemző.

A temszirolimusz – a rendelkezésre álló adatok alapján – nem alkalmazható a gyermekgyógyászatban neuroblastoma, rhabdomyosarcoma vagy magas malignitási fokozatú (high grade) glioma kezelésére a hatásossággal kapcsolatban felmerült kétségek miatt (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

A Temsirolimus Accord kizárólag intravénásan alkalmazható. A hígított oldatot intravénás infúzió formájában kell beadni.

A 10 mg/ml temszirolimusz-koncentráció eléréséhez a koncentrátumot tartalmazó injekciós üveget először a mellékelt injekciós üvegből felszívott 1,8 ml oldószerrel kell hígítani. A szükséges mennyiségű temszirolimusz-oldószer keveréket (10 mg/ml) fel kell szívni, majd gyorsan 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid injekciós oldatba kell fecskendezni.

A gyógyszer beadás előtti hígítására és elkészítésére vonatkozó információkat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A temszirolimusszal, annak metabolitjaival (köztük a szirolimusszal), a poliszorbát 80-nal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

A temszirolimusz alkalmazása közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő MCL-es betegek esetében.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A nemkívánatos események előfordulása, súlyossága függ a dózistól. Az MCL kezelésére 175 mg-os kezdődózist kapó betegeket szorosan kell ellenőrizni, hogy szükség esetén a dózis csökkenthető/az adagolás elhalasztható legyen.

Gyermekek és serdülők

A temszirolimusz nem ajánlott gyermek- és serdülőkorú betegek számára (lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pont).

Idősek

Egy RCC-ben végzett III. fázisú vizsgálat eredményei alapján az idős (≥65 éves) betegeknél valószínűbb bizonyos mellékhatások, köztük az oedema, a diarrhoea, illetve a pneumonia kialakulása. Egy MCL-ben végzett III. fázisú vizsgálat eredményei alapján az idős (≥65 éves) betegeknél valószínűbb bizonyos mellékhatások, köztük a pleuralis folyadékgyülem, a szorongás, a depresszió, az insomnia, a dyspnoe, a leukopenia, a lymphopenia, a myalgia, az arthralgia, az ízérzékelés elvesztése, a szédülés, a felső légúti fertőzések, a mucositis és a rhinitis kialakulása.

Vesekárosodás/veseelégtelenség

A temszirolimusz a vesén át elhanyagolható mértékben ürül. Nem végeztek vizsgálatokat különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegek körében (lásd 4.2 és 5.2 pont). A temszirolimuszt nem vizsgálták hemodializált betegeknél.

Veseelégtelenséget (beleértve a halálos kimenetelű eseteket) figyeltek meg temszirolimusz-kezelésben részesülő, előrehaladott RCC-s betegeknél és/vagy azoknál, akiknek már korábban is fennálló vesekárosodásuk volt (lásd 4.8 pont).

Májkárosodás

A temszirolimuszt óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél.

A temszirolimusz elsősorban a májon keresztül ürül. Egy nyílt elrendezésű, 110, előrehaladott malignus betegségben szenvedő, ép vagy károsodott májfunkciójú beteg körében végzett dózisemeléses I. fázisú vizsgálatban a temszirolimusznak és metabolitjának, a szirolimusznak a koncentrációja megemelkedett azoknál a betegeknél, akiknek a glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) vagy a bilirubinszintje magasabb volt. A temszirolimusz-kezelés megkezdése előtt és ezt követően a GOT- és bilirubinszint rendszeres ellenőrzése javasolt. Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a halálos kimenetelű események nagyobb arányát figyelték meg. A halálos kimenetelű események között voltak a betegség progressziója miatti esetek is, ugyanakkor az ok-okozati összefüggés nem zárható ki.

Az I. fázisú vizsgálat alapján nem javasolt a temszirolimusz dózis módosítása azoknál a vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél, akiknek a kiindulási vérlemezkeszáma ≥100 × 10⁹/l, és enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvednek (összbilirubinszintjük a normálérték felső határának legfeljebb 3-szorosa, bármilyen GOT eltérés mellett, vagy májkárosodásuk a Child–Pugh stádiumbeosztás szerint A vagy B stádiumú). Azoknál a vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél, akiknek súlyos májkárosodásuk van (összbilirubinszintjük a normálérték felső határának több mint 3-szorosa, bármilyen GOT eltérés mellett, vagy májkárosodásuk a Child–Pugh stádiumbeosztás szerint C stádiumú), az ajánlott dózis – ≥100 × 10⁹/l-es kiindulási vérlemezkeszám mellett – hetente egyszer 10 mg intravénásan, 30–60 perces infúzióban beadva (lásd 4.2 pont).

Intracerebralis vérzés

A központi idegrendszeri daganatban szenvedő betegek (primer központi idegrendszeri daganatok vagy metasztázisok) és/vagy a véralvadásgátló kezelés alatt állók az intracerebralis vérzés (beleértve a halálos kimenetelt) fokozott kockázatának lehetnek kitéve a temszirolimusz-terápia során.

Thrombocytopenia, neutropenia és anaemia

Az MCL klinikai vizsgálat során 3. és 4. fokú thrombocytopeniát és/vagy neutropeniát észleltek (lásd 4.8 pont). Azoknál a temszirolimusszal kezelt betegeknél, akiknél kialakul thrombocytopenia, megnövekedhet a vérzéses esetek kockázata, beleértve az epistaxist is (lásd 4.8 pont). Azoknál a temszirolimusszal kezelt betegeknél, akiknél a kezelés kezdetén neutropenia volt megfigyelhető, fennállhat a lázas neutropenia kialakulásának kockázata. Vesesejtes carcinomában és köpenysejtes lymphomában anaemia eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A teljes vérkép ellenőrzése javasolt a temszirolimusz-terápia megkezdése előtt és azt követően rendszeres időközönként.

Fertőzések

A betegek immunszupprimált állapotban lehetnek, ezért gondosan obszerválni kell náluk a fertőzések, beleértve az opportunista infekciók kialakulását is. A köpenysejtes lymphoma kezelésére heti 175 mg-ot kapó betegeknél lényegesen gyakoribbá váltak a fertőzések (köztük a 3. és 4. fokúak is), mint kisebb dózis, vagy hagyományos kemoterápia esetén. Temszirolimusszal kezelt betegeknél pneumocystis jiroveci pneumonia (PCP) eseteiről számoltak be, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt; ezek közül a betegek közül sokan kortikoszteroidokat vagy más immunszupresszív szert is kaptak. Az egyidejű kortikoszteroid- vagy más immunszupresszív-kezelésre szoruló betegek esetén a jelenlegi terápiás standard alapján megfontolandó a PCP-profilaxis.

Szürkehályog

Némely, a temszirolimusz és az alfa-interferon (IFN-alfa) kombinációjával kezelt beteg esetében szürkehályogot figyeltek meg.

Túlérzékenységi/infúziós reakciók

A temszirolimusz alkalmazását túlérzékenységi/infúziós reakciókkal (köztük néhány életveszélyes és ritkán halálos reakció) hozták összefüggésbe, ide értve többek között a kipirulást, mellkasi fájdalmat, dyspnoét, hypotoniát, apnoét, eszméletvesztést, túlérzékenységet és anaphylaxiát (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók az első infúzió során igen hamar kialakulhatnak, de további infúziók során is jelentkezhetnek. A beteget az infúzió adásának kezdetétől meg kell figyelni, és megfelelő szupportív ellátásnak kell rendelkezésre állnia. A temszirolimusz infúzió adását meg kell szakítani minden olyan betegnél, akinél súlyos infúziós reakciók alakulnak ki, és megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni. A temszirolimusz-kezelés folytatása előtt előny-kockázat értékelést kell végezni azoknál a betegeknél, akiknél súlyos vagy életveszélyes reakciók alakultak ki.

Ha a betegnél a temszirolimusz infúzió alkalmazása során a premedikáció ellenére túlérzékenységi reakció alakul ki, az infúziót le kell állítani, és a beteget legalább 30-60 percen át megfigyelés alatt kell tartani (a reakció súlyosságától függően). Az orvos belátása szerint a kezelés folytatható, amennyiben a temszirolimusz infúzió újraindítását megelőzően körülbelül 30 perccel a beteg kap egy H₁-receptor-antagonistát (difenhidramint vagy hasonló antihisztamint), és egy H₂-receptor-antagonistát (20 mg famotidint intravénásan vagy 50 mg ranitidint intravénásan). Kortikoszteroidok adását meg lehet fontolni, mindazonáltal a kortikoszteroid-kezelés hatásossága ebben a helyzetben nem bizonyított. Az infúzió ekkor alacsonyabb sebességgel (60 percig terjedően) indítható újra, és legfeljebb 6 órával az után be kell fejezni, hogy a temszirolimusz a 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldattal először elegyítésre került.

^{Mivel az intravénás temszirolimusz infúzió elindítása előtt H}1^{-antihisztamin alkalmazása ajánlott, a} temszirolimuszt óvatosan kell adni az antihisztaminokkal szemben ismerten túlérzékeny betegeknek, vagy olyanoknak, akik más egészségügyi okok miatt nem kaphatnak antihisztamint.

Túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók, angiooedema, exfoliatív dermatitis és túlérzékenység okozta vasculitis kialakulását a szájon át alkalmazott szirolimusszal hozták összefüggésbe.

Hyperglykaemia/glükóz-intolerancia/diabetes mellitus

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy diabéteszes és nem diabéteszes betegek temszirolimusz-kezelése során megemelkedhet a vércukorszint. Az RCC klinikai vizsgálatban, amely egy III. fázisú, RCC-ben végzett klinikai vizsgálat, a betegek 26%-ánál jelentettek nemkívánatos eseményként hyperglykaemiát. Az MCL klinikai vizsgálatban, amely egy III. fázisú, MCL-ben végzett klinikai vizsgálat, a betegek 11%-ánál jelentettek nemkívánatos eseményként hyperglykaemiát. Ez az inzulin és/vagy a vércukorszint-csökkentő gyógyszerek adagjának növelését vagy alkalmazásuk megkezdését teheti szükségessé. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelentsék, ha túlságosan erős szomjúságot, illetve a vizeletük mennyiségének vagy a vizeletürítés gyakoriságának növekedését tapasztalják.

