TERIFLUNOMIDE TEVA GMBH 14 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Teriflunomide Teva GmbH 14 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

14 mg teriflunomidot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

71,09 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

0,02 mg alluravöröset tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Kék színű, kerek, mindkét oldalán domború, körülbelül 7 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „14” mélynyomású jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Teriflunomide Teva GmbH relapszáló remittáló sclerosis multiplexben (SM) szenvedő felnőttek és 10 éves, valamint ennél idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott (kérjük, az 5.1 pontban olvassa el az azokra a populációkra vonatkozó fontos információkat, amelyekben a hatásosságot bizonyították).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést sclerosis multiplex kezelésében jártas orvosnak kell elindítania és felügyelnie.

Adagolás

Felnőttek

Felnőtteknek a teriflunomid javasolt dózisa naponta egyszer 14 mg.

Gyermekek és serdülők (10 éves és idősebb)

A javasolt dózis gyermekeknél és serdülőknél (10 éves és idősebb) a testtömegtől függ:

• > 40 kg testtömegű gyermekeknek és serdülőknek: naponta egyszer 14 mg.

• ≤ 40 kg testtömegű gyermekeknek és serdülőknek: naponta egyszer 7 mg.

Ezen betegek számára egyéb, kisebb hatáserősségű, teriflunomid-tartalmú készítmények állnak rendelkezésre (7 mg‑os filmtabletta). A stabilan 40 kg feletti testtömegű gyermekeknél és serdülőknél naponta egyszeri 14 mg dózisra kell váltani.

A filmtabletta étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A Teriflunomide Teva GmbH kellő elővigyázatossággal alkalmazandó a 65 éves és idősebb betegeknél, mivel a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat.

Vesekárosodás

Enyhe, közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő, dialízis kezelésben nem részesülő betegeknél nincs szükség dózismódosításra.

Dialízis kezelésben részesülő, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. A teriflunomid ebben a betegcsoportban ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás

Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepes fokú májkárosodás esetén. A teriflunomid ellenjavallt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Gyermekek (10 évesnél fiatalabbak)

A teriflunomid biztonságosságát és hatásosságát 10 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A filmtabletták szájon át alkalmazandók. A tablettákat egészben kell lenyelni, kevés vízzel.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh „C” stádium).

Terhes nők, illetve olyan fogamzóképes nők, akik a teriflunomid‑kezelés alatt és után nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátlást, amennyiben a teriflunomid plazmaszintje 0,02 mg/l fölött van (lásd 4.6 pont). A kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a terhességet (lásd 4.6 pont).

Szoptató nők (lásd 4.6 pont).

Súlyos immunhiányos állapotban, pl. szerzett immunhiányos szindrómában (AIDS) szenvedő betegek.

Jelentősen csökkent csontvelőfunkciójú betegek, vagy jelentős anaemia, leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia esetén.

Súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegek, a fertőzés megszűnéséig (lásd 4.4 pont).

Dialízis kezelésben részesülő, súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek, mert erre a betegcsoportra vonatkozóan nincs elegendő klinikai tapasztalat.

Súlyos hypoproteinaemiában, pl. nephrosis szindrómában szenvedő betegek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Monitorozás

Kezelés előtt

A teriflunomid‑kezelés megkezdése előtt a következőket szükséges ellenőrizni:

• vérnyomás;

• glutamát‑piruvát‑transzamináz-szint (GPT [más néven alanin-aminotranszferáz, ALAT]);

• teljes vérkép, beleértve a minőségi vérképet és a trombocitaszámot is.

A kezelés alatt

A teriflunomiddal végzett kezelés alatt a következőket szükséges monitorozni:

• vérnyomás;

• rendszeresen ellenőrzendő;

• glutamát‑piruvát‑transzamináz-szint (GPT [más néven alanin-aminotranszferáz, ALAT]);

• a májenzimszinteket a kezelés első 6 hónapja alatt legalább négyhetente, azt követően pedig rendszeresen kell ellenőrizni.

• megfontolandó további ellenőrzések elvégzése, ha a Teriflunomide Teva GmbH-t már előzetesen fennálló májbetegségekben szenvedő betegeknél vagy más, potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerrel egyidejűleg alkalmazzák, illetve olyan esetben, ha a klinikai jelek és tünetek, mint a megmagyarázhatatlan eredetű hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia vagy sárgaság, és/vagy sötét színű vizelet ezt indokolják. A májenzimszinteket a kezelés első 6 hónapja alatt legalább kéthetente, azt követően pedig a kezelés megkezdésétől számítva legalább 8 hetente ellenőrizni kell legalább még 2 évig.

• ha a megnövekedett GPT (ALAT)‑érték a normálérték felső határának 2‑3‑szorosa közötti, hetente kell ellenőrzést végezni.

• teljes vérkép vizsgálata szükséges, a kezelés alatt jelentkező klinikai panaszok és tünetek alapján (pl. fertőzés).

Gyorsított eliminációs eljárás

A teriflunomid lassan eliminálódik a plazmából. Gyorsított eliminációs eljárás nélkül átlagosan 8 hónapig tart, amíg a plazmakoncentráció 0,02 mg/l szintre csökken, de a hatóanyag clearance egyénenkénti eltérései miatt ez akár 2 évig is eltarthat. A teriflunomid abbahagyása után bármikor alkalmazható a gyorsított eliminációs eljárás (az eljárással kapcsolatos részleteket lásd a 4.6 és 5.2 pontokban).

Hepatikus hatások

A teriflunomiddal kezelt betegeknél a májenzimek emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Ezek az emelkedett értékek főként a kezelés első 6 hónapjában jelentkeztek.

A teriflunomid‑kezelés során gyógyszer okozta májkárosodás (drug induced liver injury, DILI) eseteit figyelték meg, melyek esetenként halálos kimenetelűek voltak. A legtöbb, gyógyszer okozta májkárosodás hetekkel vagy hónapokkal a teriflunomid‑kezelés megkezdése után jelentkezett, de gyógyszer okozta májkárosodás tartós használat esetén is bekövetkezhet.

A teriflunomiddal összefüggő májenzimszint‑emelkedés és DILI kockázata fokozott lehet a már előzetesen májbetegségben szenvedő, egyidejűleg más hepatotoxikus gyógyszerekkel kezelt, és/vagy jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél. Ezért náluk gondosan ellenőrizni kell a májkárosodás jeleit és tüneteit.

A teriflunomid‑terápiát le kell állítani és fontolóra kell venni gyorsított eliminációs eljárás alkalmazását, ha felmerül a májkárosodás gyanúja. Ha beigazolódik, hogy a májenzimek emelkedett értékűek (meghaladják a normálérték felső határának háromszorosát), akkor a teriflunomid‑kezelést abba kell hagyni.

A kezelés leállítása esetén, a májfunkciós vizsgálatokat a transzamináz‑szintek normalizálódásáig kell folytatni.

Hypoproteinaemia

Mivel a teriflunomid nagymértékben fehérjékhez kötött, és a kötődés az albuminkoncentrációtól függ, a nem kötött teriflunomid plazmakoncentrációja várhatóan megemelkedik a hypoproteinaemiás – pl. nephrosis szindrómás – betegeknél. A teriflunomid nem alkalmazható súlyos hypoproteinaemiával járó állapotokban szenvedő betegeknél.

Vérnyomás

A teriflunomid‑kezelés során vérnyomás‑emelkedés fordulhat elő (lásd 4.8 pont). A vérnyomást a teriflunomid‑kezelés megkezdése előtt és azt követően is rendszeresen ellenőrizni kell. A teriflunomid‑kezelés előtt és alatt a vérnyomás‑emelkedést megfelelően kezelni kell.

Fertőzések

A teriflunomid‑kezelés megkezdését súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegeknél a fertőzés megszűnéséig el kell halasztani.

Placebokontrollos vizsgálatokban nem figyelték meg a súlyos fertőzések gyakoribbá válását a teriflunomid mellett (lásd 4.8 pont).

Herpeszvírus fertőzések, köztük oralis herpes és herpes zoster eseteit jelentették teriflunomiddal kapcsolatban (lásd 4.8 pont), köztük néhány súlyos esetet is, ideértve herpeszvírus okozta meningoencephalitist és herpeszvírus disseminációt. Ezek a kezelés során bármikor előfordulhatnak.

Ha egy betegnél bármilyen súlyos fertőzés kialakul, a teriflunomid immunmoduláns hatása miatt fontolóra kell venni a Teriflunomide Teva GmbH‑kezelés felfüggesztését, és a kezelés ismételt elkezdése előtt újból mérlegelni kell a várható előnyöket és kockázatokat. A prolongált felezési idő miatt fontolóra kell venni az elimináció kolesztiraminnal vagy orvosi szénnel történő gyorsítását.

A Teriflunomide Teva GmbH‑kezelésben részesülő betegeket arra kell figyelmeztetni, hogy tájékoztassák kezelőorvosukat, ha fertőzésre utaló tüneteket észlelnek. Az aktív, akut vagy krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél a fertőzés gyógyulásáig nem kezdhető el a Teriflunomide Teva GmbH‑kezelés.

