TICAGRELOR VIVANTA 90 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ticagrelor Vivanta 60 mg filmtabletta

Ticagrelor Vivanta 90 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ticagrelor Vivanta 60 mg filmtabletta

60 mg tikagrelort tartalmaz filmtablettánként.

Ticagrelor Vivanta 90 mg filmtabletta

90 mg tikagrelort tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Ticagrelor Vivanta 60 mg filmtabletta

Rózsaszínű, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta (megközelítőleg 8 mm átmérőjű), az egyik oldalán „60” és „M” jelöléssel ellátva, a másik oldal sima.

Ticagrelor Vivanta 90 mg filmtabletta

Sárga színű, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta (megközelítőleg 9 mm átmérőjű), az egyik oldalán „90” és „M” jelöléssel ellátva, a másik oldal sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Ticagrelor Vivanta acetilszalicilsavval (ASA) együtt adva az atherothromboticus események megelőzésére javallott

• acut coronaria szindrómás (ACS) felnőtt betegeknél, vagy

• olyan felnőtt betegeknél, akiknek az anamnézisben myocardialis infarctus (MI) szerepel, és nagy náluk egy atherothromboticus esemény kialakulásának a kockázata (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Ticagrelor Vivanta filmtablettát szedő betegeknek minden nap alacsony, 75–150 mg-os fenntartó dózisban acetilszalicilsavat is szedniük kell, kivéve, ha az kifejezetten ellenjavallt.

Acut coronaria szindrómák

A Ticagrelor Vivanta-kezelést egyetlen, 180 mg-os telítő dózissal kell kezdeni (két 90 mg-os tabletta), és naponta kétszer 90 mg-mal kell folytatni. A naponta kétszer 90 mg Ticagrelor Vivanta-kezelés 12 hónapig javasolt az acut coronaria szindrómás betegeknél, kivéve, ha az abbahagyása klinikailag indokolt (lásd 5.1 pont).

3 hónap után meg lehet fontolni az acetilszalicilsav abbahagyását az olyan akut coronaria szindrómás betegeknél, akik percutan coronaria intervención (PCI) estek át és fokozott a vérzési kockázatuk. Ebben az esetben, az önmagában adott tikagrelorral végzett thrombocytaaggregáció-gátló-kezeléssel 9 hónapig kell folytatni a terápiát (lásd 4.4 pont).

Anamnézisben szereplő myocardialis infarctus

Naponta kétszer 60 mg Ticagrelor Vivanta a javasolt adag az olyan betegek kiterjesztett kezelésére, akiknek az anamnézisében legalább egy éve myocardialis infarctus szerepel, és nagy náluk egy atherothromboticus esemény kockázata (lásd 5.1 pont). A kezelést lehetőség szerint a kezdeti, egy éves Ticagrelor Vivanta 90 mg vagy egyéb, adenozin-difoszfát- (ADP) receptor-inhibitor-kezelés után, megszakítás nélkül, fenntartó kezelésként lehet elkezdeni az olyan acut coronaria szindrómás betegeknél, akiknél nagy egy atherothromboticus esemény kockázata. A kezelés szintén elkezdhető legfeljebb 2 évvel a MI után, vagy a korábbi ADP-receptor-inhibitor-kezelés leállítását követő egy éven belül. A 3 éven túli, kiterjesztett tikagrelor-kezelés hatásosságáról és biztonságosságáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

Ha átállítás szükséges, a Ticagrelor Vivanta első dózisát az egyéb thrombocytagátló gyógyszerek utolsó dózisának alkalmazása után 24 órával kell adni.

Kihagyott adag

A kezelés elmulasztását szintén kerülni kell. Annak a betegnek, aki elfelejt bevenni egy adag Ticagrelor Vivanta filmtablettát, csak egyetlen tablettát kell bevennie (a következő adagját), a tervezett időben.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Időseknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

A tikagrelort súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, és ezért alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Dózismódosítás nem javasolt, de a tikagrelort elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A tikagrelor biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A tikagrelornak nincs vonatkozó javallata sarlósejtes vérszegénységben szenvedő gyermekek kezelésére (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Ticagrelor Vivanta bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is.

Azoknál a betegeknél, akik nem képesek egészben lenyelni a tablettá(ka)t, a tabletták finom porrá törhetők, és fél pohár vízben elkeverve azonnal megihatók. A poharat további félpohárnyi vízzel ki kell öblíteni, és a pohár tartalmát meg kell inni. A keverék (CH8 vagy nagyobb átmérőjű) nazogasztrikus szondán át is alkalmazható. Fontos, hogy a keverék beadása után a nazogasztrikus szondát vízzel át kell öblíteni.

További információkért lásd a 6.6 pontot.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.8 pont).

• Aktív, patológiás vérzés.

• Az anamnézisben szereplő intracranialis vérzés (lásd 4.8 pont).

• Súlyos májkárosodás (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

• A tikagrelor egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. ketokonazollal, klaritromicinnel, nefazodonnal, ritonavirrel és atazanavirrel), mivel az egyidejű alkalmazás a tikagrelor-expozíció jelentős emelkedéséhez vezethet (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzési kockázat

Azoknál betegeknél, akiknél fokozott a vérzés kockázata, a tikagrelor alkalmazását mérlegelni kell az atherothromboticus események prevenciója okozta kedvező hatással szemben (lásd 4.8 és 5.1 pont). Ha a klinikailag indokolt, akkor a tikagrelort az alábbi betegcsoportoknál elővigyázatossággal kell alkalmazni:

• vérzésre hajlamos betegek (pl. friss trauma, friss műtét, véralvadási zavar, aktív vagy a közelmúltban lezajlott gastrointestinalis vérzés) vagy olyan betegek, akiknél fokozottabb a trauma kockázata. A tikagrelor alkalmazása ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek aktív, patológiás vérzésük van, akiknek az anamnézisében intracranialis vérzés szerepel, valamint olyan betegeknél, akik súlyos májkárosodásban szenvednek (lásd 4.3 pont).

• olyan betegek, akik a tikagrelor alkalmazásához képest 24 órán belül olyan gyógyszereket kapnak, amelyek növelhetik a vérzés kockázatát (pl. nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek [NSAID-ok], orális antikoagulánsok és/vagy fibrinolitikumok).

Két randomizált, kontrollos vizsgálat (TICO és TWILIGHT) az olyan akut coronaria szindrómás betegeknél, akik percutan coronaria intervención (PCI) estek át gyógyszerkibocsátó stent alkalmazásával, és akik a tikagrelorral és acetilszalicilsavval végzett kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelést (dual antiplatelet therapy, DAPT) követően 3 hónap után abbahagyták az acetilszalicilsav szedését, és az önmagában adott tikagrelorral végzett thrombocytaaggregáció-gátló-kezeléssel (single antiplatelet therapy, SAPT) folytatták a terápiát 9 hónapig, illetve 12 hónapig, azt mutatta a kettős thrombocytaaggregáció-gátló-kezelés folytatásához viszonyítva, hogy csökkent a vérzési kockázat anélkül, hogy jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményeket (major adverse cardiovascular events, MACE) figyeltek volna meg. Azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a vérzés kockázata, az ASA-kezelés 3 hónap elteltével történő abbahagyására és a tikagrelor egyszeri thrombocytaaggregáció-gátló-kezelésének 9 hónapig történő folytatására vonatkozó döntést klinikai megítélés alapján kell meghozni, figyelembe véve a vérzés kockázatát a thromboticus események kockázatával szemben (lásd 4.2 pont).

A thrombocyta-transzfúzió nem változtatta meg a tikagrelor thrombocytagátló hatását egészséges vizsgálati alanyoknál, és valószínűleg nincs klinikai előnye olyan betegeknél, akiknél vérzés áll fenn. Mivel a tikagrelor és a dezmopresszin együttes adása nem csökkentette a standardizált vérzési időt, ezért nem valószínű, hogy a dezmopresszin hatásos a vérzéses események kezelésére (lásd 4.5 pont).

Az antifibrinolyticus kezelés (aminokapronsav vagy tranexámsav) és/vagy a rekombináns VIIa-faktor-kezelés fokozhatja a haemostasist. A vérzés okának azonosítása és a vérzés megszüntetése után a tikagrelor adása folytatható.

Műtét

A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy minden tervezett műtét és bármilyen új gyógyszer szedése előtt tájékoztassák kezelőorvosaikat és fogorvosaikat arról, hogy tikagrelort szednek.

A PLATO-vizsgálatban részt vevő, coronaria-bypass-graft műtéten (CABG) áteső betegeknél a tikagrelor alkalmazása esetén több vérzés fordult elő, mint a klopidogrel alkalmazásakor, ha azokat a műtét előtt 1 nappal állították le, de a jelentős vérzések aránya a tikagrelor és a klopidogrel alkalmazása esetén hasonló volt, amikor a kezelést 2 vagy több nappal a műtét előtt állították le (lásd 4.8 pont). Ha egy beteg elektív műtéten esik át, és a thrombocytagátló hatás nem kívánatos, akkor a tikagrelor adását a műtét előtt 5 nappal abba kell hagyni (lásd 5.1 pont).

Korábban ischaemiás stroke-on átesett betegek

A korábban ischaemiás stroke-on átesett, acut coronaria szindrómás betegek legfeljebb 12 hónapig kezelhetők tikagrelorral (PLATO-vizsgálat).

A PEGASUS-vizsgálatban nem vettek részt olyan betegek, akiknek az anamnézisében myocardialis infarctus szerepelt és korábban ischaemiás stroke-on estek át. Ezért, adatok hiányában, ezeknél a betegeknél az egy éven túli kezelés nem javasolt.

Májkárosodás

A tikagrelor alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont). Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a tikagrelor alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak, ezért ezeknél a betegeknél elővigyázatosság javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Betegek, akiknél fennáll a bradycardiás események kockázata

A Holter EKG-monitorozás azt mutatta, hogy a javarészt tünetmentes ventricularis pauzák gyakorisága a tikagrelor-kezelés során megemelkedett, a klopidogrellel összehasonlítva. Azokat a betegeket, akiknél fokozott volt a bradycardiás események kockázata (például az olyan, pacemaker nélküli betegeket, akiknek sick sinus szindrómájuk, másod- vagy harmadfokú AV-blokkjuk, vagy bradycardiával összefüggő ájulásuk volt), a tikagrelor biztonságosságát és hatásosságát értékelő fő vizsgálatokból kizárták. A korlátozott klinikai tapasztalat miatt ezért ezeknél a betegeknél a tikagrelort körültekintően kell alkalmazni (lásd 5.1 pont).

