TENSART HCT 160 mg/25 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tensart HCT 80 mg/12,5 mg filmtabletta

Tensart HCT 160 mg/12,5 mg filmtabletta

Tensart HCT 160 mg/25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Tensart HCT 80 mg/12,5 mg filmtabletta: 80 mg valzartánt és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Tensart HCT 160 mg/12,5 mg filmtabletta: 160 mg valzartánt és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Tensart HCT 160 mg/25 mg filmtabletta: 160 mg valzartánt és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

Tensart HCT 80 mg/12,5 mg filmtabletta: 29,72 mg laktóz-monohidrátot és 0,25 mg lecitint (szójaolaj tartalommal) tartalmaz filmtablettánként.

Tensart HCT 160 mg/12,5 mg filmtabletta: 71,94 mg laktóz-monohidrátot, 0,50 mg lecitint (szójaolaj tartalommal) és 0,56 mg Sunset Yellow FCF-et (E 110) tartalmaz filmtablettánként.

Tensart HCT 160 mg/25 mg filmtabletta: 59,44 mg laktóz-monohidrátot és 0,50 mg lecitint (szójaolaj tartalommal) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Tensart HCT 80 mg/12,5 mg filmtabletta:

Rózsaszínű, ovális, mindkét oldalán domború, egyik oldalán mélynyomású „H”, másik oldalán „V” jelzéssel ellátott filmtabletta. Mérete 11×5,8 mm,

Tensart HCT 160 mg/12,5 mg filmtabletta:

Vörös színű, ovális, mindkét oldalán domború, egyik oldalán mélynyomású „H”, másik oldalán „V” jelzéssel ellátott filmtabletta. Mérete 15×6 mm.

Tensart HCT 160 mg/25 mg filmtabletta:

Narancssárga, ovális, mindkét oldalán domború, egyik oldalán mélynyomású „H”, másik oldalán „V” jelzéssel ellátott filmtabletta. Mérete 15×6 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Esszenciális hypertonia kezelése felnőtteknél.

A Tensart HCT fix dózisú kombináció olyan betegek kezelésére javallott, akiknek a vérnyomása valzartán vagy hidroklorotiazid monoterápiával nem állítható be megfelelően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Tensart HCT javasolt adagja naponta 1 filmtabletta. Az egyes összetevőkkel külön-külön végzett dózistitráció javasolt. A hypotonia és az egyéb mellékhatások kockázatának csökkentése céljából az egyes összetevők mennyiségét minden esetben dózisról dózisra kell emelni.

Klinikailag arra alkalmas esetekben a monoterápiáról a fix kombinációra való közvetlen átváltás mérlegelhető azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása valzartán vagy hidroklorotiazid monoterápiával nem állítható be megfelelően, feltéve, hogy az egyes összetevők dózisemelése a javasoltnak megfelelően, lépcsőzetesen történik.

A Tensart HCT‑re adott klinikai válaszreakciót a kezelés megkezdése után értékelni kell, és amennyiben a vérnyomás továbbra sem áll be, akkor az adag bármelyik összetevő mennyiségének növelésével a maximális Tensart HCT 320 mg/25 mg adagig emelhető.

A vérnyomáscsökkentő hatás 2 héten belül kialakul.

A legtöbb betegnél a maximális hatás 4 héten belül figyelhető meg. Néhány beteg esetében azonban 4‑8 hetes kezelésre lehet szükség. Ezt figyelembe kell venni a dózisemelés során.

Különleges betegcsoportok:

Vesekárosodás

Nem szükséges az adag módosítása enyhe vagy mérsékelt vesekárosodás (glomeruláris filtrációs ráta [GFR] ≥ 30 ml/perc) fennállása esetén. A hidroklorotiazid összetevő miatt a Tensart HCT súlyos vesekárosodásban (GFR <30 ml/perc) szenvedő és anúriás betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Diabetes mellitus

A valzartán aliszkirennel történő egyidejű alkalmazása diabetes mellitusban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás

Cholestasissal nem járó enyhe vagy mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek esetén a valzartán adagja nem haladhatja meg a 80 mg-ot (lásd 4.4 pont). Enyhe vagy mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a hidroklorotiazid dózisának módosítása. A valzartán összetevő miatt a Tensart HCT súlyos májkárosodásban vagy biliaris cirrhosisban és cholestasisban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pontok).

Idősek

Nincs szükség az adag módosítására idős betegek esetén.

Gyermekek és serdülők

A Tensart HCT nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.

Az alkalmazás módja:

A Tensart HCT étkezéstől függetlenül szedhető, folyadékkal kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

-A készítmény hatóanyagaival,egyéb szulfonamid-származékkal, szója-olajjal, földimogyoró-olajjal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

1. -Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pontok).

2. -Súlyos májkárosodás, biliaris cirrhosis és cholestasis.

-Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearence <30 ml/perc), anuria.

3. -Refrakter hypokalaemia, hyponatraemia, hypercalcaemia, szimptómás hyperuricaemia.

4. - A Tensart HCT egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Akut légzőszervi toxicitás

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Tensart HCT adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

Szérum elektrolit változások

Valzartán

Egyidejű adása káliumpótló készítményekkel, káliummegtakarító diuretikumokkal, káliumtartalmú sópótlókkal vagy egyéb szerekkel, amelyek növelhetik a káliumszintet (heparin stb.) nem ajánlott. Az esettől függően a káliumszintet monitorozni kell.

Hidroklorotiazid

A tiazid diuretikumokkal, köztük a hidroklorotiaziddal végzett kezelés alatt hypokalaemiáról számoltak be. A szérum káliumszint gyakori ellenőrzése javasolt.

A tiazid diuretikumokkal, köztük a hidroklorotiaziddal végzett kezelés hyponatraemiával és hypochloraemiás alkalosissal jár. A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid is növeli a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiát eredményezhet. A tiazid diuretikumok csökkentik a kalcium kiválasztását. Ez hypercalcaemiát eredményezhet.

Mint minden, diuretikus kezelést kapó betegnél, a szérum elektrolitszintek rendszeres ellenőrzését megfelelő időközönként el kell végezni.

Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek

Tiazid diuretikumokat, köztük hidroklorotiazidot szedő betegeket a folyadék- vagy elektrolit-eltérések klinikai tüneteinek észlelése érdekében ellenőrizni kell.

Súlyos nátrium- és/vagy volumenhiányos (pl. nagy dózisú diuretikus kezelésben részesülő) betegekben a Tensart HCT-kezelés megkezdését követően ritkán szimptómás hypotonia fordulhat elő. Az elektrolit- és/vagy volumenhiányt a Tensart HCT-kezelés megkezdése előtt rendezni kell.