A latens tuberculosis fertőzést hordozó betegeknél a teriflunomid biztonságossága nem ismert, mert a klinikai vizsgálatokban nem végeztek szisztematikus tuberculosis szűrést. A tuberculosis szűrésen pozitívnak bizonyuló betegeket a terápia megkezdése előtt az elfogadott orvosi gyakorlat szerint kezelni kell.

Respiratorikus reakciók

A forgalomba hozatalt követő időszakban a teriflunomiddal kapcsolatban interstitialis tüdőbetegségről (interstitial lung disease, ILD) valamint pulmonalis hypertonia eseteiről számoltak be.

A kockázat fokozott lehet azoknál a betegeknél, akiknél korábban már jelentkezett ILD.

ILD a kezelés alatt bármikor előfordulhat, akutan, változatos klinikai formában.

Az ILD halálos kimenetelű lehet. Az újonnan jelentkező vagy a súlyosbodó pulmonalis tünetek – pl. perzisztáló köhögés vagy nehézlégzés – indokolttá tehetik a terápia leállítását és a megfelelő további kivizsgálásokat. Amennyiben a gyógyszer leállítása válik szükségessé, megfontolandó a gyorsított eliminációs eljárás megindítása.

Haematológiai hatások

A fehérvérsejtszám a kiindulási szinthez képest átlagosan < 15%‑os csökkenése volt megfigyelhető (lásd 4.8 pont) Óvintézkedésként a kezelés megkezdése előtt rendelkezésre kell állnia egy friss, teljes vérképnek beleértve a minőségi vérképet és trombocitaszámot, és a kezelés alatt esetleges klinikai jelek és tünetek megjelenésekor (pl. fertőzések) vizsgálni kell teljes vérképet.

Fokozott a haematológiai rendellenességek kockázata azoknál a betegeknél, akik már anaemiában, leukopeniában és/vagy thrombocytopeniában szenvednek, valamint akiknél csökkent a csontvelőfunkció, illetve akiknél fennáll a csontvelő-károsodás kockázata. Ha ilyen hatások jelentkeznek, a teriflunomid plazmaszintjének csökkentése érdekében fontolóra kell venni a gyorsított eliminációs eljárást (lásd fent).

Súlyos haematologiai reakciók – köztük pancytopenia – esetén a Teriflunomide Teva GmbH‑t és minden más, egyidejű myelosuppressiv kezelést le kell állítani, és fontolóra kell venni a teriflunomid gyorsított eliminációs eljárásának megkezdését.

Bőrreakciók

A teriflunomiddal összefüggésben súlyos, esetenként halálos bőrreakciókról, köztük Stevens–Johnson‑szindrómáról (SJS), toxikus epidermalis necrolysisről (TEN), és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) számoltak be.

Ha olyan bőr‑ és/vagy nyálkahártya‑reakciók (stomatitis ulcerosa) észlelhetők, amelyek felvetik egy súlyos, generalizált bőrreakció (Stevens–Johnson‑szindróma, toxikus epidermalis necrolysis – Lyell‑szindróma, vagy eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció) gyanúját, a teriflunomid‑kezelést és minden egyéb, feltételezhetően ezzel összefüggő kezelést le kell állítani, és azonnal meg kell kezdeni a gyorsított eliminációs eljárást. Ilyen esetekben a beteget soha nem szabad újból teriflunomiddal kezelni (lásd 4.3 pont).

Újonnan kialakuló psoriasisról (beleértve a pustulás psoriasist) és a már fennálló psoriasis súlyosbodásáról számoltak be a teriflunomid alkalmazásával kapcsolatosan. A kezelés leállítása és gyorsított eliminációs eljárás megkezdése mérlegelendő, figyelembe véve a páciens betegségét és kórelőzményét.

Peripheriás neuropathia

A teriflunomiddal kezelt betegeknél peripheriás neuropathia eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A legtöbb beteg állapota javult a teriflunomid-kezelés leállítása után. Ugyanakkor a végső kimenetel tekintetében jelentős eltérések mutatkoztak, azaz néhány beteg neuropathiája meggyógyult és néhány betegnek tartós tünetei maradtak. Ha egy Teriflunomide Teva GmbH‑t szedő betegnél bizonyított peripheriás neuropathia alakul ki, fontolóra kell venni a Teriflunomide Teva GmbH‑terápia leállítását és a gyorsított eliminációs eljárás elvégzését.

Vakcináció

Két klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az inaktivált új antigénekkel végzett védőoltás (alapimmunizáció) vagy az antigénekkel való ismételt találkozás (emlékeztető oltás) biztonságos és hatékony a teriflunomid‑kezelés alatt. Az élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinák fertőzésveszélyt jelenthetnek, ezért kerülendők.

Immunszupresszív vagy immunmoduláns terápiák

A teriflunomid anyavegyülete a leflunomid, ezért a teriflunomid és a leflunomid együttes alkalmazása nem javasolt.

Az SM kezelését szolgáló antineoplasztikus, ill. immunszupresszív terápiákkal történő együttes alkalmazást nem értékelték. Azok a biztonságossági vizsgálatok, melyekben a teriflunomidot legfeljebb egy éven keresztül béta‑interferonnal vagy glatiramer‑acetáttal alkalmazták együtt, nem tártak fel semmilyen különleges biztonságossági kockázatot, de a mellékhatások előfordulási gyakorisága magasabb volt a teriflunomid monoterápiához képest. A sclerosis multiplex kezelését célzó ilyen kombinációk hosszú távú biztonságosságát nem igazolták.

Áttérés más gyógyszerről teriflunomidra, illetve fordítva

A teriflunomid és béta‑interferon vagy glatiramer‑acetát együttes alkalmazására vonatkozó klinikai adatok alapján nincs szükség várakozási periódusra, amikor megkezdik a teriflunomid‑kezelést a béta‑interferon vagy a glatiramer‑acetát után, illetve amikor béta‑interferont vagy glatiramer‑acetátot kezdenek alkalmazni a teriflunomidot követően.

A natalizumab hosszú felezési ideje miatt egyidejű expozíció és így egyidejű immunológiai hatások fordulhatnak elő akár 2‑3 hónappal a natalizumab leállítása után is, ha a teriflunomid‑kezelést azonnal megkezdik. Ezért a betegek natalizumabról teriflunomidra történő átállításakor elővigyázatosság szükséges.

A fingolimod felezési ideje alapján 6 hetes kezelés nélküli időszak szükséges a keringésből való kiürülés érdekében, és 1‑2 hónap szükséges ahhoz, hogy a lymphocyták száma visszatérjen a normál tartományba a fingolimod leállítása után. Ha a teriflunomid‑kezelést ezen időszak alatt kezdik el, akkor az egyidejű fingolimod‑expozíciót eredményez. Ez additív hatással lehet az immunrendszerre, ezért körültekintően kell eljárni.

SM‑ben szenvedő betegeknél a t_1/2z medián értéke kb. 19 nap volt, 14 mg‑os ismételt dózisok után. Ha olyan döntés születik, hogy leállítják a teriflunomid‑kezelést, akkor az 5 felezési időn (kb. 3 és fél hónapon, néhány betegnél még hosszabb időn) belül megkezdett más terápia egyidejű teriflunomid‑expozíciót okoz. Ez additív hatással lehet az immunrendszerre, ezért körültekintően kell eljárni.

Zavaró hatás az ionizált kalciumszintek meghatározásával kapcsolatban

Az ionizált kalcium szintjének mérése félrevezető csökkent értékeket mutathat a leflunomid és/vagy teriflunomid (a leflunomid aktív metabolitja) alkalmazása során az ionizált kalciumelemző típusától (pl. vérgázelemző) függően. Ezért fenntartással kell fogadni az ionizált kalcium csökkent szintjének valódiságát a leflunomiddal vagy teriflunomiddal kezelt betegek esetében. Kétséges mérési eredmények esetén a teljes szérum kalcium albuminra korrigált koncentrációjának meghatározása javasolt.

Gyermekek és serdülők

Pancreatitis

A gyermekekkel és serdülőkkel lefolytatott klinikai vizsgálatban, a teriflunomidot kapó betegeknél pancreatititst, néhány esetben akut pancreatitist figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A klinikai tünetek közé tartozott a hasi fájdalom, a hányinger és/vagy a hányás. A betegeknél a szérum amiláz‑ és lipázszint is emelkedett volt. A tünetek néhány hónaptól három évig terjedő időszakon belül jelentkeztek. A betegeket tájékoztatni kell a pancreatitisre jellemző tünetekről. Pancreatitis gyanúja esetén, hasnyálmirigy‑enzim vizsgálatot és ezzel összefüggő laborvizsgálatokat kell végezni. Ha igazolják a pancreatitist, a teriflunomid‑kezelést le kell állítani és gyorsított eliminációs eljárást kell indítani (lásd 5.2 pont).