Továbbá elővigyázatosság szükséges, ha a tikagrelort olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő. Ugyanakkor, a PLATO-vizsgálatban a tikagrelor és egy vagy több olyan gyógyszer (pl. a betegek 96%-ánál béta-blokkoló, 33%-uknál kalciumcsatorna-blokkoló diltiazem és verapamil, 4%-uknál digoxin) egyidejű adását követően, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő, nem észleltek klinikailag jelentős mellékhatásokra utaló bizonyítékot (lásd 4.5 pont).

A PLATO-vizsgálat Holter alvizsgálata során, az acut coronaria szindróma akut fázisa alatt a tikagrelor alkalmazása mellett több betegnek volt 3 másodperces vagy annál hosszabb ventricularis pauzája, mint a klopidogrel alkalmazásakor. A Holterrel kimutatott ventricularis pauzák a tikagrelor alkalmazásakor tapasztalt növekedése az acut coronaria szindróma akut fázisa alatt magasabb volt a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mint a teljes vizsgálati populációban, de nem volt magasabb 1 hónapos tikagrelor-kezelés után vagy a klopidogrelhez képest. Ennek az eltérésnek, ebben a betegpopulációban nem volt kedvezőtlen klinikai következménye (beleértve a syncopét vagy a pacemaker-behelyezést) (lásd 5.1 pont).

Tikagrelort szedő betegeknél bradyarrhythmiás események és AV-blokk előfordulását jelentették a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont), főként az acut coronaria szindrómás betegeknél, amikor a szív ischaemiája és az egyidejűleg szedett, szívfrekvenciát csökkentő vagy a szív ingerületvezetését befolyásoló gyógyszerek potenciálisan zavaró tényezők lehetnek. A kezelés módosítása előtt értékelni kell a betegek klinikai állapotát és az egyidejűleg szedett gyógyszereket, mint lehetséges kiváltó tényezőket.

Dyspnoe

Tikagrelorral kezelt betegeknél dyspnoéról számoltak be. A dyspnoe intenzitása rendszerint enyhe vagy közepes mértékű, és gyakran anélkül megszűnik, hogy a kezelés abbahagyására lenne szükség. Az asthmás/krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknél a tikagrelor alkalmazáskor magasabb lehet a dyspnoe kialakulásának abszolút kockázata. A tikagrelort elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében asthma és/vagy COPD szerepel. A mechanizmus nem tisztázott. Ha egy beteg újonnan kialakult, tartós vagy súlyosbodó dyspnoéról számol be, akkor azt alaposan ki kell vizsgálni, és ha a beteg nem tolerálja, akkor a tikagrelor-kezelést le kell állítani. A további részleteket lásd a 4.8 pontban.

Centrális alvási apnoe

Tikagrelort szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően centrális alvási apnoét jelentettek, beleértve a Cheyne–Stokes légzést is. Ha a centrális alvási apnoe gyanúja felmerül, további klinikai értékelést kell mérlegelni.

Kreatininszint-emelkedés

A kreatininszint a tikagrelor-kezelés ideje alatt emelkedhet. A mechanizmus még nem tisztázott. A vesefunkciót a rutin orvosi gyakorlatnak megfelelően ellenőrizni kell. Acut coronaria szindrómás betegeknél a vesefunkció ellenőrzése egy hónappal a tikagrelor-kezelés elkezdése után is javasolt, és különös figyelmet kell fordítani a ≥ 75 éves betegekre, a közepes fokú vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekre, valamint azokra, akik egyidejűleg angiotenzin-receptor-blokkoló (ARB) kezelést kapnak.

Húgysavszint-emelkedés

A tikagrelor-kezelés alatt hyperuricaemia fordulhat elő (lásd 4.8 pont). Elővigyázatosság javasolt azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hyperuricaemia vagy köszvényes arthritis szerepel. A tikagrelor alkalmazása húgysav-nephropathiában szenvedő betegeknél elővigyázatosságból nem javasolt.

Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP)

Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) nagyon ritka előfordulásáról számoltak be tikagrelor alkalmazása során. Thrombocytopenia és microangiopathiás haemolyticus anaemia jellemzi, mely akár neurológiai tünetekkel, veseműködési zavarral vagy lázzal járhat együtt. A TTP egy potenciálisan fatális állapot, mely azonnali kezelést tesz szükségessé, beleértve a plazmaferezist is.

A heparin indukálta thrombocytopenia (HIT – heparin induced thrombocytopenia) kimutatása során a thrombocytafunkciós tesztekre gyakorolt zavaró hatás

A HIT kimutatásához a heparin-indukálta thrombocytaaktivációs (HIPA – heparin induced platelet activation) tesztet alkalmazzák, amely során heparin jelenlétében az egészséges donorok thrombocytái aktiválódnak a beteg szérumában lévő thrombocytaellenes faktor 4/heparin antitestek hatására. A HIT kimutatásakor a thrombocytafunkciós tesztek (beleértve, de nem kizárólag a HIPA teszt) hamis negatív eredményeiről számoltak be olyan betegeknél, akik tikagrelort kaptak. Ez összefügg a betegek szérumában/plazmájában jelen lévő tikagrelor általi P2Y12-receptor-gátlással az egészséges donorok thrombocytáin. A HIT kimutatásához használt thrombocytafunkciós tesztek értelmezéséhez szükség van az egyidejű tikagrelor-kezelés ismeretére.

A tikagrelor-kezelés folytatásának előny-kockázat arányának értékelésére van szükség olyan betegeknél, akiknél HIT alakult ki, figyelembe véve a prothrombotikus állapotukat, valamint az egyidejű antikoaguláns és tikagrelor-kezelés okozta vérzés megnövekedett kockázatát.

Egyéb

A PLATO-vizsgálatban az acetilszalicilsav fenntartó dózisa és a tikagrelor klopidogrelhez viszonyított relatív hatásossága között megfigyelt összefüggés alapján a tikagrelor és az acetilszalicilsav nagy fenntartó dózisának (> 300 mg) egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 5.1 pont).

A kezelés idő előtti abbahagyása

Bármilyen thrombocytagátló-kezelés, köztük a tikagrelor alkalmazásának idő előtti leállítása az alapbetegség következtében a cardiovascularis eredetű halálozás, a myocardialis infarctus vagy a stroke fokozott kockázatát eredményezheti. Ezért a kezelés idő előtti leállítását kerülni kell.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A tikagrelor elsősorban CYP3A4-szubsztrát, és a CYP3A4 enyhe inhibitora. A tikagrelor P‑glikoprotein- (P-gp) szubsztrát és gyenge P-gp-inhibitor is, és növelheti a P-gp-szubsztrátok expozícióját.

Gyógyszerek és más készítmények tikagrelorra gyakorolt hatása

CYP3A4-inhibitorok

• Erős CYP3A4-inhibitorok – A ketokonazol és a tikagrelor együttes alkalmazása a tikagrelor ^Cmax^{-értékét 2,4-szeresére, AUC-értékét pedig 7,3-szeresére növelte. Az aktív metabolit C}max^‑értéke 89%-kal, AUC-értéke pedig 56%-kal csökkent. A CYP3A4 más, erős inhibitorainak (klaritromicin, nefazadon, ritonavir és atazanavir) várhatóan hasonló a hatása, ezért az erős CYP3A4-inhibitorok tikagrelorral történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

• Közepesen erős CYP3A4-inhibitorok – A diltiazem és a tikagrelor együttes alkalmazása a ^{tikagrelor C}max^{-értékét 69%-kal, AUC-értékét pedig a 2,7-szeresére növelte. Az aktív} metabolit C_max-értéke 38%-kal csökkent, AUC-értéke változatlan maradt. A tikagrelornak nem volt hatása a diltiazem plazmaszintjére. A CYP3A4 más, közepesen erős inhibitorainak (pl. amprenavir, aprepitant, eritromicin és flukonazol) várhatóan hasonló a hatása, és azok is adhatók együtt a tikagrelorral.0

• A tikagrelor expozíciójának 2-szeres növekedését figyelték meg napi nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztását követően (3 × 200 ml). Az expozíció ilyen mértékű növekedésének a legtöbb betegnél várhatóan nincs klinikai jelentősége.

CYP3A-induktorok

^{A rifampicin és a tikagrelor együttes alkalmazása a tikagrelor C}max^{-értékét 73%-kal, AUC-értékét pedig} 86%-kal csökkentette. Az aktív metabolit C_max-értéke változatlan maradt, AUC-értéke pedig 46%-kal csökkent. Más CYP3A-induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin és fenobarbitál) is várhatóan hasonlóan csökkentik a tikagrelor expozícióját. A tikagrelor és potens CYP3A-induktorok együttes alkalmazása csökkentheti a tikagrelor expozícióját és hatásosságát, ezért együttes alkalmazásuk a tikagrelorral nem javasolt.

Ciklosporin (P-gp- és CYP3A-inhibitor)

A ciklosporin (600 mg) és a tikagrelor együttes alkalmazása a tikagrelor C_max-értékét 2,3-szeresére, AUC-értékét pedig 2,8-szeresére növelte. Az aktív metabolit AUC-értéke 32%-kal növekedett, C_max‑értéke pedig 15%-kal csökkent ciklosporin jelenlétében.

A tikagrelor és a tikagrelor-expozíciót esetleg szintén növelő más hatóanyagok, amelyek potens P‑gp‑inhibitorok és közepesen erős CYP3A4-inhibitorok is (pl. verapamil, kinidin), együttes alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor az együttadást körültekintően kell végezni.

Egyéb

Klinikai farmakológiai interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a tikagrelor heparinnal, enoxaparinnal és acetilszalicilsavval vagy dezmopresszinnel történő együttes adása a tikagrelor önmagában történő adásához képest nem volt semmilyen hatással a tikagrelor vagy az aktív metabolit farmakokinetikájára, sem az ADP-indukálta thrombocytaaggregációra. Ha az klinikailag indokolt, akkor a haemostasist megváltoztató gyógyszereket elővigyázatossággal kell a tikagrelorral kombinációban adni.

