TOLVECAMO 80 mg/10 mg/25 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tolvecamo 40 mg/5 mg/12,5 mg tabletta

Tolvecamo 80 mg/5 mg/12,5 mg tabletta

Tolvecamo 80 mg/10 mg/12,5 mg tabletta

Tolvecamo 80 mg/10 mg/25 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Tolvecamo 40 mg/5 mg/12,5 mg tabletta:

40 mg telmizartánt, 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként.

Tolvecamo 80 mg/5 mg/12,5 mg tabletta:

80 mg telmizartánt, 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként.

Tolvecamo 80 mg/10 mg/12,5 mg tabletta:

80 mg telmizartánt, 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként.

Tolvecamo 80 mg/10 mg/25 mg tabletta:

80 mg telmizartánt, 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: laktóz

Tolvecamo 40 mg/5 mg/12,5 mg tabletta: 54,3 mg laktózt tartalmaz tablettánként.

Tolvecamo 80 mg/5 mg/12,5 mg tabletta: 108,7 mg laktózt tartalmaz tablettánként.

Tolvecamo 80 mg/10 mg/12,5 mg tabletta: 108,7 mg laktózt tartalmaz tablettánként.

Tolvecamo 80 mg/10 mg/25 mg tabletta: 108,7 mg laktózt tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta

Tolvecamo 40 mg/5 mg/12,5 mg tabletta:

Kerek, mindkét oldalán domború felületű, kétrétegű tabletta. A tabletta egyik rétege fehér vagy csaknem fehér, L1 jelzéssel ellátott. A tabletta másik rétege barnássárga, foltos.

A tabletta átmérője kb. 10 mm.

Tolvecamo 80 mg/5 mg/12,5 mg tabletta:

Ovális, mindkét oldalán domború felületű, kétrétegű tabletta. A tabletta egyik rétege fehér vagy csaknem fehér, L2 jelzéssel ellátott. A tabletta másik rétege rózsaszínű, foltos.

A tabletta mérete: kb. 18 mm × 9 mm.

Tolvecamo 80 mg/10 mg/12,5 mg tabletta:

Ovális, mindkét oldalán domború felületű, kétrétegű tabletta. A tabletta egyik rétege fehér vagy csaknem fehér, L3 jelzéssel ellátott. A tabletta másik rétege narancssárga, foltos.

A tabletta mérete: kb. 18 mm × 9 mm.

Tolvecamo 80 mg/10 mg/25 mg tabletta:

Ovális, mindkét oldalán domború felületű, kétrétegű tabletta. A tabletta egyik rétege fehér vagy csaknem fehér, L4 jelzéssel ellátott. A tabletta másik rétege barnássárga, foltos.

A tabletta mérete: kb. 18 mm × 9 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Tolvecamo az esszenciális hipertónia kezelésére javallott helyettesítő terápiaként olyan felnőtt betegeknél, akiknek a vérnyomása megfelelően kontrollált a telmizartán/hidroklorotiazid kétkomponensű készítményként és az amlodipin egykomponensű készítményként, egyidejűleg, a kombinációval azonos dózisban, de külön készítményben történő adagolásakor.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az ajánlott napi dózis egy tabletta az adott hatáserősségből.

Ez a gyógyszer nem alkalmas kezdeti terápiára.

A Tolvecamo-ra történő átállás előtt a betegek vérnyomásának kontrolláltnak kell lennie a három vérnyomáscsökkentő hatóanyag stabil dózisainak egyidejű szedésekor. A dózisnak az egyes komponensek gyógyszerváltáskori dózisain kell alapulnia.

Ha a dózis megváltoztatása szükséges, akkor a kombináció hatóanyagait egyenként kell titrálni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A Tolvecamo ellenjavallt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre, de ez nem utal a veseműködésre kifejtett mellékhatásokra, és dózismódosítás nem szükséges. A vesefunkció rendszeres ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont). Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem mutat összefüggést a vesekárosodás mértékével, ezért a szokásos adagolás ajánlott. A telmizartán és az amlodipin nem dializálható.

Májkárosodás

A Tolvecamo ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a napi dózis nem haladhatja meg a 40 mg/5 mg/12,5 mg-ot.

A tiazidokat májkárosodásban szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Az amlodipin dózisának növelésekor körültekintően kell eljárni. Súlyos májkárosodás esetén az amlodipin farmakokinetikáját nem vizsgálták.

Idősek

Nem szükséges módosítani a dózist.

Gyermekek és serdülők

A Tolvecamo biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Tolvecamo tabletta szájon át történő alkalmazásra való, és folyadékkal kell bevenni, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

• más szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység (mivel a hidroklorotiazid egy szulfonamid-származék gyógyszer);

• a terhesség második és harmadik trimesztere (lásd a 4.4 és 4.6 pont);

• cholestasis és az epeutak obstruktív rendellenességei;

• súlyos májkárosodás;

• súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance <30 ml/perc, anuria);

• refrakter hypokalaemia, hypercalceamia;

• súlyos hypotonia;

• sokk (beleértve a kardiogén sokkot is);

• haemodinamikailag instabil szívelégtelenség akut szívinfarktus után;

• a balkamrai kiáramlási traktus obstrukciója (pl. nagyfokú aorta-szűkület).

A Tolvecamo egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Terhesség

Angiotenzin II (ATII)-receptor-blokkolókkal történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor-blokkolóval történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-blokkoló szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, a másik kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Májkárosodás

A Tolvecamo nem adható cholestasisban, epeúti elzáródásban, vagy súlyos májkárosodásban (lásd 4.3 pont), ugyanis a telmizartán javarészt az epével ürül ki a szervezetből. Ezeknél a betegeknél a telmizartán hepaticus clearance-ének csökkenése várható.

Ezen kívül, a Tolvecamo-t májkárosodásban, vagy progrediáló májbetegségben szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni, mert ezekben az állapotokban a folyadék- és elektrolitháztartás egyensúlyának kisebb eltérései is májkómát idézhetnek elő. Májkárosodásban nincsenek klinikai tapasztalatok a Tolvecamo alkalmazásával.

Az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik, és az AUC-értékek magasabbak a májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az amlodipin dózisának növelésekor körültekintően kell eljárni.

Intestinalis angiooedema

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a telmizartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

Renovascularis hypertonia

Kétoldali arteria renalis szűkület, vagy az egyetlen működő vese artériájának szűkülete esetén, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható szerekkel való kezelés súlyos hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának fokozott kockázatával jár.

Vesekárosodás és vesetranszplantáció

A Tolvecamo-t súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont). Veseátültetésen nemrégiben átesett betegeknél nincsenek tapasztalatok a Tolvecamo alkalmazásával. Enyhe-közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedők Tolvecamo-kezelésével kapcsolatban kevés a tapasztalat, ezért célszerű rendszeresen ellenőrizni a szérum kálium-, kreatinin- és húgysavszintjét. Vesekárosodásban a tiazid diuretikumok adása kapcsán azotaemia fordulhat elő. A telmizartán haemofiltrációval nem távolítható el a vérkeringésből, és nem dializálható.

Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ össze a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható.

Volumen- és/vagy nátriumhiányos betegek

Tünetekkel járó hypotonia léphet fel – különösen a gyógyszer első dózisa után – azoknál a betegeknél, akiknél volumen- és/vagy nátriumhiány alakult ki nagy dózisú diuretikus kezelés, sószegény diéta, hasmenés vagy hányás következtében. Ennek megfelelően, a Tolvecamo adagolásának elkezdése előtt ezeket az állapotokat, különösen a volumen- és/vagy nátriumhiányt, korrigálni kell. A hidroklorotiazid alkalmazásakor izolált esetekben neurológiai tünetekkel (hányinger, progresszív dezorientáció, apathia) járó hyponatraemiát figyeltek meg.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók egyidejűleg nem alkalmazhatók diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer stimulációjával járó állapotok

Azoknál a betegeknél, akiknek a vascularis tónusa és a vesefunkciója elsősorban a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos congestiv szívelégtelenség vagy vesebetegség, ideértve az arteria renalis stenosisát), az e rendszerre ható gyógyszerekkel való kezelés során akut hypotoniát, hyperazotaemiát, oliguriát vagy ritkán akut veseelégtelenséget észleltek (lásd 4.8 pont).