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz‑hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Azo színezőanyagok

Ez a gyógyszer alluravörös AC-t (E129) tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más hatóanyagok teriflunomidra gyakorolt farmakokinetikai kölcsönhatásai

A teriflunomid elsődleges biotranszformációs útja a hidrolízis. Az oxidáció csak kisebb szerepet játszik.

Potens citokróm P450 (CYP) és transzporter‑induktorok

Rifampicin (CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A‑induktor, valamint a P‑glikoprotein [P-gp] és emlőrákrezisztencia-fehérje[breast cancer resistant protein, BCRP] efflux transzporterek egyik induktora) ismételt dózisainak (600 mg naponta egyszer, 22 napig) teriflunomiddal (70 mg egyszeri dózis) történő együttes adása a teriflunomid‑expozíció kb. 40%‑os csökkenését okozta. A rifampicin és más, ismert potens CYP‑ és transzporter‑induktorok, pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin és közönséges orbáncfű óvatosan alkalmazandók a teriflunomid‑kezelés alatt.

Kolesztiramin vagy orvosi szén

Nem javasolt, hogy a teriflunomid‑kezelésben részesülő betegek kolesztiramint vagy aktív szenet kapjanak (kivéve azokat az eseteket, amikor a gyors elimináció a cél), mert ezek a szerek a plazmakoncentráció gyors és jelentős csökkenéséhez vezetnek. Feltételezhető, hogy a mechanizmus a teriflunomid enterohepaticus körforgásának megszakításán és/vagy gastrointestinalis dialízisen keresztül hat.

A teriflunomid más hatóanyagokra gyakorolt farmakokinetikai kölcsönhatásai

A teriflunomid CYP2C8 szubsztrátra gyakorolt hatása: repaglinid

A repaglinid átlagos C_max-értékének 1,7‑szeres és AUC‑értékének 2,4‑szeres növekedése volt tapasztalható a teriflunomid ismételt dózisai után, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy in vivo CYP2C8‑inhibitor. Ezért a CYP2C8 által metabolizált gyógyszerek, pl. repaglinid, paklitaxel, pioglitazon vagy roziglitazon körültekintéssel alkalmazandók a teriflunomid‑kezelés alatt.

A teriflunomid orális fogamzásgátlókra gyakorolt hatása: 0,03 mg etinilösztradiol és 0,15 mg levonorgesztrel

A teriflunomid ismételt dózisai után az etinilösztradiol átlagos C_max-értékében 1,58‑szoros és AUC_0‑24-értékében 1,54‑szoros növekedés mutatkozott, valamint a levonorgesztrel átlagos C_max-értékében 1,33‑szoros és AUC_0‑24-értékében 1,41‑szoros növekedés mutatkozott. Habár nem várható, hogy a teriflunomid ilyen hatása hátrányosan befolyásolná az orális fogamzásgátlók hatásosságát, ezt figyelembe kell venni, amikor a teriflunomid‑kezelés alatt alkalmazott orális fogamzásgátló‑kezelést kiválasztják vagy módosítják.

A teriflunomid CYP1A2 szubsztrátra gyakorolt hatása: koffein

A teriflunomid ismételt dózisai után a koffein (CYP1A2 szubsztrát) átlagos C_max értéke 18%‑kal, AUC‑je pedig 55%‑kal csökkent, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy gyenge in vivo CYP1A2‑induktor. Ezért a CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek (pl. duloxetin, aloszetron, teofillin és tizanidin) körültekintéssel alkalmazandók a teriflunomid‑kezelés alatt, mert csökkenhet ezeknek a gyógyszereknek a hatásossága.

A teriflunomid warfarinra gyakorolt hatása

A teriflunomid ismételt dózisai nem voltak hatással az S‑warfarin farmakokinetikájára, azt jelezve, hogy a teriflunomid nem CYP2C9‑inhibitor, és nem CYP2C9‑induktor. Ugyanakkor, a warfarin és a teriflunomid együttes alkalmazásakor 25%‑os csökkenés volt megfigyelhető a nemzetközi normalizált arányban (INR) ahhoz képest, mint amit a warfarin önálló alkalmazása esetén mértek. Ezért amikor warfarint teriflunomiddal egyidőben alkalmaznak, szorosan követni és monitorozni kell az INR értékét.

A teriflunomid szerves anion transzporter 3 (OAT3) szubsztrátokra gyakorolt hatása

A teriflunomid ismételt dózisai után a cefaklór átlagos C_max-értékében 1,43‑szoros és AUC-értékében 1,54‑szoros növekedés mutatkozott, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy in vivo OAT3‑inhibitor. Ezért körültekintéssel kell eljárni, amikor teriflunomidot és OAT3‑szubsztrátokat, pl. cefaklór, benzilpenicillin, ciprofloxacin, indometacin, ketoprofén, furoszemid, cimetidin, metotrexát, zidovudin alkalmaznak egyidejűleg.

A teriflunomid BCRP- és/vagy szerves anion transzporter B1 és B3 polipeptid (OATP1B1/B3)‑szubsztrátokra gyakorolt hatása

Növekedés mutatkozott az rozuvasztatin átlagos C_max és AUC értékeiben (sorrendben 2,65‑szoros, illetve 2,51‑szoros) a teriflunomid ismételt dózisai után. Ennek a plazma rozuvasztatin‑expozíció növekedésnek azonban nem volt nyilvánvaló hatása a HMG‑CoA‑reduktáz aktivitásra. Teriflunomiddal egyidejű alkalmazáskor a rozuvasztatin dózisának 50%‑os csökkentése javasolt. Más BCRP‑szubsztrátok (pl. metotrexát, topotekán, szulfaszalazin, daunorubicin, doxorubicin) és az OATP család más szubsztrátjainak esetében – különösen a HMG‑Co‑reduktáz‑inhibitoroknál (pl. szimvasztatin, atorvasztatin, pravasztatin, metotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicin) a teriflunomid egyidejű alkalmazását körültekintően kell végezni. A betegeknél szorosan monitorozni kell a túlzott gyógyszerexpozíció jeleit és tüneteit, és fontolóra kell venni ezen gyógyszerek dózisának csökkentését.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Alkalmazása férfiaknál

A teriflunomid‑kezelésből származó, férfiak által mediált embryo‑foetalis toxicitás kockázata alacsonynak tekinthető (lásd 5.3 pont).

Terhesség

A teriflunomid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A terhesség alatt alkalmazott teriflunomid súlyos születési rendellenességeket okozhat. A teriflunomid ellenjavallt a terhesség alatt (lásd 4.3 pont).

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a teriflunomid‑kezelés alatt és utána is, amíg a teriflunomid plazmaszintje 0,02 mg/l fölött van. Ebben az időszakban a nőbetegeknek kezelőorvosukkal meg kell beszélniük a fogamzásgátlás abbahagyására vagy módosítására vonatkozó, minden tervüket. A teriflunomiddal kezelt lánygyermekeket és/vagy a leánygyermekek szüleit/gondviselőit tájékoztatniuk kell arról, hogy a kezelőorvoshoz kell fordulniuk, ha a lánygyermek először menstruálni kezd. A fogamzóképessé vált nőbetegekkel meg kell beszélni a fogamzásgátlás módjait és a magzatra gyakorolt esetleges kockázatot. Megfontolandó a betegek nőgyógyászhoz irányítása.

A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha késik a menstruációja vagy bármilyen egyéb okból terhességre gyanakszik, le kell állítania a teriflunomid‑kezelést és haladéktalanul értesítenie kell a kezelőorvosát terhességi vizsgálatot kérve, és amennyiben az pozitív, akkor a betegnek és a kezelőorvosnak meg kell beszélnie a terhesség kockázatait. Lehetséges, hogy ha a menstruáció késésekor azonnal megkezdik az alább leírt gyorsított eliminációs eljárást és ezzel gyorsan csökkentik a vérben lévő teriflunomid‑szintet, akkor ezzel csökkenthető a magzatot fenyegető kockázat.

Ha a teriflunomid‑kezelésben részesülő nő teherbe szeretne esni, a gyógyszert le kell állítani, és gyorsított eliminációs eljárás javasolt, hogy minél hamarabb 0,02 mg/l alá lehessen vinni a plazmakoncentrációt (lásd alább):

Ha nem alkalmaznak gyorsított eliminációs eljárást, a teriflunomid plazmaszintje várhatóan átlagosan 8 hónapig 0,02 mg/l fölött marad, és néhány betegnél akár 2 év is eltelhet, mire a plazmakoncentráció 0,02 mg/l alá csökken. Ezért mielőtt egy nő megpróbálna teherbe esni, mindenképpen meg kell mérni a teriflunomid plazmakoncentrációját. Ha már megállapították, hogy a teriflunomid plazmakoncentrációja 0,02 mg/l alatt van, a plazmakoncentrációt 14 nap (vagy több) elteltével újból meg kell mérni. Ha a plazmakoncentráció mindkét alkalommal 0,02 mg/l alatt van, akkor nem várható magzati kockázat.