Interstitialis tüdőbetegség

A hetenkénti intravénás temszirolimusz-kezelésben részesülő betegek között előfordult nem specifikus interstitialis pneumonitis, mely közül néhány halálos kimenetelű volt. Egyes betegek tünetmentesek voltak, vagy minimális tünetekkel rendelkeztek, miközben a komputertomográfiás, illetve mellkasröntgen-vizsgálat pneumonitist mutatott ki. Másoknál tünetek jelentkeztek, például dyspnoe, köhögés vagy láz. Néhány betegnél a temszirolimusz-kezelést fel kellett függeszteni vagy kortikoszteroid- és/vagy antibiotikum-kezelést alkalmazni, míg mások minden további beavatkozás nélkül folytatták a kezelést. Javasolt, hogy a temszirolimusz-terápia megkezdése előtt a betegek komputertomográfiás tüdővizsgálaton vagy mellkasröntgen-vizsgálaton vegyenek részt. Időszakos kontrollvizsgálatok elvégzése megfontolható. A betegek szoros megfigyelése javasolt a légzőszervi klinikai tünetek mielőbbi felismerése érdekében, továbbá a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a légzőszervi tünetek megjelenését vagy rosszabbodását sürgősen jelentsék. Ha klinikailag jelentős légzőszervi tünet jelentkezik, a temszirolimusz adását fel lehet függeszteni, amíg a tünetek meg nem szűnnek és a pneumonitis tekintetében a radiológiai eredmények nem javulnak. A differenciáldiagnosztika során gondolni kell az opportunista fertőzésekre, így a Pneumocystis jiroveci pneumoniára (PCP) is. Kortikoszteroidokkal és/vagy antibiotikumokkal folytatott empirikus kezelés megfontolható. Az egyidejű kortikoszteroid-kezelésre szoruló betegek esetén a jelenlegi terápiás standard alapján megfontolandó a Pneumocystis jiroveci pneumonia (PCP) profilaxis.

Hyperlipidaemia

A temszirolimusz alkalmazását a trigliceridek és a koleszterin szérumszintjének emelkedésével hozták összefüggésbe. Az 1. RCC klinikai vizsgálat során a betegek 27%-ánál jelentettek hyperlipidaemiát nemkívánatos eseményként. Az MCL klinikai vizsgálat során pedig a betegek 9,3%-ánál jelentettek hyperlipidaemiát nemkívánatos eseményként. Ez a lipidszintcsökkentő gyógyszerek alkalmazásának megkezdését vagy azok dózisának növelését igényelheti. A koleszterin és a trigliceridek szérumszintjeit vizsgálni kell a temszirolimusz-kezelés előtt és alatt. A temszirolimusszal ismerten összefüggésbe hozható hyperlipidaemia myocardialis infarctusra hajlamosíthat.

Sebgyógyulási szövődmények

A temszirolimusz alkalmazását sebgyógyulási zavar előfordulásával hozzák összefüggésbe, ezért a temszirolimusz perioperatív időszakban történő alkalmazása során óvatosan kell eljárni.

Malignitások

Az immunszuppresszió lymphoma és más – különösen a bőrt érintő – malignitások kialakulásához vezethet. Amint az a bőrrák szempontjából magasabb rizikójú betegek esetében megszokott, megfelelő védelmet nyújtó ruházat viselésével és magas faktorszámú bőrvédő készítmény használatával korlátozni kell a napfény- és az ultraibolya (UV) sugárzás-expozíciót.

A temszirolimusz és szunitinib egyidejű alkalmazása

A temszirolimusz és a szunitib kombinációja dózislimitáló toxicitást eredményezett. Dózislimitáló toxicitást (3/4. fokú erythemás maculopapulosus kiütések, kórházi kezelést igénylő köszvény/cellulitis) mutattak ki 3‑ból 2 olyan betegnél, akiket egy I. fázisú vizsgálat első kohorszában heti 15 mg intravénás temszirolimusszal és napi 25 mg orális szunitinibbel kezeltek (az 1–28. napot 2 hét szünet követte) (lásd 4.5 pont).

Az angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) gátlók és/vagy kalciumcsatorna-blokkolók egyidejű alkalmazása

A temszirolimusz és ACE-gátlók (pl. ramipril) és/vagy kalciumcsatorna-blokkolók (pl. amlodipin) egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosságra van szükség. Angioneurotikus oedema (beleértve a késleltetett reakciókat, melyek a kezelés megkezdése után két hónappal jelentkeznek) fokozott kockázata lehetséges olyan betegeknél, akik a temszirolimuszt ACE-gátlóval és/vagy kalciumcsatorna-blokkolóval egyidejűleg kapják (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A CYP3A-metabolizmust indukáló szerek

Az olyan hatóanyagok, mint a karbamazepin, a fenobarbitál, a fenitoin, a rifampicin és a közönséges orbáncfű erős CYP3A4/5-induktorok, amelyek csökkenthetik a hatóanyagok, a temszirolimusz és metabolitja, a szirolimusz kombinált expozícióját. Ezért a CYP3A4/5-induktor potenciállal rendelkező szerekkel együtt történő 5–7 napon túli folyamatos alkalmazást RCC-ben szenvedő betegek esetében el kell kerülni. MCL-ben szenvedő betegek esetében a CYP3A4/5-induktorokkal együtt történő alkalmazás a magasabb temszirolimusz dózis miatt kerülendő (lásd 4.5 pont).

A CYP3A-metabolizmust gátló szerek

A proteázgátlók (nelfinavir, ritonavir), a gombaellenes szerek (pl. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), és a nefazodon erős CYP3A4-inhibitorok, és növelhetik a hatóanyagok (temszirolimusz és metabolitja, a szirolimusz) koncentrációját a vérben. Ezért az erős CYP3A4-gátló potenciállal rendelkező szerekkel végzett egyidejű kezeléseket kerülni kell. Közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő (pl. aprepitant, eritromicin, flukonazol, verapamil, grapefruitlé) egyidejű kezelés óvatosan folytatható azoknál a betegeknél, akik 25 mg-ot kapnak, és kerülendő azoknál a betegeknél, akik 25 mg-nál nagyobb temszirolimusz dózist kapnak (lásd 4.5 pont). Olyan alternatív gyógyszerek alkalmazását kell mérlegelni, amelyek nem rendelkeznek CYP3A4-gátló potenciállal (lásd 4.5 pont).

Védőoltások

Az immunszupresszáns hatású szerek befolyásolhatják a védőoltásokra adott válaszokat. A temszirolimusz-kezelés során a vakcináció alacsonyabb hatékonyságú lehet. A temszirolimusz-kezelés alatt kerülni kell az élő vakcinák használatát. Példák az élő vakcinákra: kanyaró, mumpsz, rubeola, orális polio, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), sárgaláz, bárányhimlő és TY21a tífusz vakcina.

Segédanyagra vonatkozó információ

Etanol

A koncentrátum a mellékelt oldószer 1,8 ml-ével történt első hígítását követően a koncentrátum-oldószer keverék 35 térfogat% etanolt (alkohol) tartalmaz (azaz egy 25 mg-os temszirolimusz adag legfeljebb 0,693 g-ot tartalmaz, ami adagonként 18 ml sörrel vagy 7 ml borral megegyező mennyiség). A köpenysejtes lymphoma kezdeti kezelésére adott magasabb, 175 mg temszirolimusz dózissal kezelt betegek szervezetébe ezáltal akár 4,85 g etanol is bekerülhet (ami adagonként 122 ml sörrel vagy 49 ml borral megegyező mennyiség).

Alább található egy példa a napi egyszeri maximális dózisú (lásd 4.2 pont) etanolexpozícióra:

• A köpenysejtes lymphoma kezdeti kezelésére adott magasabb, 175 mg temszirolimusz-dózis alkalmazása egy 70 testtömeg-kilogrammú felnőttnél 69,32 mg/ttkg etanolexpozíciót eredményez a szervezetben, amely körülbelül 11,5 mg/100 ml véralkoholszint-emelkedéshez vezethet.

Összehasonlításképpen, felnőttek esetén egy pohár bor vagy 500 ml sör elfogyasztása után körülbelül 50 mg/100 ml-es véralkoholszint várható.

A készítményben található etanol várhatóan nem lesz hatással felnőttekre.

Az alábbi, etanollal kapcsolatos mellékhatások szempontjából nagyobb kockázattal rendelkező betegcsoportoknál figyelembe kell venni a gyógyszer etanoltartalmát:

• terhes vagy szoptató nők (lásd 4.6 pont);

• alkoholizmusban szenvedő betegek.

Terhes vagy szoptató nők és magas rizikófaktorú (pl.: májbetegségben vagy epilepsziában szenvedő) betegek esetén ezt figyelembe kell venni. A készítményben lévő alkohol mennyisége megváltoztathatja egyéb gyógyszerek hatását.

A készítmény együttes alkalmazása propilénglikol- vagy etanoltartalmú egyéb gyógyszerekkel az etanol akkumulációjához vezethet és mellékhatásokat okozhat, különösen kisgyermekeknél, alacsony vagy éretlen metabolizációs képesség esetén.

Mivel ezt a gyógyszert általában lassan, 30‑60 perc alatt adják be, az alkohol hatása mérsékeltebb lehet.

A készítményben lévő alkohol mennyisége ronthatja a gépjárművezetéséhez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.7 pont).

Propilénglikol

A Temsirolimus Accord propilénglikolt tartalmaz (lásd 2. pont). A maximális egyszeri napi adag (lásd 4.2 pont) alapján számított propilénglikol-expozícióra egy példa: A köpenysejtes lymphoma kezdeti kezelésére adott magasabb, 175 mg temszirolimusz dózis egy 70 kg tömegű felnőttnek beadva napi 50,30 mg/ttkg propilénglikol-expozíciót eredményez.