Az orális P2Y12-inhibitorok, köztük a tikagrelor és aktív metabolitja, expozíciójának elhúzódását és csökkenését figyelték meg olyan acut coronaria szindrómás betegeknél, akiket morfinnal kezeltek (a tikagrelor expozíció 35%-os csökkenése). Ez a kölcsönhatás a csökkent gastrointestinalis motilitással lehet kapcsolatos és egyéb opioidokra is vonatkozik. A klinikai jelentősége nem ismert, de az adatok a tikagrelor hatásosságának lehetséges csökkenését mutatják azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg tikagrelorral és morfinnal kezeltek. Azoknál az acut coronaria szindrómás betegeknél, akiknél a morfin adását nem lehet mellőzni és a gyors P2Y₁₂-gátlás döntő fontosságú, parenterális P2Y₁₂‑inhibitor alkalmazását lehet mérlegelni.

A tikagrelor más gyógyszerekre gyakorolt hatása

CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek

• ^{Szimvasztatin – A tikagrelor és a szimvasztatin együttes alkalmazása a szimvasztatin C}max^{‑értékét 81%-kal, AUC-értékét pedig 56%-kal növelte, a szimvasztatinsav C}max^-értékét 64%-kal, AUC-értékét pedig 52%-kal növelte, néhány egyénnél az emelkedés 2-3-szoros volt. A tikagrelor és a napi 40 mg-ot meghaladó szimvasztatin-dózisok együttes alkalmazása szimvasztatin okozta mellékhatásokkal járhat, amit a lehetséges előnyökkel szemben mérlegelni kell. A szimvasztatinnak nem volt hatása a tikagrelor plazmaszintjére. A tikagrelornak hasonló hatása lehet a lovasztatinra. A tikagrelor és a 40 mg-nál nagyobb szimvasztatin- vagy lovasztatin-dózisok egyidejű alkalmazása nem javasolt.

• ^{Atorvasztatin – Az atorvasztatin és a tikagrelor együttes alkalmazása az atorvasztatinsav C}max^{-értékét 23%-kal, AUC-értékét pedig 36%-kal növelte. Az AUC és a C}max ^hasonló emelkedését észlelték minden atorvasztatinsav-metabolit esetén. Ezeket az emelkedéseket nem tartják klinikailag jelentősnek.

• Más, a CYP3A4 által metabolizált sztatinokra gyakorolt hasonló hatás nem zárható ki. A PLATO-vizsgálatban tikagrelort kapó betegek különböző sztatinokat szedtek, és az ezeket a gyógyszereket szedő PLATO-kohorsz 93%-ánál nem észleltek a sztatin biztonságosságával összefüggő problémát.

A tikagrelor egy enyhe CYP3A4-inhibitor. A tikagrelor és a szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok (azaz a ciszaprid vagy az ergot alkaloidok) együttes alkalmazása nem javasolt, mivel a tikagrelor növelheti ezeknek a gyógyszereknek az expozícióját.

P-gp-szubsztrátok (beleértve a digoxint és ciklosporint is)

A tikagrelor és a digoxin egyidejű alkalmazása a digoxin C_max-értékét 75%-kal, AUC-értékét pedig 28%-kal növelte. A tikagrelorral történő együttes alkalmazásakor az átlagos mélyponti digoxin-szint mintegy 30%-kal nőtt, úgy, hogy néhány egyénnél a maximális emelkedés 2-szeres volt. A digoxin jelenléte nem befolyásolta a tikagrelor és aktív metabolitjának C_max- és AUC-értékét. Ezért a szűk terápiás indexű, P-gp-függő gyógyszerek, mint például a digoxin és a tikagrelor együttes adásakor megfelelő klinikai és/vagy laboratóriumi monitorozás javasolt.

A tikagrelornak nem volt hatása a ciklosporin vérszintjére. A tikagrelor egyéb P-gp-szubsztrátokra gyakorolt hatását nem vizsgálták.

CYP2C9 által metabolizált gyógyszerek

A tikagrelor és a tolbutamid együttes alkalmazása egyik gyógyszer plazmaszintjének változását sem idézte elő, ami arra utal, hogy a tikagrelor nem CYP2C9-inhibitor, és nem valószínű, hogy megváltoztatná olyan gyógyszerek CYP2C9 mediálta metabolizmusát, mint például a warfarin és a tolbutamid.

Rozuvasztatin

A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén át történő kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Bár a pontos mechanizmus nem ismert, néhány esetben a tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása a vesefunkció romlásához, megnövekedett kreatin-foszfokináz- (CPK-) szinthez, és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett.

Orális fogamzásgátlók

A tikagrelor, valamint a levonorgesztrel és etinil-ösztradiol együttes alkalmazása megközelítőleg 20%‑kal növelte az etinil-ösztradiol-expozíciót, de nem változtatta meg a levonorgesztrel farmakokinetikáját. Nem várható az orális fogamzásgátlók hatásosságára gyakorolt, klinikailag jelentős hatás, ha a levonorgesztrelt és etinil-ösztradiolt egyidejűleg tikagrelorral adják.

Gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő

A többnyire tünetmentes ventricularis pauzákra és bradycardiára vonatkozó megfigyelések miatt elővigyázatosság szükséges, ha a tikagrelort olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő (lásd 4.4 pont). Ugyanakkor, a PLATO-vizsgálatban a tikagrelor és egy vagy több, ismerten bradycardiát előidéző gyógyszer (pl. a betegek 96%-ánál béta-blokkoló, 33%-ukál kalciumcsatorna-blokkoló diltiazem és verapamil, és 4%-ukál digoxin) egyidejű adását követően nem észleltek klinikailag jelentős mellékhatásokra utaló bizonyítékot.

Egyéb egyidejű kezelés

A klinikai vizsgálatokban a kísérőbetegségek kezelésére a tikagrelort gyakran adták együtt hosszú ideig acetilszalicilsavval, protonpumpa-inhibitorokkal, sztatinokkal, béta-blokkolókkal, angiotenzin-konvertáló-enzim- (ACE) inhibitorokkal és angiotenzin-receptor-blokkolókkal, valamint rövid ideig heparinnal, kis molekulatömegű heparinnal, intravénás GpIIb/IIIa-inhibitorokkal (lásd 5.1 pont). Ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős, kedvezőtlen kölcsönhatásokra utaló bizonyítékot.

A tikagrelor és a heparin, az enoxaparin vagy a dezmopresszin együttes alkalmazásának nem volt hatása az aktivált parciális thromboplastinidő (aPTT), az aktivált alvadási idő (ACT) és a Xa-faktor mérési eredményeire. Ugyanakkor, a lehetséges farmakodinámiás kölcsönhatások miatt a tikagrelor és a haemostasist közismerten megváltoztató gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

Az SSRI-k (pl. paroxetin, szertralin és citaloprám) alkalmazásakor előforduló cutan vérzéses rendellenességekről szóló beszámolók miatt, az SSRI-k tikagrelorral történő együttes alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt, mert ez növelheti a vérzés kockázatát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek a tikagrelor-kezelés ideje alatt, a terhesség elkerülése érdekében megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Terhesség

A tikagrelor terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A tikagrelor alkalmazása nem javasolt terhesség alatt.

Szoptatás

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a tikagrelor és a tikagrelor metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A tikagrelor alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/ halasztják el, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

A tikagrelor nincs hatással a hím vagy a nőstény állatok termékenységére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Ticagrelor Vivanta nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A tikagrelor-kezelés során szédülésről és zavartságról számoltak be. Ezért az ezeket a tüneteket tapasztaló betegeknek óvatosnak kell lenniük, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A tikagrelor biztonságossági profilját két nagyméretű, III-as fázisú végponti vizsgálatban értékelték (PLATO és PEGASUS), amelyekben több mint 39 000 beteg vett részt (lásd 5.1 pont).

A PLATO vizsgálatban a tikagrelort kapó betegeknél magasabb volt a vizsgálatban való részvétel nemkívánatos események miatti abbahagyása, mint a klopidogrel esetén (7,4% vs. 5,4%). A PEGASUS vizsgálatban a tikagrelort kapó betegeknél magasabb volt a vizsgálatban való részvétel nemkívánatos események miatti abbahagyása, mint a csak acetilszalicilsav-kezelést kapó betegeknél (16,1% az ASA mellé adott 60 mg tikagrelor, illetve 8,5% az ASA-monoterápia esetén). A tikagrelorral kezelt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatásokok a vérzés és a dyspnoe voltak (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A tikagrelorral végzett vizsgálatok után, és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján az alábbi mellékhatásokat azonosították (1. táblázat).

A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakorisági kategóriák szerint vannak rangsorolva. A gyakorisági kategóriákat az alábbi megegyezés szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 –  1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 –  1/100), ritka (≥ 1/10 000 –  1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat – Gyakoriság és szervrendszeri katagóriák alapján csoportosított mellékhatások

Szervrendszeri kategória	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)			tumorvérzéseka
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	vérképzőszervi betegségek okozta vérzésekb			thromboticus thrombocytopeniás purpurac
Immunrendszeri betegségek és tünetek			túlérzékenység, beleértve az angiooedemát isc
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	hyperuricaemiad	köszvény/ köszvényes arthritis
Pszichiátriai kórképek			zavartság
Idegrendszeri betegségek és tünetek		szédülés, ájulás, fejfájás	intracranialis vérzésm
Szembetegségek és szemészeti tünetek			szemvérzése
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		vertigo	fülvérzés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek				bradyarrhythmia, AV-blokkc
Érbetegségek és tünetek		hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	dyspnoe	légzőrendszeri vérzésekf
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		gastrointestinalis vérzésg, hasmenés, hányinger, dyspepsia, székrekedés	retroperitonealis vérzés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		subcutan vagy dermalis vérzésh, bőrkiütés, pruritus
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			izomvérzéseki
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		húgyúti vérzésj
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek			reproduktív rendszeri vérzésekk
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		emelkedett kreatininszint a vérbend
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények		beavatkozás utáni vérzés, traumás vérzésekl

^a pl. húgyhólyagrákból, gyomorrákból, vastagbélrákból eredő vérzés

^b pl. véraláfutásra, spontán kialakuló haematomára, haemorrhagiás diathesisre való fokozott hajlam

^c A forgalomba hozatalt követően azonosították

^d A gyakoriságok laboratóriumi megfigyelésekből származnak (a kezelés elkezdésekor a referencia tartományon belüli vagy annál alacsonyabb húgysavszint emelkedése a normálérték felső határa fölé. A kreatininszintnek a vizsgálat megkezdésekor mérthez viszonyított, több mint 50%-os emelkedése), és nem nyers nemkívánatos esemény jelentési gyakoriság.