Primer aldosteronismus

A primer aldosteronizmusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért nem javasolt a Tolvecamo alkalmazása.

Aorta- és mitralis stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia

Más vazodilatátorokhoz hasonlóan fokozott óvatosság ajánlott aortastenosis vagy mitralis stenosis és hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia esetén.

Anyagcsere- és endokrin hatások

A tiazid-kezelés ronthatja a glükóztoleranciát, míg az inzulin- vagy antidiabetikus kezelés alatt álló cukorbetegeknél és a telmizartán-kezelés során hypoglykaemia léphet fel. Ezért ezeknél a betegeknél megfontolandó a vércukorszint ellenőrzése, továbbá az inzulin vagy az antidiabetikumok dózisának módosítása válhat szükségessé. A latens diabetes a tiazid-kezelés ideje alatt manifesztálódhat.

Tiazid-diuretikumok alkalmazása során a szérum koleszterin- és trigliceridszintje emelkedik, mindazonáltal a Tolvecamo-ban található, 12,5 mg-os tiazid dózisokkal kapcsolatosan alig vagy egyáltalán nem észleltek ilyen hatást. A tiazid-kezelés során hyperuricaemia, ill. típusos köszvényes roham alakulhat ki.

Elektrolitegyensúly-zavar

Mint a diuretikummal kezelt betegeknél általában, megfelelő időközönként meg kell határozni a szérumelektrolitok szintjét.

A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid, felboríthatják a folyadék- és elektrolit-háztartás egyensúlyát (hypokalaemia, hyponatraemia és hypochloraemiás alkalosis alakulhat ki). Ennek figyelmeztető jelei: szájszárazság, szomjúságérzés, gyengeség, levertség, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalmak vagy -görcsök, izomgyengeség, alacsony vérnyomás, oliguria, tachycardia és gastrointestinalis zavarok, mint az émelygés vagy hányás (lásd 4.8 pont).

- Hypokalaemia

Noha a tiazid-diuretikumokkal végzett kezelés ideje alatt kialakulhat hypokalaemia, az egyidejűleg alkalmazott telmizartán csökkentheti a diuretikum okozta hypokalaemiát. Fokozott a hypokalaemia kockázata májcirrózisban szenvedőknél, erős diuresis kialakulása esetén, elégtelen per os elektrolitbevitel esetén, továbbá egyidejű kortikoszteroid- vagy adrenokortikotróp hormon (ACTH)-kezelés esetén (lásd 4.5 pont).

- Hyperkalaemia

Ezzel ellentétben, a Tolvecamo telmizartán komponense angiotenzin II (AT₁) -receptorokat gátló hatásának köszönhetően hyperkalaemia fordulhat elő. Jóllehet a Tolvecamo alkalmazása során nem észleltek klinikai szempontból számottevő hyperkalaemiát, a hyperkalaemia kialakulásának kockázati tényezői közé tartozik a veseelégtelenség és/vagy a szívelégtelenség, valamint a diabetes mellitus. Káliummegtakarító diuretikumokat, káliumpótló készítményeket, ill. káliumot tartalmazó sópótlókat óvatosan kell adni Tolvecamo-t szedő betegeknek (lásd 4.5 pont).

- Hypochloraemiás alkalosis

A kloridhiány rendszerint csekély, általában nem igényel kezelést.

- Hypercalcaemia

A tiazidok csökkenthetik a vizelettel történő kalciumürítést, ill. a szérum kalciumszint intermittáló és kismértékű emelkedését idézhetik elő, a kalcium-anyagcsere ismert rendellenességeinek fennállása nélkül. A kifejezett hypercalcaemia lappangó hyperparathyreosis jele lehet. A mellékpajzsmirigy-működés vizsgálatának elvégzése előtt fel kell függeszteni a tiazidok adását.

- Hypomagnesaemia

A tiazidok fokozzák a vizelettel történő magnéziumürítést, emiatt hypomagnesaemia alakulhat ki (lásd 4.5 pont).

Etnikai különbségek

Egyéb angiotenzin II-receptor-blokkolókhoz hasonlóan, a telmizartán láthatóan kevésbé csökkenti a vérnyomást fekete bőrűeknél, mint nem fekete bőrű betegeknél, ennek feltehetően az az oka, hogy a fekete bőrű hypertoniás populációban gyakoribb az alacsony reninszint.

Ischaemiás szívbetegség

Miként más antihipertenzív szerek esetében is, ischaemiás szívbetegségben vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben a vérnyomás túlzott csökkentése myocardialis infarctus vagy stroke kialakulásához vezethet.

Általános

Túlérzékenységi reakció a hidroklorotiaziddal szemben nem feltétlenül csak olyan betegeknél fordulhat elő, akiknek az anamnézisében allergia vagy asthma bronchiale szerepel, de nagyobb a valószínűsége ilyen anamnézis esetén. Tiazid-diuretikumokkal, beleértve hidroklorotiaziddal kezelt betegeknél a systemás lupus erythematosus fellángolását vagy aktiválódását is észlelték.

Tiazid-diuretikumok kapcsán fényérzékenységi reakciók eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés alatt fényérzékenységi reakció jelentkezik, a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum ismételt adását szükségesnek ítélik, javasolt a napnak vagy mesterséges UVA fénynek kitett területek védelme.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder akut zárt zugú glaucoma:

Szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effúziót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés és a szemfájdalom akut megjelenése, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer adásának a mielőbbi abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás változatlanul magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhatnak az anamnézisben szereplő szulfonamid- vagy penicillin-allergia.

Nem melanóma típusú bőrrák

A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban (lásd 4.8 pont). Az NMSC lehetséges mechanizmusa a hidroklorotiazid fotoszenzitivitást okozó hatása.

A hidroklorotiazidot szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a hidroklorotiazid alkalmazását felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Akut légzőszervi toxicitás

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Tolvecamo adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

Szívelégtelenségben szenvedő betegek

A szívelégtelenségben szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban, a placebocsoporthoz képest. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna‑blokkolókat, beleértve az amlodipint fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert fokozhatják a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát, valamint a mortalitást.

Laktóz és nátrium

A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Telmizartánnal és hidroklorotiaziddal kapcsolatban

Lítium

A szérum lítiumkoncentrációjának reverzibilis emelkedését, ill. toxicitásának fokozódását észlelték, ha lítiumot és angiotenzinkonvertáló-enzim-gátlót együttesen adtak. Ritkán angiotenzin II-receptor-blokkolók adásakor is beszámoltak erről (beleértve a Tolvecamo-t is). Ezért a lítium és Tolvecamo együttes adása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Ha elengedhetetlen ennek a kombinációnak az alkalmazása, akkor ennek ideje alatt ajánlott a szérum lítiumszintjét gondosan monitorozni.

Káliumvesztést és hypokalaemiát okozó gyógyszerek (pl. a káliumürítést fokozó egyéb diuretikumok, hashajtók, kortikoszteroidok, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, benzilpenicillin, szalicilsav és származékai)

Ezen készítmények és a hidroklorotiazid-telmizartán kombináció egyidejű alkalmazásakor ajánlatos ellenőrizni a plazma káliumszintjét. Az említett gyógyszerek potencírozhatják a hidroklorotiazid szérum-káliumszintet csökkentő hatását (lásd 4.4 pont).

Jódtartalmú kontrasztanyagok

Diuretikumok által okozott dehydratio esetén fokozott az akut funkcionális veseelégtelenség kockázata, különösen nagy dózisban adott jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazásakor. A jódtartalmú készítmény beadása előtt folyadékpótlásra van szükség.

