1.A Gyógyszer neve

Torvazin Duo 10 mg/10 mg kemény kapszula

Torvazin Duo 20 mg/10 mg kemény kapszula

Torvazin Duo 40 mg/10 mg kemény kapszula

2.Minőségi és mennyiségi összetétel

Torvazin Duo 10 mg/10 mg kemény kapszula

10 mg atorvasztatint (atorvasztatin-kalcium-trihidrát formájában) és 10 mg ezetimibet tartalmaz kapszulánként.

Torvazin Duo 20 mg/10 mg kemény kapszula

20 mg atorvasztatint (atorvasztatin-kalcium-trihidrát formájában) és 10 mg ezetimibet tartalmaz kapszulánként.

Torvazin Duo 40 mg/10 mg kemény kapszula

40 mg atorvasztatint (atorvasztatin-kalcium-trihidrát formájában) és 10 mg ezetimibet tartalmaz kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag

Torvazin Duo 10 mg/10 mg kemény kapszula: 13 mg szacharózt tartalmaz kemény kapszulánként.

Torvazin Duo 20 mg/10 mg kemény kapszula: 26 mg szacharózt tartalmaz kemény kapszulánként.

Torvazin Duo 40 mg/10 mg kemény kapszula: 51,5 mg szacharózt tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula

Torvazin Duo 10 mg/10 mg kemény kapszula:

Jelöletlen, önzáró, 0-ás méretű kemény kapszula, melynek alsó része sárga, felső része karamell színű, pelletekkel és egy tablettával töltve.

Torvazin Duo 20 mg/10 mg kemény kapszula:

Jelöletlen, önzáró, 0-ás méretű kemény kapszula, melynek alsó része sárga, felső része vörösbarna színű, pelletekkel és egy tablettával töltve.

Torvazin Duo 40 mg/10 mg kemény kapszula:

Jelöletlen, önzáró, 0-ás méretű kemény kapszula, melynek alsó része sárga, felső része sötétbarna színű, pelletekkel és egy tablettával töltve.

Kapszulatöltet

Atorvasztatin IR pelletek:

Gömb alakú pelletek.

Ezetimib 10 mg tabletta:

Egy darab kerek, lapos, metszett élű tabletta, egyik oldalán „E”, másik oldalán „612” jelzéssel ellátva.

4.Klinikai jellemzők

4.1Terápiás javallatok

A Torvazin Duo diéta kiegészítéseként, szubsztitúciós terápiaként primaer (heterozygota familiaris és nem familiaris) hypercholesterinaemia vagy kombinált (kevert) hyperlipidaemia kezelésére javallott azon felnőtteknek, akik megfelelően vannak beállítva az egyes hatóanyagok egyidejű, a kombinációban szereplő dózissal megegyező dózisú adagolásával.

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A betegnek megfelelő lipidszintcsökkentő diétát kell tartania, melyet az ezzel a gyógyszerrel történő kezelés ideje alatt is folytatnia kell.

Az ajánlott napi dózis egy kapszula a megadott hatáserősségből, étkezéssel vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

A Torvazin Duo nem alkalmas kezdő terápiára. A terápia megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani.

Együttadás epesavkötő szerekkel

Ez a gyógyszer az epesavkötő gyanták adása előtt legalább 2 órával korábban, vagy azok adása után legalább 4 órával később adandó.

Együttadás más gyógyszerekkel

Azoknál a betegeknél, akik hepatitis C-fertőzés elleni antivirális gyógyszert, elbasvir-grazoprevir kombinációt vagy cytomegalovírus-fertőzés profilaxisára letermovirt alkalmaznak a Torvazin Duo-val együtt, az ebben a gyógyszerben lévő atorvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Idősek

Idősek esetében nem szükséges dózismódosítás (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Torvazin Duo biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél a Torvazin Duo-t elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ez a gyógyszer kontraindikált aktív májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Torvazin Duo napi egyszeri adagban, a nap bármely szakában bevehető, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül.