^e pl. conjunctivalis, retinalis, intraocularis vérzés

^f pl. epistaxis, haemoptoe

^g pl. gingiva vérzés, rectalis vérzés, gyomorfekély vérzés

^h pl. ecchymosis, bőrvérzés, petechiák

ⁱ pl. haemarthros, izomvérzés

^j pl. haematuria, haemorrhagiás cystitis

^k pl. hüvelyi vérzés, haematospermia, postmenopausalis vérzés

^l pl. contusio, traumás haematoma, traumás vérzés

^m pl. beavatkozással összefüggő, spontán vagy traumás intracranialis vérzés

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Vérzés

Vérzéssel kapcsolatos megállapítások a PLATO vizsgálatban

A PLATO vizsgálatban előforduló vérzési arányok összefoglaló eredményét a 2. táblázat mutatja be.

2. táblázat – Az összesített vérzéses események elemzése, Kaplan–Meier-féle becslés a 12. hónapban (PLATO)

	90 mg tikagrelor naponta kétszer n = 9235	klopidogrel n = 9186	p-érték*
PLATO összes jelentős vérzés	11,6	11,2	0,4336
PLATO összes jelentős, halálos/életveszélyes vérzés	5,8	5,8	0,6988
Nem CABG, PLATO jelentős vérzés	4,5	3,8	0,0264
Nem beavatkozásból eredő, PLATO jelentős vérzés	3,1	2,3	0,0058
PLATO összes jelentős + kisebb vérzés	16,1	14,6	0,0084
Nem beavatkozásból eredő, PLATO jelentős + kisebb vérzés	5,9	4,3	 0,0001
TIMI definíció szerinti jelentős vérzés	7,9	7,7	0,5669
TIMI definíció szerinti jelentős + kisebb vérzés	11,4	10,9	0,3272

A vérzési kategóriák meghatározásai:

Jelentős halálos/életveszélyes vérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint > 50 g/l-es csökkenésével járó vagy ≥ 4 egység vörösvértest-transzfúziót igénylő; vagy halálos kimenetelű; vagy intracranialis; vagy szívtamponáddal járó intrapericardialis; vagy pressor-kezelést vagy műtétet igénylő hypovolaemiás sokkal vagy súlyos hypotoniával járó vérzés.

Egyéb jelentős vérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint 30–50 g/l-es csökkenésével járó vagy 2–3 egység vörösvértest-transzfúziót igénylő; vagy a beteg állapotát jelentősen rontó vérzés.

Kisebb vérzés: a vérzés megállításához vagy kezeléséhez orvosi beavatkozás szükséges.

TIMI definíció szerinti jelentős vérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint >50 g/l-es csökkenésével járó vagy intracranialis vérzés.

TIMI definíció szerinti kisebb vérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint 30–50 g/l-es csökkenésével járó vérzés.

*p-érték: a Cox-féle arányos hazárd modellből került számításra, úgy, hogy a terápiás csoport volt az egyetlen, feltáró jellegű változó.

A tikagrelor és a klopidogrel között nem volt különbség a PLATO jelentős halálos/életveszélyes vérzések, a PLATO összes jelentős vérzések, a TIMI definíció szerinti jelentős vérzések vagy a TIMI definíció szerinti kisebb vérzések arányában (2. táblázat). Ugyanakkor több PLATO kombinált jelentős + kisebb vérzés alakult ki a tikagrelor, mint a klopidogrel esetén. A PLATO vizsgálatban részt vevő néhány betegnek halálos kimenetelű vérzése volt: 20 (0,2%) a tikagrelor és 23 (0,3%) a klopidogrel esetén (lásd 4.4 pont).

Az életkor, a nem, a testtömeg, a rassz, a földrajzi régió, a kísérőbetegségek, az egyidejű kezelés és az anamnézis, beleértve a korábbi stroke-ot vagy tranziens ischaemiás attak-ot is, egyike sem volt sem az összes, sem a beavatkozással nem összefüggő, PLATO jelentős vérzés prediktív tényezője. Ennélfogva bármely altípusú vérzés kockázatának kitett, konkrét csoportot nem azonosítottak.

CABG-vel összefüggő vérzés:

A PLATO vizsgálatban a coronaria-bypass-graft (CABG) műtéten átesett 1584 beteg (a kohorsz 12%‑a) 42%-ának volt PLATO jelentős halálos/életveszélyes vérzése, és nem volt különbség a terápiás csoportok között. Halálos kimenetelű CABG-vérzés mindkét terápiás csoportban 6 betegnél alakult ki (lásd 4.4 pont).

Nem CABG-vel összefüggő vérzés és nem beavatkozásból eredő vérzés:

Nem volt különbség a tikagrelor és a klopidogrel között a nem CABG-vel összefüggő PLATO definíció szerinti jelentős halálos/életveszélyes vérzésekben, de a PLATO definíció szerinti összes jelentős, a TIMI definíció szerinti jelentős és a TIMI definíció szerinti jelentős + kisebb vérzés gyakoribb volt a tikagrelor alkalmazása mellett. Hasonlóképpen, amikor minden, beavatkozással összefüggő vérzés eltávolításra került, akkor több volt a vérzés a tikagrelor, mint a klopidogrel alkalmazása mellett (2. táblázat). A kezelésnek a beavatkozással nem összefüggő vérzés miatti felfüggesztése gyakoribb volt a tikagrelor (2,9%), mint a klopidogrel alkalmazása esetén (1,2%; p < 0,001).

Intracranialis vérzés:

Több intracranialis, beavatkozással nem összefüggő vérzés fordult elő a tikagrelor (n = 27 vérzés 26 betegnél; 0,3%) mint a klopidogrel (n = 14 vérzés; 0,2%) alkalmazásakor, melyek közül 11 tikagrelorral és 1 klopidogrellel összefüggő vérzés halálos kimenetelű volt. Az összes halálos kimenetelű vérzésben nem volt különbség.

Vérzéssel kapcsolatos eredmények a PEGASUS vizsgálatban

A PEGASUS vizsgálatban észlelt vérzéses események összesített eredményeit a 3. táblázat mutatja be.

3. táblázat – Az összesített vérzéses események elemzése, Kaplan–Meier-féle becslés a 36. hónapban (PEGASUS)

	Naponta kétszer 60 mg tikagrelor + ASA n = 6958		ASA- monoterápia n = 6996
Biztonságossági végpontok	KM%	Kockázati arány (95%-os CI)	KM%	p-érték
TIMI definíció szerinti vérzési kategóriák
TIMI Jelentős	2,3	2,32 (1,68; 3,21)	1,1	< 0,0001
Végzetes kimenetelű	0,3	1,00 (0,44; 2,27)	0,3	1,0000
Intracranialis vérzés	0,6	1,33 (0,77; 2,31)	0,5	0,3130
Egyéb TIMI jelentős	1,6	3,61 (2,31; 5,65)	0,5	< 0,0001
TIMI jelentős vagy kisebb	3,4	2,54 (1,93; 3,35)	1,4	< 0,0001
TIMI jelentős vagy kisebb vagy orvosi kezelést igénylő	16,6	2,64 (2,35; 2,97)	7,0	< 0,0001
PLATO-definíció szerinti vérzési kategóriák
PLATO Jelentős	3,5	2,57 (1,95; 3,37)	1,4	< 0,0001
Végzetes/életveszélyes	2,4	2,38 (1,73; 3,26)	1,1	< 0,0001
Egyéb PLATO jelentős	1,1	3,37 (1,95; 5,83)	0,3	< 0,0001
PLATO jelentős vagy kisebb	15,2	2,71 (2,40; 3,08)	6,2	< 0,0001

Vérzési kategória definíciók:

TIMI jelentős: végzetes kimenetelű vérzés VAGY bármilyen intracranialis vérzés VAGY a vérzés klinikailag nyilvánvaló jelei, amelyek a haemoglobinszint (Hgb) ≥ 50 g/l-es esésével járnak, vagy amikor a Hgb-érték nem áll rendelkezésre, akkor a haematocrit (Hct) 15%-os esése.

Végzetes kimenetelű: Olyan vérzéses esemény, ami 7 napon belül közvetlenül halálhoz vezetett.

ICH: Intracranialis vérzés.

Egyéb TIMI jelentős: nem végzetes, nem intracranialis, TIMI jelentős vérzés.

TIMI kisebb vérzés: A haemoglobinszint klinikailag nyilvánvaló, 30–50 g/l-es csökkenése.

TIMI orvosi kezelést igénylő: Beavatkozást igénylő VAGY hospitalizációhoz vezető VAGY vizsgálatra igénylő.

PLATO jelentős végzetes/életveszélyes: Végzetes kimenetelű vérzés VAGY bármilyen intracranialis vérzés VAGY intrapericardialis vérzés, szívtamponáddal VAGY hypovolaemiás shock-kal vagy súlyos, presszorokat/inotróp szereket vagy műtétet igénylő hypotonia VAGY a haemoglobinszint klinikailag nyilvánvaló, > 50 g/l-es csökkenése, vagy ≥ 4 egység vörösvértest-transzfúzió.

PLATO egyéb jelentős: Jelentős funkcióvesztést okozó VAGY a haemoglobinszint klinikailag nyilvánvaló, 30–50 g/l-es csökkenése, VAGY 2–3 egység vörösvértest-transzfúzió.

PLATO kisebb vérzés: A vérzés megállítása vagy kezelése orvosi beavatkozást igényel.

A PEGASUS vizsgálatban a naponta kétszer 60 mg tikagrelor alkalmazása esetén a TIMI jelentős vérzés aránya magasabb volt, mint az acetilszalicilsav-monoterápia esetén. A végzetes kimenetelű vérzések esetén nem észleltek megnövekedett vérzési kockázatot, és az intracranialis vérzések esetén csak kisfokú emelkedést figyeltek meg az acetilszalicilsav-monoterápiához képest. Volt néhány végzetes kimenetelű vérzéses esemény a vizsgálatban, 11 (0,3%) a 60 mg tikagrelor-kezelés és 12 (0,3%) az acetilszalicilsav-monoterápia esetén. A TIMI jelentős vérzés 60 mg tikagrelor alkalmazása mellett megfigyelt emelkedett kockázata elsősorban az egyéb TIMI jelentős vérzések magasabb gyakoriságának a következménye volt, amit az emésztőrendszeri szervrendszeri kategórián belüli események eredményeztek.