Káliumszintet emelő és hyperkalaemiát okozó gyógyszerek (pl. ACE-inhibitorok, káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló készítmények, káliumtartalmú sópótlók, ciklosporin és egyéb gyógyszerek, mint a heparin-nátrium)

Ilyen gyógyszerek és a hidroklorotiazid-telmizartán kombináció egyidejű alkalmazásakor ajánlatos ellenőrizni a plazma káliumszintjét. Más, a renin-angiotenzin rendszert gátló gyógyszerek alkalmazásával szerzett tapasztalatok alapján, a felsorolt gyógyszerek emelhetik a szérum káliumszintjét, ezért együttes adásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Gyógyszerek, melyek hatását a szérum-káliumszint zavara befolyásolja

Rendszeresen ellenőrizni kell a káliumszintet és az EKG-t, ha a Tolvecamo-t szérum-káliumszint eltérései által befolyásolt hatású gyógyszerekkel (pl. digitálisz glikozidok, antiarrhythmikumok), valamint a következő, torsades de pointes kamrai tachycardiát okozó gyógyszerekkel (köztük egyes antiarrhythmiás szerek) adják együtt, a hypokalaemia ugyanis torsades de pointes kialakulására hajlamosít:

- Ia osztályú antiarryhythmiás szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid);

- III osztályú antiarryhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid);

- egyes antipszichotikumok (pl. tioridazin, klórpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, primozid, haloperidol, droperidol);

- egyéb szerek (pl. bepridil, ciszaprid, difemanil, eritromicin iv., halofantrin, mizolasztin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin iv.).

Digitálisz glikozidok

A tiazid okozta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia elősegíti a digitálisz okozta szívritmuszavarok kialakulását (lásd 4.4 pont).

Digoxin

Ha a telmizartánt digoxinnal adták együtt, a digoxin plazma csúcskoncentrációjának (49%) és a mélyponti koncentrációjának (20%) közepes mértékű emelkedését figyelték meg. A telmizartán-kezelés elkezdésekor, módosításakor és leállításakor a digoxin-szintet monitorozni kell, hogy az a terápiás tartományban maradjon.

Egyéb vérnyomáscsökkentők

A telmizartán fokozhatja az egyidejűleg adott egyéb antihipertenzívumok vérnyomáscsökkentő hatását.

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős-blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Antidiabetikumok (orális készítmények és inzulin)

Az antidiabetikum dózisának módosítása válhat szükségessé (lásd 4.4 pont).

Metformin

Körültekintően kell alkalmazni a metformint, a hidroklorotiazid okozta esetlegesen funkcionális veseelégtelenség következtében kialakult laktát acidosis kockázata miatt.

Kolesztiramin és kolesztipol gyanták

A hidroklorotiazid felszívódása csökken anioncserélő gyanták jelenlétében.

Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok)

Az NSAID-ok (úgymint a gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2 gátlók és nem szelektív NSAID-ok) csökkenthetik a tiazid-diuretikumok vizelethajtó, natriureticus és vérnyomáscsökkentő hatását, és csökkenthetik az angiotenzin II-receptor-blokkolók antihipertenzív hatását.

Néhány károsodott vesefunkciójú betegnél (pl. dehidrált betegek, vesekárosodásban szenvedő idős betegek) az angiotenzin II-receptor-blokkolók és ciklooxigenáz-gátlók egyidejű alkalmazása a vesefunkció további rosszabbodását, esetleg akut veseelégtelenséget eredményezhet, mely általában reverzibilis. Emiatt a kombináció csak fokozott körültekintéssel alkalmazható, különösen időseknél. A betegeket megfelelően hidratálni kell, illetve megfontolandó a vesefunkciónak az egyidejű kezelés megkezdését követően, illetve azután rendszeresen történő ellenőrzése.

Egy vizsgálatban a telmizartán és a ramipril együttadása a ramipril és a ramiprilát AUC_0-24- és C_max-értékének legfeljebb 2,5-szeres növekedéséhez vezetett. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

Presszoraminok (pl. noradrenalin)

A presszoraminok hatása csökkenhet.

Nem depolarizáló izomrelaxánsok (pl. tubokurarin)

A hidroklorotiazid potencírozhatja a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatását.

Köszvény elleni szerek (pl. probenecid, szulfinpirazon és allopurinol)

A hidroklorotiazid hatására emelkedhet a szérum húgysavszintje, ezért az uricosuriás szerek dózisának módosítása válhat szükségessé. Indokolt lehet a probenecid és a szulfinpirazon dózisának emelése. Tiazid egyidejű adása esetén fokozódhat az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakció kockázata.

Kalciumsók

A tiazid-diuretikumok a kalciumürítés csökkentése révén emelhetik a szérum kalciumszintjét. Ha kalciumpótló készítmények vagy kalciummegtakarító gyógyszerek (pl. D-vitamin-terápia) alkalmazása szükséges, monitorozni kell a szérum kalciumszintjét és ennek megfelelően módosítani a dózisokat.

Béta-blokkolók és diazoxid

A tiazidok fokozhatják a béta-blokkolók és a diazoxid vércukorszint-emelő hatását.

Antikolinerg szerek (pl. atropin, biperidén)

A gastrointestinalis motilitás és a gyomorürülés ütemének csökkentése révén fokozhatják a tiazid-diuretikumok biohasznosulását.

Amantadin

A tiazidok növelhetik az amantadin mellékhatásainak kockázatát.

Cytotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát)

A tiazidok a renalis kiválasztás csökkentése révén fokozhatják a cytotoxikus gyógyszerek myelosuppressiv hatásait.

Farmakológiai tulajdonságaik alapján várható, hogy a következő gyógyszerek fokozhatják valamennyi típusú vérnyomáscsökkentő, köztük a telmizartán antihipertenzív hatását: baklofén, amifosztin.

Ezenkívül az orthostaticus hypotoniát az alkohol, barbiturátok, nyugtatók, illetve az antidepresszánsok súlyosbíthatják.

Amlodipinnel kapcsolatban

Egyéb gyógyszerek hatása az amlodipinre

CYP3A4‑inhibitorok

Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal (proteáz‑inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin‑expozíciót, ami a hypotonia megnövekedett kockázatát eredményezheti. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért klinikai megfigyelésre és a dózismódosításra lehet szükség.

CYP3A4‑induktorok

Ismert CYP3A4‑induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és utána is, különösen erős CYP3A4‑induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű – Hypericum perforatum) használata esetén.

Az amlodipin együttadása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegnél az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve.

Dantrolén (infúzió)

Állatoknál hyperkalaemiával társult letális kamrafibrillációt és keringés‑összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna‑blokkolók, mint pl. az amlodipin alkalmazását kerülni kell.

Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerekre

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatásához.

Takrolimusz

Amlodipinnel történő együttes alkalmazáskor fennáll a kockázata a takrolimusz megnövekedett vérszintjének, de ennek az interakciónak a farmakokinetikai mechamizmusa még nem teljesen ismert. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében azoknál a betegeknél, akik a takrolimusszal történő kezeléskor amlodipint kapnak, a takrolimusz vérszintjét monitorozni kell, és ha szükséges, akkor a takrolimusz dózisát módosítani kell.

Klaritromicin

A klaritromicin a CYP3A4 gátlója. A klaritromicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél fokozott a hypotonia kockázata. Az amlodipin és a klaritromicin együttes alkalmazása esetén a betegek szoros megfigyelése javasolt.

mTOR (mammalian target of rapamycin)-gátlók

Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját.

Ciklosporin

Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más populációk körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0 – 40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporin-szintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát.

Szimvasztatin

10 mg amlodipin többszöri alkalmazása 80 mg szimvasztatin egyidejű szedése mellett 77%-kal emelte a szimvasztatin‑expozíciót, összehasonlítva a szimvasztatin önmagában történő alkalmazásával. Az amlodipinnel kezelt betegek esetében a szimvasztatin napi dózisát 20 mg-ra kell csökkenteni.

Klinikai kölcsönhatás vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin vagy warfarin farmakokinetikáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Tolvecamo ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont).

A Tolvecamo nem ajánlott a terhesség első trimeszterében, és csak akkor alkalmazható, ha nincs biztonságosabb alternatíva, és ha maga a betegség nagyobb kockázatot jelent az anyára és a magzatra nézve (lásd 4.4 pont).

A telmizartán és hidroklorotiazid terhes nőknél történő alkalmazására nincs megfelelő adat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

A terhesség első trimesztere alatti ACE-gátló-expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin II (ATII)-receptor-blokkolók alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az angiotenzin-receptor-blokkolóval történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-blokkoló szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, a másik kezelést el kell kezdeni.

Az angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés a terhesség második és harmadik trimeszterében ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponyacsontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor-blokkoló-expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt.

Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin II-receptor-blokkolót szedett, hypotonia kialakulása szempontjából szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A hidroklorotiazid terhesség alatt, különösen az első timeszterben történő alkalmazásával kapcsolatosan korlátozottak a tapasztalatok. Az állatkísérletekből származó adatok nem elegendőek. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második, illetve a harmadik trimeszterben történő alkalmazása károsíthatja a foeto-placentaris perfusiót, valamint olyan foetalis és neonatalis hatásokat okozhat, mint az icterus, az elektrolit-egyensúly zavara és thrombocytopenia.

A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességi oedema, terhességi hypertonia vagy preeclampsia kezelésére, mert az a plazmavolumen-csökkenés és a placentaris-hypoperfusio kockázatával járna, a betegség lefolyására gyakorolt kedvező hatás nélkül.

A hidroklorotiazid nem alkalmazható esszenciális hypertonia kezelésére várandós nőknél, azokat a ritka helyzeteket kivéve, amikor semmilyen más kezelés nem alkalmazható.

Terhes nőknél az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították. Állatkísérletekben nagy dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

A Tolvecamo alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott. A szoptatás ideje alatt jobban megalapozott biztonsági profillal rendelkező más kezelések előnyösebbek, különösen újszülött vagy koraszülött csecsemő szoptatása esetén.

A telmizartán szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ.

A hidroklorotiazid kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. A tiazidok nagy dózisban intenzív diurézist okoznak, ami gátolhatja az anyatej termelődését.

Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3 - 7%-os interkvartilis tartományban található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin csecsemőkre gyakorolt hatása nem ismert.

Termékenység

A preklinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg a telmizartán és a hidroklorotiazid által a női és a férfi termékenységre kifejtett hatást.

Kalciumcsatorna‑blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermatozoa feji végének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímek termékenységére gyakorolt mellékhatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Tolvecamo befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Szédülés, syncope vagy vertigo időnként előfordulhat a Tolvecamo szedésekor. Ha a Tolvecamo-t szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat.

Ha a beteg ezeket a mellékhatásokat tapasztalja, kerülnie kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket, például a gépjárművezetést és a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások az aluszékonyság, szédülés, fejfájás, palpitáció, arckipirulás, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat, ödéma és fáradékonyság voltak. A súlyos angiooedema ritkán (≥ 1/10 000 - < 1/1000) fordulhat elő.

A mellékhatások táblázatos listája

Az alábbi mellékhatásokat a következő gyakorisági kategóriák szerint csoportosították: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A mellékhatások minden gyakorisági kategóriában csökkenő súlyosság szerinti sorrendben szerepelnek.

MedDRA szervrendszeri kategória	Mellékhatások	Gyakoriság
Telmizartán/ hidroklorotiazid	Telmizartána	Hidroklorotiazid	Amlodipin
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Sepsis, a halálos kimenetelű eseteket is beleértve		ritka2
Bronchitis	ritka
Pharyngitis	ritka
Sinusitis	ritka
Felső légúti fertőzések		nem gyakori
Húgyúti fertőzés		nem gyakori
Cystitis		nem gyakori
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Nem melanoma típusú bőrrák (basalsejtes rák és laphámsejtes rák)			nem ismert2
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Anaemia		nem gyakori
Eosinophilia		ritka
Thrombocytopenia		ritka	ritka	nagyon ritka
Thrombocytopeniás purpura			ritka
Aplasticus anaemia			nem ismert
Haemolyticus anaemia			nagyon ritka
Csontvelő-elégtelenség			nagyon ritka
Leukopenia			nagyon ritka	nagyon ritka
Agranulocytosis			nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Anaphylaxiás reakció		ritka
	Túlérzékenység		ritka	nagyon ritka
	Allergiás reakció				nagyon ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypokalaemia	nem gyakori		nagyon gyakori
	Hyperuricaemia	ritka		gyakori
Hyponatraemia	ritka	ritka	gyakori
Hyperkalaemia		nem gyakori
Hypoglykaemia (cukorbetegeknél)		ritka
Hypomagnesaemia			gyakori
Hypercalcaemia			ritka
Hypochloraemiás alkalosis			nagyon ritka
Csökkent étvágy			gyakori
Hyperlipidaemia			nagyon gyakori
Hyperglykaemia			ritka	nagyon ritka
Diabetes mellitus nem megfelelő kontrollja			ritka
Pszichiátriai kórképek	Szorongás	nem gyakori	ritka		nem gyakori
Depresszió	ritka	nem gyakori	ritka	nem gyakori
Insomnia	ritka	nem gyakori		nem gyakori
Alvászavarok	ritka		ritka
Zavartság				ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés	gyakori		ritka	gyakori
Syncope	nem gyakori	nem gyakori		nem gyakori
Paraesthesia	nem gyakori		ritka	nem gyakori
Aluszékonyság		ritka		gyakori
Fejfájás			ritka	gyakori
Tremor, dysgeusia, hypoaesesia				nem gyakori
Hypertonia, perifériás neuropathia				nagyon ritka
Extrapyramidalis zavar				nem ismert
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Látászavarok	ritka	ritka	ritka	gyakori
Homályos látás	ritka
Akut zárt zugú glaucoma			nem ismert
Choroidealis effusio			nem ismert
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Vertigo	nem gyakori	nem gyakori
Tinnitus				nem gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Tachycardia	nem gyakori	ritka		nem gyakori
Arrhythmiák	nem gyakori		ritka	nem gyakori
Bradycardia		nem gyakori		nem gyakori
Palpitációk				gyakori
Pitvarfibrilláció				nem gyakori
Myocardialis infarctus				nagyon ritka
Érbetegségek és tünetek	Hypotonia	nem gyakori	nem gyakori		nem gyakori
Orthostaticus hypotonia	nem gyakori	nem gyakori	gyakori
Necrotizáló vasculitis			nagyon ritka
Kipirulás				gyakori
Vasculitis				nagyon ritka
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe	nem gyakori	nem gyakori		gyakori
Respirációs distressz	ritka		nagyon ritka
Pneumonitis	ritka		nagyon ritka
Pulmonalis oedema	ritka		nagyon ritka
Köhögés		nem gyakori		nem gyakori
Interstitialis tüdőbetegség		nagyon ritka1,2
Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont)			nagyon ritka
Rhinitis				nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasmenés	nem gyakori	nem gyakori	gyakori	gyakori
	Szájszárazság	nem gyakori	ritka		nem gyakori
	Flatulentia	nem gyakori	nem gyakori
	Hasi fájdalom	ritka	nem gyakori		gyakori
Székrekedés	ritka		ritka	gyakori
Emésztési zavar	ritka	nem gyakori		gyakori
Hányás	ritka	nem gyakori	gyakori	nem gyakori
Gastritis	ritka			nagyon ritka
Hasi diszkomfortérzés		ritka	ritka
Hányinger			gyakori	gyakori
Hasnyálmirigy-gyulladás			nagyon ritka	nagyon ritka
Székelési szokások megváltozása				gyakori
Gingiva hyperplasia				nagyon ritka
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Kóros májfunkciós értékek/májbetegség	ritka2	ritka2
Sárgaság			ritka	nagyon ritka
Cholestasis			ritka
Hepatitis				nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Angiooedema	ritka	ritka		nagyon ritka
	Erythema	ritka	ritka
	Pruritus	ritka	nem gyakori		nem gyakori
	Bőrkiütés	ritka	nem gyakori	gyakori	nem gyakori
	Hyperhidrosis	ritka	nem gyakori		nem gyakori
	Urticaria	ritka	ritka	gyakori	nem gyakori
Ekzema		ritka
Gyógyszer okozta kiütés		ritka
Toxikus bőrkiütés		ritka
Lupusszerű tünetegyüttes			nagyon ritka
Fényérzékenységi reakciók			ritka	nagyon ritka
Toxikus epidermalis necrolysis			nagyon ritka	nem ismert
Erythema multiforme			nem ismert	nagyon ritka
Alopecia, purpura, a bőr elszíneződése, exanthema				nem gyakori
Steven–Johnson-szindróma, Quincke-oedema				nagyon ritka
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Hátfájás	nem gyakori	nem gyakori		nem gyakori
Izomgörcsök (izomgörcs a lábban)	nem gyakori	nem gyakori	nem ismert	gyakori
Myalgia	nem gyakori	nem gyakori		nem gyakori
Arthralgia	ritka	ritka		nem gyakori
Végtagfájdalom (fájdalom a lábban)	ritka	ritka
Ínfájdalom (íngyulladásszerű tünetek)		ritka
Szisztémás lupus erythematosus	ritka1		nagyon ritka
Bokaduzzanat				gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Vesekárosodás		nem gyakori	nem ismert
Akut veseelégtelenség		nem gyakori	nem gyakori
Glucosuria			ritka
Vizeletürítési zavarok, nocturia, megnövekedett vizelési gyakoriság				nem gyakori
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Erectilis dysfunctio	nem gyakori		gyakori	nem gyakori
Gynaecomastia				nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Mellkasi fájdalom	nem gyakori	nem gyakori		nem gyakori
Influenzaszerű tünetek	ritka	ritka
Fájdalom	ritka			nem gyakori
Asthenia (gyengeség)		nem gyakori	nem ismert	gyakori
Láz			nem ismert
Oedema				nagyon gyakori
Fáradtság				gyakori
Gyengeség				nem gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Emelkedett húgysavszint a vérben	nem gyakori	ritka
Emelkedett kreatininszint a vérben	ritka	nem gyakori
Emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben	ritka	ritka
Emelkedett májenzimszint	ritka	ritka		nagyon ritka
Csökkent haemoglobinszint		ritka
Testtömeg-növekedés, testtömeg-csökkenés				nem gyakori