Súlyos krónikus szívelégtelenségben vagy egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer stimulációjával járó állapotban szenvedő betegek

Olyan betegeknél, akiknek a vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függhet (pl. súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek), az angiotenzin konvertáló enzim-gátlókkal történő kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotémiát okozott, valamint ritkán akut veseelégtelenséget és/vagy halált is. Szívelégtelenségben szenvedő vagy myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegek kivizsgálása során mindig fel kell mérni a vesefunkciót is.

A Tensart HCT alkalmazása súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében nem megalapozott, Ezért nem lehet kizárni annak a lehetőségét, hogy a Tensart HCT alkalmazása – a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén – a vesefunkció károsodását idézheti elő. A Tensart HCT ezeknél a betegeknél nem alkalmazható.

Arteria renalis stenosis

A Tensart HCT nem használható olyan hypertoniás betegek kezelésére, akiknek egy- vagy kétoldali arteria renalis stenosisuk van vagy akiknek a soliter veséjén van arteria stenosis, mivel az ilyen betegeknél a vér karbamid- és a szérum kreatininszintje megemelkedhet.

Primer hyperaldosteronismus

Primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegeket nem szabad Tensart HCT-vel kezelni, mert náluk a renin-angiotenzin rendszer nem aktív.

Aorta- és mitrális billentyű stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia

Más vazodilatátorokhoz hasonlóan fokozott óvatosság ajánlott aorta- vagy mitrális stenosisban vagy hypertrophiás obstructiv cardiomyopathiában (HOCM) szenvedő betegek esetén.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban nem szükséges az adag módosítása, ha a kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc. (lásd 4.2 pont). A szérum kálium, kreatinin és húgysav időszakos ellenőrzése javasolt vesekárosodásban szenvedő betegek Tensart HCT-vel történő kezelése során.

Angiotenzin receptor antagonisták – beleértve a valzartánt – vagy angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók aliszkirénnel történő egyidejű alkalmazása vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Vesetranszplantáció

Vesetranszplantáción átesett betegek esetén a Tensart HCT biztonságos alkalmazhatóságára vonatkozóan nincs tapasztalat.

Májkárosodás

Enyhe vagy mérsékelt, cholestasis nélküli májkárosodással bíró betegeknél a Tensart HCT csak óvatossággal alkalmazható (lásd 4.2 és 5.2 pont). A tiazidokat óvatosan kell alkalmazni károsodott májműködésű vagy előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknél, mivel esetükben a folyadék- és elektrolit egyensúly kismértékű változásai májkómát idézhetnek elő.

Anamnézisben szereplő angioödéma

Valzartánnal kezelt betegeknél beszámoltak angioödémáról (beleértve a gége és a glottis megduzzadását, ami a légutak elzáródását okozza és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv feldagadását). Közülük néhány beteg esetében már előzőleg is kialakult angioödéma egyéb gyógyszerek (beleértve az ACE‑gátlókat) szedése mellett. A Tensart HCT szedését azonnal abba kell hagyni olyan betegek esetében, akiknél angioödéma alakul ki, és a Tensart HCT‑t nem szabad újra alkalmazni (lásd 4.8 pont).

Systemás lupus erythematosus

A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid használata kapcsán a systemás lupus erythematosus súlyosbodásáról vagy aktiválódásáról számoltak be.

Egyéb metabolikus zavarok

A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid megváltoztathatják a glükóz toleranciát és növelhetik a szérum koleszterin, triglicerid és húgysav szintjét. Diabeteses betegeknél az inzulin vagy az orális antidiabetikumok adagjának módosítására lehet szükség.

A tiazidok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztódását, és ismert kalcium‑anyagcserezavar nélkül is a szérum kalciumszint intermittáló és enyhe emelkedését idézhetik elő. A jelentős hypercalcaemia a háttérben megbújó hyperparathyreosis bizonyítéka lehet. A tiazidok adását a mellékpajzsmirigy funkciójának vizsgálata előtt abba kell hagyni.

Fényérzékenység

A tiazid diuretikumok mellett fényérzékenységi reakciók eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés alatt fényérzékenységi reakció alakul ki, akkor a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum újraadása szükségesnek tűnik, akkor a napnak vagy a mesterséges UV‑A sugaraknak kitett területek védelme javasolt.

Terhesség

Angiotenzin‑II receptor antagonistával (AIIRA) történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az AIIRA-val történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA kezelést azonnal fel kell függeszteni, és szükség esetén alternatív kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pontok).

Általános megfontolások

Óvatosan adható olyan betegeknek, akiknek a kórelőzményében más angiotenzin-II receptor antagonistákkal szembeni túlérzékenység szerepel.

Allergiás vagy asztmás betegek esetében nagyobb valószínűséggel jelentkezik hidroklorotiaziddal szembeni túlérzékenység.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma

A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik a látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom akut megjelenése, amelyek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon ‑ heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet.

Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid adásának a lehető leggyorsabban történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése szükséges lehet, ha az intraocularis nyomás változatlanul magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnesisben szereplő szulfonamid‑ vagy penicillinallergia.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Nem melanóma típusú bőrrák

A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.

A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

A Tensart HCT filmtabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz.

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A Tensart HCT filmtabletta lecitint (szójaolaj tartalommal) tartalmaz.

Ha egy beteg földimogyoróra vagy szójára allergiás, a készítmény ellenjavallt.

A Tensart HCT filmtabletta nátriumot tartalmaz

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Tensart HCT 160 mg/12,5 mg filmtabletta: Sunset yellow FCF-t (E110) is tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mind a valzartánnal, mind a hidroklorotiaziddal összefüggő gyógyszerkölcsönhatások

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Lítium

ACE‑gátlók, angiotenzin II receptor antagonisták vagy tiazidok, köztük a hidroklorotiazid és a lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítium-koncentráció reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. Mivel a lítium renális clearance‑ét a tiazidok csökkentik, Tensart HCT‑kezelés mellett a lítium toxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább növekedhet. Amennyiben együttadásuk szükségesnek bizonyul, a szérum lítiumszint gondos monitorozása javasolt.

Elővigyázatosságot igénylő egyidejű alkalmazás

Más vérnyomáscsökkentő szerek

A Tensart HCT fokozhatja más, vérnyomáscsökkentő tulajdonsággal rendelkező szerek (pl. guanetidin, metildopa, vazodilatátorok, ACE‑gátlók, ARB‑k, béta‑blokkolók, kalciumcsatorna‑blokkolók és direkt renin‑inhibitorok [DRI‑k]) hatásait.

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Presszoraminok (pl. noradrenalin, adrenalin)

A presszoraminokra adott válaszreakció csökkenhet. Ennek a hatásnak a klinikai jelentősége bizonytalan, és nem elegendő ahhoz, hogy eleve kizárja ezek alkalmazását.