Azokat a károsodott vese- és/vagy májműködésű betegeket, akik napi ≥50 mg/ttkg propilénglikolt kapnak, orvosi megfigyelés alatt kell tartani, melynek során többek között meg kell határozni az ozmoláris és/vagy anionrést is. Többféle olyan mellékhatást is jelentettek, melyeket a propilénglikolnak tulajdonítanak, mint pl. a vesefunkciós zavar (akut tubularis necrosis), veseelégtelenség vagy májfunkciós zavar.

A propilénglikol-tartalmú készítmények hosszú távú alkalmazása, csakúgy mint az alkohol-dehidrogenáz egyéb szubsztrátjával (pl. etanollal) történő egyidejű alkalmazás, fokozhatja a propilénglikol akkumulációjának és toxicitásának kockázatát, különösen a károsodott vese- vagy májműködésű betegeknél.

A napi ≥1 mg/ttkg dózisú propilénglikol alkalmazása súlyos mellékhatásokat okozhat újszülöttekben, míg a napi ≥50 mg/ttkg dózisú propilénglikol alkalmazása súlyos mellékhatásokat okozhat 5 éven aluli gyermekeknél, és csak egyedi elbírálás alapján alkalmazható.

A propilénglikol napi ≥50 mg/ttkg dózisú alkalmazását terhes vagy szoptató anyáknál minden esetben egyedileg kell elbírálni (lásd 4.6 pont).

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

A temszirolimusz és szunitinib egyidejű alkalmazása

A temszirolimusz és a szunitib kombinációja dózislimitáló toxicitást eredményezett. Dózislimitáló toxicitást (3/4. fokú erythemás maculopapulosus kiütések, kórházi kezelést igénylő köszvény/cellulitis) mutattak ki 3-ból 2 olyan betegnél, akiket egy I. fázisú vizsgálat első kohorszában heti 15 mg intravénás temszirolimusszal és napi 25 mg orális szunitinibbel kezeltek (az 1–28. napot 2 hét szünet követte) (lásd 4.4 pont).

Az angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) gátlók és/vagy kalciumcsatorna-blokkolók egyidejű alkalmazása

Angioneurotikus oedema (beleértve a késleltetett reakciókat, melyek a kezelés megkezdése után két hónappal jelentkeznek) fokozott incidenciáját jelentették olyan betegeknél, akik temszirolimusz- vagy egyéb mTOR-gátlók és azokkal kombinált ACE-gátló (pl. ramipril) és/vagy kalciumcsatorna-blokkoló- (pl. amlodipin) kezelésben részesültek (lásd 4.4 és 4.8 pont).

A CYP3A-metabolizmust indukáló szerek

A temszirolimusz rifampicinnel, egy erős CYP3A4/5-induktorral való egyidejű alkalmazásának nem volt lényeges hatása a temszirolimusz maximális plazmakoncentrációjának ^(Cmax^{) és plazmakoncentráció–idő görbe alatti területének (AUC) értékére az intravénás beadást követően, de a} szirolimusz Cmax-értékét 65%-kal, az AUC-értékét pedig 56%-kal csökkentette a temszirolimusz-monoterápia során mért értékekhez képest. Ezért kerülni kell a CYP3A4/5-induktor potenciállal rendelkező szerekkel való egyidejű alkalmazást (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin és közönséges orbáncfű) (lásd 4.4 pont).

A CYP3A-metabolizmust gátló szerek

Az 5 mg temszirolimusz egyidejű alkalmazása ketokonazollal, egy erős CYP3A4-inhibitorral ^{nem gyakorolt lényeges hatást sem a temszirolimusz C}max^{-, sem az AUC-értékére, ugyanakkor a szirolimusz AUC 3,1-szeresére, míg az AUC}sum ^{(temszirolimusz + szirolimusz) 2,3-szeresére nőtt a} temszirolimusz-monoterápiához képest. Azt, hogy a plazmafehérjéhez nem kötött szirolimusz koncentrációjára ez milyen hatással van, nem határozták meg, de a vörösvértestekhez való telíthető kötődés miatt várhatóan nagyobb a teljes vérben mért szirolimusz-koncentrációkra kifejtett hatásnál. A hatás 25 mg-os dózisnál még kifejezettebb lehet. Ennek következtében a CYP3A4-aktivitás erős inhibitorai (pl. nelfinavir, ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, nefazodon) növelik a szirolimusz koncentrációját a vérben. A temszirolimusz ezekkel a szerekkel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont).

Közepesen erős CYP3A4-gátlókkal (pl. diltiazem, verapamil, klaritromicin, eritromicin, aprepitant, amiodaron) történő egyidejű kezelés csak óvatosan végezhető 25 mg-ot kapó betegeknél, és kerülendő a 25 mg-nál nagyobb temszirolimusz dózist kapó betegeknél.

Kölcsönhatás a CYP2D6 vagy CYP3A4/5 által metabolizált gyógyszerekkel

Huszonhárom egészséges vizsgálati alanynál a CYP2D6-szubsztrát dezipramin plazmakoncentrációját nem befolyásolta 25 mg temszirolimusz egyidejű alkalmazása. Harminchat, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegnél – közülük 4 gyenge metabolizáló – vizsgálták a CYP2D6-gátlás hatását egyszeri 175 mg és 75 mg temszirolimusz alkalmazása után. Kevés számú minta alapján végzett populációs farmakokinetikai analízis szerint a kölcsönhatásnak nem volt klinikailag jelentős hatása a CYP2D6-szubsztát deszipramin AUC-értékére és Cmax-értékére. Nem várható klinikailag jelentős hatás, amikor a temszirolimuszt CYP2D6 enzim által metabolizált hatóanyagokkal egyidejűleg alkalmazzák.

Egy 175 mg-os vagy 75 mg-os temszirolimusz dózis CYP3A4/5-szubsztrátokra gyakorolt hatását eddig még nem vizsgálták.

Mindazonáltal a humán máj microsomákon végzett in vitro vizsgálatok, amit fiziológiai alapú farmakokinetikai modellezés követett, azt jelezték, hogy a 175 mg temszirolimusz dózis után elért plazmakoncentrációk nagy valószínűséggel a CYP3A4/5 releváns gátlásához vezetnek (lásd 5.2 pont). Ezért 175 mg-os dózisú temszirolimusz és túlnyomórészt a CYP3A4/5 enzim által metabolizált szűk terápiás indexű gyógyszerek egyidejű alkalmazása során óvatosság javasolt.

Interakciók olyan gyógyszerekkel, melyek P-glikoprotein szubsztrátokU

^{Egy in vitro vizsgálatban a temszirolimusz – 2 mikromól IC}50^{-értéknek megfelelő mennyiségben – gátolta a} P‑glikoprotein- (P-gp) szubsztrátok transzportját. A P-gp-gátlás hatását gyógyszerinterakciós klinikai vizsgálatban in vivo nem tanulmányozták, ugyanakkor a lenalidomid (25 mg-os dózisban) és a temszirolimusz (20 mg-os dózisban) kombinációjának egy I. fázisú vizsgálatából származó friss előzetes adatok alátámasztani látszanak az in vitro megállapításokat, és a nemkívánatos események megnövekedett kockázatára utalnak. Ezért a temszirolimusz és olyan gyógyszerek, amelyek P-gp-szubsztrátok (pl. digoxin, vinkrisztin, kolhicin, dabigatrán, lenalidomid és paklitaxel) egyidejű alkalmazása során gondosan figyelni kell az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel összefüggő nemkívánatos események megjelenését.

Amfifil hatóanyagok

A patkányoknál tapasztalt phospholipidosist a temszirolimusszal hozták összefüggésbe. Sem a temszirolimusszal kezelt egereknél, sem a majmoknál nem figyeltek meg phospholipidosist, és temszirolimusszal kezelt betegek esetében sem írtak le ilyen esetet. Noha a temszirolimusszal kezelt betegek esetében nem volt kimutatható a phospholipidosis kockázata, lehetséges, hogy a temszirolimusz együttadása más amfifil hatóanyagokkal, mint az amiodaron vagy a sztatinok, megnövelheti az amfifil pulmonáris toxicitás kockázatát.

5. Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Tekintettel a koraterhesség alatti potenciális expozícióval kapcsolatos ismeretlen kockázatra, a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell arról, hogy a temszirolimusz-kezelés ideje alatt nem szabad teherbe esniük.

Fogamzóképes partnerrel rendelkező férfiaknak orvosilag elfogadott fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a temszirolimusz-kezelés alatt (lásd 5.3 pont).

Terhesség

A temszirolimusz terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs megfelelő adat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak. Állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a temszirolimusz patkányokon és nyulakon embryo-, illetve foetotoxicitást okozott, ami mortalitásban és magzati testtömegcsökkenésben (a csontosodás késésével együtt) manifesztálódott. Nyulakon teratogén hatásokat (omphalocele) észleltek (lásd 5.3 pont).

Emberben a potenciális veszély nem ismert. A temszirolimuszt a terhesség ideje alatt tilos alkalmazni, hacsak az anyánál várható előny nem múlja felül az embriót fenyegető kockázatot. A készítmény etanoltartalmát is figyelembe kell venni terhes nők esetén (lásd 4.4 pont).

A Temsirolimus Accord propilénglikolt tartalmaz (lásd 4.4 pont). Nem mutatták ki a propilénglikol reproduktív vagy fejlődési toxicitást okozó hatását állatokban és emberben, azonban átjuthat a magzatba. A napi ≥50 mg/ttkg dózisú propilénglikol alkalmazását terhes anyáknál minden esetben egyedileg kell elbírálni.

Szoptatás

Nem ismeretes, hogy a temszirolimusz kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A temszirolimusz tejbe történő kiválasztódását állatokon nem vizsgálták. Ugyanakkor a szirolimusz, a temszirolimusz fő metabolitja kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe. Tekintettel a temszirolimusz szoptatott csecsemőben kialakuló potenciális mellékhatásaira, a kezelés idejére a szoptatást abba kell hagyni.

A készítmény etanoltartalmát figyelembe kell venni szoptató nők esetén (lásd 4.4 pont).