A minta tesztelésére vonatkozó további információkért forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjához, illetve annak helyi képviseletéhez (lásd 7. pont).

Gyorsított eliminációs eljárás

A teriflunomid‑kezelés leállítása után:

• a beteg 8 g kolesztiramint kap naponta 3‑szor, 11 napon keresztül, vagy naponta 3‑szor 4 g kolesztiramin is alkalmazható, ha a napi 3‑szori 8 g‑os dózist a beteg nem jól tolerálja,

• másik lehetőségként szájon át adható 50 g orvosi szénpor 12 óránként, 11 napon keresztül.

A gyorsított eliminációs eljárások bármelyikét alkalmazzák is, legalább 14 nap különbséggel elvégzett 2 külön teszttel kell ellenőrizni a teriflunomid eliminációját, és a 0,02 mg/l alatti plazmakoncentráció első észlelésétől számított legalább másfél hónapos várakozási időt kell tartani a fogamzás előtt.

Mind a kolesztiramin, mind az orvosi szén befolyásolhatja az ösztrogének és progesztogének felszívódását, ezért a kolesztiraminnal vagy orvosi szénnel végzett gyorsított eliminációs eljárás alatt az orális fogamzásgátló szerek nem garantálnak megbízható fogamzásgátlást. Egyéb fogamzásgátló módszerek alkalmazása javasolt.

Szoptatás

Állatkísérletek azt igazolták, hogy a teriflunomid kiválasztódik az anyatejbe. A teriflunomid ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletek eredményei nem igazoltak a termékenységre kifejtett hatást (lásd 5.3 pont). Habár nem állnak rendelkezésre humán adatok, nem várható, hogy a gyógyszer hatással lenne a férfiak vagy nők termékenységére.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Teriflunomide Teva GmbH nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Az anyavegyülettel, a leflunomiddal kapcsolatban jelentett néhány mellékhatás, pl. a szédülés ronthatja a beteg koncentráló‑ és reakcióképességét. Ilyen esetekben a betegnek tartózkodnia kell a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A teriflunomiddal kezelt betegek körében a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: fejfájás (17,8%, 15,7%), hasmenés (13,1%, 13,6%), emelkedett GPT (ALAT) (13%, 15%), hányinger (8%, 10,7%) és alopecia (9,8%, 13,5%). Általában a fejfájás, a hasmenés, a hányinger és az alopecia enyhe vagy közepes súlyosságú és átmeneti volt, továbbá ritkán vezetett a kezelés megszakításához.

A teriflunomid a leflunomid fő metabolitja. A rheumatoid arthritisben vagy arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél alkalmazott leflunomid biztonságossági profilja iránymutató lehet, amikor teriflunomidot írnak fel SM‑betegek számára.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A teriflunomidot összesen 2267, naponta egyszer adott teriflunomiddal kezelt betegnél értékelték, (1155 beteg kapott napi 7 mg‑ot, 1112 beteg pedig napi 14 mg‑ot), a kezelések időtartamának medián értéke kb. 672 nap volt. A vizsgálatok közül, amelyeket a sclerosis multiplex relapszáló formájában (RSM) szenvedő felnőtt betegekkel végeztek, négy placebokontrollos vizsgálat volt (1045 beteg a 7 mg-os teriflunomid- és 1002 beteg a 14 mg-os teriflunomid-dóziscsoportban), továbbá egy aktív komparátoros vizsgálat (110 beteg minden egyes teriflunomid‑kezelési csoportban).

Az alábbi felsorolásban láthatók a placebokontrollos vizsgálatokban teriflunomiddal kapcsolatban, a felnőtt betegeknél jelentett mellékhatások, amelyeket a 7 mg vagy 14 mg teriflunomiddal felnőtteknél végzett vizsgálatokban jelentettek.

Az előfordulási gyakoriságok az alábbiak szerint kerültek meghatározásra:

nagyon gyakori (≥ 1/10),

gyakori (≥ 1/100 – < 1/10),

nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100),

ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000)

nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések		influenza, felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzés, bronchitis, sinusitis, pharyngitis, cystitis, vírusos gastroenteritis, herpeszvírus fertőzésekb, fogfertőzés, laryngitis, tinea pedis	súlyos fertőzések beleértve a sepsist isa
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		neutropeniab, anaemia	enyhe thrombo-cytopenia (trombocitaszám < 100G/l)
Immunrendszeri betegségek és tünetek		enyhe allergiás reakciók	túlérzékenységi reakciók (azonnali vagy késői típusú) beleértve az anaphylaxiát és angiooedemát is
Pszichiátriai kórképek		szorongás
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	paraesthesia, ischias, carpalis alagút szindróma	hyperaesthesia, neuralgia, peripheriás neuropathia
Szívbetegségek és tünetek		palpitatio
Érbetegségek és tünetek		hypertoniab
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			interstitialis tüdőbetegség			pulmonalis hypertonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasmenés, hányinger	pancreatitisb,c, felhasi fájdalom, hányás, fogfájás	stomatitis, colitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	emelkedett glutamát-piruvát-transz-aminázszint, (GPT, más néven ALAT)b	emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint (GGT)b, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszintb		akut hepatitis		gyógyszer okozta májkárosodás (DILI)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek			dyslipidaemia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	alopecia	bőrkiütés, acne	köröm-rendellenességek, psoriasis (beleértve a pustulás psoriasist)a,b súlyos bőrreakcióka
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		musculo-skeletalis fájdalom, myalgia, arthralgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		pollakiuria
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		menorrhagia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		fájdalom, astheniaa
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		testtömegcsökkenés, csökkent neutrofilszámb, csökkent fehérvér-sejtszámb, emelkedett kreatin foszfokinázszint
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények			poszttraumás fájdalom

a: Bővebb információ a részletezett fejezetben

b: Lásd 4.4 pont

c: A gyakoriság gyermeknél és serdülőknél „gyakori”, egy gyermekeknél és serdülőknél végzett kontrollos klinikai vizsgálatok alapján. A gyakoriság felnőtteknél „nem gyakori”.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Alopecia

A 14 mg teriflunomiddal kezelt betegek 13,9%‑ánál, míg a placebóval kezelt betegek 5,1%‑ánál számoltak be alopeciáról, a következő formákban: hajszálvékonyodás, hajsűrűség‑csökkenés, hajhullás, a haj textúrájának megváltozásával vagy anélkül. A legtöbb esetet diffúz vagy generalizált jelenségként írták le, a hajas fejbőrön (nem érkezett jelentés teljes mértékű hajhullásról), amely leggyakrabban az első 6 hónapban jelentkezett, és a 139 betegből 121 betegnél (87,1%) a kezelés alatt rendeződött. A kezelés alopecia miatti leállításának aránya 1,3% volt a 14 mg‑os teriflunomid csoportban, míg 0,1% volt a placebocsoportban.

Hepatikus hatások

Felnőtt betegeknél végzett, placebokontrollos vizsgálatok során a következőket észlelték:

GPT (ALAT) növekedése (laboratóriumi adatok alapján) a kiindulási állapothoz képest – Biztonságossági populáció placebokontrollos vizsgálatokban
	Placebo (N = 997)	Teriflunomid 14 mg (N = 1002)
> 3 ULN > 5 ULN > 10 ULN > 20 ULN GPT (ALAT) > 3 ULN és TBILI > 2 ULN	66/994 (6,6%) 37/994 (3,7%) 16/994 (1,6%) 4/994 (0,4%) 5/994 (0,5%)	80/999 (8,0%) 31/999 (3,1%) 9/999 (0,9%) 3/999 (0,3%) 3/999 (0,3%)

ULN = a normálérték felső határa (upper limit of normal)

TBILI = összbilirubinszint (total bilirubin)

A GPT (ALAT) transzamináz enyhe, az ULN 3‑szorosa alatti, vagy azzal egyenlő mértékű emelkedése gyakrabban volt észlelhető a teriflunomiddal kezelt csoportokban, mint a placebocsoportban. Az ULN 3‑szorosát meghaladó emelkedések előfordulási gyakorisága azonos volt a kezelési csoportokban. Az transzamináz fent leírt emelkedése legtöbbször a kezelés első 6 hónapjában jelentkezett, és a kezelés beszüntetése után reverzibilisnek bizonyult. A helyreállási idő változó volt, hónapoktól évekig tartott.

Vérnyomásra kifejtett hatások

Felnőtt betegekkel végzett, placebokontrollos vizsgálatok során a következőket állapították meg:

• 140 Hgmm fölötti szisztolés vérnyomást mértek a napi 14 mg teriflunomidot kapó betegek 19,9%‑ánál, és a placebót kapó betegek 15,5%‑ánál;

• 160 Hgmm fölötti szisztolés vérnyomást mértek a napi 14 mg teriflunomidot kapó betegek 3,8%‑ánál, és a placebót kapó betegek 2,0%‑ánál;

• 90 Hgmm fölötti diasztolés vérnyomást mértek a napi 14 mg teriflunomidot kapó betegek 21,4%‑ánál, és a placebót kapó betegek 13,6%‑ánál.