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID‑ok), beleértve a szelektív COX‑2 gátlókat, acetilszalicilsavat (>3 g/nap) és a nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentőket

A nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazás esetén mind az angiotenzin‑II antagonisták, mind a hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatását csökkenthetik. Ráadásul a Tensart HCT és a nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása a veseműködés romlásához és a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet. Ezért a kezelés elején ajánlott figyelemmel kísérni a veseműködést, illetve biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását.

A valzartánnal összefüggő gyógyszerkölcsönhatások

A renin-angiotenzin rendszer kettős blokádja angiotenzin receptor antagonistákkal, ACE gátlókkal vagy aliszkirennel

Óvatosság szükséges az ARB‑k – köztük a valzartán – és a RAAS‑t gátló egyéb gyógyszerek, mint az ACE‑gátlók vagy az aliszkirén együttadásakor (lásd 4.4 pont).

Angiotenzin receptor antagonisták (ARB‑k) –beleértve a valzartánt - vagy angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók aliszkirénnel történő egyidejű alkalmazása diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók és egyéb készítmények, amelyek növelhetik a káliumszintet

Amennyiben szükségesnek tartják egy káliumszintet befolyásoló gyógyszer és a valzartán egyidejű alkalmazását, a plazma káliumszint monitorozása ajánlott.

Transzporterek

In vitro vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1/ OATP1B3 és a hepaticus efflux-transzporter MRP2 szubsztrátja. Az eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Az uptake-transzporter inhibitorok (rifampicin, ciklosporin) vagy efflux-transzporter inhibitorok (ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját. Óvatosságra van szükség az egyidejű kezelés megkezdésekor illetve befejezésekor.

Nincs gyógyszerkölcsönhatás

Valzartánnal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban nem észleltek klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat a valzartán és a következő vegyületek egyike között sem: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid. A digoxin és az indometacin kölcsönhatásba léphet a Tensart HCT hidroklorotiazid összetevőjével is (lásd a hidroklorotiaziddal összefüggő kölcsönhatásokat).

A hidroklorotiaziddal összefüggő gyógyszerkölcsönhatások

Elővigyázatosságot igénylő egyidejű alkalmazás

A szérum káliumszintet befolyásoló gyógyszerek

A hidroklorotiazid hypokalaemiás hatását növelhetik az egyidejűleg alkalmazott kaliuretikus diuretikumok, kortikoszteroidok, laxatívumok, ACTH (adrenokortikotrop hormon), amfotericin, karbenoxolon, penicillin G, szalicilsav és származékai. Ha ezeket a gyógyszereket a hidroklorotiazid-valzartán kombinációval együtt rendelik, akkor a plazma káliumszint ellenőrzése javasolt. Ezek a gyógyszerek potenciálhatják a hidroklorotiazid szérum káliumra kifejtett hatását (lásd 4.4 pont).

Gyógyszerek, amelyek torsades de pointes‑t okozhatnak:

A hypokalaemia kockázata miatt a hidroklorotiazidot óvatosan kell alkalmazni, ha olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek torsades de pointes‑t okozhatnak, különösen az Ia és a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel és bizonyos antipszichotikumokkal.

A szérum nátriumszintet befolyásoló gyógyszerek

A vízhajtók hyponatraemiás hatását felerősítheti az olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, mint például az antidepresszánsok, antipszichotikumok, antiepileptikumok stb. Ezeknek a gyógyszereknek a hosszan tartó alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt.

Digitálisz glikozidok:

A nemkívánatos hatásként előforduló tiazid indukálta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia fokozhatja a digitálisz indukálta cardialis arrhythmiák kialakulásának a kockázatát.

Kalcium sók és D-vitamin:

Tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid együttadása D-vitaminnal vagy kalcium-sókkal fokozhatja a szérum kalcium-szint emelkedését. A tiazid‑típusú diuretikumok kalcium sókkal történő egyidejű alkalmazása a tubuláris kalcium‑reabszorpció növelésével hypercalcaemiához vezethet a hypercalcaemiára hajlamos betegeknél (pl. hyperparathyroidismus, rosszindulatú betegségek vagy D‑vitamin mediált kórképek).

Antidiabetikumok (orális szerek és inzulin):

A tiazidok megváltoztathatják a glükóz toleranciát. Az antidiabetikum dózisának módosítására lehet szükség.

A metformint óvatosan kell alkalmazni a hidroklorotiaziddal összefüggő, potenciális funkcionális veseelégtelenség okozta laktát‑acidózis kockázata miatt.

Béta-blokkolók és diazoxid:

Tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid és béta-blokkolók együttes alkalmazása fokozhatja hyperglykaemia kialakulásának a kockázatát. A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid fokozhatják a diazoxid hyperglykaemiás hatását.

Köszvény kezelésére használt gyógyszerek (probenecid, szulfinpirazon és allopurinol):

Az urikozuriás készítmények adagolásának módosítása válhat szükségessé, mert a hidroklorotiazid emelheti a húgysav szérum szintjét. Szükséges lehet a probenecid vagy a szulfinpirazon adagjának emelése.

Diuretikumok, elsősorban a tiazidok egyidejű adása esetén az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakció fokozott kockázatát jelentették, főleg vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Antikolinerg szerek és a tápcsatorna motilitását növelő egyéb gyógyszerek:

Antikolinerg szerek (pl. atropin, biperiden) hatására a tiazid típusú diuretikumok biohasznosulása növekedhet, nyilvánvalóan a gastrointestinalis motilitás, illetve a gyomorürülés mérséklése révén. Ezzel szemben a prokinetikus hatóanyagok, például a ciszaprid csökkenthetik a tiazid típusú diuretikumok biohasznosulását.

Amantadin:

A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid megnövelhetik az amantadin okozta mellékhatások kockázatát.

Ioncserélő gyanták:

A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid felszívódását csökkenti a kolesztiramin vagy a kolesztipol. Ez a tiazidok csökkent hatását eredményezheti. Ezért a kölcsönhatások lehetőség szerinti minimalizálása érdekében a hidroklorotiazid és a gyanta adásának szétválasztása javasolt, például a hidroklorotiazidot legalább 4 órával a gyanták adása előtt vagy azt követően 4‑6 órával kell alkalmazni.

Citotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát):

A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid csökkenthetik a citotoxikus gyógyszerek renális kiválasztását és növelhetik myelosuppressiv hatásukat.

Nem-depolarizáló izom-relaxánsok (pl. tubokurarin):

A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid fokozzák a harántcsíkoltizom-relaxánsok, például a kuráre származékok hatását.