4.3Ellenjavallatok

A Torvazin Duo ellenjavallt:

• a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén;

• azoknál a betegeknél, akiknél aktív májbetegség áll fenn, vagy a transzaminázok szérumkoncentrációja tisztázatlan okból tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát;

• terhesség és szoptatás alatt, és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket (lásd 4.6 pont).

• hepatitis C-fertőzés elleni antivirális gyógyszerrel, glekaprevirrel/pibrentaszvirrel kezelt betegeknél.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myopathia/rhabdomyolysis

A Torvazin Duo atorvasztatint tartalmaz. Az atorvasztatin, mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlók, ritkán hatással lehet a vázizomrendszerre, myalgiát, myositist és myopathiát okozva, melyek akár rhabdomyolysissé fokozódhatnak. A rhabdomyolysis potenciálisan életet veszélyeztető állapot, amit jelentős kreatin-kináz- (CK) szint-emelkedés (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó mértékű), myoglobinaemia és myoglobinuria jellemez, ami veseelégtelenséghez vezethet.

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Torvazin Duo filmtabletta alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Az ezetimib forgalomba hozatalát követően beszámoltak myopathiáról és rhabdomyolysisről. A legtöbb beteg, akinél rhabdomyolysis alakult ki, az ezetimib mellett sztatint szedett. Nagyon ritkán beszámoltak azonban rhabdomyolysisről az ezetimibet monoterápiában adva, és nagyon ritkán az ezetimibet olyan szerekkel együtt alkalmazva, amelyeknél a rhabdomyolysis kialakulásának fokozott a kockázata.

A terápia megkezdése előtt

A Torvazin Duo-t körültekintéssel kell felírni rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők fennállásakor. Az alábbi esetekben a kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a CK-szintet:

• vesekárosodás

• hypothyreosis

• öröklődő izombetegségek az egyéni vagy családi kórelőzményben

• sztatin vagy fibrát okozta izomtoxicitás előfordulása a kórelőzményben

• májbetegség a kórelőzményben és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása

• időseknél (70 éves kor felett) a CK-szint ellenőrzésének szükségességét egyéb rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők megléte alapján kell mérlegelni

• olyan állapotok, melyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek, mint interakciók (lásd 4.5 pont) és különleges betegcsoportokban, beleértve a genetikai szubpopulációkat (lásd 5.2 pont)

Ezekben az esetekben a lehetséges terápiás előny mellett mérlegelni kell a kezelés kockázatát, valamint klinikai monitorozás javasolt.

Ha a CK-szint jelentős mértékben (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó mértékben) emelkedett a kezelés kezdetekor, a kezelést nem szabad megkezdeni.

A kreatin-kináz mérése

A kreatin-kináz (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai aktivitás után, vagy bármilyen, CK-növekedést kiváltó tényező fennállásakor végezni, mivel ezek a körülmények megnehezítik az értékek értelmezését. Amennyiben a CK-szint jelentős mértékben (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó mértékben) emelkedett a kezelés kezdetekor, az értéket 57 nap múlva elvégzett méréssel ellenőrizni kell.

A kezelés alatt

• Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, izomgörcsöket vagy izomgyengeséget észlelnek, különösen, ha azt rosszullét vagy láz kíséri, illetve ha az izmokat érintő jelek és tünetek a Torvazin Duo-kezelés leállítása után is fennmaradnak.

• Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek a Torvazin Duo-kezelés során, a betegek CK-szintjét ellenőrizni kell. Amennyiben a CK-szint jelentős mértékben (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó mértékben) emelkedett, a kezelést abba kell hagyni.

• Amennyiben az izomzattal kapcsolatos tünetek súlyosak és napi panaszokat okoznak, a kezelés megszakítását fontolóra kell venni, még akkor is, ha a CK-szint nem haladja meg a normálérték felső határának 5-szörösét.

• Amennyiben a tünetek megszűnnek, és a CK-szint normalizálódik, az atorvasztatin-terápia újrakezdése, vagy egy másik sztatin-terápia kezdése megfontolható a legkisebb dózisban, szoros monitorozással.