A Temsirolimus Accord propilénglikolt tartalmaz (lásd 4.4 pont). Nem mutatták ki a propilénglikol reproduktív vagy fejlődési toxicitást okozó hatását állatokban és emberben, azonban kimutatható az anyatejben, és a szoptatott csecsemő szájon át abszorbeálhatja. A napi ≥50 mg/ttkg dózisú propilénglikol alkalmazását szoptató anyáknál minden esetben egyedileg kell elbírálni.

Termékenység

Hím patkányoknál csökkent fertilitást és részben reverzibilis spermiumszám-csökkenést jelentettek (lásd 5.3 pont).

5. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rendelkezésre álló adatok alapján a temszirolimusznak nincs, vagy elhanyagolható a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatása.

A köpenysejtes lymphoma kezdeti kezelésére a magasabb, 175 mg-os intravénás temszirolimusz dózist kapó betegeknél a gyógyszerben lévő etanol mennyisége csökkentheti a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4 pont).

5. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Klinikai vizsgálatokban a temszirolimusszal kapcsolatban megfigyelt legsúlyosabb reakciók a túlérzékenységi/infúziós reakciók (köztük néhány életveszélyes és ritkán halálos reakció), a hyperglykaemia/glükóz-intolerancia, a fertőzések, az intersticiális tüdőbetegség (pneumonitis), a hyperlipidaemia, az intracranialis haemorrhagia, a veseelégtelenség, az intestinalis perforáció, a sebgyógyulási zavarok, a thrombocytopenia, a neutropenia (beleértve a lázas neutropeniát), tüdőembólia voltak.

A törzskönyvezési célú vizsgálatokba bevont, RCC-ben valamint MCL-ben szenvedő betegek legalább 20%-ánál tapasztalt mellékhatások (minden súlyossági fok) a következők voltak: anaemia, hányinger, bőrkiütés (ezen belül kiütés, viszkető kiütés, maculopapulosus kiütés, pustuláris kiütés), csökkent étvágy, oedema, asthenia, fáradtság, thrombocytopenia, diarrhoea, pyrexia, epistaxis, nyálkahártya-gyulladás, stomatitis, hányás, hyperglykaemia, hypercholesterinaemia, dysgeusia, pruritus, köhögés, fertőzés, pneumonia, dyspnoe.

Néhány olyan betegnél, aki temszirolimusz és IFN-alfa kombinációs kezelésben részesült, szürkehályog kialakulását figyelték meg.

A III. fázisú vizsgálatok eredményei alapján, idősebb betegek nagyobb valószínűséggel tapasztalhatnak bizonyos mellékhatásokat, köztük arcoedemát, pneumoniát, pleurális folyadékgyülemet, izgatottságot, depressziót, insomniát, dyspnoét, leukopeniát, lymphopeniát, myalgiát, arthralgiát, ageusiát, szédülést, felsőlégúti fertőzést, mucositist és rhinitist.

A temszirolimusszal előrehaladott RCC-ben végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt, de a temszirolimusszal MCL-ben végzett klinikai vizsgálatok során nem tapasztalt súlyos mellékhatások között volt anaphylaxia, sebgyógyulási zavar, halálos kimenetelű veseelégtelenség és tüdőembólia.

A temszirolimusszal MCL-ben végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt, de a temszirolimusszal előrehaladott RCC-ben végzett klinikai vizsgálatok során nem tapasztalt súlyos mellékhatások között volt thrombocytopenia és neutropenia (beleértve a lázas neutropeniát).

A súlyos mellékhatásokra vonatkozó további információkkal kapcsolatban, beleértve azokat a megfelelő lépéseket, melyeket egy adott reakció fellépése esetén kell megtenni, lásd a 4.4 pontot.

A köpenysejtes lymphoma kezelésére alkalmazott heti 175 mg-os temszirolimusz dózist követően gyakrabban fordultak elő mellékhatások, például 3. vagy 4. fokozatú fertőzések vagy thrombocytopenia, mint akár a heti 75 mg-os temszirolimuszt, akár a konvencionális kemoterápiás kezelést követően.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Vesesejtes carcinomában és köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatból jelentett mellékhatásokat az alábbi 1. táblázatban, szervrendszerek, gyakoriság és súlyossági fokozat alapján (NCI-CTCAE) kerültek felsorolásra. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Mellékhatások RCC-ben (3066K1-304 vizsgálat) és MCL-ben (3066K1-305 vizsgálat) végzett klinikai vizsgálatokból

Szervrendszerek	Gyakoriság	Mellékhatások	Minden súlyossági fok n (%)	3. és 4. súlyossági fok n (%)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakori	Baktérium- és vírusfertőzések (köztük fertőzés, vírusfertőzés, cellulitis, herpes zoster, oralis herpesz, influenza, herpes simplex, herpes zoster ophtalmicus, herpes vírusfertőzés, bakteriális fertőzés, bronchitis*, tályog, sebfertőzés, posztoperatív sebfertőzés)	91 (28,3)	18 (5,6)
	Pneumoniaa (beleértve az interstitialis pneumoniát is)	35 (10,9)	16 (5,0)
Gyakori	Sepsis* (beleértve a septicus sokkot is)	5 (1,6)	5 (1,6)
Candidiasis (beleértve az oralis és analis candidiasist is) és gombafertőzés/gombás bőrfertőzés	16 (5,0)	0 (0,0)
Húgyúti fertőzések (beleértve a cystitist is)	29 (9,0)	6 (1,9)
Felső légúti fertőzés	26 (8,1)	0 (0,0)
Pharyngitis	6 (1,9)	0 (0,0)
Sinusitis	10 (3,1)	0 (0,0)
Rhinitis	7 (2,2)	0 (0,0)
Folliculitis	4 (1,2)	0 (0,0)
Nem gyakori	Laryngitis	1 (0,3)	0 (0,0)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Neutropenia	46 (14,3)	30 (9,3)
Thrombocytopenia**	97 (30,2)	56 (17,4)
Anaemia	132 (41,1)	48 (15)
Gyakori	Leukopenia**	29 (9,0)	10 (3,1)
Lymphopenia	25 (7,8)	16 (5,0)
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Túlérzékenységi reakciók / gyógyszerérzékenység	24 (7,5)	1 (0,3)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hyperglykaemia	63 (19,6)	31 (9,7)
Hypercholesterinaemia	60 (18,7)	1 (0,3)
Hypertriglyceridaemia	56 (17,4)	8 (2,5)
Csökkent étvágy	107 (33,3)	9 (2,8)
Hypokalaemia	44 (13,7)	13 (4,0)
Gyakori	Diabetes mellitus	10 (3,1)	2 (0,6)
Kiszáradás	17 (5,3)	8 (2,5)
Hypocalcaemia	21 (6,5)	5 (1,6)
Hypophosphataemia	26 (8,1)	14 (4,4)
Hyperlipidaemia	4 (1,2)	0 (0,0)
Pszichiátriai kórképek	Nagyon gyakori	Insomnia	45 (14,0)	1 (0,3)
Gyakori	Depresszió	16 (5,0)	0 (0,0)
Szorongás	28 (8,7)	0 (0,0)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Dysgeusia	55 (17,1)		0 (0,0)
Fejfájás	55 (17,1)		2 (0,6)
Gyakori	Szédülés	30 (9,3)		1 (0,3)
Paraesthesia	21 (6,5)		1 (0,3)
Somnolentia	8 (2,5)		1 (0,3)
Ageusia	6 (1,9)		0 (0,0)
Nem gyakori	Intracranialis haemorrhagia	1 (0,3)		1 (0,3)
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Conjunctivitis (beleértve a conjunctivitist, a könnytermelés zavarait is)	16 (5,0)		1 (0,3)
Nem gyakori	Szemvérzés***	3 (0,9)		0 (0,0)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori	Pericardialis folyadékgyülem	3 (0,9)		1 (0,3)
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Vénás thromboembolia (beleértve a mélyvénás thrombosist, vénás thrombosist is)	7 (2,2)		4 (1,2)
Thrombophlebitis	4 (1,2)		0 (0,0)
Hypertonia	20 (6,2)		3 (0,9)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Dyspnoea	79 (24,6)		27 (8,4)
Orrvérzés**	69 (21,5)		1 (0,3)
Köhögés	93 (29,0)		3 (0,9)
Gyakori	Interstitialis tüdőbetegséga,****	16 (5,0)		6 (1,9)
Pleuralis folyadékgyülema,b	19 (5,9)		9 (2,8)
Nem gyakori	Pulmonalis emboliaa	2 (0,6)		1 (0,3)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hányinger	109 (34,0)		5 (1,6)
	Diarrhoea	109 (34,0)		16 (5,0)
Stomatitis	67 (20,9)		3 (0,9)
Hányás	57 (17,8)		4 (1,2)
Székrekedés	56 (17,4)		0 (0,0)
Hasfájás	56 (17,4)		10 (3,1)
Gyakori	Gastrointestinalis haemorrhagia (beleértve az analis, rectalis, haemorrhoidalis, ajak és száj eredetű haemorrhagiát, ínyvérzést is)	16 (5,0)		4 (1,2)
Gastritis**	7 (2,1)		2 (0,6)
Dysphagia	13 (4,0)		0 (0,0)
Puffadás	14 (4,4)		1 (0,3)
Stomatitis aphtosa	15 (4,7)		1 (0,3)
Szájüregi fájdalom	9 (2,8)		1 (0,3)
Gingivitis	6 (1,9)		0 (0,0)
Nem gyakori	Intestinalisa/duodenalis perforatio	2 (0,6)		1 (0,3)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Bőrkiütés (beleértve a kiütést, viszkető kiütést, maculopapulosus kiütést, generalizált kiütést, maculosus kiütést, papulás kiütést is)	138 (43,0)		16 (5,0)
Pruritus (beleértve a generalizált pruritust is)	69 (21,5)		4 (1,2)
Bőrszárazság	32 (10,0)		1 (0,3)
Gyakori	Dermatitis	6 (1,9)		0 (0,0)
Exfoliativ kiütés	5 (1,6)		0 (0,0)
Acne	15 (4,7)		0 (0,0)
Körömrendellenességek	26 (8,1)		0 (0,0)
Ecchymosis***	5 (1,6)		0 (0,0)
Petechia***	4 (1,2)		0 (0,0)
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Arthralgia	50 (15,6)		2 (0,6)
Hátfájás	53 (16,5)		8 (2,5)
Gyakori	Myalgia	19 (5,9)		0 (0,0)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	Veseelégtelenséga	5 (1,6)		0 (0,0)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Fáradtság	133 (41,4)		31 (9,7)
Oedema (beleértve a generalizált oedemát, arcoedemát, perifériás oedemát, scrotalis oedemát, genitalis oedemát)	122 (38,0)		11 (3,4)
Astheniaa	67 (20,9)		16 (5,0)
Nyálkahártya-gyulladás	66 (20,6)		7 (2,2)
Pyrexia	91 (28,3)		5 (1,6)
Fájdalom	36 (11,2)		7 (2,2)
Hidegrázás	32 (10,0)		1 (0,3)
Mellkasi fájdalom	32 (10,0)		1 (0,3)
Nem gyakori	Sebgyógyulási zavarok	2 (0,6)		0 (0,0)
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nagyon gyakori	Emelkedett szérumkreatinin-szint	35 (10,9)		4 (1,2)
Gyakori	Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint	27 (8,4)		5 (1,6)
Gyakori	Emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint	17 (5,3)		2 (0,6)