A TIMI jelentős vérzésekéhez hasonló, emelkedett vérzési mintázatot észleltek a TIMI jelentős vagy kisebb, valamint a PLATO jelentős és a PLATO jelentős vagy kisebb vérzési kategóriák esetén is (lásd 3. táblázat). A kezelés vérzés miatti abbahagyása gyakoribb volt a 60 mg tikagrelor-kezelés, mint az acetilszalicilsav-monoterápia esetén (6,2% és 1,5%). Ezeknek a vérzéseknek a többsége kevésbé volt súlyos (TIMI orvosi kezelést igénylő besorolást kapott), például epistaxis, véraláfutás és haematoma.

A 60 mg tikagrelor vérzési profilja több, előre meghatározott alcsoportban (pl. életkor, nemi hovatartozás, testtömeg, rassz, földrajzi régió, kísérőbetegségek, egyidejű kezelés és anamnézis) konzisztens volt a TIMI jelentős, a TIMI jelentős vagy kisebb és a PLATO jelentős vérzéses események esetén.

Intracranialis vérzés:

Spontán intracranialis vérzésekről hasonló arányokban számoltak be a 60 mg tikagrelor-kezelés és az acetilszalicilsav-monoterápia esetén (n = 13; 0,2% mindkét terápiás csoportban). A traumás és beavatkozást követő intracranialis vérzések egy kisfokú emelkedést mutattak a 60 mg tikagrelor-kezelés mellett (n = 15; 0,2%) az acetilszalicilsav-monoterápiához képest (n = 10; 0,1%). Hat végzetes kimenetelű intracranialis vérzés fordult elő a 60 mg tikagrelor-kezelés, és 5 fatális intracranialis vérzés az acetilszalicilsav-monoterápia mellett. Figyelembe véve a vizsgált populáció jelentős kísérőbetegségeit és cardiovascularis rizikótényezőit, az intracranialis vérzés incidenciája mindkét terápiás csoportban alacsony volt.

Dyspnoe

A tikagrelorral kezelt betegek dyspnoéról, fulladásérzésről számoltak be. A PLATO vizsgálatban dyspnoéról mint nemkívánatos eseményről (dyspnoe, nyugalmi dyspnoe, terheléses dyspnoe, paroxysmalis nocturnalis dyspnoe és nocturnalis dyspnoe) összesen a tikagrelorral kezelt betegek 13,8%-ánál, és a klopidogrellel kezelt betegek 7,8%-ánál számoltak be. A PLATO vizsgálatban a vizsgálatot végzők a tikagrelort szedő betegek 2,2%-ánál, a klopidogrelt szedő betegek 0,6%-ánál értékelték úgy, hogy a dyspnoe ok-okozati összefüggésben van a kezeléssel, és csak néhány eset volt súlyos (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel) (lásd 4.4 pont). A legtöbb jelentett dyspnoés tünet intenzitása enyhe vagy közepesen súlyos volt, és a legtöbbről mint a kezelés megkezdése után röviddel jelentkező egyetlen epizódról számoltak be.

A klopidogrelhez viszonyítva, a tikagrelorral kezelt asthmás/COPD-s betegeknél magasabb lehet a nem súlyos dyspnoe (3,29% a tikagrelor és 0,53% a klopidogrel esetén) és a súlyos dyspnoe (0,38% a tikagrelor és 0,00% a klopidogrel esetén) kialakulásának a kockázata. Abszolút értelemben, ez a kockázat magasabb volt, mint a teljes PLATO populációban. Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében asthma és/vagy COPD szerepel, a tikagrelort körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Az esetek 30%-a 7 napon belül elmúlt. A PLATO-vizsgálatban olyan betegek is részt vettek, akiknek a vizsgálat megkezdésekor pangásos szívelégtelenségük, COPD-jük vagy asthmájuk volt. Ezek a betegek, valamint az idősek nagyobb valószínűséggel számoltak be dyspnoéról. A tikagrelor esetén a betegek 0,9%-a hagyta abba a vizsgálati gyógyszer szedését dyspnoe miatt, szemben a klopidogrelt szedő betegek 0,1%-ával. A dyspnoe tikagrelor-kezelés mellett jelentkező magasabb előfordulási gyakorisága nem járt új vagy súlyosbodó szív- vagy tüdőbetegséggel (lásd 4.4 pont). A tikagrelor nincs hatással a légzésfunkciós vizsgálatokra.

A PEGASUS vizsgálatban dyspnoéról a naponta kétszer 60 mg tikagrelort szedő betegek 14,2%-ánál, az acetilszalicilsav-monoterápiát kapó betegek 5,5%-ánál számoltak be. A PLATO vizsgálathoz hasonlóan a legtöbb dyspnoe intenzitása enyhe vagy közepesen súlyos volt (lásd 4.4 pont). A dyspnoéról beszámoló betegek főként idősebbek voltak, és nagyobb arányban állt fenn náluk dyspnoé, COPD vagy asthma a vizsgálat megkezdésekor.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Húgysavszint-emelkedés: A PLATO vizsgálatban a szérumhúgysavszint a tikagrelort kapó betegek 22%-ánál emelkedett a normálérték felső határa fölé, szemben a klopidogrelt kapó betegek 13%-ával. A PEGASUS vizsgálatban ezek az arányok a következők voltak: 9,1% a 90 mg tikagrelor, 8,8% a 60 mg tikagrelor és 5,5% a placebo esetén. Az átlagos szérumhúgysavszint a tikagrelort kapóknál mintegy 15%-kal, míg a klopidogrelt kapóknál mintegy 7,5%-kal emelkedett, és a kezelés leállítását követően a tikagrelort kapóknál mintegy 7%-kal csökkent, de a klopidogrelt kapóknál nem észleltek csökkenést. A PEGASUS vizsgálatban az átlagos szérumhúgysavszint reverzibilis emelkedése 6,3% volt 90 mg tikagrelor és 5,6% a 60 mg tikagrelor esetén, szemben a placebocsoportban észlelt 1,5%-os csökkenéssel. A PLATO vizsgálatban a köszvényes ízületi gyulladás gyakorisága 0,2% volt a tikagrelor, és 0,1% volt a klopidogrel esetén. A PEGASUS vizsgálatban a köszvényre/köszvényes ízületi gyulladásra vonatkozó arányok a következők voltak: 1,6% a 90 mg tikagrelor, 1,5% a 60 mg tikagrelor és 1,1% a placebo esetén.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A tikagrelor egyszeri, legfeljebb 900 mg-os dózisig jól tolerálható. Egy egyszeri, emelkedő dózisokkal végzett vizsgálatban a gastrointestinalis toxicitás volt a dóziskorlátozó tényező. A túladagolással járó, más, klinikailag jelentős mellékhatások közé tartozhat a dyspnoe és a ventricularis pauza (lásd 4.8 pont).

Túladagolás esetén a fenti potenciális mellékhatások jelentkezhetnek, és mérlegeleni kell az EKG-monitorozást.

A tikagrelor hatását visszafordító antidotum jelenleg nem ismert, és a tikagrelor nem dializálható (lásd 5.2 pont). A túladagolás kezelésének a helyi standard orvosi gyakorlatot kell követnie. A tikagrelor-túladagolás várható hatása a thrombocytagátlásból eredő, elhúzódó vérzési kockázat. Nem valószínű, hogy a thrombocytatranszfúzió klinikai előnnyel jár azoknál a betegeknél, akiknél vérzés áll fenn (lásd 4.4 pont). Vérzés kialakulása esetén egyéb megfelelő szupportív intézkedéseket kell tenni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Thrombocytaaggregáció-gátlók, kivéve heparin, ATC kód: B01AC24

Hatásmechanizmus

A Ticagrelor Vivanta tikagrelort tartalmaz, amely a ciklopentil-triazol-pirimidinek (CPTP) kémiai osztályának tagja, és egy orális, közvetlen hatású, szelektív és reverzibilisen kötődő P2Y₁₂-receptor-antagonista, amely megakadályozza az ADP-által mediált P2Y₁₂-dependens thrombocytaaktivációt és ‑aggregációt. A tikagrelor nem akadályozza meg az ADP kötődését, viszont a P2Y₁₂-receptorhoz kötődve megakadályozza az ADP-indukálta szignál-transzdukciót. Mivel a thrombocyták részt vesznek az atheroscleroticus betegség thromboticus szövődményeinek kialakulásában és/vagy kifejlődésében, a thrombocytafunkció gátlása kimutathatóan csökkenti a cardiovascularis események, például a halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke, kockázatát.

A tikagrelor az ekvilibratív nukleozid-transzporter-1 (ENT-1) gátlásával a lokális endogén adenozinszintet szintén növeli.

A tikagrelor egészséges vizsgálati alanyoknál és acut coronaria szindrómás betegeknél dokumentáltan növeli a következő, adenozin-indukálta hatásokat: vasodilatatio (a koszorúerekben észlelt véráramlás-növekedések segítségével mérve egészséges önkénteseknél és acut coronaria szindrómás betegeknél; fejfájás), a thrombocytafunkció gátlása (emberi teljes vérben in vitro), valamint dyspnoe. A megfigyelt adenozinszint-emelkedések és a klinikai kimenetel közötti kapcsolat (például: morbiditás és mortalitás) azonban nem teljesen tisztázott.

Farmakodinámiás hatások

A hatás kialakulása

Az acetilszalicilsavat kapó, stabil koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél a tikagrelor farmakológiai hatása gyorsan kialakul, amit a 180 mg-os telítő tikagrelor-dózis után 0,5 órával a mintegy 41%-os átlagos thrombocytaaggregáció-gátlás (inhibition of platelet aggregation – IPA), és a dózis beadása után 2–4 órával kialakuló, 89%-os maximális IPA-hatás igazolt, ami 2–8 órán át fennmaradt. A betegek 90%-ánál a dózis bevétele után 2 órával az IPA legnagyobb mértéke > 70% volt.

A hatás megszűnése

Tervezett coronaria-bypass-graft műtét esetén a tikagrelorral járó vérzés kockázata a klopidogreléhez viszonyítva magasabb, ha azt a beavatkozás előtt kevesebb mint 96 órával függesztik fel.