Fertőzések

A felnőtt betegekkel végzett, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések nem fordultak elő gyakrabban a 14 mg teriflunomidot szedő betegek csoportjában (2,7%) a placebóval (2,2%) összehasonlítva. Súlyos opportunista fertőzések 0,2%‑ban jelentek meg mindkét csoportban. A forgalomba hozatalt követően súlyos fertőzésekről, köztük sepsisről számoltak be, néhány esetben fatális kimenettel.

Haematológiai hatások

A fehérvérsejtszám átlagos csökkenése (< 15% a kiindulási szinthez képest, főként neutrofilek és lymphocyták csökkenése) volt megfigyelhető a teriflunomid felnőttekkel végzett, placebokontrollos vizsgálataiban, míg néhány beteg esetében nagyobb csökkenés mutatkozott. Az átlagos szám kiindulási értékhez viszonyított csökkenése az első 6 hétben következett be, majd a kezelés alatt a szám idővel stabilizálódott, de egy csökkent szinten (15%‑nál kisebb csökkentés a kiinduláshoz képest).

A vörösvértestekre (< 2%) és a trombocitaszámra (< 10%) kifejtett hatás kevésbé volt jelentős.

Peripheriás neuropathia

Felnőtteknél végzett, placebokontrollos vizsgálatokban peripheriás neuropathiáról – beleértve a polyneuropathiát és a mononeuropathiát (pl. carpalis alagút szindrómát) – gyakrabban számoltak be a teriflunomidot szedő betegeknél, mint a placebóval kezeltek esetében. A pivotális, placebokontrollos vizsgálatokban az idegvezetési vizsgálatokkal igazolt peripheriás neuropathiák incidenciája 1,9% volt (898‑ból 17 beteg) a 14 mg‑os teriflunomid‑kezelésben részesülő betegeknél, míg a placebocsoportban az incidencia 0,4% volt (898‑ból 4 beteg). Peripheriás neuropathia miatt 5, napi 14 mg teriflunomiddal kezelt betegnél kellett leállítani a kezelést. A kezelés leállítása után közülük 4 betegnél számoltak be a neuropathia rendeződéséről.

Benignus, malignus és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

A klinikai vizsgálati tapasztalatokból úgy tűnik, hogy a teriflunomiddal nem nő a malignitás kockázata. Az immunrendszerre ható más szerek használatakor megnő a malignitás, különösen a lymphoproliferativ betegségek kockázata (csoporthatás).

Súlyos bőrreakciók

Súlyos bőrreakció esetekről számoltak be a teriflunomiddal kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.4 pont).

Asthenia

Felnőtteknél végzett, placebokontrollos vizsgálatokban az asthenia gyakorisága 2,0% volt a placebót, 1,6% a 7 mg teriflunomidot és 2,2% volt a 14 mg teriflunomidot kapó csoportban.

Psoriasis

Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a psoriasis gyakorisága 0,3% volt a placebót kapó, 0,3% a 7 mg terifunomidot kapó, és 0,4% a 14 mg teriflunomidot kapó csoportban.

Emésztőrendszeri betegségek

A forgalombahozatal után a teriflunomiddal összefüggésben ritkán pancreatitist jelentettek felnőtteknél, köztük nekrotizáló pancreatitis és hasnyálmirigy pszeudociszta eseteket. Hasnyálmiriggyel kapcsolatos események, melyeknél kórházi kezelésre és/vagy korrektív kezelésre lehet szükség, a teriflunomid‑kezelés során bármikor előfordulhatnak.

Gyermekek és serdülők

A naponta teriflunomid‑kezelésben részesülő, (10 és betöltött 18. életév közötti) gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt biztonságossági profil összességében hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekhez. Ugyanakkor, a gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban (166 beteg: 109 a teriflunomid- és 57 a placebocsoportban) a kettős vak fázisban 1,8%‑ban (2/109) jelentettek pancreatitis eseteket a teriflunomid-csoportban, míg a placebocsoportban nem fordult elő ilyen eset. Egy eseménynél volt szükség kórházi felvételre és korrektív kezelésre. A vizsgálat nyílt elrendezésű fázisában, 2 további (1 súlyos és 1 nem súlyos, enyhe intenzitású) pancreatitis esetet és 1 súlyos, akut pancreatitis esetet jelentettek (pseudo papillomával) a teriflunomid‑kezelésben részesülő gyermekeknél és serdülőknél. A 3 betegből kettő esetében a pancreatitis miatt kórházi kezelésre volt szükség. A klinikai tünetek közé tartozott a hasi fájdalom, a hányinger és/vagy hányás. és a szérum amiláz és lipáz emelkedés. A teriflunomid‑kezelés abbahagyása és a gyorsított eliminációs eljárást (lásd 4.4 pont) valamint korrektív kezelést követően, minden beteg meggyógyult.

A következő mellékhatásokat gyakrabban jelentették a gyermek és serdülő populációban, mint a felnőtt populációnál:

• Alopeciát a teriflunomid-csoport betegeinek 22,0%‑ánál, míg a placebocsoportból 12,3%‑nál jelentettek.

• Fertőzéseket a teriflunomid-csoport 66,1%‑ánál, míg a placebocsoport 45,6%‑ánál jelentettek. Közülük nasopharyngitist és felső légúti fertőzést gyakrabban jelentettek a teriflunomid csoportnál.

• CPK emelkedést a teriflunomid-csoport 5,5%‑ánál, míg a placebocsoport 0%‑ánál jelentettek. Az esetek többsége dokumentált fizikai terheléshez kapcsolódott.

• Paraesthesiát a teriflunomid-csoport 11,0%‑ánál, míg a placebocsoport 1,8%‑ánál jelentettek.

• Hasi fájdalmat a teriflunomid-csoport 11,0%‑ánál, míg a placebocsoport 1,8%‑ánál jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos

eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Nincsenek humán tapasztalatok a teriflunomid túladagolásáról vagy intoxikációról. Egészséges alanyoknak napi 70 mg teriflunomidot adtak legfeljebb 14 napig. A nemkívánatos események megfeleltek az SM‑ben szenvedő betegek kezelésére alkalmazott teriflunomid biztonságossági profiljában leírtaknak.

Kezelés

Jelentős túladagolás vagy toxicitás esetén az elimináció meggyorsítása érdekében kolesztiramin vagy orvosi szén alkalmazása javasolt. A javasolt eliminációs eljárás: naponta 3‑szor 8 g kolesztiramin, 11 napon keresztül. Ha a beteg ezt nem jól tolerálja, helyette napi háromszori 4 g kolesztiramin is alkalmazható 11 napon keresztül. Másik megoldásként, ha kolesztiramin nem áll rendelkezésre, naponta kétszer 50 g orvosi szén is alkalmazható, 11 napon keresztül. Ezen túlmenően, ha a tolerálhatósági problémák merülnek fel, a kolesztiramin és orvosi szén dózisokat nem feltétlenül kell egymást követő napokon alkalmazni (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszupresszánsok, dihidro‑orotát‑dehidrogenáz (DHODH)-gátlók,

ATC kód: L04AA31

Hatásmechanizmus

A teriflunomid egy, gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkező immunmoduláns szer, amely szelektíven és reverzibilisen gátolja a dihidroorotát‑dehidrogenáz (DHO‑DH) mitokondriális enzimet, amely funkcionálisan kapcsolódik a légzési lánchoz. A gátlás következményeként a teriflunomid általános jelleggel csökkenti azoknak a gyorsan osztódó sejteknek a proliferációját, amelyek fejlődése a de novo pirimidin‑szintézistől függ. A teriflunomid SM‑ben kifejtett terápiás hatásának pontos mechanizmusa még nem teljesen tisztázott, de a hatást a T‑lymphocyták számának csökkentésén keresztül fejt ki.

Farmakodinámiás hatások

Immunrendszer

A vérben lévő immunsejtek számára kifejtett hatás: placebokontrollos vizsgálatokban a napi egyszeri 14 mg teriflunomid a lymphocytaszám enyhe, kevesebb mint 0,3 × 10⁹/l‑es átlagos csökkenését okozta, ami a kezelés első 3 hónapjában következett be, és ezek a szintek a kezelés végéig fennmaradtak.

A QT-távolság megnyúlásának lehetősége

Egészséges alanyokkal végzett, placebokontrollos, részletes QT‑vizsgálat során az átlagos dinamikus egyensúlyi koncentrációban jelen lévő teriflunomid a placebóhoz képest nem mutatott a QTcF intervallum megnyújtására gyakorolt hatást: a legnagyobb időkorrigált átlagos különbség a teriflunomid és a placebo között 3,45 ezredmásodperc, a 90%‑os CI felső határa 6,45 ezredmásodperc volt.