• A Torvazin Duo-kezelést meg kell szakítani, ha a CK-szint klinikailag jelentős mértékben emelkedik (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó mértékben), vagy ha rhabdomyolysist diagnosztizálnak vagy feltételeznek.

• Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után, beleértve az atorvasztatint is. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak, valamint jellemző még az anti-HMG-CoA-reduktáz antitestek jelenléte és az immunszuppresszáns szerek hatására tapasztalt javulás is.

Egyidejű kezelés egyéb gyógyszerekkel

Az atorvasztatin összetevő miatt a rhabdomyolysis kockázata emelkedett, amikor a ezt a gyógyszert olyan gyógyszerekkel adják együtt, melyek emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, mint a CYP3A4 vagy transzportproteinek erős inhibitorai (például ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermovir és HIV-proteáz-gátlók például a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir stb.). A myopathia kialakulásának kockázata megnövekedhet a gemfibrozil és egyéb fibrinsav-származékok, a hepatitis C-fertőzés (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (például boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipaszvir/szofoszbuvir), eritromicin, niacin vagy ezetimib egyidejű alkalmazásával is. Ha lehetséges, akkor alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápia alkalmazását kell fontolóra venni ezen gyógyszerek helyett. (Lásd 4.8 pont.)

Azokban az esetekben, ahol ezeknek a gyógyszereknek a Torvazin Duo-val egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, a Torvazin Duo kisebb maximális dózisának alkalmazása ajánlott. Továbbá erős CYP3A4-gátlók esetében meg kell fontolni az atorvasztatin kisebb kezdő dózisának alkalmazását és a betegek megfelelő klinikai monitorozása ajánlott (lásd 4.5 pont).

Az atorvasztatin nem adható együtt szisztémásan alkalmazott fuzidinsavval vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követően 7 napon belül. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav-kezelés nélkülözhetetlen, a sztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés időtartamára le kell állítani. Rhabdomyolyisisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) a fuzidinsav és sztatin kombinációját kapó betegeknél (lásd 4.5 pont). A beteget figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztal, haladéktalanul forduljon orvoshoz.

A sztatin-kezelést a fuzidinsav utolsó dózisának beadása után 7 nappal lehet újrakezdeni.

Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav hosszú távú alkalmazása szükséges, például súlyos fertőzések kezelésekor, a Torvazin Duo és a fuzidinsav egyidejű alkalmazásának szükségességét esetenként kell mérlegelni, és a beteget szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

A HMG-CoA-reduktáz-gátlók (pl. atorvasztatin) és a daptomicin egyidejű alkalmazása növelheti a myopathia és/vagy a rhabdomyolysis kockázatát (lásd 4.5 pont). Daptomicint kapó betegeknél mérlegelni kell a Torvazin Duo alkalmazásának ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnyei meghaladják a kockázatot. Ha az együttes alkalmazást nem lehet elkerülni, hetente 2-3 alkalommal elvégzett méréssel ellenőrizni kell a CK-szintet, és a betegek állapotát szorosan monitorozni kell a myopathiára utaló jelek és tünetek észlelése érdekében.

Májenzimek

Az ezetimib és valamely sztatin kombinációs alkalmazásával végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban ismételt (a normál tartomány felső határának háromszorosát elérő, illetve meghaladó) transzaminázszint-emelkedést észleltek (lásd 4.8 pont).

A kezelés megkezdése előtt és azután szabályos időközönként májfunkciós teszteket kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, májfunkciós teszteket kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél emelkedett transzaminázszintek alakulnak ki, a lelet normalizálódásáig megfigyelés alatt kell tartani. Ha a transzamináz-értékek tartósan meghaladják a normálérték felső határának 3-szorosát, dóziscsökkentés vagy a Torvazin Duo-kezelés abbahagyása javasolt.

Az atorvasztatin/ezetimib alkalmazása elővigyázatosságot igényel azoknál a betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel.