Átállításra vonatkozó információk

A 75 mg klopidgrélről naponta kétszer 90 mg tikagrelorra történő átállás az IPA 26,4%-os abszolút emelkedését, míg a tikagrelorról klopidogrelre történő átállás az IPA 24,5%-os abszolút csökkenését eredményezi. A betegek a thrombocytagátló hatás megszűnése nélkül átállíthatók klopidgrelről tikagrelorra (lásd 4.2 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A tikagrelor hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai bizonyíték két III-as fázisú vizsgálatból származik:

• A PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] vizsgálat a tikagrelor és a klopidogrel összehasonlítása, mindkettőt acetilszalicilsavval és egyéb standard kezelésekkel kombinálva.

• A PEGASUS TIMI-54- [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk Acute Coronary Syndrome Patients] vizsgálat az acetilszalicilsavval kombinált tikagrelor és az acetilszalicilsav-monoterápia összehasonlítása.

PLATO vizsgálat (acut coronaria szindrómák)

A PLATO vizsgálatban 18 624 olyan beteg vett részt, aki instabil angina, ST-elevációval nem járó myocardialis infarctus [NSTEMI] vagy ST-elevációval járó myocardialis infarctus [STEMI] tüneteinek kialakulását követő 24 órán belül jelentkezett orvosnál, és elsőként gyógyszeres kezelést kapott, vagy percutan coronaria intervención (PCI) vagy coronaria-bypass-graft műtéten (CABG) esett át.

Klinikai hatásosság

Acetilszalicilsavval naponta történő háttérkezelés mellett a naponta kétszer adott 90 mg tikagrelor a cardiovascularis eredetű halálozást, a myocardialis infarctust (MI) vagy a stroke-ot magában foglaló összetett végpont megelőzésében jobbnak bizonyult, mint a napi 75 mg klopidogrel, és a különbség a cardiovascularis eredetű halálozásból és a myocardialis infarctusból adódott. A betegek egy 300 mg-os klopidogrel (600 mg is lehetséges volt, ha PCI-jük volt) vagy 180 mg-os tikagrelor telítő dózist kaptak.

Az eredmény korán jelentkezett (a 30. napon az abszolút kockázatcsökkenés [ARR] 0,6%, a relatív kockázatcsökkenés [RRR] pedig 12%), és a terápiás hatás a teljes 12 hónapos időszak alatt változatlanul fennmaradt, ami egy év alatt 1,9%-os ARR-t és 16%-os RRR-t eredményezett. Ez arra utal, hogy a betegek 12 hónapig tartó naponta kétszer alkalmazott 90 mg tikagrelor-kezelése megfelelő (lásd 4.2 pont). Ha 54 acut coronaria szindrómás beteget klopidogrel helyett tikagrelorral kezelnek, az 1 atherothromboticus eseményt fog megelőzni; 91 beteg kezelése 1 cardiovascularis eredetű halálesetet fog megelőzni (lásd 1. ábra és 4. táblázat).

A tikagrelor klopidogrelénél kedvezőbb terápiás hatása sok alcsoportban konzisztensnek tűnik, beleértve a testtömeget, nemet, az anamnézisben szereplő diabetes mellitust, tranziens ischaemiás attak-ot vagy a nem vérzéses eredetű stroke-ot vagy a revascularisatiót, az egyidejű kezeléseket, beleértve a heparinokat, GpIIb/IIIa-inhibitorokat és a protonpumpa-inhibitorokat (lásd 4.5 pont), a jellemző esemény végső diagnózisát (STEMI, NSTEMI vagy instabil angina), valamint a randomizáció időpontjában tervezett terápiás módszert (invazív vagy gyógyszeres).

A földrajzi régióval összefüggésben egy gyengén szignifikáns terápiás interakciót észleltek, melynek következtében az elsődleges végpont kockázati aránya (HR) a teljes vizsgált populáció mintegy 10%-át képviselő Észak-Amerikában a klopidogrel, míg a világ többi részén a tikagrelor esetén volt kedvezőbb (interakciós p-érték = 0,045). Előzetes elemzések egy, az acetilszalicilsav-dózissal való lehetséges összefüggésre utalnak, mivel az acetilszalicilsav növekvő dózisai esetén a tikagrelor hatásosságának csökkenését figyelték meg. A tikagrelor mellett adott naponkénti fenntartó acetilszalicilsav-dózisnak 75–150 mg-nak kell lennie (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az 1. ábra az összetett végpontba tartozó bármelyik esemény első megjelenésének becsült kockázatát mutatja.

1. ábra – A cardiovascularis eredetű halálozásból, myocardialis infarctusból és stroke-ból álló elsődleges klinikai összetett végpont analízise (PLATO)

A tikagrelor a klopidogrelhez képest az instabil angina/NSTEMI és STEMI populációban egyaránt csökkentette az elsődleges összetett végpont kialakulásának előfordulását (4. táblázat). Így a naponta kétszer 90 mg Ticagrelor Vivanta, kis dózisú acetilszalicilsavval együtt, alkalmazható az acut coronaria szindrómás betegeknél (instabil angina, ST-elevációval nem járó myocardialis infarctus [NSTEMI] vagy ST-elevációval járó myocardialis infarctus [STEMI]), beleértve a gyógyszeresen kezelt betegeket és azokat is, akiket percutan coronaria intervencióval (PCI) vagy coronaria-bypass-grafttal (CABG) kezeltek.

4. táblázat – Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok analízise (PLATO)

	90 mg tikagrelor naponta kétszer (azoknak a betegeknek a %-os aránya, akiknél az esemény bekövetke- zett) n = 9333	75 mg klopidogrel naponta egyszer (azoknak a betegeknek a %-os aránya, akiknél az esemény bekövetke- zett) n = 9291	ARRa (%/év)	RRRa (%) (95%-os CI)	p-érték
Cardiovascularis halálozás, MI (kivéve a néma MI) vagy stroke	9,3	10,9	1,9	16 (8; 23)	0,0003
Invazív szándék	8,5	10,0	1,7	16 (6; 25)	0,0025
Gyógyszeres kezelés	11,3	13,2	2,3	15 (0,3; 27)	0,0444d
Cardiovascularis halálozás	3,8	4,8	1,1	21 (9; 31)	0,0013
MI (kivéve a néma MI)b	5,4	6,4	1,1	16 (5; 25)	0,0045
Stroke	1,3	1,1	–0,2	–17 (–52; 9)	0,2249
Összmortalitás, MI (kivéve a néma MI) vagy stroke	9,7	11,5	2,1	16 (8; 23)	0,0001
Cardiovascularis halálozás, összes MI, stroke, SRI, RI, TIA, vagy egyéb ATEc	13,8	15,7	2,1	12 (5; 19)	0,0006
Összmortalitás	4,3	5,4	1,4	22 (11; 31)	0,0003d
Definitív stent-thrombosis	1,2	1,7	0,6	32 (8; 49)	0,0123d

^a ARR = abszolút kockázatcsökkenés; RRR = relatív kockázatcsökkenés = (1–kockázati arány) × 100%. A negatív RRR a relatív kockázat növekedését jelzi.

^b Kivéve a néma myocardialis infarctust.

^c SRI = súlyos, visszatérő ischaemia; RI = visszatérő ischaemia; TIA = tranziens ischaemiás attak; ATE = arteriás thromboticus esemény. Az összes MI tartalmazza a néma MI-t is, az esemény bekövetkezésének dátuma a diagnosztizálás dátumára beállítva.

^d Nominális szignifikancia-érték; minden más, előre definiált hierarchikus módszerrel vizsgálva formálisan is statisztikailag szignifikáns.

PLATO genetikai alvizsgálat

A PLATO vizsgálatban részt vevő 10 285 beteg CYP2C19 és ABCB1 genotipizálása összefüggéseket jelzett a genotípus-csoportok és a PLATO vizsgálat eredményei között. A tikagrelornak a jelentős cardiovascularis események csökkentésében mutatott, klopidogrelhez viszonyított kedvezőbb hatását nem befolyásolta jelentősen a betegek CYP2C19- vagy ABCB1-genotípusa. A PLATO vizsgálat egészéhez hasonlóan, a tikagrelor és a klopidogrel között a CYP2C19- vagy ABCB1-genotípustól függetlenül nem volt különbség a PLATO definíció szerinti összes jelentős vérzésben. A nem CABG‑vel összefüggő, jelentős vérzés gyakoribb volt a tikagrelor, mint a klopidogrel esetén azoknál a betegeknél, akiknél egy vagy több CYP2C19 működő allél hiányzott, de a klopidogrelhez hasonló volt azoknál a betegeknél, akiknél nem hiányzott működő allél.

Kombinált hatásossági és biztonságossági kompozit

A kombinált hatásossági és biztonságossági kompozit (cardiovascularis halálozás, MI, stroke vagy a PLATO definíció szerinti összes jelentős vérzés) azt jelzi, hogy az acut coronaria szindrómát követő 12 hónapban a tikagrelornak a klopidogrelhez viszonyított kedvezőbb hatásosságát nem szüntetik meg a jelentős vérzéses események (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p = 0,0257).

Klinikai biztonságosság

Holter alvizsgálat:

A PLATO vizsgálat alatt a ventricularis pauzák és egyéb, arrhythmiás epizódok kialakulásának vizsgálata érdekében a vizsgálatot végzők közel 3000 betegből álló alcsoportnál Holter-monitorral végeztek vizsgálatot, és közülük mintegy 2000 betegnél az acut coronaria szindróma akut fázisa alatt és utána egy hónappal is elvégezték a vizsgálatot. A vizsgált elsődleges változó a ≥ 3 másodperces ventricularis pauzák megjelenése volt. A tikagrelorral kezelt betegeknél az akut fázisban több volt a ventricularis pauza (6,0%), mint a klopidogrel-kezelés mellett (3,5%), és több volt 1 hónappal később is, a tikagrelor esetén 2,2%, a klopidogrel esetén pedig 1,6% (lásd 4.4 pont). A ventricularis pauzák gyakoribbá válása az acut coronaria szindróma akut fázisában még kifejezettebb volt azoknál a tikagrelorral kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében krónikus szívelégtelenség szerepelt (9,2% vs. 5,4% azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében nem volt krónikus szívelégtelenség; a klopidogrellel kezelt betegeknél pedig 4,0% az anamnézisben szereplő vs. 3,6% az anamnézisben nem szereplő krónikus szívelégtelenség). Ez a különbség nem jelentkezett 1 hónap múlva: a tikagrelort kapó betegeknél 2,0% vs. 2,1% az anamnézisben szereplő, ill. nem szereplő krónikus szívelégtelenség esetén fennálló arány, a klopidogrelt kapó betegeknél pedig 3,8% vs.1,4%. Ennek a különbségnek azonban ebben a betegpopulációban nem volt kedvezőtlen klinikai következménye (a pacemaker beültetést is beleértve).