A renalis tubularis funkciókra kifejtett hatás

Placebokontrollos vizsgálatokban a szérum húgysav átlagosan 20‑30%‑os csökkenését figyelték meg a teriflunomiddal kezelt betegeknél, a placebóval összehasonlítva. A szérum foszforszint átlagosan 10%‑kal csökkent a teriflunomid csoportban a placebóhoz viszonyítva. Valószínűsíthető, hogy ezek a hatások a renalis tubularis excretio növekedésével, nem pedig a glomerularis funkciók változásaival vannak összefüggésben.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A teriflunomid hatásosságát két placebokontrollos vizsgálatban, a TEMSO‑ és a TOWER‑vizsgálatokban igazolták, amelyekben a napi egyszeri 7 mg, ill. napi egyszeri 14 mg teriflunomid alkalmazását értékelték, RSM‑ben szenvedő felnőtt betegek körében.

Összesen 1088, RSM‑ben szenvedő beteget randomizáltak a TEMSO vizsgálatban, akik 108 héten keresztül 7 mg (n = 366) vagy 14 mg (n = 359) teriflunomidot vagy placebót (n = 363) kaptak. A betegek mindegyikének bizonyított SM‑ diagnózisa volt (2001-es McDonald kritériumoknak megfelelően), relapszáló klinikai lefolyást mutattak, progresszióval vagy anélkül, és legalább 1 relapszusuk volt a vizsgálat előtti évben, vagy legalább 2 relapszusuk a vizsgálat előtti 2 évben. A vizsgálat kezdetekor a betegek kiterjesztett rokkantsági állapot skála (Expanded Disability Status Scale, EDSS) pontszáma ≤ 5,5 volt.

A vizsgálati populáció átlagos életkora 37,9 év volt. A betegek nagy része relapszáló‑remittáló sclerosis multiplexes beteg volt (91,5%), de másodlagosan progresszív betegek (4,7%) és progresszív relapszáló sclerosis multiplexes betegek (3,9%) is bevonásra kerültek. A vizsgálatot megelőző egy év során a relapszusok átlagos száma 1,4 volt, és a vizsgálat megkezdésekor a betegek 36,2%-ának volt gadolíniumot halmozó léziója. A vizsgálat megkezdésekor az EDSS‑pontszámok medián értéke 2,50 volt és 249 betegnek (22,9%) volt 3,5 feletti az EDSS‑pontszáma. Az átlag betegségtartam az első tünettől számítva 8,7 év volt. A vizsgálatot megelőző két évben a betegek nagy része (73%) nem részesült immunmoduláns‑terápiában. A vizsgálat eredményei az 1. táblázatban láthatók.

A hosszú távú, kiterjesztett, biztonságossági TEMSO vizsgálat hosszú távú utánkövetési adatai (a teljes kezelés medián időtartama körülbelül 5 év, a kezelés maximális időtartama körülbelül 8,5 év) nem mutattak semmilyen új vagy nem várt biztonságossági eredményt.

Összesen 1169, RSM‑beteget randomizáltak a TOWER vizsgálatban, akik 7 mg (n = 408) vagy 14 mg (n = 372) teriflunomidot vagy placebót (n = 389) kaptak, a változó időtartamú kezelés alatt, amely az utolsó beteg randomizálása után 48 héttel befejeződött. A betegek mindegyikének igazolt SM‑diagnózisa volt (a 2005-ös McDonald kritériumoknak megfelelően), relapszáló klinikai lefolyást mutattak, progresszióval vagy anélkül, és legalább 1 relapszusuk volt a vizsgálat előtti évben, vagy legalább 2 relapszusuk a vizsgálat előtti 2 évben. A vizsgálat kezdetekor a betegek kiterjesztett rokkantsági állapot skála (EDSS) pontszáma ≤ 5,5 volt.

A vizsgálati populáció átlagos életkora 37,9 év volt. A betegek nagy része (97,5%) relapszáló‑remittáló sclerosis multiplexben szenvedett, de másodlagosan progresszív betegek (0,8%) és progresszív relapszáló sclerosis multiplexes betegek (1,7%) is bevonásra kerültek. A vizsgálatot megelőző 1 évben a relapszusok átlagos száma 1,4 volt. A gadolíniumot halmozó léziók kiindulási értékét illetően nem áll rendelkezésre adat. A vizsgálat megkezdésekor az EDSS‑pontszámok medián értéke 2,50 volt, és 298 betegnek (25,5%) volt 3,5 feletti az EDSS‑pontszáma. A betegség átlagos időtartama az első tünettől számítva 8,0 év volt. A vizsgálatot megelőző 2 évben a betegek nagy része (67,2%) nem részesült immunmoduláns‑terápiában. A vizsgálat eredményei az 1. táblázatban láthatók.

1. táblázat Legfontosabb eredmények (az engedélyezett dózisra vonatkozóan, beválasztás szerinti [Intention to Treat, ITT) populáció)

	TEMSO vizsgálat		TOWER vizsgálat
	Teriflunomid 14 mg	Placebo	Teriflunomid 14 mg	Placebo
N	358	363	370	388
Klinikai végpontok
Éves relapszusráta	0,37	0,54	0,32	0,50
Kockázati különbség (95%-os CI)	–0,17 (–0,26; –0,08)		–0,18 (–0,27; –0,09)
Azon betegek aránya, akik relapszusmentesek maradtak 108 hét elteltével	56,5%	45,6%	57,1%	46,8%
Relatív hazárd (95%‑os CI)	0,72, (0,58; 0,89)		0,63, (0,50; 0,79)
3 hónapos, tartós rokkantsági progresszió 108 hét elteltével	20,2%	27,3%	15,8%	19,7%
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,70 (0,51; 0,97)		0,68 (0,47; 1,00)
6 hónapos, tartós rokkantsági progresszió 108 hét elteltével	13,8%	18,7%	11,7%	11,9%
Relatív hazárd (95%‑os CI)	0,75 (0,50; 1,11)		0,84 (0,53; 1,33)
MR végpontok			Nem mérték
Változás a betegségteher (BOD)1 tekintetében 108 hét elteltével	0,72	2,21
Változás a placebóhoz képest	67%
Gd‑halmozó T1‑léziók átlagos száma 108 hét elteltével	0,38	1,18
Változás a placebóhoz képest (95%‑os CI)	–0,80 (–1,20; –0,39)
Önálló aktív léziók száma felvételenként	0,75	2,46
Változás a placebóhoz képest (95%-os CI)	69%, (59%; 77%)

^**** p < 0,0001 ^*** p < 0,001 ^** p < 0,01 ^* p < 0,05 a placebóhoz képest

(1) betegségteher (burden of disease, BOD): teljes léziótérfogat (T2 és T1 hipointenz) ml‑ben kifejezve

Hatásosság magas betegségaktivitású betegeknél:

A relapszusra és a 3 hónapos tartós rokkantsági progresszióra kifejtett konzisztens hatás volt megfigyelhető a TEMSO vizsgálat magas betegségaktivitású betegek alcsoportjában (n = 127). A vizsgálat felépítésének megfelelően magas betegségaktivitásként definiálták, ha 2 vagy több relapszus volt egy év alatt, és egy vagy több gadolínium (Gd)‑halmozó lézió volt az agyi MR felvételen. Hasonló alcsoport elemzést nem végeztek a TOWER-vizsgálatban, mivel MR adatokat nem kaptak.

Nincs adat azokról a betegekről, akik nem reagáltak a teljes és megfelelő ideig tartó béta-interferon terápiára (normál esetben ez legalább 1 év kezelés), akiknek a terápia ellenére volt legalább 1 relapszusuk a megelőző évben, és legalább 9, T2‑hiperintenz léziójuk volt a koponya MR‑en, és legalább 1 Gd‑halmozó léziójuk volt vagy változatlan, vagy növekvő relapszusrátájuk volt a megelőző évben az azt megelőző 2 évhez képest.

A TOPIC egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amely a legfeljebb 108 hétig alkalmazott teriflunomid 7 mg‑os és 14 mg‑os napi egyszeri adagját értékelte olyan betegeknél, akiknél első alkalommal jelentkezett demielinizációs esemény (átlagéletkor: 32,1 év). Az elsődleges végpont a második klinikai epizódig (relapszusig) eltelt idő volt. Összesen 618 beteget randomizáltak a 7 mg (n = 205) vagy 14 mg (n = 216) teriflunomiddal vagy placebóval (n = 197) kezelt csoportba. Két év alatt a második klinikai epizód kockázata a placebocsoportban 35,9%, míg a 14 mg teriflunomiddal kezelt csoportban 24,0% volt (relatív hazárd: 0,57, 95%‑os konfidenciaintervallum: 0,38–0,87, p = 0,0087). A TOPIC vizsgálat eredményei igazolták a teriflunomid RRSM kezelésében mutatott hatásosságát (beleértve az első klinikai demielinizációs eseménnyel jellemezhető, korai RRSM‑et és az időben és térben elkülönült MR léziókat is).