Májkárosodás

Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai nem ismertek, a Torvazin Duo alkalmazása ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Fibrátok

Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát a fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem vizsgálták. Ezetimibet és fenofibrátot együtt szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag vizsgálatokra van szükség és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Ciklosporin

Az atorvasztatin/ezetimib és a ciklosporin együttes alkalmazását körültekintően kell elkezdeni. A ciklosporin-koncentrációt monitorozni kell azoknál a betegeknél, akik ciklosporint és Torvazin Duo-t szednek egyidejűleg (lásd 4.5 pont).

Antikoagulánsok

Ha a Torvazin Duo-t warfarin, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátló vagy fluindion-kezelés mellé adják, az INR-t (nemzetközi normalizált arányt) megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).

Interstitiális tüdőbetegség

Néhány sztatin alkalmazása során interstitiális tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.8 pont). A tünetek között dyspnoe, száraz köhögés, és az általános egészségi állapot romlása (nagyfokú fáradtság, testtömegcsökkenés, láz) szerepel. Amennyiben a betegnél feltételezhetően interstitiális tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-terápiát abba kell hagyni.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatin-kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglykaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,66,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², megemelkedett trigliceridszint, hipertónia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharóz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Az atorvasztatint, a Torvazin Duo egyik hatóanyagát, a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a P‑glikoprotein (P‑gp) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) efflux transzporterek szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét (lásd 5.2 pont).

A CYP3A4-et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Magasabb lehet a kockázat az atorvasztatin egyéb, olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor is, amelyek myopathiát okozhatnak, ilyenek például a fibrinsav-származékok és az ezetimib (lásd 4.4 pont).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Torvazin Duo

Az ezetimib és atorvasztatin együttes alkalmazásakor klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót nem figyeltek meg.

Egyéb gyógyszerek hatása a Torvazin Duo-ra

Atorvasztatin

CYP3A4-inhibitorok: Kimutatták, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok jelentősen emelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1. táblázat és specifikus információk, alább). Az erős CYP3A4-inhibitorok (például ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek [pl. elbasvir/grazoprevir] és HIV-proteáz-inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) együttes alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal történő együttes adása elkerülhetetlen, akkor az atorvasztatin kisebb kezdő és maximális dózisban történő adását kell mérlegelni, és a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

A közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (például eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4-aktivitást, és az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin-expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó az atorvasztatin kisebb maximális dózisának alkalmazása és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén vagy az inhibitor dózisának módosítását követően.

CYP3A4-induktorok: Atorvasztatin és citokróm P450 3A4-induktorok (például efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjában változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A4-indukció és a hepatikus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) következtében az atorvasztatin rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert ha az atorvasztatint a rifampicin után később adták, akkor az az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnek az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatásosságot gondosan monitorozni kell.

Transzporter-inhibitorok: A transzportfehérjék inhibitorai növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját. A ciklosporin és a letermovir egyaránt inhibitora az atorvasztatin diszpozíciójában részt vevő transzportereknek (például OATP1B1/1B3, P‑gp és a BCRP), és ezáltal az atorvasztatin megnövekedett szisztémás expozíciójához vezethetnek (lásd 1. táblázat). A hepatikus uptake transzporterek gátlásának az atorvasztatin hepatocytákban lévő expozíciójára gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor dóziscsökkentés és a hatásosság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Gemfibrozil / fibrinsav-származékok: A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrinsav-származékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a terápiás cél eléréséhez szükséges legkisebb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Ezetimib: Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.

Kolesztipol: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja kisebb volt (hozzávetőlegesen 25%-kal), amikor a kolesztipolt atorvasztatinnal adták egyidejűleg. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták.

Fuzidinsav: A myopathia kialakulásának kockázata, beleértve a rhabdomyolysist is, növekedhet a szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazásakor. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa (farmakodinámiás vagy farmakokinetikai, vagy mindkettő) még nem ismert. Az ilyen kombinációval kezelt betegeknél (néhány esetben halálos kimenetelű) rhabdomyolyisisről számoltak be.

Azoknál a betegeknél, akiknél a fuzidinsav szisztémás alkalmazása feltétlenül szükséges, a Torvazin Duo-kezelést a fuzidinsav-kezelés időtartamára fel kell függeszteni. Lásd még 4.4 pont.