Ciklosporin:

Ciklosporinnal való együttadása növelheti a hyperuricaemia és a köszvény-típusú szövődmények kockázatát.

Alkohol, anaestheticumok és sedativumok:

A tiazid diuretikumok és a szintén vérnyomáscsökkentő hatással (pl. a szimpatikus idegrendszeri aktivitás vagy a direkt vazodilatátor aktivitás csökkentése által) rendelkező anyagok egyidejű alkalmazása orthostaticus hypotoniát válthat ki.

Metildopa:

Egyedülálló esetekben hemolitikus anémia kialakulásáról számoltak be hidroklorotiazid és metildopa együttadása kapcsán.

Karbamazepin:

A hidrokloroziddal és karbamazepinnel egyidejűleg kezelt betegeknél hyponatraemia alakulhat ki. Az ilyen betegeket figyelmeztetni kell a hyponatraemia lehetséges kockázatáról, és ennek megfelelően monitorozni kell Őket.

Jódozott kontrasztanyagok

Diuretikum-indukálta dehydratio esetén fokozott a heveny veseelégtelenség kockázata, főként jódozott készítmények nagy dózisai esetén. A betegeket ezek alkalmazása előtt rehidrálni kell.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Valzartán

Az angiotenzin‑II receptor antagonisták (AIIRA) alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az AIIRA alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó

epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem

zárható ki. Bár az angiotenzin‑II receptor antagonisták teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak

rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, azonban feltételezhető, hogy a kockázat erre a

gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATII receptor antagonistával történő

folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeknek más, olyan

antihipertenzív kezelésre kell átállniuk, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott.

Az ATII receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet

állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy az AIIRA második és harmadik trimeszterben történő szedése

emberen magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, koponya

csontosodásának visszamaradása) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia,

hyperkalaemia) okozhat (lásd 5.3 pont). Amennyiben az AIIRA szedése a

terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, javasolt a vesefunkció és a koponya

ultrahangos ellenőrzése. Az angiotenzin‑II receptor antagonistát szedő anyák csecsemőit fokozottan kell megfigyelni hypotonia esetleges kialakulása szempontjából (lásd 4.3, 4.4 pontok).

Hidroklorotiazid:

A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második- és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foeto-placentáris perfúziót, és foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, például icterust, az elektrolit-egyensúly felborulását és thrombocytopeniát.

Szoptatás

Nem állnak rendelkezésre adatok a valzartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatosan. A hidroklorotiazid kiválasztódik az emberi anyatejbe.

Ezért a Tensart HCT szoptatás alatt történő alkalmazása nem javasolt. Egy olyan másik kezelést kell előnyben részesíteni a szoptatás ideje alatt, amelynek biztonságossági profilja jobban ismert, különösen újszülöttek vagy koraszülöttek szoptatása esetében.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

Gépjárművezetés vagy gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy alkalmanként szédülés vagy fáradtság fordulhat elő.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A klinikai vizsgálatokban jelentett, a placebóhoz viszonyítva a valzartán és a hidroklorotiazid együttes adásakor gyakrabban kialakuló mellékhatások és laboratóriumi eltérések, valamint a forgalomba hozatalt követő eseti beszámolók az alábbiakban szervrendszerenként kerülnek bemutatásra.

Azok a mellékhatások, amelyekről ismert, hogy az önállóan adott összetevő esetén kialakulnak, de a klinikai vizsgálatok során mégsem észlelték, a valzartán/hidroklorotiazid‑kezelés alatt kialakulhatnak.

A gyógyszer‑mellékhatások gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra, elsőként a leggyakoribb, az alábbi megállapodás szerint: nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100 – <1/10); nem gyakori (1/1000 –<1/100); ritka (1/10 000 –<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A valzartán/hidroklorotiazid alkalmazása mellett kialakuló mellékhatások gyakoriságai

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem gyakori	dehydratio
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka	szédülés
Nem gyakori	paraesthesia
Nem ismert	ájulás
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori	homályos látás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori	tinnitus
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori	hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori	köhögés
Nem ismert	nem szív eredetű pulmonalis oedema
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka	diarrhoea
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem gyakori	myalgia
Nagyon ritka	arthralgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem ismert	beszűkült veseműködés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori	fáradtság
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nem ismert	emelkedett szérum húgysavszint, emelkedett szérum bilirubin- és szérum kreatininszint, hypokalaemia, hyponatraemia, emelkedett karbamidnitrogénszint, neutropenia

Kiegészítő információ az egyes összetevőkről:

A korábban az egyes összetevők valamelyike esetén jelentett mellékhatások a Tensart HCT esetén is potenciális nemkívánatos hatásként jelentkezhetnek, még akkor is, ha a klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő időszak alatt nem észlelték.

2. táblázat A valzartán alkalmazása mellett kialakuló mellékhatások gyakoriságai

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	csökkent haemoglobinszint, csökkent haematocrit, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	egyéb túlérzékenységi/allergiás reakciók, beleértve a szérumbetegséget is
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem ismert	a szérum káliumszint emelkedése, hyponatraemia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori	vertigo
Érbetegségek és tünetek
Nem ismert	vasculitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	hasi fájdalom
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert	a májfunkciós értékek emelkedése
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem ismert	angiooedema, dermatitis bullosa, bőrkiütés, pruritus
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem ismert	veseelégtelenség

3. táblázat A hidroklorotiazid alkalmazása mellett kialakuló mellékhatások gyakoriságai

A hidroklorotiazidot sok éve széles körben rendelik, gyakran magasabb dózisokban, mint amik a Tensart HCT‑ben vannak. Az alábbi mellékhatásokról számoltak be a tiazid diuretikum monoterápiával, köztük a hidroklorotiaziddal kezelt betegeknél:

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nem ismert	nem melanóma típusú bőrrák (basalsejtes rák és laphámsejtes rák)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Ritka	thrombocytopenia néha purpurával
Nagyon ritka	agranulocytosis, leukopenia, haemolyticus anaemia, csontvelőelégtelenség
Nem ismert	aplasticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka	túlérzékenységi reakciók
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	hypokalaemia, emelkedett szérum lipidszintek (főként nagyobb adagoknál)
Gyakori	hyponatraemia, hypomagnesaemia, hyperuricaemia
Ritka	hypercalcaemia, hyperglykaemia, glucosuria és a diabeteses anyagcsere‑státusz romlása
Nagyon ritka	hypochloraemiás alkalosis
Pszichiátriai kórképek
Ritka	depresszió, alvászavarok
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Ritka	fejfájás, szédülés, paraesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Ritka	látásromlás
Nem ismert	akut zárt zugú glaucoma, choroidealis effusio
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Ritka	cardialis arrhythmiák
Érbetegségek és tünetek
Gyakori	orthostaticus hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon ritka	akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	étvágytalanság, enyhe hányinger és hányás
Ritka	obstipatio, gastrointestinális diszkomfort, hasmenés
Nagyon ritka	pancreatitis
Máj- és epebetegségek illetve tünetek
Ritka	intrahepaticus cholestasis vagy icterus
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori	urticaria és egyéb típusú kiütések
Ritka	fényérzékenység
Nagyon ritka	vasculitis necrotisans és toxicus epidermalis necrolysis, cutan lupus erythematosus‑szerű reakciók, a cutan lupus erythematosus reaktivációja
Nem ismert	erythema multiforme
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem ismert	izomgörcs
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem ismert	vesekárosodás, heveny veseelégtelenség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Gyakori	impotencia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem ismert	láz, gyengeség