Egy vizsgálatban (TENERE) a teriflunomid hatásosságát egy (hetente háromszor 44 mikrogramm javasolt dózisban alkalmazott) szubkután béta‑1a interferon hatásosságával hasonlították össze 324, randomizált betegnél, amikor a kezelések minimális időtartama 48 hét volt (maximális időtartam: 114 hét). Az elsődleges végpont kezelés sikertelensége volt (igazolt relapszus vagy a kezelés tartós leállítása, amelyik előbb bekövetkezett). A kezelés tartós leállítására a teriflunomid 14 mg‑ot szedő csoportban a 111 betegből 22 esetében (19,8%) került sor, az okok: mellékhatás miatt (10,8%), a hatásosság hiánya (3,6%), más ok (4,5%), a követésből kiesett (0,9%). A kezelés tartós leállítására a szubkután béta‑1a interferont alkalmazó csoportban a 104 betegből 30‑nál (28,8%) került sor, az okok: mellékhatás miatt (21,2%), a hatásosság hiánya (1,9%), más ok (4,8%), az előírások nem megfelelő betartása (1%). A 14 mg/nap teriflunomid nem volt statisztikailag hatásosabb a béta‑1a interferonhoz hasonlítva az elsődleges végpontot tekintve: 96 hét elteltével a sikertelenül kezelt betegek aránya a Kaplan‑Meier módszer szerint 41,1% vs. 44,4% volt (teriflunomid 14 mg vs. béta‑1a interferon, p = 0,595).

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők (10 és betöltött 18. életév között)

Az EFC11759/TERIKIDS nemzetközi, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot 10 és betöltött 18. életév közötti, relapszáló‑remittáló SM‑ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végezték a 96 héten át alkalmazott napi egyszeri (a 14 mg‑os felnőtt dózisnak megfelelő expozícióra korrigált) teriflunomid dózis értékelésére, amelyet egy nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázis követett. A vizsgálatban mindegyik betegnek legalább 1 relapszusa volt 1 év alatt vagy legalább 2 relapszusa volt 2 év alatt a klinikai vizsgálatot megelőzően. Neurológiai vizsgálatokat végeztek a szűréskor majd 24 hetente a vizsgálat befejezéséig, és a relapszus gyanúja miatt megtartott, nem tervezett vizitek során. A klinikailag relapszust mutató vagy azon betegeket, akiknél 2, egymás utáni MR vizsgálat legalább 5 új vagy növekvő T2‑léziót mutató, magas MR aktivitást igazoltak, az aktív kezelés biztosítása érdekében, már a 96. hét előtt átsorolták a nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázisba. Az elsődleges végpont a randomizációtól az első klinikai relapszusig eltelt idő volt. Az első bizonyított klinikai relapszus vagy a magas MR aktivitás jelentkezéséig (amelyik előbb következett be) eltelt időt, előre definiálták érzékenységi elemzésként, mivel ez olyan klinikai állapotokat és MR eredményeket foglal magában, amelyek esetében a beteg átsorolható a nyílt elrendezésű fázisba.

Összesen 166 beteget randomizáltak 2:1 arányban, akik vagy teriflunomidot (n = 109) vagy placebót (n = 57) kaptak. A vizsgálat kezdetekor a betegek EDSS pontszáma ≤ 5,5; átlagéletkoruk 14,6 év; átlagos testtömegük pedig 58,1 kg; a betegség diagnózis felállításától számított átlagos időtartama 1,4 év; a Gd‑halmozó T1‑léziók átlagos száma MR felvételenként 3,9 volt a kiinduláskor. Mindegyik beteg relapszáló‑remittáló SM‑ben szenvedett, medián EDSS pontszámuk 1,5 volt a kiinduláskor. Az átlagos kezelési idő 362 nap volt a placebo és 488 nap a teriflunomid csoportban. Magas MR aktivitás miatt, a betegeket a vártnál gyakrabban sorolták át a kettős vak fázisból a nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázisba, és ez a placebocsoportban gyakrabban és korábban történt, mint a teriflunomid-csoportban (26% kapott placebót, 13% teriflunomidot).

A teriflunomid 34%‑kal csökkentette a klinikai relapszus kockázatát a placebóhoz képest, de a statisztikailag szignifikáns mértéket nem érte el (p = 0,29) (2. táblázat). Az előre meghatározott érzékenységi elemzésben, a klinikai relapszus vagy magas MR aktivitás kombinált kockázatának tekintetében a teriflunomid statisztikailag szignifikáns csökkentést ért el a placebóhoz képest (43%, p = 0,04) (2. táblázat).

A teriflunomid szignifikánsan, 55%‑kal (p = 0,0006) csökkentette az új vagy növekvő T2‑léziók számát MR felvételenként (post hoc elemzés szintén a kiinduláskori T2‑léziók számához igazítva: 34%, p = 0,0446), és 75%‑kal (p = 0,0001) a gadolínium‑halmozó, új T1‑léziók számát MR felvételenként (2. táblázat).

2. táblázat - Az EFC11759/TERIKIDS vizsgálat klinikai és MR eredményei

EFC11759 ITT populáció	Teriflunomid (N = 109)	Placebo (N = 57)
Klinikai végpontok
Az első igazolt klinikai relapszusig eltelt idő, Az igazolt relapszus valószínűsége (95%‑os CI) a 96. héten Az igazolt relapszus valószínűsége (95%‑os CI) a 48. héten	0,39 (0,29; 0,48) 0,30 (0,21; 0,39)	0,53 (0,36; 0,68) 0,39 (0,30; 0,52)
Relatív hazárd (95%‑os CI)	0,66 (0,39, 1,11)^
Az első igazolt klinikai relapszusig vagy magas MR aktivitásig eltelt idő, Az igazolt relapszus vagy a magas MR aktivitás valószínűsége (95%-is CI) a 96. héten Az igazolt relapszus valószínűsége (95%-os CI) a 48. héten	0,51 (0,41; 0,60) 0,38 (0,29; 0,47)	0,72 (0,58; 0,82) 0,56 (0,42; 0,68)
Relatív hazárd (95%‑os CI)	0,57 (0,37; 0,87)*
Fő MR végpontok
Az új vagy növekvő T2-léziók korrigált száma, Becsült érték (95%‑os CI) Becsült érték (95%‑os CI), a post-hoc elemzéseket is a kiindulási T2-léziók számához korrigálták	4,74 (2,12; 10,57) 3,57 (1,97; 6,46)	10,52 (4,71; 23,50) 5,37 (2,84; 10,16)
Relatív kockázat (95%‑os CI) Relatív kockázat (95%‑os CI), a post-hoc elemzéseket is a kiindulási T2-léziók számához korrigálták	0,45 (0,29, 0,71)** 0,67 (0,45; 0,99)*
A Gd‑halmozó T1‑léziók korrigált száma, Becsült érték (95%‑os CI)	1,90 (0,66; 5,49)	7,51 (2,48; 22,70)
Relatív kockázat (95%‑os CI)	0,25 (0,13; 0,51)***
^p ≥ 0,05 a placebóval összehasonlítva, * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001 A valószínűséget a Kaplan–Meier-módszer alapján becsülték és a 96. hét volt a vizsgálati kezelés vége.

Az Európai Gyógyszerügynökség a 10 év alatti gyermekek esetén eltekint a teriflunomid-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől sclerosis multiplex javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A teriflunomid ismételt orális alkalmazásakor a maximális plazmakoncentráció elérési idejének medián értéke 1‑4 óra volt (a dózis beadásától számítva), magas biohasznosulással (megközelítőleg 100%).

A tápláléknak nincs klinikailag számottevő hatása a teriflunomid farmakokinetikájára.

SM‑ben szenvedő betegek és egészséges önkéntesek adatait tartalmazó populációs farmakokinetikai (population pharmacokinetic, PopPK) elemzésekből számított, várt átlagos farmakokinetikai paraméterek alapján lassan alakul ki a dinamikus egyensúlyi koncentráció (azaz megközelítőleg 100 nap [3,5 hónap] szükséges a dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció 95%‑ának eléréséhez), és a becsült AUC akkumulációs arány kb. 34‑szeres.

Eloszlás

A teriflunomid nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (> 99%), valószínűleg az albuminhoz, és főként a plazmában oszlik el. Az eloszlási térfogat 11 l egyetlen intravénás (iv.) alkalmazás után. Ez azonban valószínűleg alulbecslés, mert patkányoknál nagymértékű eloszlást figyeltek meg a szervekben.

Biotranszformáció

A teriflunomid mérsékelten metabolizálódik, és ez a plazmában észlelhető egyetlen komponens. A teriflunomid elsődleges biotranszformációs útja a hidrolízis. Az oxidáció csak kisebb szerepet játszik. A másodlagos útvonalak közé tartozik az oxidáció, az N‑acetiláció és a szulfát konjugáció.

