1. A GYÓGYSZER NEVE

Tolukim 3 mg/0,02 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

24 fehér, vagy majdnem fehér (aktív) filmtabletta:

3 mg drospirenont és 0,02 mg etinilösztradiolt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

48,53 mg laktóz-monohidrátot és 0,070 mg szójalecitint tartalmaz filmtablettánként.

4 zöld placebo (inaktív) filmtabletta:

A tabletta hatóanyagot nem tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok:

37,26 mg laktózt és 0,003 mg Sunset yellow FCF-et (E110) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Aktív (hatóanyagot tartalmazó) tabletta: fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „G73” jelöléssel. Átmérő: kb. 6,0 mm.

Placebo tabletta: zöld, kerek, mindkét oldalán domború felületű, jelölés nélküli filmtabletta. Átmérő: kb. 6,0 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Orális fogamzásgátlás.

A Tolukim filmtabletta felírásával kapcsolatos döntés során figyelembe kell venni az adott nő jelenleg fennálló kockázati tényezőit, különösképpen a vénás thromboemboliával (VTE) kapcsolatosakat, továbbá azt, hogy mekkora a Tolukim filmtabletta alkalmazásával járó VTE kockázata más kombinált hormonális fogamzásgátlókéhoz („combined hormonal contraceptive” – CHC) képest (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.2 Adagolás és az alkalmazás

Adagolás módja

Szájon át.

Adagolás

Hogyan kell szedni a Tolukimet

A csomagoláson feltüntetett irányban haladva napi egy tablettát kell bevenni 28 egymást követő napon keresztül, szükség esetén kevés folyadékkal, naponta lehetőleg azonos időben. A tablettaszedés folyamatos. Minden újabb csomag szedését az utolsó tabletta bevételét követő napon kell megkezdeni. A megvonásos vérzés rendszerint az első zöld színű placebo tabletta (az utolsó sor) bevételétől számított 2.‑3. napon kezdődik, és előfordulhat, hogy nem fejeződik be a következő csomag megkezdésének időpontjáig.

Hogyan kell elkezdeni a Tolukim szedését

• Ha előzetesen (a múlt hónapban) nem szedett fogamzásgátló tablettát

A tabletta szedését a női természetes ciklus első napján kell elkezdeni (azaz a havivérzés első napján).

• Kombinált hormonális fogamzásgátlóról (kombinált orális fogamzásgátló tabletta (COC), hüvelygyűrű vagy transzdermális tapasz) áttérő nők esetén

Lehetőleg a korábban használt COC készítmény utolsó aktív tablettájának (utolsó hatóanyagot tartalmazó tablettájának) bevételét követő napon, legkésőbb azonban az előzőleg alkalmazott készítmény adagolási útmutatójában előírt tablettamentes vagy placebo tablettás időszak befejeződését követő napon kell elkezdeni a Tolukim szedését. Hüvelyi gyűrűről vagy transzdermális tapaszról való áttérés esetén a Tolukim szedését lehetőleg az eltávolítás napján kell elkezdeni, de legkésőbb akkor, amikor a következő felhelyezés esedékes lenne.

• Monokomponensű progeszteron módszerről (csak progesztogén-tartalmú tabletta, injekció, implantátum) vagy progeszteron-tartalmú méhen belüli gyógyszerleadó rendszer (IUS) alkalmazásáról áttérő nők

A csak progeszteront tartalmazó tablettát szedők bármikor áttérhetnek (az implantátumot vagy IUS-t használók az implantátum vagy IUS eltávolításának napján, az injekciós készítménnyel kezelt nők a következő injekció esedékessé válásának napján), azonban mindegyik esetben tanácsos a tablettaszedés első 7 napján kiegészítő barrierelvű fogamzásgátló eszközt is használni.

• Az első trimeszterben történt abortusz után

Azonnal elkezdhető a gyógyszer szedése; ebben az esetben nem szükséges kiegészítő fogamzásgátló módszereket alkalmazni.

• Szülés, vagy a második trimeszterben történt abortusz után

A szülést, vagy a második trimeszterben történt abortuszt követő 21-28. napon kezdhető el a Tolukim szedése. Ha ennél későbbre halasztják a gyógyszer szedésének elkezdését, az első 7 napos időszakban barrierelvű fogamzásgátló eszközt is alkalmazni kell. Mindazonáltal, ha ezt megelőzően már sor került nemi együttlétre, ki kell zárni a terhesség lehetőségét a kombinált orális fogamzásgátló tabletta esedékes alkalmazásának elkezdése előtt, vagy a következő menstruáció idejére kell halasztani a gyógyszer szedésének elkezdését.

A szoptató anyákra vonatkozó útmutatást lásd a 4.6 pontban.

Mi a teendő, ha kimaradt egy tabletta

A csomag utolsó (4.) sorában található zöld színű placebo tabletták bevételének elmulasztása nem jár következményekkel. Ezeket az elfelejtett tablettákat azonban el kell dobni, hogy elkerüljük a placebo időszak meghosszabbodását. A következő ajánlások csak az aktív tabletták kihagyására vonatkoznak.

Ha a tabletta szokásos bevételének időpontjától számítva kevesebb, mint 24 óra telt el, a fogamzásgátló hatás nem csökkent. Az elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolni kell, és a szedést a szokásos módon kell tovább folytatni.

Ha a tabletta szokásos bevételének időpontjától számítva több mint 24 óra telt el, a fogamzásgátló hatás már csökkenhet. A kihagyott tablettákra a következő két alapszabály vonatkozik:

1. A hormonmentes tabletta szedésének ajánlott intervalluma 4 nap. A tablettaszedést 7 napnál tovább soha nem szabad szüneteltetni.

2. A hipotalamusz-hipofízis-petefészek tengely működésének szuppressziójához legalább 7 napos folyamatos tablettaszedés szükséges.

A mindennapi gyakorlatban így a következő alkalmazás javasolható:

• 1-7. nap

Az elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolni kell, akkor is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokott időben kell folytatni a tablettaszedést. A következő 7 nap folyamán kiegészítő barrierelvű fogamzásgátlás szükséges (pl. óvszer). Ha a tabletta kihagyását megelőző 7 nap során szexuális együttlétre került sor, a terhesség lehetőségét figyelembe kell venni. Minél több tabletta maradt ki és minél közelebb esett a kihagyás a placebo-időszakhoz, annál nagyobb a terhesség valószínűsége.

• 8-14. nap

Az elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolni kell, akkor is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokott időben folytatni kell a tabletta szedését. Ha a megelőző héten nem történt szedési hiba, nem szükséges kiegészítő fogamzásgátló módszert alkalmazni. Ha azonban egynél több tabletta maradt ki, 7 napon keresztül kiegészítő fogamzásgátlás szükséges.

• 15-24. nap

A placebo tablettás időszak közelsége miatt megnőhet a teherbeesés kockázata, de a szedési rendet megváltoztatva elkerülhető a fogamzásgátló hatás csökkenése. Az alábbi két módszer egyikét kell követni, és mellette nem szükséges kiegészítő fogamzásgátló módszert alkalmazni, ha a megelőző héten nem történt szedési hiba. Ha igen, akkor az első módszert kell választani, és 7 napon keresztül kiegészítő fogamzásgátlás szükséges.