Kolchicin: Annak ellenére, hogy nem végeztek atorvasztatinnal és kolchicinnel interakciós vizsgálatokat, beszámoltak myopathiás esetekről, amikor az atorvasztatint és a kolchicint egyidejűleg alkalmazták. Ezért elővigyázatosnak kell lenni, ha atorvasztatint kolchicinnel együtt írnak fel.

Daptomicin: HMG-CoA-reduktáz-gátlók (pl. atorvasztatin) és a daptomicin egyidejű alkalmazásakor myopathia és/vagy rhabdomyolysis előfordulásáról számoltak be. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, megfelelő klinikai monitorozás ajánlott (lásd 4.4 pont).

1. táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszereknek az atorvasztatin farmakokinetikájára gyakorolt hatása

Egyidejűleg adott gyógyszer és adagolási rend		Atorvasztatin
Dózis (mg)	Az AUC aránya&	Klinikai javaslat#
Tipranavir 500 mg naponta 2‑szer/ritonavir 200 mg naponta 2-szer 8 napon át (a 14-től a 21. napig)		40 mg az 1. napon, 10 mg a 20. napon	9,4	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, az atorvasztatin napi dózisa ne haladja meg a 10 mg-ot. Ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Telaprevir 750 mg 8 óránként 10 napon át		20 mg egyszeri dózis	7,9
Ciklosporin 5,2 mg/ttkg/nap, stabil dózisban		10 mg naponta 1‑szer 28 napig	8,7
Glekaprevir 400 mg naponta egyszer/pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer, 7 napig		10 mg naponta 1‑szer 7 napig	8,3	A glekaprevirt vagy pibrentaszvirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Lopinavir 400 mg naponta 2‑szer/ritonavir 100 mg naponta 2-szer, 14 napig		20 mg naponta 1‑szer 4 napig	5,9	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, kisebb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 20 mg-ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Klaritromicin 500 mg naponta 2-szer, 9 napig		80 mg naponta 1‑szer 8 napig	4,5
Szakvinavir 400 mg naponta 2-szer/ritonavir (300 mg naponta 2-szer az 5-től a 7. napig, naponta 2-szer 400 mg-ra emelve a 8. napon), 4-18 napig, 30 perccel az atorvasztatin alkalmazását követően		40 mg naponta 1‑szer 4 napig	3,9	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, kisebb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 40 mg-ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Darunavir 300 mg naponta 2‑szer/ritonavir 100 mg naponta 2-szer, 9 napig		10 mg naponta 1‑szer 4 napig	3,4
Itrakonazol 200 mg naponta 1‑szer, 4 napig		40 mg egyszeri dózis	3,3
Fozamprenavir 700 mg naponta 2-szer/ritonavir 100 mg naponta 2-szer, 14 napig		10 mg naponta 1‑szer 4 napig	2,5
Fozamprenavir 1400 mg naponta 2-szer, 14 napig		10 mg naponta 1‑szer 4 napig	2,3
Letermovir 480 mg naponta 1‑szer, 10 napig		20 mg, egyszeri dózis	3,29	Az atorvasztatin napi dózisa nem haladhatja meg a 20 mg‑ot letermovirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén.
Elbasvir 50 mg naponta egyszer/grazoprevir 200 mg naponta egyszer, 13 napig		10 mg egyszeri dózis	1,95	Az atorvasztatin napi dózisa nem haladhatja meg a 20 mg‑ot elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén.
Nelfinavir 1250 mg naponta 2‑szer, 14 napig		10 mg naponta 1‑szer 28 napig	1,74	Nincsenek különleges javaslatok.
Grépfrútlé, 240 ml naponta 1‑szer*		40 mg egyszeri dózis	1,37	Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és atorvasztatin együttes bevétele nem javasolt.
Diltiazem 240 mg naponta 1‑szer, 28 napig		40 mg egyszeri dózis	1,51	A diltiazem elkezdése vagy dózismódosítása után ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.
Eritromicin 500 mg naponta 4‑szer, 7 napig		10 mg egyszeri dózis	1,33	Kisebb maximális dózis és a betegek klinikai monitorozása javasolt.
Amlodipin 10 mg, egyszeri dózis		80 mg, egyszeri dózis	1,18	Nincsenek különleges javaslatok.
Cimetidin 300 mg naponta 4‑szer, 2 hétig		10 mg naponta 1‑szer 2 hétig	1,00	Nincsenek különleges javaslatok.
Kolesztipol 10 g naponta 2‑szer, 24 hétig	40 mg naponta 1‑szer 8 hétig		0,74**	Nincsenek különleges javaslatok.
Magnézium- és alumínium-hidroxid-tartalmú antacid szuszpenzió, 30 ml naponta 4‑szer, 17 napig	10 mg naponta 1‑szer 15 napig		0,66	Nincsenek különleges javaslatok.
Efavirenz 600 mg naponta 1‑szer, 14 napig	10 mg 3 napig		0,59	Nincsenek különleges javaslatok.
Rifampicin 600 mg naponta 1‑szer, 7 napig (együttesen alkalmazva)	40 mg egyszeri dózis		1,12	Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor ajánlott az atorvasztatint a rifampicinnel egyszerre bevenni, klinikai monitorozás mellett.
Rifampicin 600 mg naponta 1‑szer, 5 napig (külön alkalmazva)	40 mg egyszeri dózis		0,20
Gemfibrozil 600 mg naponta 2-szer, 7 napig	40 mg egyszeri dózis		1,35	Kisebb kezdő dózis és a betegek a klinikai monitorozása javasolt.
Fenofibrát 160 mg naponta 1‑szer, 7 napig	40 mg egyszeri dózis		1,03	Kisebb kezdő dózis és a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Boceprevir 800 mg naponta 3‑szor, 7 napig	40 mg egyszeri dózis		2,3	Kisebb kezdő dózis és a betegek klinikai monitorozása javasolt. A boceprevirrel való együttes alkalmazás esetén az atorvasztatin napi dózisa ne haladja meg a 20 mg-ot.