Kiválasztott mellékhatások leírása

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC):

Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A valzartán túladagolás nagymértékű hypotoniát okozhat, ami tudatszint-csökkenéshez, a keringés összeomlásához és/vagy sokkhoz vezethet.

A következő járulékos tünetek jelenhetnek meg a hidroklorotiazid komponens túladagolásából eredően: émelygés, aluszékonyság, hypovolaemia és elektrolitzavarok szívritmuszavarral és izomgörcsökkel.

Kezelés

A kezelést a bevétel óta eltelt idő és a tünetek természete és súlyossága határozza meg. Elsődleges fontosságú a keringés stabilizálása.

Amennyiben hypotonia fordul elő, a beteget fekvő helyzetbe kell hozni, és sürgősen só- és volumenpótlást kell alkalmazni.

A valzartán erős plazmakötődése következtében haemodialysissel nem távolítható el, ezzel szemben a hidroklorotiazid ürülése dialysissel elérhető.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-II antagonisták és diuretikumok, valzartán és diuretikumok, ATC kód: C09 DA 03

Valzartán/hidroklorotiazid

Egy 12,5 mg hidroklorotiaziddal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (14,9/11,3 Hgmm), mint a 12,5 mg hidroklorotiazid (5,2/2,9 Hgmm) és a 25 mg hidroklorotiazid (6,8/5,7 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás <90 Hgmm vagy a csökkenés ≥10 Hgmm) a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (60%), mint a 12,5 mg hidroklorotiazidra (25%) és a 25 mg hidroklorotiazidra (27%).

Egy 80 mg valzartánnal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (9,8/8,2 Hgmm), mint a 80 mg valzartán (3,9/5,1 Hgmm) és a 160 mg valzartán (6,5/6,2 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás <90 Hgmm vagy a csökkenés ≥10 Hgmm) a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (51%), mint a 80 mg valzartánra (36%) és a 160 mg valzartánra (37%).

Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű, a valzartán/hidroklorotiazid különböző dózisú kombinációit a benne lévő összetevőkkel összehasonlító vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (16,5/11,8 Hgmm), mint a placebo (1,9/4,1 Hgmm), illetve mind a 12,5 mg hidroklorotiazid (7,3/7,2 Hgmm), mind pedig a 80 mg valzartán (8,8/8,6 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás <90 Hgmm vagy a csökkenés ≥10 Hgmm) a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (64%), mint a placebóra (29%) és a hidroklorotiazidra (41%).

Egy 12,5 mg hidroklorotiaziddal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (12,4/7,5 Hgmm), mint a 25 mg hidroklorotiazid (5,6/2,1 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (vérnyomás <140/90 Hgmm vagy a szisztolés vérnyomáscsökkenés ≥20 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomáscsökkenés ≥10 Hgmm) a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (50%), mint a 25 mg hidroklorotiazidra (25%).

Egy 160 mg valzartánnal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg mind a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (14,6/11,9 Hgmm), mind pedig a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (12,4/10,4 Hgmm) esetén egyaránt, mint a 160 mg valzartán (8,7/8,8 Hgmm) esetén. A 160/25 mg‑os és a 160/12,5 mg‑os adagok esetén mért vérnyomáscsökkenés közti különbség szintén elérte a statisztikai szignifikancia mértékét. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás <90 Hgmm vagy a csökkenés ≥10 Hgmm) a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (68%) és a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (62%), mint a 160 mg valzartánra (49%).

Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű, a valzartán/ hidroklorotiazid különböző dózisú kombinációit a benne lévő összetevőkkel összehasonlító vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 160/12,5 mg (17,8/13,5 Hgmm), illetve a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (22,5/15,3 Hgmm), mint a placebo (1,9/4,1 Hgmm), illetve a megfelelő monoterápiák, azaz a 12,5 mg hidroklorotiazid (7,3/7,2 Hgmm), a 25 mg hidroklorotiazid (12,7/9,3 Hgmm) és a 160 mg valzartán (12,1/9,4 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás <90 Hgmm vagy a csökkenés ≥10 Hgmm) a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid (81%) és a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (76%), mint a placebóra (29%), illetve a megfelelő monoterápiákra, azaz a 12,5 mg hidroklorotiazidra (41%), a 25 mg hidroklorotiazidra (54%) és a 160 mg valzartánra (59%).

Egy 12,5 mg hidroklorotiaziddal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (12,4/7,5 Hgmm), mint a 25 mg hidroklorotiazid (5,6/2,1 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (vérnyomás <140/90 Hgmm vagy a szisztolés vérnyomáscsökkenés ≥20 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomáscsökkenés ≥10 Hgmm) a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (50%), mint a 25 mg hidroklorotiazidra (25%).

Egy 160 mg valzartánnal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg mind a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (14,6/11,9 Hgmm), mind pedig a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (12,4/10,4 Hgmm) esetén egyaránt, mint a 160 mg valzartán (8,7/8,8 Hgmm) esetén. A 160/25 mg os és a 160/12,5 mg os adagok esetén mért vérnyomáscsökkenés közti különbség szintén elérte a statisztikai szignifikancia mértékét. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás <90 Hgmm vagy a csökkenés ≥10 Hgmm) a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (68%) és a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (62%), mint a 160 mg valzartánra (49%).

Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű, a valzartán/ hidroklorotiazid különböző dózisú kombinációit a benne lévő összetevőkkel összehasonlító vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 160/12,5 mg (17,8/13,5 Hgmm), illetve a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (22,5/15,3 Hgmm), mint a placebo (1,9/4,1 Hgmm), illetve a megfelelő monoterápiák, azaz a 12,5 mg hidroklorotiazid (7,3/7,2 Hgmm), a 25 mg hidroklorotiazid (12,7/9,3 Hgmm) és a 160 mg valzartán (12,1/9,4 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás <90 Hgmm vagy a csökkenés ≥10 Hgmm) a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid (81%) és a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (76%), mint a placebóra (29%), illetve a megfelelő monoterápiákra, azaz a 12,5 mg hidroklorotiazidra (41%), a 25 mg hidroklorotiazidra (54%) és a 160 mg valzartánra (59%).