¹ A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján

² A további információkat lásd az alább olvasható alpontokban.

³ Az esetek többségében cholestasissal

^a A placebokontrollos klinikai vizsgálatok során a mellékhatások összesített gyakorisága általánosságban hasonló volt a telmizartánnal kezelt betegeknél (41,4%) és a placebokezelésben részesülő betegeknél (43,9%). A fent felsorolt mellékhatások az ez idáig elvégzett klinikai vizsgálatok telmizartánnal kezelt hypertoniás résztvevőinél vagy legalább 50 éves, a cardiovascularis események kialakulásának magas kockázatával rendelkező résztvevőinél jelentkeztek.

A kiválasztott mellékhatások leírása

Kóros májfunkciós értékek/májbetegség

A posztmarketing tapasztalatokban szereplő kóros májfunkciós érték/májbetegség legtöbbször japán betegeknél fordult elő. Ezek a mellékhatások a japán betegeknél valószínűleg gyakrabban jelentkeznek.

Sepsis

A PRoFESS vizsgálatban a telmizartán esetén a placebóhoz képest a sepsis incidenciájának növekedését figyelték meg. A jelenség véletlen felfedezés vagy egy ez idáig ismeretlen mechanizmus következménye lehet (lásd 5.1 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

A gyógyszer forgalomba hozatalát követően a telmizartán szedésével időbeli összefüggésben interstitialis tüdőbetegség eseteit jelentették, de ok-okozati kapcsolatot nem igazoltak.

Nem melanóma típusú bőrrák

Epidemiológiai vizsgálatokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

Intestinalis angiooedema

Egyes esetekben intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkoló alkalmazását követően (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A telmizartán túladagolásáról korlátozott mennyiségű humán adat áll rendelkezésre. Az amlodipin szándékos túladagolásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű humán adat áll rendelkezésre.

Tünetek

A telmizartán túladagolása után leginkább hypotonia és tachycardia kialakulása várható, azonban bradycardiáról, szédülésről, hányásról, emelkedett szérum-kreatininszintről és akut veseelégtelenségről is beszámoltak. A hidroklorotiazid túladagolás erőteljes diuresis kiváltásával elektrolithiányt (hypokalaemiát, hypochloraemiát) és hypovolaemiát idéz elő. A túladagolás leggyakoribb tünete a hányinger és az aluszékonyság. A hypokalaemia izomgörcsöket okozhat és/vagy súlyosbíthatja az egyidejűleg adott digitálisz glikozidok, ill. egyes antiarrhythmiás szerek okozta szívritmuszavarokat. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy az amlodipin nagymértékű túladagolása fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően tartós szisztémás hypotoniáról – beleértve a halálos kimenetelű sokkot is – számoltak be az amlodipinnel kapcsolatban.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Kezelés

A telmizartán és amlodipin hemodialízissel nem távolítható el. Még nem állapították meg, hogy a hidroklorotiazidot milyen mértékben távolítja el a hemodialízis.

A kezelés a bevétel óta eltelt idő hosszától és a tünetek súlyosságától függ. A beteg keringési és légzési funkcióit gondosan monitorozni kell, tüneti és szupportív kezelés szükséges. Javasolt a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Az aktív szén hasznos lehet a túladagolás kezelésében a beadást követő 2 órán belül.

A szérum elektrolit- és kreatininszintjét gyakran kell ellenőrizni, a keringő folyadéktérfogat és az ürített vizelet mennyiségének megfigyelése szükséges. Hypotonia kialakulása esetén hanyatt kell fektetni a beteget, és gyors elektrolit- és folyadékpótlást kell alkalmazni. Vasoconstrictor hatású készítmény alkalmazása, amennyiben nem ellenjavallt, hasznos lehet az értónus és a vérnyomás helyreállítására. Kalcium-glükonát intravénás alkalmazása előnyös lehet a kalciumcsatorna-blokkolók hatásának semlegesítésére.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Renin-angiotenzin rendszerre ható szerek; Angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k), egyéb kombinációk; ATC-kód: C09DX08.

A Tolvecamo az alábbiak kombinációja: a telmizartán, ami egy angiotenzin II-receptor-antagonista, az amlodipin, ami kalciumion beáramlást gátló hatóanyag és a hidroklorotiazid, ami egy tiazid diuretikum.

Hatásmechanizmus

A telmizartán per os adható, hatékony és szelektív angiotenzin II, 1-es típusú (AT1) receptor-blokkoló. A receptorhoz nagy affinitással kötődő telmizartán leszorítja az angiotenzin II-t az annak ismert farmakológiai hatásait közvetítő AT1 receptor altípusról. A telmizartán nem fejt ki semmilyen parciális agonista hatást az AT1-receptoron. A telmizartán szelektíven kötődik az AT1-receptorokhoz. A kötődés hosszú tartamú. A telmizartán nem mutat affinitást más receptorokhoz (pl. AT2- vagy egyéb kevésbé karakterisztikus AT-receptorok). E receptorok funkcionális szerepe nem ismert, miként az sem, hogy az angiotenzin II, melynek szintjét a telmizartán emeli, előidézheti-e hyperstimulációjukat. A telmizartán csökkenti a plazma aldoszteronszintjét; nem gátolja a plazma reninaktivitását, és nem blokkolja az ioncsatornákat. A telmizartán nem gátolja a bradykinin lebontását is végző angiotenzinkonvertáló-enzimet (kinináz II). Ezért nem várható, hogy a bradykinin-közvetítette mellékhatásokat potencírozza.

Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó, a kalciumionok beáramlását gátló (ún. lassú kalciumcsatorna‑blokkoló), és gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin a vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki.

A hidroklorotiazid tiazid-típusú diuretikum. A tiazid-típusú diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok az elektrolit-reabszorpció renalis tubularis mechanizmusára hatnak, közvetlenül és hozzávetőleg azonos mértékben fokozva a nátrium- és a kloridürítést. A hidroklorotiazid vizelethajtó hatása révén csökkenti a plazmatérfogatot és fokozza a plazma reninaktivitást, valamint az aldoszteronszekréciót, ennek következtében nő a vizelettel ürülő kálium és bikarbonát mennyisége, és csökken a szérumkáliumszint. A telmizartán egyidejű alkalmazása – feltehetően a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén – ellensúlyozhatja ezeknek a vizelethajtóknak a káliumürítést fokozó hatását.

Farmakodimámiás hatások

Egészséges önkénteseknél 80 mg telmizartán adásával szinte teljes mértékben kiküszöbölhető az angiotenzin II által kiváltott vérnyomás-emelkedés; ez a gátló hatás 24 órán keresztül érvényesül és még 48 óra múlva is kimutatható.