1. Az elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolni kell, akkor is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokott időben folytatni kell a tablettaszedést az utolsó aktív tabletta bevételéig. A csomag utolsó sorában található 4 zöld placebo tablettát el kell dobni, és a következő csomag szedését azonnal el kell kezdeni. Megvonásos vérzés valószínűleg nem jelentkezik addig, amíg a második csomagban lévő aktív tabletták szedése be nem fejeződött. Pecsételő vagy áttöréses közti vérzés azonban felléphet a tablettaszedés folyamán.

2. Abba kell hagyni az aktív tabletták szedését a jelenlegi csomagból, és maximum 4 napon keresztül a csomag utolsó sorában található zöld placebo tablettákat kell szedni. Bele kell számítani azokat a napokat, amikor tablettá(ka)t hagyott ki, majd a szedés folytatható a következő csomaggal.

Tablettakihagyás esetén, ha az első szabályos placebotablettás időszakban nem jelentkezik megvonásos vérzés, a terhesség lehetőségét figyelembe kell venni.

Mi a teendő emésztőszervi problémák esetén

Súlyos emésztőszervi problémák esetén (pl. hányás, hasmenés) csökkenhet a hatóanyagok felszívódása a tápcsatornából, ezért kiegészítő védekezés szükséges.

Az aktív tabletták bevételét követő 3‑4 órás időszakban jelentkező hányás vagy súlyos hasmenés esetén mihamarabb újabb (pótlólagos) tablettát kell bevenni. Amennyiben lehetséges, az új tablettát a szokásos tablettabevétel idejéhez képest 24 órán belül kell bevenni. Ha több mint 24 óra telt el, a 4.2 pont „Mi a teendő, ha kimaradt egy tabletta” szakaszban ismertetett, a kimaradt adagok pótlására vonatkozó útmutatásokat kell követni. Ha az illető nem kívánja felborítani a már megkezdett csomagban lévő tabletták szedésének rendjét, egy másik csomagból kell pótlólag tablettá(ka)t bevennie.

A menstruáció időpontjának elhalasztása

A vérzés késleltetésének céljából az aktuális csomag placebo tablettáinak bevétele nélkül kell folytatni a gyógyszer szedését egy újabb csomag Tolukimmal. A periódus megnyújtása addig folytatható, ameddig szükséges, egészen a második csomagban található utolsó aktív tabletta beszedéséig.

Közben pecsételő vagy áttöréses közti vérzés jelentkezhet. Ezután a szokásos placebotablettás időszak következik, és a Tolukim alkalmazása a szabályos rendben tovább folytatható.

A havivérzés szokásos napjainak módosítása céljából annyi nappal lehet megrövidíteni a placebotablettás időszakot, amennyivel szükséges. Minél rövidebb a placebotablettás időszak, annál nagyobb a valószínűsége annak, hogy a megvonásos vérzés kimarad, és a második csomag szedése során pecsételő vagy áttöréses vérzés jelentkezik (éppen úgy, mint a menstruáció késleltetése esetében).

4.3 Ellenjavallatok

A következőkben felsorolt betegségekben és állapotokban nem szabad kombinált hormonális fogamzásgátlókat (CHC) szedni. Abban az esetben, ha a fogamzásgátló szedésének ideje alatt jelentkezik valamelyik felsorolt betegség, haladéktalanul abba kell hagyni a készítmény alkalmazását.

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Földimogyoróval vagy szójával szembeni túlérzékenység esetén.

• Jelenleg fennálló vénás thromboembolia (VTE), illetve ennek kockázata

• Vénás thromboembolia – jelenleg fennálló (antikoaguláns mellett) vagy kórtörténetben szereplő (pl. mélyvénás thrombosis [MVT] vagy tüdőembólia [TE]).

• A vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatosan ismert öröklődő vagy szerzett hajlam, mint például APC-rezisztencia (ideértve az V. véralvadási faktor Leiden-mutációját), antithrombin III‑hiány, protein C‑hiány, protein S‑hiány.

• Nagy műtéti beavatkozás, ami hosszú ideig tartó immobilizációval jár (lásd 4.4 pont).

• Magas kockázat a vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatban, több kockázati tényező fennállása miatt (lásd 4.4 pont).

• Jelenleg fennálló artériás thromboembolia (ATE), illetve ennek kockázata

• Artériás thromboembolia – jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő artériás thromboembolia (pl. myocardialis infarctus), illetve prodromalis állapot (pl. angina pectoris).

• Cerebrovascularis betegség – jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő stroke vagy prodromalis állapot (pl. tranziens ischaemiás attak, TIA)

• Ismert öröklődő vagy szerzett hajlam az artériás thromboembolia kialakulására, mint például a hyperhomocysteinaemia és antifoszfolipid antitestek (antikardiolipin antitestek, lupus anticoagulans).

• Fokális neurológiai tünetekkel járó migrén a kórtörténetben.

• Az artériás thromboembolia magas kockázata több kockázati tényező (lásd 4.4 pont) vagy egy súlyos kockázati tényező fennállása miatt, mint például:

• értünetekkel járó diabetes mellitus

• súlyos hypertonia

• súlyos dyslipoproteinaemia

• Aktív vagy a kórelőzményben szereplő súlyos májbetegség, míg a májfunkció-értékek nem normalizálódnak.

• Súlyos vesekárosodás vagy akut veseelégtelenség.

• Aktuális, vagy a kórelőzményben szereplő (jó- vagy rosszindulatú) májdaganat.

• Kórismézett vagy feltételezett szexszteroid-dependens malignomák (pl. a nemi szervek vagy az emlő rosszindulatú daganatai).

• Tisztázatlan eredetű hüvelyvérzés.

A Tolukim egyidejű alkalmazása ellenjavallt ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirt, dazabuvirt, glekaprevir/pibrentaszvirt vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirt tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések

Ha az alábbiakban felsorolt állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike fennáll, Tolukim filmtabletta alkalmazhatóságát meg kell beszélni a pácienssel.

Ha ezen állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike súlyosbodik vagy először alakul ki, a nőnek azt kell tanácsolni, hogy keresse fel kezelőorvosát, aki a továbbiakban eldönti, hogy abba kell-e hagyni a Tolukim filmtabletta alkalmazását.

Gyanított vagy igazolt VTE vagy ATE esetén a CHC használatát abba kell hagyni. Amennyiben egy antikoaguláns terápia megkezdődött, megfelelő alternatív fogamzásgátlást kell választani az antikoaguláns terápia (kumarinok) teratogenitása miatt.

• Keringési betegségek

A vénás thromboembolia (VTE) kockázata

Bármelyik kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazása növeli a vénás thromboembolia (VTE) kockázatát ahhoz képest, mint ha a készítményt nem alkalmaznák. A levonorgesztrelt, norgesztimátot vagy noretiszteront tartalmazó készítmények alkalmazása jár a VTE legalacsonyabb kockázatával. Más készítmények, mint például a Tolukim filmtabletta alkalmazása esetén ez a kockázat akár kétszeres is lehet. A VTE legalacsonyabb kockázatával járó készítménytől eltérő bármely más készítmény alkalmazásával kapcsolatos döntést csak a pácienssel történő megbeszélést követően szabad meghozni, így gondoskodva arról, hogy a nő megértette a Tolukim filmtabletta alkalmazásával járó VTE kockázatát, továbbá azt, hogy a fennálló kockázati tényezői miképpen befolyásolják ezt a kockázatot, illetve, hogy a VTE kockázata a legelső alkalmazás első évében a legmagasabb. Kevés bizonyíték rendelkezésre áll arra vonatkozóan is, hogy a kockázat fokozott, ha a kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazását 4 hétig vagy tovább tartó szünet után újrakezdik.