Elimináció

A teriflunomid a gastrointestinalis traktusban választódik ki, főként az epén keresztül, változatlan hatóanyag formájában, és az a legvalószínűbb, hogy közvetlen szekrécióval. A teriflunomid a BCRP efflux transzporter szubsztrátja, amely szerepet játszhat a közvetlen szekrécióban. 21 nap alatt az alkalmazott dózis 60,1%‑a választódik ki a székleten (37,5%) és a vizeleten (22,6%) keresztül. A kolesztiraminos gyorsított eliminációs eljáráskor további 23,1% kiválasztódását észlelték (főként a székletben). SM‑betegek és egészséges önkéntesek adatait tartalmazó populációs farmakokinetikai modellből számított, előrevetített (várt) egyéni farmakokinetikai paraméterek alapján t_1/2z medián értéke megközelítőleg 19 nap, 14 mg teriflunomid ismételt alkalmazása után. Egyetlen intravénás alkalmazás után a teriflunomid teljestest‑clearance értéke 30,5 ml/óra.

Gyorsított eliminációs eljárás: kolesztiramin és orvosi szén

A teriflunomid keringésből való eliminációja gyorsítható kolesztiramin vagy orvosi szén alkalmazásával, ami valószínűleg a reabszorpciós folyamatokat szakítja meg intestinalis szinten. A teriflunomid eliminációjának gyorsítását célzó 11 napos eljárás (a teriflunomid-kezelés leállítása után 8 g kolesztiramin naponta háromszor vagy 4 g kolesztiramin naponta háromszor vagy 50 g orvosi szén naponta kétszer) során mért teriflunomid‑koncentrációk azt mutatták, hogy ezek az eljárások hatásosak a teriflunomid eliminációjának gyorsításában: 98%‑ot meghaladó csökkenést eredményeztek a teriflunomid plazmakoncentrációjában; a kolesztiramin ezt a hatást gyorsabban érte el, mint az orvosi szén. A teriflunomid-kezelés leállítása, és napi háromszor 8 g kolesztiramin alkalmazásának megkezdésétől számítva a teriflunomid plazmakoncentrációja 52%‑kal csökkent az 1. nap végére, 91%‑kal a 3. nap végére, 99,2%‑kal a 7. nap végére és 99,9%‑kal a 11. nap végére. A háromféle eliminációs eljárás közül azt kell választani, amelyiket a beteg a legjobban tolerálja. Ha a beteg nem jól tolerálja a napi háromszori 8 g kolesztiramint, helyette napi háromszori 4 g kolesztiramin is alkalmazható. Másik megoldásként orvosi szén is alkalmazható (a 11 napnak nem feltétlenül kell egymást követő napnak lennie, csak akkor, ha indokolt a teriflunomid plazmakoncentrációjának ilyen gyors csökkentése).

Linearitás/nonlinearitás

A szisztémás expozíció dózisarányosan növekszik, ha a teriflunomid orális dózisát 7 mg‑ról 14 mg‑ra növelik.

Jellemzők különleges betegcsoportokban

Nemek, és idősek

A PopPK elemzés alapján egészséges alanyoknál és SM‑betegeknél azonosítottak néhány tényezőt, amelyek természetüknél fogva variabilitást okoznak: életkor, testtömeg, nem, rassz, valamint albumin‑ és bilirubinszint. Ezeknek a tényezőknek a hatása azonban korlátozott (≤ 31%).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepes fokú májkárosodás nem volt hatással a teriflunomid farmakokinetikájára. Ezért enyhe vagy közepes fokú májkárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. Viszont a teriflunomid ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodás nem volt hatással a teriflunomid farmakokinetikájára. Ezért enyhe, közepes fokú vagy súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra.

Gyermekek és serdülők

A naponta egyszer 14 mg teriflunomiddal kezelt 40 kg‑nál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, a dinamikus egyensúlyi állapotú (steady‑state) expozíció megegyezett az ugyanekkora dózissal kezelt felnőttekével.

A naponta egyszer 7 mg teriflunomiddal kezelt, ≤ 40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt dinamikus egyensúlyi állapotú expozíció a naponta egyszer 14 mg‑mal kezelt felnőtteknél megfigyelt tartományban volt.

Az egyéneknél megfigyelt mélyponti dinamikus egyensúlyi (steady‑state) koncentrációk nagy variabilitást mutattak, a felnőtt SM betegeknél megfigyeltekhez hasonlóan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt dózisú toxicitás

Az egereknek 3, patkányoknak 6 és kutyáknak 12 hónapig ismételten adott orális teriflunomidra vonatkozóan azt állapították meg, hogy a toxicitás fő célpontjai a csontvelő, a nyirokszervek, a szájüreg/gastrointestinalis traktus, a reproduktív szervek és a pancreas voltak. Vörösvértestekre kifejtett oxidatív hatást is megfigyeltek. Az anaemia, csökkent trombocitaszám és az immunrendszerre kifejtett hatások, köztük a leukopenia, lymphopenia és másodlagos fertőzések a csontvelőre és/vagy a nyirokszervekre kifejtett hatásokkal voltak kapcsolatosak.

A hatások többsége a vegyület alapvető hatásmechanizmusát (a sejtosztódás gátlását) tükrözi. Emberekkel összehasonlítva az állatok érzékenyebbek a teriflunomid farmakológiájára és ezért a toxicitására is. Ennek következtében állatoknál a humán terápiás szinttel ekvivalens vagy annál alacsonyabb szintű expozíció esetén is megfigyeltek toxicitást.

Genotoxikus és karcinogén hatás

A teriflunomid nem volt mutagén in vitro vagy klasztogén in vivo. Az in vitro észlelt klasztogenitást feltehetőleg a DHO-DH gátlás farmakológiájából adódó nukleotid pool kiegyensúlyozatlansággal kapcsolatos közvetett hatás magyarázza. A TFMA (4‑trifluormetilanilin) minor metabolit mutagenitást és klasztogenitást okozott in vitro, de in vivo nem.

Patkányoknál és egereknél nem észleltek karcinogenitásra utaló jeleket.

Reprodukciót érintő toxicitás

A patkányok termékenysége változatlan maradt, annak ellenére, hogy a teriflunomid nemkívánatos hatásokat, többek között csökkent spermiumszámot váltott ki a hímek reproduktív szerveiben. Nem jelent meg külső malformatio olyan hímnemű patkányok utódain, akiknek teriflunomidot adtak a nem kezelt nőstény patkányokkal való párzás előtt.

A teriflunomid embryotoxicus és teratogén volt patkányoknál és nyulaknál a humán terápiás tartományba eső dózisokban. Az utódoknál jelentkező nemkívánatos hatásokat olyankor is megfigyeltek, amikor teriflunomidot adtak patkányoknak a vemhesség, illetve a szoptatás alatt. A teriflunomid‑kezeléséből származó, férfiak által mediált embryofoetalis toxicitás kockázata alacsonynak tekinthető. A kezelt férfibeteg ondójától származó becsült plazmaexpozíció a nőben várhatóan 100‑szor alacsonyabb, mint 14 mg oralis teriflunomid plazmaexpozíciója.

Juvenilis toxicitás

Fiatal patkányoknál, az elválasztástól az ivarérettségig 7 hétig, szájon át adott terflunomid, nem gyakorolt kedvezőtlen hatást a növekedésre, a fizikai vagy neurológiai fejlődésre, a tanulásra és a memóriára, a lokomotoros aktivitásra, a szexuális fejlődésre vagy a fertilitásra. A mellékhatások a következők voltak: anaemia, a lymphoid reakciókészség csökkenése, a T‑sejt dependens antitestválasz dózisfüggő csökkenése és az IgM és IgG koncentráció nagymértékű csökkenése, amelyek általában megegyeztek a felnőtt patkányokkal végzett, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban megfigyeltekkel.

Ugyanakkor, a fiatal patkányoknál megfigyelt B‑sejt emelkedést a felnőtt patkányoknál nem figyelték meg. Ezen különbség jelentősége nem ismert, de a többi megfigyelés többsége teljesen reverzibilis volt.

Az állatok nagy teriflunomid‑érzékenysége miatt, a fiatal patkányoknál alkalmazott dózisok alacsonyabbak voltak, mint a gyermekeknél és serdülőknél ajánlott maximális humán dózis (maximum recommended human dose, MRHD).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát

kukoricakeményítő

mikrokristályos cellulóz

hidroxipropilcellulóz

nátrium‑keményítő‑glikolát („A” típus)

vízmentes kolloid szilícium‑dioxid

magnézium‑sztearát

Filmbevonat

hipromellóz 2910

titán‑dioxid (E171)

indigókármin alumínium lakk (E132)

glicerin

talkum

brilliantkék FCF alumínium lakk (E133)

alluravörös AC alumínium lakk (E129)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14 vagy 28 db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és tokban, dobozban, amely 14 (1 db 14 tablettás tok), 28 (1 db 28 tablettás tok), 84 (3 db 28 tablettás tok) és 98 (7 db 14 tablettás tok) filmtablettát tartalmaz.

14, 28, 84 és 98 db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban tok nélkül, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3,

89079 Ulm,

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24611/01 14×(1×14) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, tokban

OGYI-T-24611/02 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24611/03 28×(1×28) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, tokban

OGYI-T-24611/04 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24611/05 84×(3×28) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, tokban

OGYI-T-24611/06 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24611/07 98×(7×14) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, tokban

OGYI-T-24611/08 98× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. szeptember 1.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. szeptember 1.