^& A kezelések arányszáma (a gyógyszer egyidejű alkalmazása atorvasztatinnal, az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szemben).

^# A klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5 pontban.

* Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása is az aktív ortohidroxi metabolit AUC-jének a 20,4%-os csökkenését eredményezte. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 liter 5 napon keresztül) az atorvasztatin AUC-jét 2,5-szeresére és az aktív HMG-CoA-reduktáz-gátlók (atorvasztatin és metabolitok) AUC-jét 1,3-szeresére növelte.

** A beadás után 8‑16 órával történő egyszeri mintavételen alapuló arányszám.

Ezetimib

Antacidok: Antacidokkal együtt alkalmazva az ezetimib felszívódásának sebessége csökken, azonban az ezetimib biohasznosíthatósága nem változik. A felszívódási sebesség csökkenésének feltehetően nincs klinikai jelentősége.

Kolesztiramin: Kolesztiraminnal való együttes alkalmazás körülbelül 55%-kal csökkentette az összezetimib (ezetimib és ezetimib-glükuronid) átlagos AUC-értékét (plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület). Az atorvasztatin/ezetimib és a kolesztiramin kombinációjától várható nagyobb mértékű alacsony denzitású lipoproteinszint- (LDL-C) csökkenés ezen interakció miatt csökkenhet (lásd 4.2 pont).