Kombinált hormonális fogamzásgátlót nem alkalmazó és nem terhes 10 000 nő közül 2 nőnél fog VTE kialakulni egy egyéves időszak alatt. Ugyanakkor a háttérben álló kockázati tényezők függvényében ez a kockázat egyénenként sokkal magasabb is lehet (lásd alább).

Becslések szerint¹ drospirenont tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmazó 10 000 nő közül 9‑12 nőnél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt; míg a levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlót szedő nők közül körülbelül 6² nőnél történik ilyen.

Mindkét esetben, a VTE évenkénti száma alacsonyabb a terhesség során illetve a postpartum időszakban vártnál.

A VTE az esetek 1‑2%-ában halálos kimenetelű lehet.

A VTE-események 10 000 nőre vonatkoztatott száma, egy év alatt

Kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazók körében rendkívül ritkán más ereket pl. a hepaticus, mesenteralis, renalis és retinalis vénákat és artériákat érintő thrombosisról számoltak be.

A VTE kockázati tényezői

A kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmazók körében a vénás thromboemboliás szövődmények kockázata jelentősen emelkedhet olyan nőknél, akiknek további kockázati tényezői vannak, különösen akkor, ha ezekből több is jelen van (lásd táblázat). A Tolukim filmtabletta alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében a vénás thrombosis kialakulásának kockázata magas (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők összege, ezért ilyen esetben a VTE teljes kockázatát kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni (lásd 4.3 pont).

Táblázat: A VTE kockázati tényezői

Kockázati tényező	Megjegyzés
Elhízás (a testtömegindex [„body mass index”, BMI] nagyobb mint 30 kg/m2).	A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen nő. Különösen fontos figyelembe venni akkor, ha más kockázati tényezők is jelen vannak.
Hosszú ideig tartó immobilizáció, nagy műtéti beavatkozás, az alsó végtagon vagy a medencén végzett bármilyen műtét, idegsebészeti beavatkozás vagy jelentős trauma. Megjegyzés: ideiglenes immobilizáció, ideértve a >4 órás repülőutat is, szintén a VTE kockázati tényezője lehet, különösen más kockázati tényezőkkel rendelkező nőknél.	Ilyen helyzetekben javasolt a tapasz/tabletta/gyűrű alkalmazásának felfüggesztése (elektív műtétet megelőzően legalább 4 héttel), és az alkalmazást csak a teljes mobilizációt követő két hét elteltével javasolt folytatni. A nem kívánt terhesség elkerülésére másik fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Thrombosis elleni kezelés alkalmazása mérlegelendő, ha a Tolukim filmtabletta alkalmazását előzetesen nem függesztették fel.
Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló vénás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett).	Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne.
VTE-vel összefüggő más egészségi probléma.	Rák, szisztémás lupus erythematosus, haemolyticus uraemiás szindróma, krónikus gyulladásos bélbetegség (Crohn‑betegség vagy colitis ulcerosa) és sarlósejtes anaemia.
Előrehaladott életkor.	Különösen 35 éves kor felett.

A visszértágulatoknak (varicositas) és a felszínes thrombophlebitisnek a vénás thrombosisok kialakulásában vagy progressziójában betöltött szerepével kapcsolatban nincs egyetértés.

Tekintettel kell lenni a thromboembolia emelkedett kockázatára a terhesség és különösképpen a gyermekágy 6 hetes időszaka során (a „Termékenyég, terhesség és szoptatás”-ról szóló információkért lásd a 4.6 pontot).

A VTE (mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) tünetei

Tünetek jelentkezése esetén a nőnek azt kell javasolni, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed.

A mélyvénás thrombosis (MVT) tünetei közé tartozhatnak:

• egyoldali vagy valamely lábszárvéna mentén tapasztalható lábszár- és/vagy lábduzzanat

• a lábszár fájdalma vagy érzékenysége, amit lehet, hogy csak állás vagy

• járás közben észlel a beteg,

• az érintett lábszár fokozott melegsége; a lábszár bőrének vörössége vagy elszíneződése.

A tüdőembólia (TE) tünetei közé tartozhatnak:

• hirtelen fellépő, megmagyarázhatatlan légszomj vagy szapora légzés;

• hirtelen fellépő köhögés, amihez vérköpés társulhat;

• éles mellkasi fájdalom;

• súlyos szédülékenység vagy szédülés;

• szapora vagy rendszertelen szívverés.

E tünetek némelyike (pl. „légszomj”, „köhögés”) nem specifikusak, és összekeverhetők gyakoribb vagy kevésbé súlyos események tüneteivel (pl. légúti fertőzés).

Az érelzáródás egyéb jelei közé tartozhatnak: hirtelen fájdalom, duzzanat és a végtag enyhén kékes elszíneződése.

Ha az elzáródás a szemben alakul ki, akkor a tünetek a fájdalmatlanul kialakuló homályos látástól a látásvesztésig súlyosbodó tünetekig terjedhetnek. Néha a látásvesztés szinte azonnal kialakul.

Az arteriás thromboembolia (ATE) kockázata

Az epidemiológiai vizsgálatok összefüggésbe hozták a kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazását az artériás thromboembolia vagy a cerebrovascularis események (pl. átmeneti ischaemiás attak, stroke) emelkedett kockázatával. Az artériás thromboemboliás események akár halálos kimenetelűek is lehetnek.

Az ATE kockázati tényezői

Az arteriás thromboemboliás szövődmények vagy a cerebrovascularis események kockázata emelkedik a kockázati tényezőkkel rendelkező, kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nők körében (lásd táblázat). A Tolukim filmtabletta alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek egy súlyos vagy több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében magas az artériás thrombosis kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők összege, ezért ilyen esetben a teljes kockázatot kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni (lásd 4.3 pont).

Táblázat: Az ATE kockázati tényezői

Kockázati tényező	Megjegyzés
Előrehaladott életkor.	Különösen 35 éves kor felett
Dohányzás.	A nőket figyelmeztetni kell a dohányzás kerülésére, amennyiben kombinált hormonális fogamzásgátlót kívánnak alkalmazni. Nyomatékosan javasolni kell más fogamzásgátló módszer alkalmazását azon 35 év feletti nők számára, akik folytatják a dohányzást.
Hypertonia
Elhízás (a testtömegindex nagyobb mint 30 kg/m2).	A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen emelkedik. Ez különösen további kockázati tényezővel rendelkező nőknél fontos.
Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló artériás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett).	Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne.
Migrén.	A kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazása során a migrén gyakorisága és súlyossága fokozódhat (ami a cerebrovascularis esemény előrejelzője lehet), így ez indokolhatja a készítmény alkalmazásának azonnali abbahagyását.
Nemkívánatos vascularis.eseményekkel járó más egészségi probléma.	Diabetes mellitus, hyperhomocysteinaemia, szívbillentyű-betegség és pitvarfibrilláció, dyslipoproteinaemia és szisztémás lupus erythematosus.

Az ATE tünetei

Tünetek jelentkezése esetén a nőnek azt kell javasolni, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed.