A valzartánnal és hidroklorotiaziddal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a szérum káliumszint dózisfüggő csökkenése fordult elő. A szérum káliumszint csökkenése gyakrabban következett be azoknál a betegeknél, akik 25 mg hidroklorotiazidot kaptak, mint azoknál, akiknek 12,5 mg hidroklorotiazidot adtak. A valzartán/hidroklorotiazid kombinációval végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a hidroklorotiazid káliumszint‑csökkentő hatását a valzartán kálium‑megtakarító hatása csökkentette.

A valzartánnal együtt adott hidroklorotiazid kombináció cardiovascularis mortalitásra és morbiditásra gyakorolt kedvező hatásai jelenleg nem ismertek.

Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a hidroklorotiaziddal végzett hosszantartó kezelés csökkenti a cardiovascularis mortalitás és morbiditás kockázatát.

Valzartán

A valzartán szájon át alkalmazva aktív, specifikus angiotenzin-II (Ang II) receptor antagonista. Szelektíven hat az AT₁ receptor altípusra, amely felelős az angiotenzin-II ismert hatásaiért. A valzartán által kiváltott AT₁-receptor blokádot követően megnő az angiotenzin-II plazma szintje és ez stimulálhatja a nem gátolt AT₂ altípusú receptort, amely úgy tűnik, hogy ellensúlyozza az AT₁-receptor hatását. A valzartán egyáltalán nem fejt ki parciális AT₁-receptor agonista hatást és sokkal (körülbelül 20 000-szer) nagyobb affinitással kötődik az AT₁-receptoroz, mint az AT₂-receptorhoz. A valzartán nem kötődik vagy gátol más, a kardiovaszkuláris szabályozásban ismert, fontos szerepet játszó hormon-receptorokat vagy ioncsatornákat.

A valzartán nem gátolja az ACE, más néven kinináz‑II működését, ami az Ang I‑et Ang II‑vé alakítja és a bradikinint lebontja. Az angiotenzin‑II receptor antagonisták nagy valószínűséggel nem okoznak köhögést, mivel nem hatnak az ACE‑ra, és nem potenciálják a bradikinint és a P anyagot.

A valzartánt egy ACE-gátlóval összehasonlító klinikai vizsgálatokban a száraz köhögés incidenciája jelentősen alacsonyabb volt (p < 0,05) a valzartán kezelésben részesülő betegekben, mint az ACE-gátlóval kezelt betegekben (2,6% vs 7,9%). Egy klinikai vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél korábban ACE-gátló kezelés mellett száraz köhögés alakult ki. A valzartánt kapó betegek 19,5%-ánál és a tiazid diuretikumot kapó betegek 19,0%-ánál jelentkezett száraz köhögés, szemben az ACE-gátlóval kezelt betegek 68,5%-ával (p < 0,05).

A hypertoniás betegeknek adott valzartán hatására a pulzusszám változása nélkül csökken a vérnyomás. A legtöbb betegben, egyetlen szájon át bevitt adag alkalmazása után a vérnyomáscsökkentő hatás 2 órán belül jelentkezik, és a vérnyomáscsökkenés 4-6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennmarad. Ismételt alkalmazás során, a maximális vérnyomáscsökkenés bármely adag esetén általában 2-4 héten belül jelentkezik, és hosszú távú kezelés során fennmarad. Hidroklorotiaziddal kombinálva további szignifikáns vérnyomáscsökkenés érhető el.

A valzartán hirtelen megvonása nem eredményezett rebound hipertóniát és egyéb nem kívánt klinikai eseményt.

A 2‑es típusú diabetesben és microalbuminuriában is szenvedő hypertoniás betegeknél a valzartánról kimutatták, hogy csökkenti az albumin vizelet útján történő kiválasztását. A MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) vizsgálatban 332 2‑es típusú diabetesben és microalbuminuriában szenvedő, normális vagy magas vérnyomású és megfelelő veseműködésű (szérumkreatinin <120 µmol/l) betegnél (átlagos életkor: 58 év; 265 férfi) tanulmányozták a vizelettel kiválasztott albumin (UAE) csökkenését a valzartán (80‑160 mg/nap) hatására az amplodipinhez (5‑10 mg/nap) képest (valzartán: 58 µg/perc; amlodipin: 55,4 µg/perc). 24 hét után a valzartán 42%‑kal (–24,2 µg/perc; 95%-os CI: –40,4 - –19,1), az amlopidin pedig kb. 3%-kal (–1,7 µg/perc; 95%-os CI: –5,6 - 14,9) csökkentette az albumin vizelet útján történő ürülését (p<0,001) annak ellenére, hogy a vérnyomás hasonló mértékben csökkent a két csoportban. A Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) vizsgálatban 391 2‑es típusú diabetesben és albuminuriában szenvedő (átlag=102 µg/perc; 20‑700 µg/perc), megfelelő veseműködésű (átlagos szérumkreatinin = 80 µmol/l), hypertoniás (vérnyomás = 150/88 Hgmm) beteg részvételével mélyrehatóbban tanulmányozták a valzartán hatását a vizelettel kiválasztott albumin csökkenésére. A betegeket véletlenszerűen a három különböző valzartán dózissal (160, 320, ill. 640 mg/nap) kezelt csoport egyikébe sorolták, majd 30 hétig kezelték. A vizsgálat célja az optimális valzartán dózis megállapítása volt, amellyel a 2‑es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegeknél csökkenthető az albumin vizelet útján történő kiválasztása. 30 hét után az albumin vizelet útján történő kiválasztásának százalékos változása a 160 mg valzartán hatására jelentős mértékben, 36%‑kal (95%-os CI: 22 – 47%), 320 mg valzartán hatására pedig 44%‑-kal csökkent (95%-os CI: 31 – 54%) az alapszinthez viszonyítva. Ennek alapján arra következtettek, hogy a 2‑es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegekben a 160‑320 mg valzartán klinikailag jelentős csökkenést idézett elő az albumin vizelet útján történő kiválasztásában.

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II receptor blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt.