PEGASUS vizsgálat (anamnézisben szereplő myocardialis infarctus)

A PEGASUS TIMI-54 vizsgálat egy 21 162 beteggel végzett, eseményvezérelt, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú, nemzetközi multicentrikus vizsgálat volt, azzal a céllal, hogy felmérje az atherothromboticus események kis dózisú acetilszalicilsavval kombinált (75‑150 mg), 2 dózisban adott tikagrelorral történő prevencióját (naponta kétszer 90 mg vagy naponta kétszer 60 mg), az önmagában adott acetilszalicilsavhoz képest, olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében MI szerepel, és az atherothrombosis további kockázati tényezőivel is rendelkeznek.

Azok a betegek voltak alkalmasak a részvételre, akik 50 évesek vagy idősebbek voltak, akiknek az anamnézisében MI szerepelt (a randomizáció előtt 1–3 évvel), és az atherothrombosis alábbi kockázati tényezői közül legalább eggyel rendelkeztek: életkor ≥ 65 év, gyógyszeres kezelést igénylő diabetes mellitus, egy második korábbi MI, több érre terjedő koszorúér-betegség vagy krónikus, nem végstádiumú veseműködési zavar.

^{A betegek nem voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, ha P2Y}12^{-receptor-antagonista-,} dipiridamol-, cilosztazol- vagy antikoaguláns kezelés alkalmazását tervezték náluk a vizsgálati időszak alatt, ha véralvadási zavaruk volt, vagy a kórelőzményükben ischaemiás stroke vagy intracranialis vérzés, központi idegrendszeri daganat vagy intracranialis vascularis rendellenesség szerepelt; ha a megelőző 6 hónapban gastrointestinalis vérzésük, vagy az előző 30 napon belül nagy műtétjük volt.

Klinikai hatásosság

2. ábra – A cardiovascularis eredetű halálozásból, myocardialis infarctusból és stroke-ból álló elsődleges klinikai összetett végpont analízise (PEGASUS)

5. táblázat – Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok analízise (PEGASUS)

	Naponta kétszer 60 mg ticagrelor +ASA n = 7045			ASA-monoterápia n =7067		p-érték
Jellemző tulajdonságok	Betegek akiknél esemény zajlott	KM %	HR (95%-os CI)	Betegek akiknél esemény zajlott	KM %
Elsődleges végpont
CV eredetű halálozás/MI/stroke összetett végpont	487 (6,9%)	7,8%	0,84 (0,74; 0,95)	578 (8,2%)	9,0%	0,0043 (s)
CV halálozás	174 (2,5%)	2,9%	0,83 (0,68; 1,01)	210 (3,0%)	3,4%	0,0676
MI	285 (4,0%)	4,5%	0,84 (0,72; 0,98)	338 (4,8%)	5,2%	0,0314
Stroke	91 (1,3%)	1,5%	0,75 (0,57; 0,98)	122 (1,7%)	1,9%	0,0337
Másodlagos végpont
CV halálozás	174 (2,5%)	2,9%	0,83 (0,68; 1,01)	210 (3,0%)	3,4%	–
Összmortalitás	289 (4,1%)	4,7%	0,89 (0,76; 1,04)	326 (4,6%)	5,2%	–

A kockázati arányt és a p-értékeket a tikagrelor vs. acetilszalicilsav-monoterápia esetén a Cox-féle arányos hazárd modellből került külön-külön számításra, úgy, hogy a terápiás csoport volt az egyetlen, feltáró jellegű változó.

A KM százalékarány a 36. hónapban került kiszámításra.

Megjegyzés: a cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke összetevők esetén az első események száma minden egyes összetevő esetén az első esemény aktuális száma, és nem adódik hozzá az összetett végpontban lévő események számához.

(s) Statisztikai szignifikanciát jelez.

CI = konfidencia intervallum CV = cardiovascularis; HR = relatív hazárd; KM = Kaplan–Meier; MI = myocardialis infarctus; n = betegek száma.

Mind a naponta kétszer 60 mg-os, mind a naponta kétszer 90 mg-os, acetilszalicilsavval kombinált tikagrelor adagolási rend jobb volt az atherothromboticus események megelőzésében, mint a monoterápiában adott acetilszalicilsav (összetett végpont: cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke), és konzisztens terápiás hatást mutatott a teljes vizsgálati időszak alatt, ami 16%-os relatív kockázatcsökkenést (RRR) és 1,27%-os abszolút kockázatcsökkenést (ARR) eredményezett a 60 mg tikagrelor-kezelés, valamint 15%-os RRR-t és 1,19%-os ARR-t eredményezett a 90 mg tikagrelor-kezelés esetén.

Noha a 90 mg-os és a 60 mg-os tikagrelor-dózis hatásossági profilja hasonló volt, bizonyíték van arra, hogy az alacsonyabb dózis tolerabilitása és a vérzéses kockázatra és dyspnoéra vonatkozó biztonságossági profilja jobb. Ezért azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében MI szerepel, és magas náluk az atherothromboticus események kialakulásának a kockázata, az atherothromboticus események (cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke) megelőzésére csak az acetilszalicilsavval együtt adott, naponta kétszer 60 mg Ticagrelor Vivanta javasolt.

Az önmagában adott acetilszalicilsavhoz képest a naponta kétszer 60 mg tikagrelor jelentősen csökkentette a cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke elsődleges összetett végpontot. Az összes összetevő hozzájárult az elsődleges összetett végpont csökkenéséhez (cardiovascularis eredetű halálozás 17% RRR, MI 16% RRR és stroke 25% RRR).

Az összetett végpontra vonatkozó relatív kockázatcsökkenés az 1–360 nap között (17% RRR), valamint a 361. napot követően (16% RRR) hasonló volt. A tikagrelor hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 3 éven túli, kiterjesztett kezeléssel kapcsolatosan.

Klinikailag stabil betegeknél, MI után 2 éven túl, vagy több mint 1 évvel a korábbi ADP-receptor-inhibitor-kezelés befejezése után történő, naponta kétszer 60 mg tikagrelor-kezelés bevezetésének előnyére nem volt bizonyíték (nem volt csökkenés a cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke elsődleges összetett végpontban, míg növekedés volt a jelentős vérzés esetében) (lásd még 4.2 pont).

Klinikai biztonságosság

A naponta kétszer adott 60 mg tikagrelor-kezelés során a kezelés vérzés és dyspnoe következtében történő abbahagyásának aránya nagyobb volt a ≥ 75 éves betegeknél (42%), mint a fiatalabb betegeknél (23–31%), a placebohoz viszonyítva az arányok 10%-nál nagyobb eltérést (42% vs. 29%) mutattak a ≥ 75 éves betegeknél.

Gyermekek és serdülők

Egy randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, III-as fázisú (HESTIA 3) vizsgálatba 193 gyermek- és serdülőkorú (2 évestől betöltött 18 éves korig), sarlósejtes vérszegénységben szenvedő beteget randomizáltak, akik vagy placebót vagy a testtömegüktől függően, napi kétszer 15‑45 mg dózistartományban tikagrelort kaptak. A tikagrelor dinamikus egyensúlyi állapotban a dózis bevétele előtt 35%-os, 2 órával a dózis bevétele után pedig 56%-os thrombocytagátlást eredményezett (medián értékek).

A vaso-okkluzív krízis előfordulása tekintetében, a tikagrelornak nem volt terápiás előnye a placebóhoz képest.

Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a tikagrelor-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől acut coronaria szindrómában, és ha az anamnézisben myocardialis infarctus (MI) szerepelt (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A tikagrelor lineáris farmakokinetikát mutat, és a tikagrelor, valamint az aktív metabolit (AR‑C124910XX) expozíciója 1260 mg-ig megközelítőleg a dózissal arányosak.

Felszívódás

^{A tikagrelor felszívódása gyors, a medián t}max^{-érték kb. 1,5 óra. A fő keringő metabolit, az AR‑C124910XX (szintén aktív) tikagrelorból történő képződése gyors, a medián t}max^{-érték kb. 2,5 óra. Egyetlen 90 mg-os tikagrelor dózis egészséges alanyoknak, éhgyomorra történő, per os adását követően a C}max ^{értéke 529 ng/ml, az AUC értéke pedig 3451 ng × óra/ml. A metabolit/anyavegyület arány a C}max ^{mellett 0,28, az AUC esetén pedig 0,42. A tikagrelor és az AR-C124910XX farmakokinetikai tulajdonságai azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében MI szerepel, általánosságban az acut coronaria szindrómás populációéhoz hasonló volt. A PEGASUS vizsgálat populációs farmakokinetikai analízise alapján dinamikus egyensúlyi állapotban a medián Cmax-érték 391 ng/ml, az AUC pedig 3801 ng × óra/ml volt 60 mg tikagrelor alkalmazása esetén. Dinamikus egyensúlyi állapotban a Cmax-érték 627 ng/ml, az AUC pedig 6255 ng × óra/ml volt 90 mg tikagrelor alkalmazása esetén.}

^{A tikagrelor átlagos abszolút biohasznosulását 36%-osnak becsülték. Magas zsírtartalmú étel fogyasztása a tikagrelor AUC-értékének 21%-os növekedését, és az aktív metabolit C}max^{-értékének 22%-os csökkenését idézte elő, de nem befolyásolta a tikagrelor C}max^{-értékét vagy az aktív metabolit AUC-értékét. Ezeknek a kis változásoknak a klinikai jelentőségét minimálisnak tekintik, ezért a tikagrelor étkezés közben vagy attól függetlenül is adható. A tikagrelor és az aktív metabolit is P‑gp‑szubsztrát.}

Az összetört, vízzel elkevert tabletta formájában szájon át beadott, vagy nazogasztrikus szondán keresztül a gyomorba juttatott tikagrelor biohasznosulása a tikagrelor és az aktív metabolit AUC- és ^Cmax^{-értékét tekintve az egészben alkalmazott tablettákéhoz hasonló. Az összetört, vízzel elkevert} tikagrelor-tabletták kezdeti expozíciója (0,5 és 1 órával a dózis beadása után) magasabb volt, mint az egészben alkalmazott tablettáké; ezt követően (2–48 óra elteltével) általánosságban azonos koncentrációs profilt mutatott.