A cerebrovascularis események tünetei közé tartozhatnak:

• az arc, kar vagy lábszár, különösen a test egyik felén hirtelen kialakuló zsibbadása vagy gyengesége;

• hirtelen kialakuló járásprobléma, szédülés, egyensúly- vagy koordinációs zavar;

• hirtelen kialakuló zavartság, beszéd- vagy beszédértési zavar;

• az egyik vagy mindkét szemet érintő hirtelen látászavar;

• hirtelen jelentkező, súlyos vagy elhúzódó, ismeretlen okból fennálló fejfájás

• eszméletvesztés vagy ájulás, görcsrohammal vagy anélkül.

Az ideiglenes tünetek tranziens ischaemiás attakra (TIA) utalnak.

A myocardiális infarctus tünetei közé tartozhatnak:

• mellkasi, kar- vagy a szegycsont alatti fájdalom, diszkomfort, nyomás, nehézségérzés, összenyomás érzése vagy teltségérzés;

• a hátba, állkapocsba, torokba, karba vagy hasba sugárzó diszkomfort;

• teltségérzés, emésztési zavarra utaló érzés vagy fulladásérzés;

• verejtékezés, émelygés, hányás vagy szédülés;

• rendkívüli gyengeség, nyugtalanság vagy légszomj;

• szapora vagy rendszertelen szívverés.

• Daganatok

Egyes epidemiológiai vizsgálatok azt találták, hogy a tartós COC szedés (több mint 5 év) fokozza a méhnyakrák kialakulásának kockázatát. Azonban továbbra is ellentmondások vannak arra vonatkozóan, hogy ez az eredmény milyen mértékben tulajdonítható a szexuális magatartásnak és egyéb tényezőknek, mint például a humán papilloma vírusnak (HPV).

Egy 54 klinikai vizsgálat eredményeit elemző metaanalízis során megállapították, hogy a kombinált orális fogamzásgátló készítményeket szedő nőknél kismértékben fokozott (relatív kockázat RR = 1,24) az emlőrák kockázata. A fogamzásgátló-szedés befejezése után 10 év alatt fokozatosan megszűnik a kockázatnövekedés. Mivel az emlőrák a 40 év alatti nőknél ritka, a jelenleg vagy korábban COC-t szedő nőknél diagnosztizált többletesetszám az emlőrák általános kockázatához viszonyítva csekély. Az értékelt vizsgálatok nem bizonyították, hogy valóban szerepe volt-e a fogamzásgátló szedésének az emlőrák kialakulásában. Bár az észlelt kockázatnövekedés tükrözheti a kombinált orális fogamzásgátlók hatását, ugyanakkor azt is, hogy a fogamzásgátlót szedő nőkön hamarabb kórismézik az emlőrákot, esetleg mind a két tényező szerepet játszhatott. Mindenesetre a fogamzásgátlót szedő nőkön általában korábbi stádiumban ismerik fel az emlőrákot, mint kombinált orális fogamzásgátlót soha nem szedőkön.

Kombinált orális fogamzásgátló készítményeket szedőkön ritkán észlelték benignus, illetve még ritkábban malignus májdaganatok kialakulását. Egyes elszigetelt esetekben ezek az elváltozások életveszélyes hasűri vérzés forrásaivá váltak. Fogamzásgátlót szedő nőkön jelentkező heves, a has felső részét érintő fájdalom, májnagyobbodás, vagy hasüregi vérzés tünetei esetén a hepatoma lehetőségét is számításba kell venni.

Magasabb dózisú COC-k használata esetén (0,050 mg etinilösztradiol) csökken az endometrialis és a petefészek-daganatok kockázata. Még nem került megállapításra, hogy ez a megfigyelés alacsony dózisú COC-k esetén is helytálló-e.

• Egyéb betegségek

A depresszív hangulat és a depresszió a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának közismert, nemkívánatos hatásai (lásd 4.8 pont). A depresszió súlyos is lehet, és a szuicid viselkedés és az öngyilkosság szempontjából jól ismert kockázati tényezőt jelent. A nőknek tanácsolni kell, hogy hangulatváltozások és depresszív, akár közvetlenül a kezelés megkezdését követően jelentkező, tünetek esetén vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal.

A gyógyszer progesztin komponense egy káliummegtakarító tulajdonságokkal bíró aldoszteron-antagonista. A legtöbb esetben nem várható a káliumszint növekedése. Egy klinikai vizsgálatban azonban néhány enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegnél káliummegtakarító gyógyszerek egyidejű szedése esetén a szérum káliumszintje mérsékelten, de nem szignifikánsan emelkedett a drospirenon szedése alatt. A szérum káliumszintjének ellenőrzése javasolt az első kezelési ciklus során azoknál a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél a kezelés előtti káliumszint a normál tartomány felső határán van, és különösen a káliummegtakarító gyógyszerek egyidejű alkalmazása során. Lásd még a 4.5 pontot is.

Fennálló, vagy a családi kórelőzményben szereplő hypertriglyceridaemia esetén a kombinált orális fogamzásgátlók használata fokozhatja a pancreatitis kialakulásának kockázatát.

Bár kisfokú vérnyomás emelkedést jelentettek sok COC-t szedő nőnél, a klinikailag jelentős emelkedés ritka. Csak ritka esetben szükséges a COC szedés azonnali abbahagyása. Ha az előzetesen fennálló hypertonia esetén a COC szedés alatt tartósan emelkedik a vérnyomás, vagy a szignifikáns vérnyomás-emelkedés nem reagál megfelelően az antihipertenzív kezelésre, a COC szedését le kell állítani. Ha megfelelőnek ítélik, a COC szedés ismét elkezdhető, ha a normotenziós értékek antihipertenzív kezeléssel elérhetők.

Bár nem bizonyítottak egyértelmű ok-okozati összefüggést, a következő betegségek/állapotok a kombinált orális fogamzásgátlók szedése, illetve a terhesség ideje alatt egyaránt kialakulhatnak, illetve súlyosbodhatnak: sárgaság és/vagy pruritus cholestasissal összefüggésben; epekőképződés; porfíria; szisztémás lupus erythematosus; haemolyticus uraemiás szindróma; Sydenham-chorea; herpes gestationis; otosclerosis okozta halláscsökkenés.

Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják.

A májműködés heveny vagy idült zavara esetén a májfunkciós próbák eredményeinek normalizálódásáig szükségessé válhat a kombinált orális fogamzásgátlók szedésének felfüggesztése. A korábban terhesség alatt vagy korábbi nemihormonszedés során jelentkező cholestaticus sárgaság és/vagy cholestasissal kapcsolatos pruritus kiújulása szükségessé teheti a COC-szedés leállítását.

A kombinált orális fogamzásgátlók befolyásolhatják a perifériás szövetek inzulinrezisztenciáját és a glükóztoleranciát, emiatt azonban nem szükséges módosítani az alacsony dózisú orális fogamzásgátlókat szedő (<0,050 mg etinilösztradiol) cukorbetegek antidiabeticus kezelését. Mindazonáltal a fogamzásgátlók szedésének ideje alatt, különösen a COC-szedés korai időszakában gondosan monitorozni kell a cukorbeteg nők állapotát.

Az endogén depresszió, az epilepszia, a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa rosszabbodását jelentették COC-szedés alatt.

Esetenként előfordulhat chloasma, különösen azoknál a nőknél, akiknek az anamnézisében chloasma gravidarum szerepel. Chloasmára hajlamos nőknek kerülniük kell a napsugárzást vagy az ultraibolya sugárzást a COC-szedés alatt.