A telmizartán első dózisának hatása fokozatosan, 3 óra alatt alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás rendszerint 4-8 hetes kezelés után éri el a maximumát, és hosszú távú kezelés esetén is fennmarad. Az ambuláns vérnyomás-monitorozás eredményei alapján a vérnyomáscsökkentő hatás erőssége 24 órán keresztül állandó, beleértve a következő dózis bevétele előtti utolsó 4 órát is. Ezt megerősítették a maximális hatás időpontjában, ill. közvetlenül a következő dózis adása előtt végzett mérések, amelyek során a maradék-csúcskoncentrációk aránya folyamatosan 80% felett maradt 40 mg-os, ill. 80 mg-os dózisok alkalmazása esetén placebokontrollos klinikai vizsgálatokban.

Magas vérnyomásban szenvedő betegeknél a telmizartán csökkenti mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást anélkül, hogy befolyásolná a pulzusszámot. A telmizartán vérnyomáscsökkentő hatékonysága hasonló, mint a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek más osztályaiba tartozó szereké (ezt igazolják a telmizartánt és az amlodipint, atenololt, enalaprilt, hidroklorotiazidot és lizinoprilt összehasonlító klinikai vizsgálatok eredményei).

A telmizartán-kezelés hirtelen abbahagyása után a vérnyomás fokozatosan, több nap alatt visszatér a kezelés előtti értékekre, a rebound hypertonia jelei nélkül.

A két vérnyomáscsökkentő kezelést közvetlenül összehasonlító klinikai vizsgálatokban a telmizartánnal kezelt betegeknél a száraz köhögés előfordulási gyakorisága jelentősen alacsonyabb volt, mint az angiotenzinkonvertáló-enzim-gátlót kapó betegeknél.

Hypertoniás betegek esetén a napi egyszeri dózis klinikailag szignifikáns mértékben, 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző. Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazmalipidek változásával, asthma bronchialéban, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható.

A hidroklorotiazid mellett a diuresis 2 órán belül jelentkezik, a maximális hatás kb. 4 óra múlva következik be, és kb. 6-12 órán keresztül megmarad.

A hármas kombináció klinikai hatásossága és biztonságossága

A telmizartán/amlodipin/hidroklorotiazid 80 mg/5 mg/12,5 mg kombináció (TAH 80/5/12,5 mg) hatékonyságát és biztonságosságát vizsgáló vizsgálatban (n=393) olyan tartósan emelkedett vérnyomású betegeket vizsgáltak a 8 hetes, kettős vak periódusban, akiknél a hypertonia nem kontrollált a telmizartán/amlodipin 80 mg/5 mg kombináció (TA 80/5 mg) alkalmazásával. Azokat, akik egy 6 hetes bevezetési időszak után nem érték el a célértéket, véletlen besorolás alapján vagy TAH 80/5/12,5 mg-kezelést, vagy TA 80/5 mg-kezelést kaptak. A 8 hetes kezelés után a hármas kombinációs csoportban szignifikánsan nagyobb korrigált átlagos csökkenést mutattak ki az ülve mért DBP és SBP értékekben a kettős kombinációs csoporthoz képest, a különbség -3,9 Hgmm (95%-os CI: -5,3 -2,4; P< 0,0001), illetve -5,3 Hgmm (95%-os CI: -7,6 -3,1; P< 0,0001) volt.

Egy másik vizsgálatban (n=132) a cél az volt, hogy összehasonlítsák a TAH 80/5/12,5 és a telmizartán/hidroklorotiazid 80 mg/12,5 mg (TH 80/12,5) vérnyomáscsökkentő hatását a nem megfelelően kontrollált esszenciális hypertoniás betegeknél. A betegeket véletlen besorolással osztották be a TAH vagy TH, kettős vak kezelésre, 8 héten keresztül, a TH 80/12,5 mg-kezelés 6 hetes bevezető időszakát követően. A 8 hetes kezelés után a hármas kombinációs csoportban szignifikánsan nagyobb korrigált átlagos csökkenést mutattak az ülve mért DBP és SBP értékek a kettős kombinációs csoporthoz képest, a különbség -6,2 Hgmm (95%-os CI: -8,6 -3.,8; P< 0,0001), illetve -8,6 Hgmm (95%-os CI: -13.,0 -4.,1; P=0,0002) volt.

Egy 8 hetes vizsgálatban (n=310) a magas vérnyomásban szenvedő betegek 4 hetes bevezető kezelést kaptak a TA 40/5 mg-mal. Azokat a betegeket, akiknél a TA-kezelés ellenére 4 hét elteltével nem volt kontrollált a magas vérnyomás, véletlen besorolás szerint 2 hétig TAH 40/5/12,5 mg-ot vagy TA 40/5 mg-ot kaptak. Ezt követően egy 6 hetes kezelési időszak következett, a nagyobb TAH 80/10/12,5 mg és TA 80/10 mg dózissal. A TAH-csoport szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenést mutatott az átlagos ülve mért SBP-ben a TA-csoporthoz képest (-18,7 [1,1] vs. -12,2 [1,1] Hgmm, P< 0.,001). Hasonló eredményeket figyeltek meg az átlagos ülve mért DBP változásában (9,3 [0,6] vs. -7.,0 [0,6] Hgmm; P=0,013).

A kettős kombináció klinikai hatásossága és biztonságossága

A telmizartán/hidroklorotiazid 80 mg/12,5 mg kombinációra nem reagáló betegeknél végzett kettős vak, kontrollos klinikai vizsgálatban (n = 687 beteg, akiknél a hatásosságot értékelték) a 80 mg/25 mg kombináció 2,7/1,6 Hgmm (SBP/DBP) vérnyomáscsökkentő hatását mutatták ki a 80 mg/12,5 mg kombinációval történő további kezeléshez képest (a kiindulási értékhez viszonyított korrigált átlagos változások különbsége). Egy a 80 mg/25 mg kombinációval végzett követéses vizsgálatban további vérnyomáscsökkenést figyeltek meg (összesítve 11,5/9,9 Hgmm (SBP/DBP) vérnyomáscsökkenéssel).

Két hasonló, egyaránt 8 hetes, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat összevont elemzése során a valzartán/hidroklorotiazid 160 mg/25 mg kombinációval összehasonlítva (n = 2121 betegnél értékelték a hatásosságot) szignifikánsan nagyobb, 2,2/1,2 Hgmm (SBP/DBP) vérnyomáscsökkentő hatást mutattak ki (a kiindulási értékhez viszonyított korrigált átlagos változások különbsége) a telmizartán/hidroklorotiazid 80 mg/25 mg kombináció javára.

Cardiovascularis prevenció

Az ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) vizsgálatban a telmizartán, a ramipril valamint a telmizartán és ramipril kombinációjának 25 620, olyan 55 évnél idősebb beteg cardiovascularis kimenetélére kifejtett hatását hasonlították össze, akiknek az anamnézisében koszorúér-betegség, stroke, TIA, perifériás érbetegség vagy szervkárosodással (pl. retinopathiával, balkamra hipertrófiával, makro- vagy mikroalbuminuriával) járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt, ami a cardiovascularis események szempontjából rizikópopuláció.

A betegek véletlen besorolás alapján kerültek a következő három csoport valamelyikébe: telmizartán 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), vagy 80 mg telmizartán és 10 mg ramipril kombinációja (n = 8502), és a betegeket átlagosan 4,5 évig követték.

A telmizartán a ramiprilhez hasonló hatást mutatott a cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus, nem fatális stroke és pangásos szívelégtelenség miatti kórházi kezelés elsődleges összetett végpontjának csökkentésében. Az elsődleges végpont incidenciája hasonló volt a telmizartán- (16,7%) és a ramipril- (16,5%) csoportokban. A relatív hazárd a telmizartán esetén a ramiprilhez képest 1,01 volt (97,5%-os CI 0,93 – 1,10, p (non-inferioritás) = 0,0019 1,13-as határnál). Az összmortalitás a telmizartánnal kezelt betegeknél 11,6%, a ramiprillel kezelteknél 11,8% volt.

A telmizartán a ramiprilhez hasonlóan hatékony volt a következő, előre meghatározott másodlagos végpontok esetében: cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus és nem fatális stroke [0,99 (97,5%-os CI 0,90–1,08, p (non-inferiority) = 0,0004)], ezek voltak a ramipril hatását a placebóval szemben vizsgáló HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) referencia vizsgálat elsődleges végpontjai.