Eloszlás

A tikagrelor dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogata 87,5 liter. A tikagrelor és az aktív metabolit nagymértékben kötődik a human plazmaproteinhez (> 99,0%).

Biotranszformáció

A CYP3A4 a tikagrelor metabolizmusáért és az aktív metabolit kialakulásáért felelős fő enzim, és más, CYP3A-szubsztrátokkal való interakciójuk az aktiváción át az inhibícióig terjed.

^{A tikagrelor fő metabolitja az AR-C124910XX, ami a thrombocyta P2Y}12 ^{ADP-receptorához történő} in vitro kötődés mérése alapján szintén aktív. Az aktív metabolit szisztémás expozíciója a tikagrelor esetén elért expozíció megközelítőleg a 30–40%-a.

Elimináció

^{A tikagrelor eliminációjának elsődleges útvonala a hepaticus metabolizmus. Radioaktív izotóppal jelölt} tikagrelor adásakor az átlagosan visszanyerhető radioaktivitás mintegy 84% (57,8%-a székletből, 26,5%-a vizeletből). A vizeletből visszanyerhető tikagrelor és aktív metabolit egyaránt kevesebb, mint a dózis 1%-a. Az aktív metabolit eliminációjának elsődleges útvonala legnagyobb valószínűséggel a ^{biliaris szekréció. Az átlagos t}_1/2^{-érték a tikagrelor esetén mintegy 7 óra, és az aktív metabolit esetén pedig kb. 8,5 óra volt.}

Különleges betegcsoportok

Idősek

A populációs farmakokinetikai analízisek során idős (≥ 75 év), acut coronaria szindrómás betegeknél ^{magasabb expozíciót észleltek mind a tikagrelor (a C}max ^{és az AUC esetén is egyaránt kb. 25%-kal),} mind pedig az aktív metabolit esetén, mint a fiatalabb betegeknél. Ezeket a különbségeket nem tartják klinikailag jelentősnek (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Sarlósejtes vérszegénységben szenvedő gyermekeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1 pont).

A HESTIA 3 vizsgálatban 2 évestől betöltött 18 éves korig vettek részt betegek, akik testtömege ≥ 12 kg–≤ 24 kg, > 24 kg–≤ 48 kg és > 48 kg volt, 15 mg-os szájban diszpergálódó, gyermekeknek való tabletta formájában kaptak tricagrelort, 15 mg, 30 mg és 45 mg dózisban naponta kétszer. A populációs farmakokinetikai analízis alapján, dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos AUC-érték 1095 ng ×óra/ml és 1458 ng×óra/ml tartományban, a C_max-érték 143 ng/ml és 206 ng/ml tartományban változott.

Nem

Nőknél magasabb tikagrelor- és aktív metabolit-expozíciót észleltek, mint a férfiaknál. A különbségeket nem tartják klinikailag jelentősnek.

Vesekárosodás

A tikagrelor expozíciója megközelítőleg 20%-kal alacsonyabb, az aktív metabolit expozíciója pedig megközelítőleg 17%-kal magasabb volt a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc), mint az egészséges veseműködésűeknél.

Azoknál a hemodialízis-kezelésben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, ^{akiknek a dialízismentes napon 90 mg tikagrelort adtak, az AUC- és a C}max^{-értékük 38%-kal és 51%‑kal magasabb volt, a normális veseműködésű alanyokhoz képest. Az expozíció hasonló növekedését figyelték meg, amikor a tikagrelort közvetlenül a dialízis-kezelés előtt adták (49% és 61%), azt mutatva, hogy a tikagrelor nem dializálható. Az aktív metabolit expozíciója kisebb mértékben emelkedett (AUC 13–14% és C}max ^{17–36%). A tikagrelor thrombocytaaggregáció-gátló} (inhibition of platelet aggregation – IPA) hatása a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél független volt a dialízis-kezeléstől, és hasonló volt a normális veseműködésű alanyokéhoz (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

^{A tikagrelor C}max^{-értéke 12%-kal, AUC-értéke 23%-kal volt magasabb az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint a nekik megfelelő, de egészséges egyéneknél, ugyanakkor a tikagrelor IPA-hatása a két csoport esetén hasonló volt. Az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A tikagrelort súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, és a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs farmakokinetikai információ. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor egy vagy több májfunkciós vizsgálati eredmény közepes vagy súlyos mértékben megemelkedett, a tikagrelor-plazmakoncentráció átlagosan hasonló vagy kissé magasabb volt, mint azoknál, akiknél a kiindulási értékek nem voltak emelkedettek. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem javasolt a dózis módosítása (lásd 4.2 és 4.4 pont).}

Etnikai hovatartozás

^{Ázsiai eredetű betegeknél az átlagos biohasznosulás 39%-kal magasabb, mint a kaukázusi betegeknél. A magukat fekete bőrűnek mondó betegeknél a tikagrelor biohasznosulása 18%-kal alacsonyabb volt, mint a kaukázusi betegeknél. Klinikai farmakológiai vizsgálatokban a tikagrelor-expozíció (C}max ^{és AUC) japán személyeknél mintegy 40%-kal (testtömegre történő korrekciót követően 20%-kal) magasabb volt, mint a kaukázusiaknál. A saját magukat spanyolajkúnak vagy latinamerikainak azonosító betegeknél az expozíció hasonló volt, mint a kaukázusiaknál.}

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó, a tikagrelorral és annak fő metabolitjával kapcsolatos nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban a mellékhatások elfogadhatatlan kockázata nem várható.

Több állatfajnál a klinikailag relaváns expozíciós szintek mellett gastrointestinalis irritációt figyeltek meg (lásd 4.8 pont).

Nőstény patkányoknál a tikagrelor nagy dózisban a méhdaganatok (adenocarcinomák) és a májadenomák magasabb előfordulási gyakoriságát mutatta. A méhdaganatok kialakulásának mechanizmusa valószínűleg a hormonális egyensúly felborulása, ami patkányoknál tumorok kialakulásához vezethet. A májadenomák kialakulási mechanizmusa valószínűleg egy, a májban lévő, a rágcsálókra jellemző enzim indukciója. Ezért a karcinogenitási eredmények emberek esetében valószínűleg irrelevánsnak tekinthetők.

Patkányoknál anyai toxicitást okozó dózisok mellett (5,1-es biztonságossági határ) kismértékű fejlődési anomáliákat észleltek. Nyulaknál anyai toxicitást nem okozó, magas dózisok mellett a magzatoknál a máj érésének és a csontváz fejlődésének kisfokú késését észlelték (4,5-es biztonságossági határ).

Patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálatok az anyai testtömeg-növekedés enyhe csökkenésével, valamint a neonatális életképesség és a születési súly csökkenésével, és lassabb növekedéssel járó reprodukciós toxicitást mutattak. A tikagrelor nőstény patkányoknál szabálytalan (elsősorban megnyúlt) ciklusokat idézett elő, de összességében nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok fertilitását. A radioaktív izotóppal jelölt tikagrelorral végzett farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az anyavegyület és annak metabolitjai patkányoknál kiválasztódnak az anyatejbe (lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mannit (E421)

alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz

kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát

magnézium-sztearát (E470b)

szilícium-dioxid-tartalmú hidroxipropilcellulóz (E463)

Filmbevonat

hipromellóz 2910 (E464)

titán-dioxid (E171)

makrogol 400 (E1521)

talkum (E553b)

vörös vas-oxid (E172) (csak a 60 mg-os filmtablettában)

sárga vas-oxid (E172)

fekete vas-oxid (E172) (csak a 60 mg-os filmtablettában)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Ticagrelor Vivanta 60 mg filmtabletta

• 60 db vagy 180 db filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban (nap és hold szimbólumokkal ellátva) és dobozban.

• 14 db, 56 db vagy 168 db filmtabletta PVC/PVDC//Al naptárjelzéses buborékcsomagolásban (nap és hold szimbólumokkal ellátva) és dobozban.

• 14 × 1 db, 56 × 1 db, 60 × 1 db, 168 × 1 db vagy 180 × 1 db filmtabletta adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Ticagrelor Vivanta 90 mg filmtabletta

• 60 db, 100 db vagy 180 db filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban (nap és hold szimbólumokkal ellátva) és dobozban.

• 14 db, 56 db vagy 168 db filmtabletta PVC/PVDC//Al naptárjelzéses buborékcsomagolásban (nap és hold szimbólumokkal ellátva) és dobozban.

• 14 × 1 db, 56 × 1 db, 60 × 1 db, 100 ×1 db,168 × 1 db vagy 180 × 1 db filmtabletta adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Azoknak a betegeknek, akik nem tudják a tablettá(ka)t egészben lenyelni, a tabletták finom porrá törhetők, és fél pohár vízben elkeverve azonnal megihatók. A poharat további fél pohár vízzel ki kell öblíteni, és a pohár tartalmát meg kell inni. A finom porrá zúzott és fél pohár vízben elkevert tabletták (CH8 vagy nagyobb átmérőjű) nazogasztrikus szondán át is beadhatók. Fontos, hogy a keverék beadása után a nazogasztrikus csövet vízzel át kell öblíteni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vivanta Generics s.r.o

Trtinova 260/1, Cakovice

19600, Prague 9

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Ticagrelor Vivanta 60 mg filmtabletta

OGYI-T-24457/01 14× PVC/PVDC//Al naptárjelzéses buborékcsomagolásban

OGYI-T-24457/02 56× PVC/PVDC//Al naptárjelzéses buborékcsomagolásban

OGYI-T-24457/03 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24457/04 168× PVC/PVDC//Al naptárjelzéses buborékcsomagolásban

OGYI-T-24457/05 180× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24457/06 14×1 PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24457/07 56×1 PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24457/08 60×1 PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24457/09 168×1 PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24457/10 180×1 PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

Ticagrelor Vivanta 90 mg filmtabletta

OGYI-T-24457/11 14× PVC/PVDC//Al naptárjelzéses buborékcsomagolásban

OGYI-T-24457/12 56× PVC/PVDC//Al naptárjelzéses buborékcsomagolásban

OGYI-T-24457/13 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24457/14 100× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24457/15 168× PVC/PVDC//Al naptárjelzéses buborékcsomagolásban

OGYI-T-24457/16 180× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24457/17 14×1 PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24457/18 56×1 PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24457/19 60×1 PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24457/20 100×1 PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24457/21 168×1 PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24457/22 180×1 PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. szeptember 27.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. szeptember 27.