A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirennel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Hidroklorotiazid

A tiazid diuretikumok elsősorban a vese distalis kanyarulatos csatornáiban hatnak. Kimutatták, hogy a vese cortexében van egy nagy affinitású receptor, és ez a tiazid diuretikumok elsődleges kötődési helye, ezen gátolják a NaCl transzportot a distalis kanyarulatos csatornákban. A tiazidok hatásmechanizmusa feltehetőleg a Cl^- helyért történő kompetíció útján a Na⁺Cl^- symporter gátlásán keresztül érvényesül, ezáltal befolyásolva az elektrolit-reabszorpció mechanizmusát: megközelítőleg azonos mértékben direkt módon növelik a Na⁺ és Cl^- kiválasztást, és indirekt módon a diuretikus hatás révén csökkentik a plazmavolument, ennek következtében növelik a plazma renin aktivitását, növelik az aldoszteron szekréciót, továbbá a vizelettel történő káliumvesztést, és csökkentik a szérum káliumszintet. Mivel a renin‑aldoszteron közti kapcsolat az angiotenzin‑II közvetítésével jön létre, valzartán együttadásával a szérum káliumszintcsökkenés nem olyan kifejezett, mint ami a hidroklorotiazid monoterápia esetén észlelhető.

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC):

Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7–2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0–4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7–10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Valzartán/hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid szisztémás biohasznosulása a valzartánnal való együttes adásakor kb. 30%‑kal csökken. A valzartán kinetikáját nem befolyásolja számottevően a hidroklorotiaziddal való együttes alkalmazás. Ez a megfigyelt interakció nem befolyásolja a valzartán és hidroklorotiazid kombinált alkalmazását, mivel a kontrollos klinikai vizsgálatok egyértelmű antihipertenzív hatást mutattak ki, ami nagyobb mértékű volt, mint bármelyik hatóanyag monoterápiában történő alkalmazása vagy placebo adása esetén.

Valzartán

Felszívódás

A valzartán önmagában történő orális alkalmazása után a készítmény 2‑4 órán belül éri el a maximális plazmakoncentrációt. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23%. Táplálékkal együtt való bevétele esetén a valzartán-terhelés (amit a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület [AUC] mér) kb. 40%‑kal, a maximális plazmakoncentráció (C_max) pedig kb. 50%‑kal csökken, jóllehet a dózis bevételét követő 8 óra eltelte után a koncentráció hasonló volt a két csoportban, azaz táplálékkal és éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC csökkenése azonban nem vezet a hatás klinikailag jelentős csökkenéséhez, ezért a valzartán bevehető táplálékkal és étkezéstől függetlenül is.

Eloszlás

A valzartán steady-state (dinamikus egyensúlyi állapot) megoszlási volumene körülbelül 17 l, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik el kiterjedten a szövetekben. A valzartán erősen kötődik szérumfehérjékhez (94‑97%‑ban), főleg szérum albuminhoz.

Biotranszformáció

A valzartán nem megy át nagy mértékű biotranszformáción, hiszen az adag csupán 20%‑a nyerhető vissza metabolitok formájában. Egy hidroxi metabolitot azonosítottak a plazmában, alacsony koncentrációban (a valzartán plazmakoncentráció-idő görbe alatti területének kevesebb mint 10%‑a). Ez a metabolit farmakológiai szempontból inaktív.

Elimináció

A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t_½α <1 óra és t_½β kb. 9 óra). A valzartán elsősorban a széklettel (az adag kb. 83%‑a) és a vizelettel (az adag kb. 13%‑a) választódik ki, nagyrészt változatlan formában. Intravénás alkalmazás után a valzartán plazma clearance‑e kb. 2 l/óra, vese clearance‑e pedig 0,62 l/óra (a teljes clearance kb. 30%‑a). A valzartán felezési ideje 6 óra.

Hidroklotiazid

Felszívódás

Egy per os adag alkalmazás után a hidroklorotiazid gyorsan felszívódik (t_max kb. 2 óra), az abszorpció hasonló karakterisztikát mutat szuszpenzió és tabletta esetében. A hidroklorotiazid abszolút biohasznosulása per os alkalmazás esetén 60-80%. Étellel egyidejűleg alkalmazva leírták a hidroklorotiazid szisztémás biohasznosíthatóságának növekedését és csökkenését is az éhgyomri állapottal összehasonlítva. Ezen hatás minimális és klinikai jelentősége csekély.

Az átlagos AUC emelkedése lineáris és arányos a dózissal a terápiás tartományban.

Ismételt adagoláskor a hidroklorotiazid kinetikája nem változik, és napi egyszeri adagoláskor a kumuláció minimális mértékű.

Eloszlás

A megoszlási és eliminációs kinetikát általánosságban bi‑exponenciális csökkenő függvényként jellemezték.

Látszólagos megoszlási térfogata 4-8 l/ttkg. A keringő hidroklorotiazid kötődik a szérumfehérjékhez (40-70%), főleg a szérum albuminhoz. A hidroklorotiazid ugyancsak kumulálódik az erythrocytákban, a plazma szint kb. 3-szorosának megfelelő koncentrációban.

Elimináció

A hidroklorotiazid túlnyomórészt változatlan vegyület formájában eliminálódik. A hidroklorotiazid a plazmából a terminális eliminációs fázisban átlagosan 6‑15 órás felezési idővel eliminálódik. Ismételt adagolás mellett a hidroklorotiazid kinetikája nem változik, és napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció minimális. A felszívódott dózis több mint 95%‑a változatlan vegyület formájában a vizeletben választódik ki. A renalis clearance passzív filtrációból és a renalis tubulusokba történő aktív szekrécióból tevődik össze.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Néhány idős egyénnél a valzartán szisztémás expozíciója a fiatalabbakhoz képest valamivel nagyobb volt, azonban ennek klinikai jelentősége nem igazolódott.

Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a hidroklorotiazid szisztémás clearance-e alacsonyabb mind az egészséges, mind a hypertoniás idősek esetén egészséges fiatal önkéntesekkel összehasonlítva.

Vesekárosodás

A Tensart HCT ajánlott adagja esetén nem szükséges az adag módosítása azon betegeknél, akiknek a glomeruláris filtrációs rátája (GFR) 30-70 ml/perc.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR <30 ml/perc) és dialízis kezelés alatt álló betegek Tensart HCT-vel való kezelésére vonatkozóan nem áll rendelkezésre adatok. A valzartán nem távolítható el dialízissel, mivel a plazmafehérjékhez erősen kötődik, ám a hidroklorotiazid eltávolítható dialízissel.