a: Egy halálos kimenetel

b: Egy esetben fordult elő halálos kimenetelű pleuralis folyadékgyülem az MCL-vizsgálat alacsony dózisú (175/25 mg) karján

*A legtöbb NCI-CTC-szerinti 3. vagy magasabb súlyossági fokú reakciót a temszirolimusz MCL-ben végzett klinikai vizsgálataiban tapasztalták

** A legtöbb NCI-CTC-szerinti összes súlyossági fokú reakciót a temszirolimusz MCL-ben végzett klinikai vizsgálataiban tapasztalták

*** Az összes NCI-CTC-szerinti 1. vagy 2. súlyossági fokú reakciót a temszirolimusz MCL-ben végzett klinikai vizsgálataiban tapasztalták

**** Az interstitialis tüdőbetegség több idetartozó preferált kifejezés gyűjtőfogalma: interstitialis tüdőbetegség (n = 6), pneumonitis^a (n = 7), alveolitis (n = 1), allergiás alveolitis (n = 1), pulmonalis fibrosis (n = 1) és eosinophil pneumonia (n = 0).

A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat ismerteti (2. táblázat).

2. táblázat: Forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások

Szervrendszerek	Gyakoriság	Mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Ritka	Pneumocystis jiroveci pneumonia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	Angioneuroticus oedemaszerű reakciók
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nem ismert	Stevens–Johnson-szindróma
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem ismert	Rhabdomyolysis

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok

Anginoneuroticus oedemaszerű reakciókat jelentettek néhány olyan betegnél, akik egyidejűleg temszirolimusz- és ACE-gátló-kezelésben részesültek.

Beszámoltak PCP eseteiről, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Egy I/II. fázisú vizsgálatban 71 beteg (59, 1–17 éves beteg és 12, 18–21 éves beteg) kapott temszirolimuszt 10 mg/m² – 150 mg/m² dózistartományban (lásd 5.1 pont).

A betegek legnagyobb hányadánál jelentett mellékhatások hematológiai (anaemia, leukopenia, neutropenia és thrombocytopenia), metabolikus (hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia, hyperglykaemia, a szérum glutamát-oxálacetát-transzamináz (SGOT) és a szérum glutamát-piruvát-transzamináz (SGPT) plazmaszintjeinek növekedése) és emésztőrendszeri (mucositis, stomatitis, hányinger és hányás) jellegűek voltak.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

5. Túladagolás

A temszirolimusz túladagolásának nincs specifikus kezelése. Amíg a temszirolimuszt ismételt intravénás adagolás mellett még 220 mg/m² adagban is biztonsággal alkalmazták vesetumoros betegeknél, addig a köpenysejtes lymphoma esetében heti két 330 mg-os adag temszirolimusz 3. fokú rectalis vérzést és 2. fokú diarrhoeát váltott ki.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC kód: L01EG01

Hatásmechanizmus

A temszirolimusz az mTOR (mammalian target of rapamycin) szelektív inhibitora. A temszirolimusz egy intracelluláris fehérjéhez (FKBP-12) kötődik, a fehérje/temszirolimusz komplex pedig a sejtosztódást szabályozó mTOR-hoz kapcsolódik, és gátolja annak aktivitását. In vitro, magas koncentrációban (10–20 mikromól) a temszirolimusz képes az mTOR-hoz kapcsolódni, és gátolni azt az FKBP-12 hiányában is. A sejtnövekedés gátlásának kétfázisos dózishatását figyelték meg. A magas koncentrációk a sejtnövekedés teljes gátlását eredményezték in vitro, míg önmagában csak az FKBP‑12/temszirolimusz komplex által kiváltott gátlás hozzávetőlegesen 50%-os sejtproliferáció-csökkenést idézett elő. Az mTOR-aktivitás gátlása a kezelt daganatsejtekben G1-fázisú növekedés-késleltetést eredményez nanomoláris koncentrációkban, és növekedésgátlást mikromoláris koncentrációkban, ami a sejtciklust szabályozó fehérjék (pl. D-típusú ciklinek, c-myc és ornitin-dekarboxiláz) transzlációjának szelektív megszakításából ered. Amikor az mTOR aktivitása gátlódik, a foszforiláló-képessége, és ezáltal a sejtosztódást szabályozó fehérje-transzlációs faktorok (4E-BP1 és S6K, mindkettő a P13 kináz/AKT-út mTOR utáni szakaszán) aktivitása is gátlódik.

A sejtciklus-fehérjék szabályozásán túl az mTOR képes a HIF-1 és HIF-2-alfa hypoxia által indukálható (hypoxia-inducible) faktorok transzlációjának szabályozására is. Ezek a transzkripciós faktorok szabályozzák a daganatok alacsony oxigénszintű mikrokörnyezethez való alkalmazkodó képességét, és az érképződés-serkentő, vaszkuláris endoteliális növekedési faktor- (VEGF, vascular endothelial growth factor) termelő képességét. A temszirolimusz daganatellenes hatása ezáltal részben szintén a daganatban és a daganat mikrokörnyezetében a HIF- és a VEGF-szinteket csökkentő képességéből származhat, ily módon károsítva az érújdonképződést.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Vesesejtes carcinoma

A temszirolimusz biztonságosságát és hatásosságát előrehaladott RCC-ben az alábbi két randomizált klinikai vizsgálatban értékelték:

1. RCC klinikai vizsgálat

Az 1. RCC klinikai vizsgálat egy III. fázisú, multicentrikus, 3 kezelési karú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, előzetesen kezeletlen, előrehaladott RCC-s, 6 előre kiválasztott prognosztikus tényezőből (kevesebb mint 1 év telt el az RCC kezdeti diagnózisától a randomizálásig, 60-as vagy 70-es Karnofsky performance státusz, a normálérték alsó határánál alacsonyabb hemoglobinszint, >10 mg/dl korrigált kalcium, a normálérték felső határát > 1,5-szeres mértékben meghaladó laktát-dehidrogenáz, 1-nél több metasztázis) hárommal vagy többel rendelkező betegek körében. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés volt (overall survival, OS). A másodlagos végpontok között szerepelt a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS), az objektív válaszarány (objective response rate, ORR), a klinikai haszonarány, a kezelés kudarcáig eltelt idő (time to treatment failure, TTF) és az életminőséggel korrigált túlélés. A betegeket a 3 földrajzi régióban az előzetes nephrectomia státusz alapján csoportosították, és random módon az alábbi kezelési csoportok valamelyikébe sorolták (1 : 1 : 1 arányban): interferon-alfa- (IFN-alfa) monoterápia (n = 207), temszirolimusz-monoterápia (heti 25 mg; n = 209), illetve IFN-alfa és temszirolimusz kombinációja (n = 210).

Az 1. RCC klinikai vizsgálatban a 25 mg temszirolimusz statisztikailag szignifikáns előnyöket mutatott az IFN-alfával szemben az elsődleges végpontként megadott OS tekintetében, az előre meghatározott második időközi analíziskor (n = 446 eset, p = 0,0078). A temszirolimusz-kar esetében az OS középértéke az IFN-alfa-karhoz képest 49%-os emelkedést mutatott. A temszirolimusz a másodlagos végpontként megadott PFS, TTF és klinikai haszonarány tekintetében is statisztikailag szignifikáns előnyöket mutatott az IFN-alfával szemben.

A 15 mg temszirolimusz és az IFN-alfa kombinációja az IFN-alfa-monoterápiával összehasonlításban nem eredményezett szignifikáns növekedést a teljes túlélésben sem az időközi analízis (középérték: 8,4 vs 7,3 hónap, relatív hazárd = 0,96, p = 0,6965), sem pedig a végső analízis (középérték 8,4 vs 7,3 hónap, relatív hazárd = 0,93, p = 0,4902) szerint. A temszirolimusz és IFN-alfa kombinációval való kezelés az IFN-alfa, illetve a temszirolimusz monoterápiás karokkal összehasonlítva statisztikailag szignifikáns mértékben növelte egyes 3-4. fokú nemkívánatos események (testtömegcsökkenés, anaemia, neutropenia, thrombocytopenia és nyálkahártya-gyulladás) incidenciáját.