Orvosi vizsgálat/konzultáció

A Tolukim filmtabletta alkalmazásának megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a teljes kórtörténetet(beleértve a családi kórtörténetet is), és a terhességet ki kell zárni. Meg kell mérni a vérnyomást, továbbá az ellenjavallatok (lásd 4.3 pont) és a figyelmeztetések (lásd 4.4 pont) szerinti fizikális vizsgálatot kell végezni. Fontos, hogy felhívják a nő figyelmét a vénás és arteriás thrombosissal kapcsolatos információkra, ideértve a Tolukim más kombinált hormonális fogamzásgátlókhoz képesti kockázataira, a VTE és ATE tüneteire, az ismert kockázati tényezőkre és a teendőkre thrombosis gyanúja esetén.

A nőnek el kell mondani, hogy alaposan olvassa el a betegtájékoztatót, és tartsa be a kapott tanácsokat. A vizsgálatok gyakoriságának és típusának az elfogadott gyakorlati irányelvekben foglaltakon kell alapulnia, és ezeket egyedileg, személyre szabottan kell végezni.

Fel kell hívni a nőknek a figyelmét, hogy a hormonális fogamzásgátlók nem nyújtanak védelmet a HIV-fertőzéssel (AIDS) és más nemi úton terjedő betegségekkel szemben.

A fogamzásgátlás hatékonyságának csökkenése

A kombinált orális fogamzásgátlók hatékonyságát az aktív tabletták szedésének elmulasztása (lásd 4.2 pont), az aktív tabletták szedésének ideje alatt fellépő emésztőszervi zavarok (lásd 4.2 pont), és egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek (lásd 4.5 pont) is csökkenthetik.

A menstruációs ciklus szabályozásának zavarai

Minden COC okozhat rendszertelen (pecsételő vagy áttöréses) vérzést, különösen a kezelés első hónapjaiban. Ennek megfelelően a rendszertelen vérzések kivizsgálásával célszerű kivárni az adaptációs időszak végét, amihez általában 3 ciklus szükséges.

Perzisztáló vagy szabályos ciklusok után jelentkező rendszertelen vérzés esetén elsősorban a nem hormonális okokat, vagyis a terhesség és a malignus daganat lehetőségét kell kizárni. Ennek érdekében diagnosztikus curettage is szükségessé válhat.

Egyes nőknél nem jelentkezik megvonásos vérzés a placebotablettás időszak alatt. Abban az esetben, ha az illető a 4.2 pont útmutatásainak megfelelően szedte a gyógyszert, nem valószínű a terhesség. Abban az esetben viszont el kell végezni a terhességi próbákat, ha az első megvonásos vérzés esedékes időpontját megelőzően nem tartotta be ezeket az útmutatásokat, vagy két alkalommal maradt ki a megvonásos vérzés, és csak ez után folytatható a fogamzásgátló szedése.

Segédanyagok

Az aktív filmtabletta 48,53 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz; az inaktív (placebo) filmtabletta 37,26 mg laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Az aktív filmtabletta 0,07 mg szójalecitint tartalmaz tablettánként. Földimogyoró- vagy szójaallergiában szenvedő betegeknél a készítmény nem alkalmazható.

A placebo filmtabletta „Sunset yellow FCF” (E110) színezőanyagot tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Megjegyzés: Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerelés esetén az esetleges interakciók felismerése érdekében meg kell nézni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer alkalmazási előírását.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

A klinikai vizsgálatok során, az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirrel és dazabuvirrel (ribavirinnel együtt vagy a nélkül) kezelt hepatitis C-fertőzötteknél a normálérték ötszörösét meghaladó GPT- (ALAT) szint-emelkedés szignifikánsan gyakrabban fordult elő azoknál a nőknél, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat szedtek. Ezenkívül a glekaprevir/pibrentaszvirrel vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirrel kezelt betegeknél is a GPT-szint emelkedését figyelték meg azoknál a nőknél, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat szedtek (lásd 4.3 pont).

Ezért a Tolukim filmtablettát szedőknek a fogamzásgátlás más módjára kell váltaniuk (például csak progesztogént tartalmazó fogamzásgátlóra vagy nem hormonális módszerre) a gyógyszer-kombinációval történő kezelés kezdete előtt. A Tolukim filmtabletta szedése a kezelés befejezése után két héttel újrakezdhető.

Farmakinetikai kölcsönhatások

• Más gyógyszerek hatása a Tolukim filmtablettára

Interakciók léphetnek fel a mikroszómális enzimeket indukáló gyógyszerekkel, mely a nemi hormonok fokozott clearance‑ét eredményezheti és ami áttöréses vérzéshez és/vagy a fogamzásgátlás elégtelenségéhez vezethet.

Kezelés

Az enzimindukció már pár napig tartó kezelést követően észlelhető. A maximális enzimindukció általában pár héten belül látható. A gyógyszeres kezelés befejezését követően az enzimindukció nagyjából 4 hétig még fennmaradhat.

Rövidtávú kezelés

Enzimindukciót okozó gyógyszerrel kezelt nők átmenetileg barrierelvű fogamzásgátló módszert kell, hogy alkalmazzanak a COC mellett. A barrierelvű módszert az együttes gyógyszerszedés alatt, illetve a kezelés megszakítását követő 28 napban végig alkalmazni kell. Amennyiben a gyógyszeres kezelés tovább tart, mint a tabletták a COC‑t tartalmazó dobozban, a következő doboz COC‑t közvetlenül az előző doboz tabletta után kell elkezdeni szedni, a szokásos tablettamentes időszak nélkül.

Hosszútávú kezelés

Olyan nőbetegeknél, akiknél hosszútávú kezelést alkalmaznak májenzim‑indukciót okozó hatóanyagokkal, kiegészítő, megbízható, nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt.

A szakirodalomban a következő interakciókat jelentették:

A COC‑k clearance értékét növelő hatóanyagok (a COC‑k csökkent hatékonysága enzimindukció miatt) mint:

Barbiturátok, boszentán, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin és a HIV kezelésére szolgáló ritonavir, nevirapin és efavirenz, és esetlegesen a felbamát, grizeofulvin, oxkarbazepin, topiramát, valamint a közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum-ot) tartalmazó gyógynövénykészítmények.

A COC-k clearance értékét változó módon befolyásoló hatóanyagok:

COC-készítményekkel együtt alkalmazva, a HIV-proteáz-inhibitorok és a nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók számos kombinációja, beleértve a HCV-inhibitorokat, csökkenthetik az ösztrogén és a progesztogén plazmakoncentrációját. Néhány esetben ezen változások nettó hatása klinikailag jelentős lehet.

Ezért az együttesen szedett HIV/HCV elleni készítmények alkalmazási előírását át kell tekinteni, a lehetséges interakciók és bármely vonatkozó ajánlás beazonosításához. Amennyiben kétség merül fel, kiegészítő barrierelvű fogamzásgátlási módszert kell alkalmazni a proteáz‑inhibitorral vagy a nem‑nukleozid reverz transzkriptáz gátlóval kezelt nők esetén.

A COC‑k clearance értékét csökkentő hatóanyagok (enzimgátlók)

Az enzimgátlókkal kapcsolatos lehetséges kölcsönhatások klinikai jelentősége továbbra sem ismert.

Erős hatású CYP3A4-gátlók egyidejű szedése, mind az ösztrogén, mind a progesztogén plazmaszintjének emelkedését okozhatja.