Veseműködési zavar fennállása esetén a hidroklorotiazid átlagos plazma csúcskoncentráció és AUC‑értéke emelkedett, és a vizelettel történő kiválasztás aránya csökkent. Az enyhe ‑ közepesen súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél a hidroklorotiazid AUC 3‑szoros növekedését figyelték meg. A súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél a hidroklorotiazid AUC 8‑szoros növekedését figyelték meg. A hidroklorotiazid alkalmazása ellenjavallt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás

Egy enyhe (betegszám = 6) és közepes mértékű (betegszám = 5) májműködési zavarban szenvedő betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a valzartán expozíciója az egészséges önkénteseknél észleltnek megközelítőleg a kétszeresére nőtt (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Nem állnak rendelkezésre adatok a súlyos májműködési zavarban szenvedő betegek valzartán‑kezelésére vonatkozóan (lásd 4.3 pont). Májkárosodás nem befolyásolja szignifikánsan a hidroklorotiazid farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A valzartán – hidroklorotiazid kombináció per os alkalmazást követő potenciális toxicitását patkányokon és selyemmajmokon legfeljebb 6 hónapig tartó vizsgálatok során értékelték. Nem született olyan eredmény, ami kizárná a terápiás dózisok emberen történő alkalmazását.

A krónikus toxicitási vizsgálatokban észlelt, a kombináció által okozott elváltozásokat legnagyobb valószínűséggel a valzartán összetevő okozta. A toxikológiai célszerv a vese volt, a reakció jelentősebb volt a selyemmajmoknál, mint a patkányoknál. A kombináció vélhetően a renalis hemodinamika megváltozásán keresztül vesekárosodás kialakulásához vezetett (tubularis basophiliával kísért nephropathia, a plazma karbamid-, plazma kreatinin- és a szérum káliumszint emelkedésével, a vizeletmennyiség növekedésével, valamint a vizelet elektrolitszintjének emelkedésével patkányoknál 30 mg/kg/nap valzartán +9 mg/kg/nap hidroklorotiazid és selyemmajmoknál 10+3 mg/kg/nap dózisoktól kezdve). Ez a dózis patkányoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,9‑szerese a valzartán és 3,5‑szerese a hidroklorotiazid esetén. Ez a dózis selyemmajmoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,3‑szerese a valzartán és 1,2‑szerese a hidroklorotiazid esetén. (A számítások per os adott 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációt feltételeznek egy 60 kg‑os beteg esetén).

A valzartán – hidroklorotiazid kombináció nagy dózisai (patkányoknál 100+31 mg/kg/nap és selyemmajmoknál 30+9 mg/kg/nap dózisoktól kezdve) a vörösvértest paraméterek csökkenését (vörösvértestszám, hemoglobin, hematokrit) idézték elő. Ez a dózis patkányoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 3,0‑szorosa a valzartán és 12‑szerese a hidroklorotiazid esetén. Ez a dózis selyemmajmoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,9‑szerese a valzartán és 3,5‑szerese a hidroklorotiazid esetén. (A számítások per os adott 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációt feltételeznek egy 60 kg‑os beteg esetén).

Selyemmajmoknál gyomornyálkahártya-károsodást észleltek (30+9 mg/kg/nap dózistól kezdve). A kombináció a vesékben az afferens arteriolák hyperplasiáját is előidézte (patkányoknál 600+188 mg/kg/nap és selyemmajmoknál 30+9 mg/kg/nap dózisoktól kezdve). Ez a dózis selyemmajmoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,9‑szerese a valzartán és 3,5‑szerese a hidroklorotiazid esetén. Ez a dózis patkányoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 18‑szorosa a valzartán és 73‑szorosa a hidroklorotiazid esetén. (A számítások per os adott 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációt feltételeznek egy 60 kg‑os beteg esetén).

A fent említett hatások a magas valzartán dózisok farmakológiai hatásainak tulajdoníthatók (a renin‑felszabadulás angiotenzin‑II-indukálta gátlásának blokádja, a renin‑termelő sejtek stimulációja mellett), melyek az ACE‑gátlók esetén is kialakulnak. Úgy tűnik, ezeknek az eredményeknek a valzartán terápiás dózisainak embereknél történő alkalmazása esetén nincs jelentősége.

A valzartán – hidroklorotiazid kombináció mutagenitását, kromoszóma törést okozó hatását és karcinogenitását nem vizsgálták, mivel a két hatóanyag között fellépő gyógyszerkölcsönhatásra nincs bizonyíték. Ezeket a vizsgálatokat azonban külön-külön elvégezték a valzartánnal és a hidroklorotiaziddal, és nem észleltek a mutagenitásra, kromoszóma törést okozó hatásra és karcinogenitásra utaló bizonyítékot.

Patkányban az anyai toxikus dózis (600 mg/ttkg/nap), a terhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb testsúlygyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az újszülöttekben (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). A patkányban alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 18‑szorosa a javasolt maximális humán dózisnak mg/m² alapon számítva (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg‑os beteget feltételezve végezték). Hasonló eredményeket tapasztaltak a valzartán/hidroklorotiazid kombináció esetén patkányoknál és nyulaknál. A valzartán/hidroklorotiazid kombinációval patkányokkal és nyulakkal végzett embrio‑foetalis fejlődési (szegment II) vizsgálatokban nem volt teratogenitásra utaló bizonyíték. Az anyai toxicitást okozó dózisoknál azonban foetotoxicitást észleltek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mikrokristályos cellulóz

laktóz-monohidrát

kroszkarmellóz-nátrium

povidon K29-32

talkum

magnézium-sztearát

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid

Filmbevonat

Tensart HCT 80 mg/12,5 mg

poli(vinil-alkohol)

talkum

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

lecitin (szójaolajat tartalmaz) (E322)

vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

fekete vas-oxid (E172)

Tensart HCT 160 mg/12,5 mg

poli(vinil-alkohol)

talkum

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

lecitin (szójaolajat tartalmaz) (E322)

vörös vas-oxid (E172)

Sunset yellow FCF alumínium lakk (E110)

Tensart HCT 160 mg/25 mg

poli(vinil-alkohol)

talkum

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

lecitin (szójaolajat tartalmaz) (E322)

vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Buborékcsomagolás: 30 hónap

Polietilén tartály: 3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Buborékcsomagolás: Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

Polietilén tartály: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PE/PVDC/Al buborékcsomagolás:

7 db, 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 98 db és 280 db tabletta

Polietilén tartály:

7 db, 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 98 db és 280 db tabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-21032/01 Tensart HCT 80 mg/12,5 mg filmtabletta 28× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-21032/02 Tensart HCT 80 mg/12,5 mg filmtabletta 98× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-21032/03 Tensart HCT 160 mg/12,5 mg filmtabletta 28× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-21032/04 Tensart HCT 160 mg/12,5 mg filmtabletta 98× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-21032/05 Tensart HCT 160 mg/25 mg filmtabletta 28× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-21032/06 Tensart HCT 160 mg/25 mg filmtabletta 98× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-21032/07 Tensart HCT 80 mg/12,5 mg filmtabletta 30× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-21032/08 Tensart HCT 160 mg/12,5 mg filmtabletta 30× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-21032/09 Tensart HCT 160 mg/25 mg filmtabletta 30× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. október 8.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. február 4.

10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. december 1.