A TRANSCEND vizsgálatban ACE-inhibitorral szemben intoleráns, egyébként az ONTARGET vizsgálat beválasztási kritériumainak megfelelő betegeket randomizáltak, akik a standard kezelésen felül 80 mg telmizartánt (n = 2954) vagy placebót (n = 2972) kaptak. A követés átlagos időtartama 4 év és 8 hónap volt. Nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget az elsődleges összetett végpont (cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus, nem fatális stroke vagy kórházi kezelést igénylő pangásos szívelégtelenség) incidenciájában (15,7% a telmizartán-, és 17,0% a placebocsoportban, relatív hazárd 0,92 (95%-os CI 0,81-1,05, p = 0,22)). A telmizartán a placebóhoz képest előnyösebbnek bizonyult a cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus és nem fatális stroke előre meghatározott másodlagos összetett végpontja szempontjából [0,87 (95%-os CI 0,76–1,00, p = 0,048)]. A cardiovascularis mortalitásra kifejtett előnyös hatásra vonatkozó bizonyítékot nem találtak (relatív hazárd 1,03, 95%-os CI 0,85–1,24).

A köhögés és az angioödéma ritkábban jelentkezett a telmizartánnal kezelt, mint a ramiprillel kezelt betegek esetében, míg hypotonia a telmizartán esetében jelentkezett gyakrabban.

A telmizartán és a ramipril kombinációja nem volt előnyösebb az önmagában alkalmazott ramiprilnél vagy telmizartánnál. A cardiovascularis mortalitás és az összmortalitás számszerűleg nagyobb volt a kombináció esetén. Ezen kívül szignifikánsan nagyobb incidenciával fordult elő hyperkalaemia, veseelégtelenség, hypotonia és syncope a kombinációs karon. Ezért a telmizartán és ramipril kombinációja nem javasolt ebben a populációban.

A PRoFESS („Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes”) vizsgálatban a telmizartán esetén a placebóhoz képest a közelmúltban stroke-on átesett, 50 éves vagy annál idősebb betegeknél a sepsis incidenciájának növekedését figyelték meg (0,70% vs. 0,49%) [RR 1,43 (95%-os konfidenciaintervallum, 1,00–2,06)]. A fatális kimenetellel járó sepsis eseteinek incidenciája a placebót szedőkhöz képest (0,16%) a telmizartánt szedő betegeknél növekedett (0,33%) [RR 2,07 (95%-os konfidenciaintervallum, 1,14–3,76)]. A telmizartán alkalmazása során a sepsis incidenciájának megfigyelt növekedése véletlen felfedezés vagy egy ez idáig ismeretlen mechanizmus következménye lehet.

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt.

A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók egyidejűleg diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél nem alkalmazhatók.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Epidemiológiai vizsgálatok tapasztalatai alapján a hosszú távú hidroklorotiazid-kezelés mérsékli a cardiovascularis morbiditást és mortalitást.

A fix dózisú kombinációban alkalmazott telmizartán/hidroklorotiazid-kezelés mortalitásra és szív-érrendszeri morbiditásra kifejtett hatásai egyelőre nem ismertek.

Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – (ALLHAT – a szívroham megelőzése érdekében végzett vérnyomás- és lipidszint-csökkentő kezelés)

Az Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT – a szívroham megelőzése érdekében végzett vérnyomás- és lipidszint-csökkentő kezelés) elnevezésű, randomizált, kettős vak, morbiditási-mortalitási vizsgálatot azért végezték, hogy összehasonlítsák az újabb kezeléseket enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában: a tiazid-diuretikum, napi 12,5-25 mg klórtalidon mellett az elsővonalbeli kezelésként adott, napi 2,5-10 mg amlodipint (kalciumcsatorna-blokkoló) vagy a napi 10-40 mg lizinoprilt (ACE-gátló).

Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban, és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy (coronaria-betegségre hajlamosító) rizikófaktora volt, köztük: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőzően fél évnél korábbi) vagy egyéb, igazolt atheroscleroticus eredetű cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes mellitus (36,1%); HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy cardialis UH-al diagnosztizált balkamra‑hypertrophia (20,9%) ill. aktuális dohányzás (21,9%).

Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria-betegség, vagy nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin‑alapú, ill. a klórtalidon‑alapú kezelés között: RR: 0,98, 95%-os CI: 0,90-1,07, p = 0,65. A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (része az összetett cardivoscularis végpontnak) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipin‑csoportban a klórtalidon‑csoporthoz hasonlítva (10,2% vs. 7,7%, RR: 1,38, 95%-os CI: 1,25‑1,52, p< 0,001). Nem volt szignifikáns különbség továbbá a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében az amlodipin-, ill. a klórtalidon‑alapú kezelés között (RR: 0,96, 95%-os CI: 0,89‑1,02, p = 0,20).

Nem melanóma típusú bőrrák

Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas hidroklorotiazid használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95%-os CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95%-os CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95%-os CI: 1,7–2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0–4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7–10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges önkénteseknél azt tapasztalták, hogy az amlodipin, hidroklorotiazid és a telmizartán együttadása egyik összetevő farmakokinetikáját sem befolyásolja.

Felszívódás

Telmizartán: per os alkalmazva, a telmizartán plazmaszintje 0,5-1,5 órával a bevétel után éri el a csúcsértéket. Abszolút biohasznosulása 40 mg-os dózis adása után 42%, 160 mg adása után 58%. A táplálék kismértékben csökkenti a telmizartán biohasznosulását, 40 mg-os tabletta adása után kb. 6%-kal, 160 mg-os dózis után kb. 19%-kal csökken a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC). A gyógyszer bevétele után 3 órával már hasonlóak az éhgyomorra, ill. étkezés közben alkalmazott telmizartán plazmakoncentrációi. Az AUC csekély mértékű csökkenése feltehetően nem csökkenti a telmizartán terápiás hatását. Ismételt adagolás esetén a telmizartán nem kumulálódik számottevően a plazmában.

Amlodipin: terápiás dózisok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik, a plazma csúcskoncentrációk a bevétel után 6–12 órán belül alakulnak ki. Abszolút biohasznosulását 64‑80% közöttinek becsülték. Az amlodipin biohasznosulását nem befolyásolja az étkezés.

Hidroklorotiazid: a Tolvecamo-t per os alkalmazva kb. 1-3 óra múlva mérhető a hidroklorotiazid plazma-csúcskoncentrációja. A kumulatív renalis kiválasztás alapján a hidroklorotiazid biohasznosulása kb. 60%-os.

Eloszlás

A telmizartán nagymértékben (> 99,5%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez. Az állandó plazmaszint kialakulása után mérhető látszólagos eloszlási térfogat (V_dss) hozzávetőleg 500 liter, ami további szöveti kötődést jelez.

Amlodipin: Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

A hidroklorotiazid 64%-a kötődik plazmafehérjékhez; a látszólagos eloszlási térfogat 0,83±0,3 l/kg.

Biotranszformáció

A telmizartán glükuronid-konjugációval metabolizálódik, egy farmakológiailag inaktív acilglükuroniddá. Embernél az anyavegyület glükuronidja a telmizartán egyetlen azonosított metabolitja. ¹⁴C-izotóppal jelzett telmizartán egyszeri dózisának adása utána a plazmában mért radioaktivitás kb. 11%-a származik a glükuronidtól. A telmizartán metabolizmusában nem vesznek részt a citokróm P450 izoenzimek.

Amlodipin: A terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 35-50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak.

A hidroklorotiazid embernél nem metabolizálódik.

Elimináció

Telmizartán: az intravénásan vagy per os adott, ¹⁴C-izotóppal jelzett telmizartán-dózis túlnyomó része (> 97%) az epébe választódott ki és a széklettel ürült. A vizeletben csupán nyomokban volt kimutatható. A per os alkalmazott telmizartán teljes plazma-clearance-e > 1500 ml/perc. A terminális eliminációs felezési idő > 20 óra volt.

Amlodipin: A májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki.