A temszirolimusz 1. RCC klinikai vizsgálatának hatásossági eredményeinek összefoglalása

Paraméter	temszirolimusz n = 209	IFN-alfa n = 207	p-értéka	Relatív hazárd (95%-os CI)b
Előre meghatározott időközi analízis
Teljes túlélés középértéke Hónap (95%-os CI)	10,9 (8,6–12,7)	7,3 (6,1–8,8)	0,0078	0,73 (0,58–0,92)
Végső analízis
Teljes túlélés középértéke Hónapok (95%-os CI)	10,9 (8,6–12,7)	7,3 (6,1–8,8)	0,0252	0,78 (0,63–0,97)
Független értékelés alapján megállapított progressziómentes túlélés középértéke Hónap (95%-os CI)	5,6 (3,9–7,2)	3,2 (2,2–4,0)	0,0042	0,74 (0,60–0,91)
A vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés középértéke Hónapok (95%-os CI)	3,8 (3,6–5,2)	1,9 (1,9–2,2)	0,0028	0,74 (0,60–0,90)
Független értékelés alapján megállapított összesített válaszarány % (95%-os CI)	9,1 (5,2–13,0)	5,3 (2,3–8,4)	0,1361c	NR

CI = konfidencia intervallum (confidence interval); NR = nem releváns.

^a Az előzetes nephrectomia és régiók szerint rétegzett log-rank teszt alapján.

^b Az előzetes nephrectomia és régiók szerint rétegzett Cox-féle arányos hazárd modell alapján (a 95%-os CI csak leíró jellegű).

^c Az előzetes nephrectomia és régiók szerint rétegzett Cochran–Mantel–Haenszel teszt alapján.

Az 1. RCC klinikai vizsgálatban a temszirolimusszal kezelt betegek 31%-a volt 65 éves vagy idősebb. A 65 évnél fiatalabb betegek körében a teljes túlélési idő középértéke 12 hónap volt (95%-os CI 9,9–14,2), a relatív hazárd pedig 0,67 (95%-os CI 0,52–0,87) az IFN-alfa-kezelésben részesülőkkel összehasonlításban. A 65 éves vagy idősebb betegek esetében a teljes túlélés medián értéke 8,6 hónap (95%-os CI 6,4–11,5) volt, a relatív hazárd pedig 1,15 (95%-os CI 0,78–1,68), az IFN-alfa-kezelésben részesülőkkel összehasonlításban.

2. RCC klinikai vizsgálat

A 2. RCC klinikai vizsgálat egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, járóbetegek bevonásával végzett vizsgálat volt, amely három dózisszinten értékelte a temszirolimusz hatásosságát, biztonságosságát és farmakokinetikáját előzetes kezelésben részesült, előrehaladott RCC-ben szenvedő betegek körében. Az elsődleges hatásossági végpont az ORR volt, és emellett az OS-t is értékelték. Száztizenegy (111) beteget soroltak be randomizált módon 1 : 1 : 1 arányban egy hetenkénti 25 mg, 75 mg vagy 250 mg intravénás temszirolimusz-kezelésben részesülő csoportba. A 25 mg-os karon (n = 36) az összes betegnek metasztázisos betegsége volt; négyen (11%) nem részesültek előzetes kemo- vagy immunoterápiában; tizenheten (47%) egy előzetes kezelést kaptak, míg tizenöten (42%) kaptak 2 vagy több előzetes kezelést RCC-re. Huszonhét (75%) beteg nephrectomián esett át. Huszonnégy (67%) beteg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance státusza 1, míg tizenkét betegé (33%) 0 volt.

A heti 25 mg temszirolimusszal kezelt betegek esetében az OS időtartama 13,8 hónap (95%-os CI: 9,0–18,7 hónap), míg az ORR 5,6% (95%-os CI: 0,7–18,7%) volt.

Köpenysejtes lymphoma

A recidíváló és/vagy refrakter MCL kezelésére alkalmazandó intravénás temszirolimusz biztonságosságát és hatásosságát a következő III. fázisú klinikai vizsgálat során tanulmányozták.

MCL klinikai vizsgálat

Az MCL klinikai vizsgálat egy kontrollos, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, járóbetegek bevonásával végzett vizsgálat, mely a temszirolimusz 2 különböző adagolási rendjét hasonlította össze egy, a vizsgáló által választott terápiával, recidíváló és/vagy refrakter MCL-ben szenvedő betegeknél.

A vizsgálatban azok a (szövettanilag, immunfenotípus alapján és ciklin D1 analízissel igazolt) MCL-ben szenvedő betegek vehettek részt, akik korábban már 2–7, antraciklineket és alkilező szereket, illetve rituximabot tartalmazó kezelésben részesültek (a kezelés részeként sor kerülhetett őssejtátültetésre is), és a betegségük recidíváló és/vagy refrakter volt. A betegeket 1 : 1 : 1 arányban randomizálták vagy a 175 mg temszirolimuszt (3 egymást követő héten heti egy adagban), majd heti 75 mg temszirolimuszt intravénásan kapó csoportba (n = 54), vagy a 175 mg temszirolimuszt (3 egymást követő héten heti egy adagban), majd heti 25 mg temszirolimuszt intravénásan kapó csoportba (n = 54), vagy a vizsgáló által választott monoterápiás kezelést (a protokollban meghatározottak szerint) kapó csoportba (n = 54). A vizsgáló által választott terápiák között volt gemcitabin- (intravénásan: 22 [41,5%]), fludarabin- (intravénásan: 12 [22,6%] vagy orálisan: 2 [3,8%]), klorambucil- (orálisan: 3 [5,7%]), kladribin- (intravénásan: 3 [5,7%]), etopozid- (intravénásan: 3 [5,7%]), ciklofoszfamid- (orálisan: 2 [3,8%]), talidomid- (orálisan: 2 [3,8%]), vinblasztin- (intravénásan: 2 [3,8%]), alemtuzumab- (intravénásan: 1 [1,9%]) és lenalidomid- (orálisan: 1 [1,9%]) tartalmú. A vizsgálat elsődleges végpontja a független radiológiai és onkológiai értékelés által megállapított PFS volt. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az OS és az ORR.

Az MCL klinikai vizsgálat eredményei az alábbi táblázatban kerültek összegzésre. A temszirolimusz 175/75 (heti 175 mg temszirolimusz 3 héten át, majd pedig heti 75 mg), a vizsgáló által választott kezeléssel összevetve, statisztikailag szignifikáns (relatív kockázat = 0,44, p-érték = 0,0009) PFS-növekedést eredményezett recidíváló és/vagy refrakter MCL-ben szenvedő betegeknél. A PFS középértéke a 175/75 mg temszirolimuszt kapó csoport (4,8 hónap) esetében 2,9 hónappal nőtt, a vizsgáló által választott kezelést kapó csoportéhoz képest (1,9 hónap). Az OS hasonlóan alakult.

A temszirolimusz a másodlagos végpontként megadott ORR tekintetében is statisztikailag szignifikáns előnyökkel járt a vizsgáló által választott kezeléssel összevetve. A PFS és az ORR értékelése a tumorreakció, International Workshop Criteria előírásai szerint vak módszerrel végzett, független radiológiai felmérésén alapul.

A temszirolimusz MCL klinikai vizsgálatának hatásossági eredményeinek összefoglalása

Paraméter	temszirolimusz 175/75 mg n = 54	Vizsgáló által választott kezelés n = 54	p-érték	Relatív kockázat (97,5%-os CI)a
Progressziómentes túlélés középértéke Hónap (97,5%-os CI)	4,8 (3,1–8,1)	1,9 (1,6–2,5)	0,0009c	0,44 (0,25–0,78)
Objektív válaszarányb % (95%-os CI)	22,2 (11,1–33,3)	1,9 (0,0–5,4)	0,0019d	NR
Teljes túlélés Hónap (95%-os CI)	12,8 (8,6–22,3)	10,3 (5,8–15,8)	0,2970c	0,78 (0,49–1,24)
Egyéves túlélési arány % (97,5%-os CI)	0,47 (0,31–0,61)	0,46 (0,30–0,60)

^a A Cox-féle arányos hazárd modell alapján összehasonlítva a vizsgáló által választott kezeléssel.

^b A betegség értékelése független radiológusok által végzett radiológiai vizsgálatok, és független onkológusok által áttekintett klinikai adatok alapján történt.

^c Long-rank próba alapján összehasonlítva a vizsgáló által választott kezeléssel.

^d Fischer-féle egzakt próba alapján összehasonlítva a vizsgáló által választott kezeléssel.

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; NR = nem releváns

A 175 mg temszirolimuszt (3 egymást követő héten heti egy adagban), majd heti 25 mg temszirolimuszt kapó karban ez a kezelés a vizsgáló által választott kezeléshez képest nem eredményezett jelentős PFS-növekedést (középérték 3,4 vs. 1,9 hónap, relatív kockázat = 0,65, CI = 0,39–1,10, p = 0,0618).

Az MCL klinikai vizsgálat során a hatásosság szempontjából nem volt különbség a betegek között a korukat, a nemüket, a rasszbeli hovatartozásukat, a földrajzi elhelyezkedésüket, vagy a betegségük kiindulási jellemzőit tekintve.

Gyermekek és serdülők

Egy I/II. fázisú biztonságossági és feltáró hatásossági vizsgálatban 71 beteg (59, 1–17 éves beteg és 12, 18–21 éves beteg) 60 perces intravénás infúzióban hetente egyszer, háromhetes ciklusokban kapott temszirolimuszt. A vizsgálat első részében 14, előrehaladott rekurrens/refrakter szolid tumoros, 1‑17 éves korú beteg kapott temszirolimuszt, 10 mg/m²–150 mg/m² dózistartományban. A második részben 45, rekurrens/relapszusban lévő rhabdomyosarcomában, neuroblastomában vagy magas malignitási fokozatú (high grade) gliomában szenvedő, 1–17 éves korú betegnek adtak temszirolimuszt heti 75 mg/m² dózisban. A nemkívánatos események általában véve hasonlóak voltak, azokhoz, amiket felnőtteknél figyeltek meg (lásd 4.8 pont).