Egy a drospirenon (3 mg/nap) és az etinilösztradiol (0,02 mg/nap) kombinációját alkalmazó, ismételt adagolású klinikai vizsgálat során, az erős CYP3A4-gátló hatású ketokonazol 10 napig tartó egyidejű adagolása a drospirenon esetében 2,7‑szeres, az etinilösztradiol esetében 1,4‑szeres AUC_(0‑24 h)-növekedést eredményezett.

Kimutatták, hogy az etoricoxib 60‑120 mg/nap dózisban 1,4‑1,6-szorosára növeli az etinilösztradiol plazmakoncentrációját 0,035 mg etinilösztradiolt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlóval való együttadás esetén.

• A Tolukim filmtabletta hatása más gyógyszerekre

A kombinált orális fogamzásgátló tabletták befolyásolhatják más gyógyszerek metabolizmusát, következésképpen azok vér-, illetve szöveti koncentrációja vagy emelkedhet (pl. ciklosporin), vagy csökkenhet (pl. lamotrigin).

Női önkénteseken végzett in vivo gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok alapján, melyekben markervegyületként az omeprazol, a szimvasztatin vagy a midazolám szerepelt, a 3 mg-os dózisban adott drospirenon valószínűleg nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben a többi hatóanyag citokróm P450-mediált metabolizmusát.

A klinikai adatok arra utalnak, hogy az etinilösztradiol gátolja a CYP1A2 szubsztrátjainak kiürülését, ami kis (például teofillin), vagy közepes fokú (például tizanidin) növekedést idéz elő a plazmakoncentrációban.

• Egyéb interakciók

Veseelégtelenségben nem szenvedő betegeknél a drospirenon és ACE-inhibitorok vagy NSAID-k együttadása nem befolyásolta szignifikánsan a szérum káliumszinteket. Azonban a Tolukim együttadását aldoszteron antagonistákkal vagy kálium-megtartó diuretikumokkal nem vizsgálták. Ilyen esetben a szérum káliumszintjét ellenőrizni kell az első kezelési ciklus során. Lásd még a 4.4 pontot.

• Laboratóriumi vizsgálatok

A szteroid fogamzásgátlók alkalmazásának ideje alatt módosulhatnak bizonyos laboratóriumi vizsgálatok (pl. a máj-, a pajzsmirigy-, a mellékvese-, és a vesefunkciós vizsgálatok) eredményei. Megváltozhat a plazma(carrier)-fehérjék (pl. kortikoszteroid-kötő globulin) vérszintje, a lipid/lipoprotein frakciók részaránya, valamint a szénhidrát-anyagcsere, a véralvadás, és a fibrinolízis paraméterei. A változás mértéke rendszerint nem haladja meg a laboratóriumi normáltartományt. A drospirenon enyhe anti-mineralo-kortokoid aktivitásánál fogva emeli a plazma-reninaktivitást és a plazma aldoszteronszintjét.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Tolukim alkalmazása a terhesség alatt nem javallt.

Ha a Tolukim szedése alatt terhesség jön létre, a készítmény szedését azonnal abba kell hagyni. Jóllehet a kiterjedt epidemiológiai vizsgálatokban sem a születési rendellenességek fokozott kockázatát nem észlelték azon nők gyerekeinél, akik a terhesség előtt COC-t szedtek, sem teratogén hatásokat nem észleltek, ha a COC-t véletlenül tovább szedték a terhesség alatt.

Az állatkísérletek nemkívánatos hatásokat mutattak ki a terhesség és a szoptatás során (lásd 5.3 pont). Ezen állatkísérletes adatok alapján a hatóanyagok hormonhatása miatt fellépő mellékhatások nem zárhatók ki. Azonban a COC-k terhesség alatti szedésével kapcsolatos általános tapasztalat nem igazolta a tényleges nemkívánatos hatások jelentkezését embernél.

A drospirenon/etinilösztradiol kombináció terhesség alatt történő adására vonatkozóan rendelkezésre álló adatok túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy következtetéseket lehetne levonni a drospirenon/etinilösztradiol terhességre, illetve a magzat vagy újszülött egészségére gyakorolt negatív hatásait illetően. Jelenleg nem állnak rendelkezésre releváns epidemiológiai adatok.

Postpartum időszakban a Tolukim filmtabletta újra kezdése esetén számításba kell venni a VTE (vénás thromboembolia) fokozott kockázatát (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Szoptatás

A szoptatást befolyásolhatják a COC-k, mivel csökkenthetik az anyatej mennyiségét, és megváltoztathatják az összetételét. Ezért a COC-k alkalmazása általában nem javasolt, amíg a szoptató anya nem választotta el teljesen a gyermekét. A fogamzásgátló szteroidok és/vagy metabolitjaik kis mennyiségben kiválasztódhatnak az anyatejbe a COC szedés alatt. Ezek a mennyiségek hatással lehetnek a gyermekre is.

Termékenység

A Tolukim a terhesség megelőzésére javallt. A termékenység visszaállításáról további információt az 5.1 pontban talál.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A COC-t szedők körében a készítmény a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatását eddig nem figyelték meg.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A COC-t szedők körében előforduló súlyos mellékhatásokat illetően lásd a 4.4 pontot.

A következő mellékhatásokat jelentették a drospirenon/etinilösztradiol kombináció alkalmazása során:

Az alábbi táblázatban a mellékhatások MedDRA szervrendszerek szerinti tagolása szerepel. A gyakorisági adatok klinikai vizsgálatok adatain alapulnak. Egy adott reakció, annak szinonímái és a vele kapcsolatos állapotok leírására a leginkább megfelelő MedDRA kifejezést használtuk.

Szervrendszer (MedDRA)	Mellékhatás-gyakoriságok
Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10)	Nem gyakori (≥ 1/1 000 - < 1/100)	Ritka ( 1/10 000 - < 1/1 000)	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések			Candidiasis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			Anaemia, Thrombocythae­mia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Allergiás reakciók	Túlérzékenység Az örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek exacerbatiója
Endokrin betegségek és tünetek			Endokrin betegség
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek			Megnövekedett étvágy, Anorexia, Hyperkalaemia, Hyponatraemia
Pszichiátriai kórképek	Érzelmi labilitás	Depresszió, Idegesség Aluszékonyság	Anorgasmia, Álmatlanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Szédülés, Paraesthesia,	Vertigo, Tremor
Szembetegségek és szemészeti tünetek			Conjunctivitis, Szemszárazság, Szembetegség
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Tachycardia
Érbetegségek és tünetek		Migrén Visszértágulat, Hypertonia	Vénás thromboembolia (VTE), Artériás thromboembolia (ATE), Phlebitis, Érbetegség, Epistaxis, Syncope
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger	Hasi fájdalom, Hányás, Dyspepsia, Flatulentia, Gastritis, Hasmenés	Megnövekedett has, Emésztőrendszeri betegség, Emésztőrendszeri teltség, Rekeszizomsérv, Orális candidiasis, Székrekedés, Szájszárazság
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			Epefájdalom, Cholecystitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Acne, Pruritus, Bőrkiütés	Chloasma, Ekzema, Alopecia, Acneiformis dermatitis, Bőrszárazság, Erythema nodosum, Hypertrichosis, Bőrbetegség, Striák, Kontakt dermatitis, Fényérzékenység okozta dermatitis, Bőr nodulus	Erythema multiforme
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Hátfájás, Végtagfájdalom, Izomgörcsök
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Emlőfájdalom, Metrorrhagia*, Amenorrhea	Vaginalis candidiasis, Medencetáji fájdalom, Emlők megnagyobbodása, Fibrocystás emlő, Méh-/hüvelyi vérzés*, Folyás, Kipirulás, Vaginitis, Menstruációs zavar, Dysmenorrhoea, Hypomenorrhoea, Menorrhagia, Hüvelyszárazság, Papanicolaou-kenetvizsgálat eredményének megváltozása, Csökkent libido	Dyspareunia, Vulvovaginitis, Postcoitalis vérzés Megvonásos vérzés, Emlőciszta, Emlő-hyperplasia, Emlő-neoplazma, Méhnyakpolip, Endometrialis atrophia, Petefészekciszta, Méhmegnagyob­bodás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Asthenia, Megnövekedett verejtékezés, Oedema (generalizált oedema, perifériás oedema, arcödéma)	Rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Testtömeg-növekedés	Testtömeg­csökkenés