A hidroklorotiazid szinte teljes mennyisége változatlan formában ürül a vizelettel. A per os dózis kb. 60%-a 48 órán belül kiürül a szervezetből. A renalis clearance kb. 250–300 ml/perc. A hidroklorotiazid terminális eliminációs felezési ideje 10-15 óra.

Linearitás/nem-linearitás

Telmizartán: A per os alkalmazott telmizartán farmakokinetikája a 20-160 mg-os dózistartományban nem lineáris, a dózis növelésével az arányosnál nagyobb mértékben emelkedik a plazmakoncentráció (a C_max és az AUC). Ismételt adagolás esetén a telmizartán nem kumulálódik jelentősen a plazmában.

Az amlodipin és hidroklorotiazid farmakokinetikája lineáris.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Idősek

A telmizartán farmakokinetikában nincs eltérés az idősebb és a fiatalabb betegek között.

A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idős és fiatalabb személyeknél hasonló. Idős betegeknél az amlodipin‑clearance valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt.

Nem

A telmizartán plazmaszintje nőknél 2-3-szor magasabb, mint férfiaknál. Ennek ellenére, a klinikai vizsgálatok során nem észlelték, hogy nőknél kifejezettebb lenne a vérnyomáscsökkentő hatás, ill. gyakrabban jelentkezne orthostaticus hypotonia Az adagolás módosítására nincs szükség.

A hidroklorotiazid plazmakoncentrációja nőknél inkább magasabb volt, mint férfiaknál; ennek azonban klinikai szempontból nem tulajdonítanak jelentőséget.

Vesekárosodás

Alacsonyabb plazmakoncentrációt figyeltek meg dialíziskezelésben részesülő, veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A telmizartán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez a veseelégtelenségben szenvedő alanyoknál, és nem távolítható el dialízissel. Az eliminációs felezési idő nem változik vesekárosodásban.

Vesekárosodás esetén csökken a hidroklorotiazid eliminációjának sebessége. Egy klinikai vizsgálatban átlagosan 90 ml/perc kreatinin-clearance esetén a betegeknél a hidroklorotiazid eliminációs felezési ideje megnőtt. Funkcionálisan anephriás betegeknél kb. 34 óra az eliminációs felezési idő.

Májkárosodás

Májkárosodásban végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján májkárosodás esetén közel 100%-ig fokozódhat a telmizartán abszolút biohasznosulása. Az eliminációs felezési idő nem változik májkárosodásban.

Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin‑clearence, ami hosszabb felezési időt, és körülbelül 40‑60%-kal magasabb AUC‑értéket eredményez.

Gyermekek és serdülők

Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 74 hypertoniában szenvedő, 1‑17 éves gyermekek és serdülők részvételével (34 beteg 6–12 éves korú és 28 beteg 13–17 éves korú), akik naponta egyszer vagy kétszer 1,25 mg és 20 mg közötti dózisban kaptak amlodipint. 6–12 éves gyermekeknél a jellemző orális clearance (CL/F) fiúknál 22,5 l/h és lányoknál 16,4 l/h, 13–17 év közötti gyermekeknél és serdülőknél ez az érték a fiúknál 27,4 l/h és a lányoknál 21,3 l/h. Az egyének közötti expozíció tekintetében nagy variabilitást figyeltek meg. 6 év alatti gyermekeknél korlátozott számú adat áll rendelkezésre.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Telmizartánnal és hidroklorotiaziddal kapcsolatban

A preklinikai gyógyszerbiztonsági vizsgálatok során, amikor telmizartánt és hidroklorotiazidot együtt adtak normotenziós patkányoknak és kutyáknak, a klinikai terápiás tartománynak megfelelő dózisokban, nem észleltek új hatásokat azokon kívül, melyek a kombináció tagjainak monoterápiás alkalmazása kapcsán már ismertek voltak. A toxikológiai leletek a klinikai terápiás alkalmazás szempontjából valószínűleg nem relevánsak.

A toxikus jelenségek, melyek ismertek az angiotenzinkonvertáló-enzim-gátlókkal és angiotenzin II-receptor-blokkolókkal végzett preklinikai vizsgálatokból is, a következők voltak: a vörösvértest paraméterek (vörösvértestszám, haemoglobinszint és haematokritérték) csökkenése, a vese haemodinamikai paramétereinek változása (a karbamidnitrogén- és a kreatininszint emelkedése), a plazma reninaktivitás fokozódása, a juxtaglomerularis sejtek hypertrophiája/hyperplasiája, továbbá gyomornyálkahártya-károsodás. A gyomorelváltozások nátrium-klorid oldat per os adásával és az állatok csoportos elhelyezésével megelőzhetők vagy legalábbis mérsékelhetők voltak. Kutyában a vesetubulusok kitágulását és atrophiáját figyelték meg. Feltételezik, hogy ezek a változások a telmizartán farmakológiai aktivitására vezethetők vissza. Nem figyeltek meg a telmizartánnál a hímek és a nőstények termékenységére gyakorolt hatást.

Teratogén hatása egyértelműen nem bizonyított, a telmizartán toxikus dózistartományában megfigyeltek az utódok postnatalis fejlődésére kifejtett olyan hatást, mint pl. alacsonyabb testsúly és késleltetett szemnyitás.

A telmizartán in vitro kísérletekben nem mutatott mutagén vagy releváns clastogén aktivitást, és patkányban, valamint egérben nem volt kimutatható karcinogén hatása. A hidroklorotiaziddal végzett kísérletek ellentmondó eredményeket hoztak a genotoxikus, ill. rákkeltő hatás tekintetében, néhány kísérleti modellen.

A telmizartán/hidroklorotiazid foetotoxikus potenciálját illetően lásd 4.6 pont.

Amlodipinnel kapcsolatban

Reprodukciós toxicitás

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a fialás időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva (mg/ttkg-ra vonatkoztatva).

Fertilitás károsodása

Legfeljebb 10 mg/ttkg/napi dózisú (ami mg/m² alapon számolva a maximálisan javasolt 10 mg-os humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységre gyakorolt hatás nem volt. Egy másik patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/ttkg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát dózisokkal, csökkent a plazma folliculusstimuláló hormon- (FSH) és tesztoszteronszintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli‑sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Karcinogenitás, mutagenitás

Patkányok és egerek 2 éves, táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legnagyobb dózis (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese a mg/m² alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható dózist, azonban a patkányoknál nem.

Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

povidon (K30)

nátrium-hidroxid

laktóz-monohidrát

meglumin

kroszpovidon

mikrokristályos cellulóz

nátrium-sztearil-fumarát

hidegen duzzadó keményítő

A típusú karboximetilkeményítő-nátrium

magnézium-sztearát

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid

sárga vas-oxid (E172) (csak a 40 mg/5 mg/12,5 mg, 80 mg/10 mg/12,5 mg és a 80 mg/10 mg/25 mg-os hatáserősségben)

vörös vas-oxid (E172) (csak a 80 mg/5 mg/12,5 mg és a 80 mg/10 mg/12,5 mg-os hatáserősségben)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28, 30, 56, 60, 84 és 90 db tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

28, 56 és 84 db tabletta naptári nappal jelölt OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Tolvecamo 40 mg/5 mg/12,5 mg tabletta

OGYI-T-24351/01 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/02 28× naptári nappal jelölt OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/03 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/04 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/05 56× naptári nappal jelölt OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/06 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/07 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/08 84× naptári nappal jelölt OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/09 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Tolvecamo 80 mg/5 mg/12,5 mg tabletta

OGYI-T-24351/10 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/11 28× naptári nappal jelölt OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/12 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/13 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/14 56× naptári nappal jelölt OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/15 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/16 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/17 84× naptári nappal jelölt OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/18 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Tolvecamo 80 mg/10 mg/12,5 mg tabletta

OGYI-T-24351/19 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/20 28× naptári nappal jelölt OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/21 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/22 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/23 56× naptári nappal jelölt OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/24 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/25 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/26 84× naptári nappal jelölt OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/27 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Tolvecamo 80 mg/10 mg/25 mg tabletta

OGYI-T-24351/28 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/29 28× naptári nappal jelölt OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/30 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/31 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/32 56× naptári nappal jelölt OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/33 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/34 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/35 84× naptári nappal jelölt OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24351/36 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. február 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. december 8.