A termszirolimuszt hatástalannak találták neuroblastomában, rhabdomyosarcomában és magas malignitási fokozatú (high grade) gliomában szenvedő gyermekkorú betegeknél (n = 52). Neuroblastomás betegeknél az objektív válaszarány 5,3% volt (95%-os CI: 0,1%–26%). Tizenkét hétig tartó kezelés után nem tapasztaltak választ rhabdomyosarcomában vagy magas malignitási fokozatú (high grade) gliomában szenvedő betegeknél. A három kohorsz egyike sem felelt meg a Simon-féle 2-fokozatú elrendezés 2. fokozatába való továbblépéshez szükséges kritériumoknak.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a temszirolimusz vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől köpenysejtes lymphomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Egyszeri intravénás 25 mg temszirolimusz dózis daganatos betegeknek történt beadását követően a ^Cmax ^{átlagértéke a teljes vérben 585 ng/ml (variációs együttható, CV = 14%), míg a vérben mért AUC} átlagértéke 1627 ng×óra/ml (CV = 26%) volt. Azoknál a betegeknél, akik három hétig heti 175 mg-ot, ^{majd heti 75 mg-ot kaptak, a Cmax becsült értéke a teljes vérben az infúziót követően az első héten} 2457 ng/ml, a harmadik héten pedig 2574 ng/ml volt.

Eloszlás

A temszirolimusz a teljes vérben mért koncentrációkat tekintve poliexponenciális csökkenést mutat, és a disztribúció a vérsejtekben lévő FKBP-12-höz történő preferenciális kötődésnek tulajdonítható. A kötődés disszociációs állandójának (K_d) átlag ± átlagos szórás (SD) értéke 5,1 ± 3,0 ng/ml volt, amely azt a koncentrációt jelenti, amelynél a vérsejtek kötőhelyeinek telítettsége 50%-os. A temszirolimusz disztribúciója dózisfüggő, a vérsejtekben mért átlagos (10., 90. percentilis) maximális specifikus kötődés 1,4 mg (0,47–2,5 mg) volt. Egy egyszeri 25 mg temszirolimusz intravénás dózist követően az átlagos dinamikus egyensúlyi (steady state) megoszlási térfogat a daganatos betegek teljes vérében 172 liter volt.

Biotranszformáció

A szirolimuszt, melynek hatékonysága megegyezik a temszirolimuszéval, az emberben fő metabolitként azonosították intravénás kezelést követően. A temszirolimusz in vitro metabolizmus-vizsgálatai során szirolimuszt, szeko-temszirolimuszt és szeko-szirolimuszt mutattak ki. A további anyagcsereutak közé tartozott a hidroxilezés, a redukció és a demetileződés. Egy egyszeri 25 mg intravénás dózis daganatos betegeknek történő beadását követően a szirolimusz AUC-értéke a temszirolimusz AUC-értékének 2,7-szerese volt, főként a szirolimusz hosszabb felezési ideje miatt.

Elimináció

Egy egyszeri intravénás, 25 mg temszirolimusz dózis beadását követően a temszirolimusz átlagos (± SD) szisztémás clearance-értéke teljes vérből 11,4 ± 2,4 l/óra volt. A temszirolimusz átlagos felezési ideje 17,7 óra, a szirolimuszé 73,3 óra volt. ¹⁴C-temszirolimusz beadását követően a kiürülés elsősorban a széklettel történt (78%), míg a vesén át a hatóanyagnak és a metabolitoknak a beadott dózis 4,6%-ának megfelelő hányada eliminálódott. Szulfát vagy glükuronid konjugátumokat nem mutattak ki a humán székletmintákban, ami arra utal, hogy a szulfatáció és a glükuronidáció nem tartoznak a temszirolimusz exkréciójában résztvevő jelentősebb metabolikus útvonalak közé. Ezért ezeknek a metabolikus utaknak az inhibitorai várhatóan nem befolyásolják a temszirolimusz eliminációját.

A 175 mg-os dózis 3 héten át történő, majd 75 mg 3 héten át történő alkalmazását követően a plazma-clearance modellezéssel kiszámított értékei a temszirolimusz esetében körülbelül 1,2 ng/ml-es, a szirolimusz metabolit esetében pedig 10,7 ng/ml-es minimális koncentrációt jeleznek.

Bizonyított, hogy in vitro a temszirolimusz és a szirolimusz a P-gp szubsztrátjai.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)

CYP izoenzimek gátlása

Az emberi máj microsomákon végzett in vitro vizsgálatokban a temszirolimusz gátolta a CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 és CYP2C8 enzimek katalitikus aktivitását, mely folyamatok gátlási állandói (K_i-érték) az előbbi sorrend szerint 3,1; 1,5; 14 és 27 mikromól volt.

^{A CYP2B6 és CYP2E1 enzimek temszirolimusszal történő gátlása sorrendben 48 és 100 mikromólos} IC₅₀‑értékeket eredményezett. A temszirolimusz 2,6 mikromólos átlagos C_max-koncentrációja a teljesvérben köpenysejtes lymphomában szenvedő, 175 mg-os temszirolimusz dózist kapó betegeknél interakciókhoz vezethet olyan, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel, melyek a CYP3A4/5 enzimek szubsztrátjai (lásd 4.5 pont). A fiziológiai alapú farmakokinetikai modellezés azt mutatta, hogy 4 hetes, temszirolimusszal történő kezelés után a midazolám AUC-értéke 3-4-szeresére és a C_max-értéke körülbelül 1,5-szeresére emelkedett, miután a midazolámot a temszirolimusz-infúzió adásának elkezdését követő néhány órán belül vették be. Mindazonáltal nem valószínű, hogy a temszirolimusz intravénás alkalmazását követően a temszirolimusz teljesvér koncentrációi gátolni fogják azoknak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a metabolikus clearance-ét, melyek a CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 vagy CYP2E1 enzimek szubsztrátjai.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

A temszirolimuszt óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor.

A temszirolimusz elsősorban a májon keresztül ürül.

A temszirolimusz és a szirolimusz farmakokinetikáját egy nyílt elrendezésű, 110, előrehaladott malignus betegségben szenvedő, ép vagy károsodott májfunkciójú betegek körében végzett dózis-emeléses vizsgálatban tanulmányozták. Hét, súlyos májkárosodásban (a National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group–ODWG kritériumai szerinti D-csoport) szenvedő betegnél, akik a 10 mg-os temszirolimusz dózist kapták, a temszirolimusz AUC átlagértéke ~1,7-szer volt magasabb, mint az enyhe májkárosodásban (ODWG B-csoport) szenvedő 7 beteg esetében. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél javasolt a temszirolimusz dózisát 10 mg-ra csökkenteni annak érdekében, hogy a vérben a temszirolimusz és a szirolimusz együttes expozíciója (átlagos AUC_sum körülbelül 6510 ng × óra/ml; n = 7) hozzávetőlegesen megegyezzen az ép májfunkciójú betegeknél a 25 mg-os dózist követően kialakuló értékkel (átlagos AUC_sum 6580 ng × óra/ml; n = 6) (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A temszirolimusz és szirolimusz AUC_sum-értéke a 25 mg temszirolimuszt kapó, enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a nyolcadik napon hasonló volt ahhoz, mint amit a 75 mg-ot kapó, májkárosodásban nem szenvedő betegeknél figyeltek meg (átlagos AUC_sum enyhe májkárosodás esetén: körülbelül 9770 ng × óra/ml, n = 13; közepesen súlyos májkárosodás esetén: körülbelül 12 380 ng × óra/ml, n = 6; ép májfunkció esetén: körülbelül 10 580 ng × óra/ml, n = 4).

Nem, testtömeg, rassz, életkor

A temszirolimusz és a szirolimusz farmakokinetikáját jelentősen nem befolyásolja a nem. Nem tapasztaltak releváns különbségeket az expozíciókban, amikor a kaukázusi populációra vonatkozó adatokat a japán vagy a fekete populációkkal hasonlították össze.

Az adatok populációs farmakokinetikai elemzése során a megnövekedett testtömeget (38,6 és 158,9 kg között) a szirolimusz teljes vérben mért minimális koncentrációjának kétszeres emelkedésével hozták összefüggésbe.

A temszirolimuszról és a szirolimuszról a 79 évnél fiatalabb betegekre vonatkozóan állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. Úgy tűnik, hogy az életkor nem befolyásolja jelentősen sem a temszirolimusz, sem a szirolimusz farmakokinetikáját.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél a temszirolimusz clearance-e alacsonyabb, az expozíció (AUC) pedig magasabb volt, mint a felnőtteknél. Ezzel szemben a szirolimusz-expozíció arányosan csökkent a gyermek- és serdülőkorú betegeknél, így a temszirolimusz és szirolimusz AUC-értékeinek összegeként mért nettó expozíció (AUC_sum) hasonló volt a felnőtteknél mért értékhez.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló, vagy még annál is alacsonyabb expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak: a pancreas szigetsejtjeinek vakuolizációja (patkány), testicularis tubularis degeneráció (egér, patkány és majom), lymphoid atrophia (egér, patkány és majom), a colon és a coecum kevertsejtes gyulladása (majom) és pulmonalis phospholipidosis (patkány).

Majmoknál a coecum vagy a colon kevertsejtes gyulladásával együtt járó hasmenést figyeltek meg, amely gyulladásos válasszal társult, és amelynek oka a normál bélflóra kóros megváltozása lehetett.

Egerekben, patkányokban és majmokban általános gyulladásos válaszreakciókat észleltek, aminek jeleként a fibrinogénszint és a neutrofilszám emelkedett, és/vagy a szérumfehérjék mennyiségének megváltozását figyelték meg, azonban egyes esetekben ezek a kóros klinikai változások bőrgyulladással, vagy amint fentebb szerepel, bélgyulladással álltak kapcsolatban. Néhány állat esetében nem figyeltek meg gyulladásra utaló specifikus klinikai jeleket vagy szöveti elváltozásokat.

A temszirolimusz nem volt genotoxikus in vitro (bakteriális reverz mutáció Salmonella typhimurium-ban és Escherichia coli-ban, előremutató (forward) mutáció egér lymphoma sejtekben és kromoszóma-aberráció kínai hörcsög petesejtekben) és in vivo (egér mikronukleusz) vizsgálatok sorozatában.

Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek a temszirolimusszal. Mindazonáltal a szirolimusz, amely emberben a temszirolimusz fő metabolitja, egerekben és patkányokban karcinogén volt. Egereken és/vagy patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatokban az alábbi hatásokat jelentették: granulocytás leukaemia, lymphoma, hepatocellularis adenoma és carcinoma, valamint testicularis adenoma.

A herék tömegének csökkenését és/vagy szövettani károsodásokat (pl. tubuláris atrophiát és tubuláris óriássejteket) figyeltek meg egereknél, patkányoknál és majmoknál. Patkányok esetén e változásokat a járulékos nemi szervek (mellékhere, prosztata, ondóhólyag) tömegcsökkenése kísérte. Állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban, hím patkányok esetében csökkent fertilitást és a spermiumszám részben reverzibilis csökkenését jelentették. Az állatoknál tapasztalt expozíció alacsonyabb volt, mint a klinikailag releváns temszirolimusz dózist kapó embereknél mért expozíció.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Koncentrátum:

Vízmentes etanol

Propilénglikol

Citromsav

Butilhidroxianizol

Butilhidroxitoluol

Oldószer:

Poliszorbát 80

Makrogol 400

Vízmentes etanol

2. Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

A Temsirolimus Accord 30 mg koncentrációt nem szabad közvetlenül vizes infúziós oldatokkal elegyíteni. A Temsirolimus Accord 30 mg koncentrátum vizes oldatokhoz való közvetlen hozzáadása a hatóanyag kicsapódásához vezet.

Mindig hígítsa fel a Temsirolimus Accord 30 mg koncentrátumot a mellékelt oldószer 1,8 ml-ével, mielőtt az infúziós oldattal elegyíti. A koncentrátum-oldószer elegy csak 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldatban adható be.

A Temsirolimus Accord a hígítást követően poliszorbát 80-at tartalmaz, amelyről ismeretes, hogy fokozza a di-(2-etilhexil) ftalát (DEHP) kioldódási sebességét a polivinil-kloridból (PVC). Ezt az inkompatibilitást figyelembe kell venni a Temsirolimus Accord elkészítése és beadása során. Fontos, hogy a 4.2 és 6.6 pontban megadott ajánlásokat pontosan kövessék.

PVC-ből készült zsákokat és orvosi eszközöket tilos poliszorbát 80-at tartalmazó készítmények beadásánál használni, mert a poliszorbát 80 a PVC-ből kioldja a DEHP-t.

3. Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

3 év.

A Temsirolimus Accord 30 mg koncentrátumnak a mellékelt oldószer 1,8 ml-ével történő első hígítása után

A hígított koncentrátum kémiai és fizikai stabilitása legfeljebb 25 °C-on, fénytől védve történő tárolás esetén 24 órán át igazolt.

A koncentrátum-oldószer elegynek 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldattal történő további hígítása után

A tovább hígított készítmény kémiai és fizikai stabilitása a felhasználás során legfeljebb 25 °C-on, fénytől védve történő tárolás esetén 6 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni.

4. Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó.

Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üvegeket tartsa a dobozában.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

Koncentrátum:

1,2 ml koncentrátumot tartalmazó, fluorotec butil gumidugóval, piros lepattintható műanyag lappal és alumínium zárókupakkal lezárt, színtelen injekciós üveg (I-es típus).

Oldószer:

2,2 ml oldószert tartalmazó, teflonbevonatú brómbutil gumidugóval, királykék lepattintható műanyag lappal és alumínium zárókupakkal lezárt, színtelen injekciós üveg (I-es típus)

Kiszerelés: 1 db koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg és 1 db oldószert tartalmazó injekciós üveg

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A készítmény kezelése és a keverékinfúzió elkészítése során a Temsirolimus Accord-ot védeni kell a túlságosan erős szobai megvilágítástól, illetve a napfénytől.

A Temsirolimus Accord a hígítást követően poliszorbát 80-at tartalmaz, ezért a beadáshoz megfelelő anyagból készült eszközöket kell használni (lásd 6.1 és 6.2 pont).

A Temsirolimus Accord-dal érintkezésbe kerülő zsákoknak, tartályoknak üvegből vagy poliolefinből (pl. polietilénből) kell készülniük.

A Temsirolimus Accord koncentrátumot és oldószert beadás előtt szabad szemmel meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaznak-e szilárd részecskéket, vagy nem színeződtek-e el.

Ne használja fel, ha szilárd részecskék vannak bennük, vagy ha elszíneződtek. Használjon egy új injekciós üveget.

Hígítás

Az oldatos infúzió elkészítéséhez való koncentrátumot először a mellékelt oldószerrel hígítani kell, mielőtt a 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldatban beadásra kerül.

Megjegyzés: MCL kezeléséhez minden 25 mg-nál nagyobb dózis esetén több injekciós üvegre lesz szükség. Minden egyes injekciós üveg Temsirolimus Accord-ot az alábbi utasítások szerint hígítani kell. A szükséges mennyiségű koncentrátum-oldószer elegyet minden injekciós üvegből egyetlen fecskendőbe kell felszívni, majd egy gyors mozdulattal 250 ml, 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldatba befecskendezni.

A koncentrátum-oldószer elegyet szabad szemmel meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaz-e szilárd részecskéket, vagy nem színeződött-e el.

Ne használja fel, ha szilárd részecskék vannak benne, vagy ha elszíneződött.

Az oldat elkészítése során az alábbi kétlépéses folyamatot kell elvégezni, aszeptikus körülmények között, a citotoxikus/citosztatikus gyógyszerek kezelésére vonatkozó helyi szabványoknak megfelelően:

1. LÉPÉS: AZ OLDATOS INFÚZIÓ ELKÉSZÍTÉSÉHEZ VALÓ KONCENTRÁTUM HÍGÍTÁSA A MELLÉKELT OLDÓSZERREL

• Szívjon fel a mellékelt oldószerből 1,8 ml-t.

• Injektálja az 1,8 ml felszívott oldószert a Temsirolimus Accord 30 mg koncentrátumhoz.

• Az injekciós üveg fel-le forgatásával alaposan keverje össze az oldószert és a koncentrátumot. Kellő időt kell biztosítani a légbuborékok eltűnéséhez. Az oldat legyen tiszta, de legfeljebb enyhén zavaros, és színtelen, vagy legfeljebb világossárga, és fontos, hogy látható részecskéktől mentes legyen.

Egy Temsirolimus Accord koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 30 mg temszirolimuszt tartalmaz: az 1,2 ml koncentrátumnak a mellékelt oldószer 1,8 ml-ével történő elegyítésekor 3,0 ml össztérfogat nyerhető, amelyben a temszirolimusz koncentrációja 10 mg/ml lesz. A koncentrátumot és oldószert tartalmazó elegy 25 °C alatti hőmérsékleten legfeljebb 24 órán át stabil.

2. LÉPÉS: AZ OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMOT ÉS OLDÓSZERT TARTALMAZÓ ELEGY HOZZÁADÁSA A 9 MG/ML-ES (0,9%) NÁTRIUM-KLORID INJEKCIÓS OLDATHOZ

• Szívja fel az injekciós üvegből a koncentrátumot és oldószert tartalmazó elegy (10 mg/ml temszirolimusz) kívánt mennyiségét, azaz egy 25 mg-os temszirolimusz adaghoz 2,5 ml-t.

• A megfelelő elegyedés érdekében a felszívott mennyiséget gyorsan injektálja 250 ml, 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldatba.

A keverékinfúziót a zsák vagy palack fel-le forgatásával kell elkeverni, kerülve az erős rázást, mert az habképződést okozhat.

A zsákban vagy a palackban a végső hígított oldatot a beadás előtt szabad szemmel meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaz-e szilárd részecskéket és nem színeződött-e el. A 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldatot és a Temsirolimus Accord-ot tartalmazó keverékinfúziót védeni kell a túlságosan erős szobai megvilágítástól és a napfénytől.

Az MCL kezeléséhez minden, 25 mg-nál nagyobb dózis esetén több injekciós üvegre lesz szükség.

Beadás

• A végső koncentrációra hígított oldat beadását attól az időponttól számítva 6 órán belül be kell fejezni, amikor a Temsirolimus Accord-ot először adták hozzá a 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldathoz.

• A Temsirolimus Accord egy héten egyszer kerül beadásra, 30-60 perces infúzióban. A gyógyszer pontos beadása érdekében a preferált alkalmazási módot az infúziós pumpa használata jelenti.

• A hatóanyag-tartalom jelentős mértékű elvesztésének és a DEHP kioldódási sebességének csökkentése érdekében a beadáshoz megfelelő anyagból készült eszközöket kell használni. Az alkalmazás során használt csöveknek olyan anyagokból kell készülniük, amelyek nem tartalmaznak DEHP-t, illetve PVC-t, továbbá megfelelő szűrőt is alkalmazni kell. A beadáshoz 5 mikrométernél nem nagyobb pórusátmérőjű, szerelékbe épített poliéterszulfon-szűrő használata ajánlott annak érdekében, hogy az 5 mikrométernél nagyobb méretű részecskék beadása elkerülhető legyen. Ha a rendelkezésre álló infúziós szerelék nem tartalmaz beépített szűrőt, akkor a szerelék végéhez, mielőtt a keverékinfúzió a beteg vénájába érne, szűrőt (azaz végszűrőt) kell csatlakoztatni. Különböző végszűrők alkalmazhatók, 0,2 mikrométertől 5 mikrométer pórusátmérőig. Nem javasolt a szerelékbe épített szűrő és a végszűrő egyidejű használata (lásd 6.1 és 6.2 pont).

• A hígított Temsirolimus Accord poliszorbát 80-at tartalmaz, ezért a beadáshoz megfelelő anyagokból készült eszközöket kell használni (lásd 6.1 és 6.2 pont). Fontos, hogy a 4.2 pontban megadott ajánlásokat pontosan kövessék.

Megsemmisítés

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két keresztes)

Osztályozás: II./2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7

02-677 Varsó

Lengyelország

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23868/01 1× 1,2 ml koncentrátum + I-es típusú injekciós üveg

1× 2,2 ml oldószer I-es típusú injekciós üveg

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. április 29.

7. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. április 29.