* a vérzési zavarok rendszerint megszűnnek a folyamatos kezelés során

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Az artériás és vénás thrombosisos és thromboemboliás események, beleértve a myocardialis infarctus, stroke, átmeneti ischaemiás attak, vénás thrombosis és tüdőembólia emelkedett kockázatát figyelték meg kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél. Ezek részletesebb ismertetése a 4.4 pontban található.

A következő súlyos mellékhatásokat észlelték COC-t szedő nőknél, amelyeket a fentiekben részleteztünk (lásd 4.4 pont „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések”):

• Vénás thromboemboliás betegségek;

• Artériás thromboemboliás betegségek;

• Hypertonia;

• Májdaganatok;

• Állapotok, amelyek kialakulása vagy romlása nincs egyértelműen kapcsolatban a COC szedéssel: Crohn-betegség, colitis ulcerosa, epilepszia, uterus myoma, porfíria, szisztémás lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenham-féle chorea, haemolyticus uraemiás szindróma, cholestaticus sárgaság;

• Chloasma;

• A májfunkció akut vagy krónikus zavarai a májfunkciós értékek normalizálódásáig szükségessé tehetik a COC szedés abbahagyását;

• Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják.

Az emlőrák diagnózisának gyakorisága nagyon kismértékben emelkedett a OC szedők között. Mivel az emlőrák ritka a 40 év alatti nőknél, a többlet esetszám kicsi az emlőrák általános kockázatához viszonyítva. A COC-kkel való oki összefüggés ismeretlen. További információért lásd a 4.3 pontot és a 4.4 pontot.

Interakciók

Áttöréses vérzés és/vagy a fogamzásgátló hatás megszűnése származhat más (enzimindukciót okozó) gyógyszerekkel való kölcsönhatás miatt (lásd 4.5 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincs tapasztalat a Tolukim túladagolásával kapcsolatban. A kombinált orális fogamzásgátlókkal szerzett általános tapasztalat alapján a következő tünetek jelentkezhetnek az aktív tabletták túladagolása esetén: hányinger, hányás és megvonásos vérzés. Megvonásos vérzés akár menarche előtt álló lányoknál is előfordulhat, ha a készítményt véletlenül beveszik. Antidotum nem áll rendelkezésre, a további kezelés tüneti jellegű.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulatorai, progesztogének és ösztrogének, fix kombináció, ATC kód: G03AA12

A módszer hibájából adódó Pearl-index: 0,41 (a kétoldali 95%-os konfidencia intervallum felső határa: 0,85).

A teljes Pearl-index (módszerhiba + a beteg hibája): 0,80 (a kétoldali 95%-os konfidencia intervallum felső határa: 1,30).

Hatásmechanizmus

A Tolukim fogamzásgátló hatása különböző tényezők kölcsönhatásán alapul. Legfontosabb ezek közül az ovuláció gátlása és az endometrium tulajdonságainak változásai.

A drospirenon 3 mg/etinilösztradiol 0,02 mg tabletta 3 cikluson át tartó, ovuláció gátló vizsgálata, a 24 napos és 21 napos kezelési sémát összehasonlítva, azt mutatta, hogy a 24 napos kezelési sémában részt vevőknél nagyobb mértékű volt a tüszőérés gátlása.

A kezelés harmadik szakaszában szándékos dozírozási hibákat követően a 21 napos kezelési sémát alkalmazó nők esetében nagyobb arányban mutatkozott ovulációs aktivitás, beleértve a megvalósult ovulációt („escape” ovuláció) is, mint a 24 napos kezelési csoportban.

A kezelést követő menstruációs ciklusban a 24 napos séma szerint kezelt nők 91,8%-ánál tért vissza az ovulációs aktivitás a kezelés előtti szintre.

A Tolukim egy kombinált orális fogamzásgátló etinilösztradiollal és a progesztogén drospirenonnal. Terápiás adagban a drospirenonnak antiandrogén és enyhe anti-mineralo-kortikoid tulajdonságai is vannak. Ösztrogén, glükokortikoid és anti-glükokortikoid hatása nincs. Ez a drospirenonnak a természetes progeszteron hormonokhoz hasonló farmakológiai profilt kölcsönöz.

Klinikai vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy a drospirenon/etinilösztradiol enyhe anti-mineralo-kortikoid tulajdonsága enyhe anti-mineralo-kortikoid hatást eredményeznek.

Két multicentrikus, kettősvak, randomizált, placebo kontrollált vizsgálatot végeztek drospirenonnal és etinilösztradiollal közepes fokú acne vulgarisban szenvedő nőkön a hatásosság és a biztonságosság értékelése céljából.

Hat hónapos kezelés után a placebóhoz képest a drospirenone/etinilösztradiol statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenést mutatott a következő esetekben: 15,6% (49,3% vs. 33,7%) a gyulladásos elváltozások, 18,5% (40,6% vs. 22,1%) a nem gyulladásos elváltozások és 16,5% (44,6% vs. 28,1%) az összes elváltozások számában. Ezen kívül a vizsgálati alanyok nagyobb százaléka, azaz 11,8%-kal több (18,6% vs. 6,8%) mutatott „tiszta” vagy „majdnem tiszta” értékelést az Investigator's Static Global Assessment (ISGA) skálán.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Drospirenon

Felszívódás

A szájon át adott drospirenon gyorsan és csaknem teljes mértékben felszívódik. A kb. 38 ng/ml-es plazma csúcskoncentrációt az egyszeri dózist követően kb. 1‑2 óra múlva éri el. A drospirenon biohasznosulása 76‑85% között van. Egyidejű táplálékbevitel nem befolyásolja a drospirenon biohasznosulását.

Eloszlás

Szájon át történő adását követően a drospirenon szérum koncentrációja 31 órás felezési idővel jellemezhető. A drospirenon a szérum albuminhoz kötődik, de nem kötődik a nemihormonkötő globulinhoz (SHBG), és a kortikoidkötő globulinhoz (CBG) sem.

A szérum teljes hatóanyag-koncentrációjának csak 3‑5%-a van jelen szabad szteroid formában. Az etinilösztradiol által kiváltott SHBG növekedés nem befolyásolja a drospirenon szérum protein megkötését. Látszólagos eloszlási mennyisége 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotranszformáció

Szájon át történő adását követően a drospirenon jelentős mértékben metabolizálódik. A fő metabolitok a plazmában a drospirenonnak a laktongyűrű kinyílásából származó savas formája, valamint a redukció és azt azt követő szulfatálás révén keletkező 4,5-dihidro-drospirenon-3-szulfát. A drospirenon a CYP3A4 által katalizált oxidatív metabolizmuson is átesik.

In vitro, a drospirenon csekély vagy közepes mértékben képes gátolni a következő P450 enzimeket: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4.

Elimináció

A drospirenon metabolikus clearance-e a szérumban kb. 1,5 ± 0,2 ml/perc/kg. A drospirenon csak nyomokban ürül ki változatlan formában. A drospirenon metabolitjai a széklettel és a vizelettel ürülnek ki, kb. 1,2 és 1,4 közötti exkréciós arányban. A metabolitok exkréciós felezési ideje a vizelettel és a széklettel körülbelül 40 óra.

Dinamikus egyensúlyi állapot

Egy kezelési ciklus alatt a drospirenon a 70 ng/ml-es maximális dinamikus egyensúlyi koncentrációt kb. 8 napos kezelés után éri el. A szérum drospirenonszintek körülbelül háromszorosukra kumulálódnak a terminális felezési idő és az adagolási intervallum arányának következményeként.

Különleges betegcsoportok

• Vesekárosodás

Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő nőknél a drospirenon szérumszintjei dinamikus egyensúlyi állapotban (kreatinin-clearance CLcr 50‑80 ml/perc) megfelelnek a normál vesefunkcióval rendelkező nők értékeinek. A közepes fokú vesekárosodásban szenvedő nőknél (CLcr 30‑50 ml/perc) a szérum drospirenonszintje megközelítőleg 37%-kal magasabb, mint a normál vesefunkciójú nőknél. A drospirenon kezelést az enyhe és közepes fokú vesekárososdásban szenvedő csoport is jól tolerálta.

A drospirenon kezelés semmilyen klinikailag szignifikáns hatást nem gyakorolt a szérum káliumszintjére.

• Májkárosodás

Egy egyszeri dózisú vizsgálatban a látszólagos orális clearance (CL/f) megközelítőleg 50%-os csökkenését észlelték mérsékelt fokú májkárosodásban szenvedő önkénteseknél, szemben a normál májfunkciójúakkal. A mérsékelt fokú májkárosodásban szenvedő önkénteseknél megfigyelt drospirenon-clearance-csökkenés nem okozott látható különbséget a két önkéntes csoport között a szérum káliumkoncentrációja tekintetében. Még diabetes, illetve spironolaktonnal való együttes kezelés esetében sem lehetett megfigyelni, hogy a szérum káliumkoncentrációja a normál érték felső határát meghaladta volna, bár ez a két tényező prediszponálja a beteget a hyperkalaemiára. A klinikai vizsgálat eredményei alapján arra lehet következtetni, hogy a drospirenont az enyhe vagy mérsékelt fokú májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő betegek jól tolerálják.

• Etnikai csoportok

A drospirenon és az etinilösztradiol farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket a japán, illetve a kaukázusi típusú nőknél.

Etinilösztradiol

Felszívódás

A szájon át alkalmazott etinilösztradiol gyorsan és teljes mértékben felszívódik. A kb. 33 pg/ml plazma csúcskoncentráció az egyszeri orális beadást követően 1‑2 órán belül alakul ki. A preszisztémás konjugáció eredményeképpen az abszolút biohasznosulás és a first-pass metabolizmus megközelítőleg 60%. Egyidejű táplálékbevitel a vizsgált alanyok körülbelül 25%-ánál csökkentette az etinilösztradiol biohasznosulását, míg a többieknél nem figyeltek meg változást.

Eloszlás

A szérum etinilösztradiol szint két fázisban csökken, a végső eloszlási fázis kb. 24 órás felezési idővel jellemezhető. Az etinilösztradiol erősen, de nem specifikusan kötődik a szérum albuminhoz (kb. 98,5%-ban), és az SHBG (nemihormonkötő globulin) és a CBG (kortikoid-kötő globulin) szérum koncentrációinak emelkedését indukálja. Kb. 5 l/kg-os látszólagos megoszlási térfogatot mutattak ki.

Biotranszformáció

Az etinilösztradiol mind a bélben, mind a májban, jelentős mértékű first-pass metabolizmuson megy keresztül. Az etinilösztradiol elsősorban aromás hidroxilációval metabolizálódik, de nagy számban hidroxilált és metilált metabolitok is keletkeznek, és ezek szabad metabolitokként, illetve glükuronid és szulfát konjugátumokként vannak jelen. Az etinilösztradiol metabolikus clearance értéke kb. 5 ml/perc/kg.

In vitro, az etinilösztradiol a CYP2C19, CYP1A1 és a CYP1A2 reverzibilis inhibitora, valamint gátolja a CYP3A4/5, CYP2C8 és a CYP2J2 enzimeket a működésükben.

Elimináció

Az etinilösztradiol változatlan formában jelentős mértékben nem ürül. Az etinilösztradiol metabolitjai a vizelettel, illetve az epével 4:6 arányban ürülnek. A metabolitok exkréciós felezési ideje kb. 1 nap.

Dinamikus egyensúlyi állapot

Az egyensúlyi állapotot a kezelési ciklus második felére éri el. Az etinilösztradiol szérum szintje kb. 2,0‑2,3 faktorú akkumulálódást mutat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Laboratóriumi állatokban a drospirenon és az etinilösztradiol hatásai az ismert farmakológiai hatással kapcsolatos hatásokra korlátozódtak. Leginkább a reprodukciós toxicitási vizsgálatok mutattak ki embryotoxicus és foetotoxicus hatásokat állatoknál, amelyeket fajspecifikusnak tartanak. A drospirenont és etinilösztradiolt szedőknél észleltet meghaladó expozíció esetén a szexuális differenciálódásra kifejtett hatásokat figyeltek meg patkány magzatoknál, de ezt a hatást majmoknál nem észlelték.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag (aktív):

laktóz-monohidrát,

kukoricakeményítő,

hidegen duzzadó kukoricakeményítő,

makrogol-poli(vinil-alkohol) ojtott kopolimer,

magnézium-sztearát

Filmbevonat (aktív):

poli(vinil-alkohol),

titán-dioxid (E171),

talkum,

makrogol 3350,

szójalecitin

Tablettamag (placebo):

mikrokristályos cellulóz,

laktóz,

hidegen duzzadó kukoricakeményítő,

magnézium-sztearát,

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Filmbevonat (placebo):

poli(vinil-alkohol),

titán-dioxid (E171),

makrogol 3350,

talkum,

indigókármin (E 132),

kinolinsárga (E104),

fekete vas-oxid (E172),

Sunset yellow FCF (E110)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Tolukim 3 mg/0,02 mg filmtabletta: 24 db fehér, hatóanyagot tartalmazó filmtabletta és 4 db zöld, placebo filmtabletta színtelen, átlátszó PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban, amely betegtájékoztatót, egy tárolásra szolgáló etui tokot és a hét napjait tartalmazó matricákat is tartalmaz.

Kiszerelések:1×28, 3×28, 6×28 vagy 13×28 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21795/01 1×(24+4)

OGYI-T-21795/02 3×(24+4)

OGYI-T-21795/03 6×(24+4)

OGYI-T-21795/04 13×(24+4)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. július 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. április 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. április 4.