Ciklosporin: Nyolc vesetranszplantált, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt beteggel (kreatinin‑clearance 50 ml/perc) végzett vizsgálatban, az ezetimib egyszeri 10 mg-os dózisának alkalmazását követően az összezetimib átlagos AUC-értéke 3,4-szerese (2,37,9-szeres tartományban) volt egy másik vizsgálatban résztvevő, ezetimibet önmagában kapó egészséges kontrollpopulációban (n = 17) mért értéknek. Egy másik vizsgálatban, veseátültetés után lévő, súlyos vesekárosodásban szenvedő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt beteg összezetimib-expozíciója 12-szeresére nőtt a csak ezetimibbel kezelt párhuzamos kontrollokhoz képest. Egy két periódusú, keresztezett elrendezésű vizsgálatban 12 egészséges önkéntes 8 napon át napi 20 mg ezetimibet kapott, a 7. napon pedig egyszeri 100 mg ciklosporint. A vizsgálat során a ciklosporin AUC átlag 15%-os növekedését figyelték meg (a 10%‑os csökkenés és 51%-os növekedés tartományban) a kizárólag napi egyszeri 100 mg ciklosporin alkalmazásával összehasonlítva. Vesetranszplantált betegek esetében az ezetimibbel együttesen alkalmazott ciklosporin expozíciójának hatásáról kontrollos vizsgálatot nem végeztek. Ezetimib-terápia megkezdésekor elővigyázatossággal kell eljárni ciklosporin-kezelésre beállított betegeknél. Torvazin Duo és ciklosporin együttes alkalmazásakor a ciklosporin-koncentrációt monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Fibrátok: A kezelőorvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy az ezetimibet fenofibráttal egyidejűleg alkalmazva fennáll a cholelithiasis és az epebetegség kialakulásának kockázata (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Ezetimibet és fenofibrátot egyidejűleg szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag-vizsgálatokra van szükség és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.8 pont).

A fenofibrát, valamint a gemfibrozil egyidejű alkalmazása enyhén megemelte az összezetimib-koncentrációt (kb. 1,5-szeresére fenofibrát, kb. 1,7-szeresére gemfibrozil esetén).

Az ezetimib más fibrátokkal való együttadását nem vizsgálták.

A fibrátok fokozhatják a koleszterin epével történő kiválasztását, ami cholelithiasishoz vezethet. Állatokkal végzett vizsgálatokban az ezetimib fokozta az epehólyagban lévő epe koleszterintartalmát, de nem minden fajnál (lásd 5.3 pont). Az ezetimib terápiás alkalmazásával összefüggő litogén kockázat nem zárható ki.

A Torvazin Duo hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára

Atorvasztatin

Digoxin: Többszöri digoxin dózisok és 10 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell.

Orális fogamzásgátlók: Az atorvasztatin és egy orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása a noretiszteron és az etinilösztradiol plazmakoncentrációjának az emelkedését okozta.

Warfarin: hosszantartó warfarin-terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása az adagolás első 4 napján a protrombinidő kismértékű csökkenését (kb. 1,7 másodperc) okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin-kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakció csak nagyon ritka eseteit jelentették, kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt az atorvasztatin megkezdése előtt és a korai kezelés alatt elegendő gyakorisággal ahhoz, hogy biztosítsuk, hogy a protrombinidőben nem jelentkezik jelentős eltérés. Ha a protrombinidő már nem változik, akkor annak meghatározása a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknek általában javasolt intervallumonként elegendő. Ugyanígy kell eljárni a dózis módosításakor vagy a kezelés felfüggesztésekor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin-kezelés nem társult vérzéssel vagy eltérésekkel a protrombinidőben.

2. táblázat: Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatása

Atorvasztatin és adagolási rend	Egyidejűleg adott gyógyszer
Gyógyszer/dózis (mg)	Az AUC aránya&	Klinikai javaslat
80 mg naponta 1-szer, 10 napig	digoxin 0,25 mg naponta 1-szer, 20 napig	1,15	A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell.
40 mg naponta 1-szer, 22 napig	Orális fogamzásgátló, naponta 1‑szer, 2 hónapig 1 mg noretindron 35 mikrogramm etinilösztradiol	1,28 1,19	Nincsenek különleges javaslatok.
80 mg naponta 1-szer, 15 napig	*fenazon 600 mg, egyszeri dózis	1,03	Nincsenek különleges javaslatok.
10 mg egyszeri dózis	tipranavir 500 mg naponta 2‑szer/ ritonavir 200 mg naponta 2-szer, 7 napig	1,08	Nincsenek különleges javaslatok.
10 mg naponta 1-szer, 4 napig	fozamprenavir 1400 mg naponta 2-szer, 14 napig	0,73	Nincsenek különleges javaslatok.
10 mg naponta 1-szer, 4 napig	fozamprenavir 700 mg naponta 2-szer/ ritonavir 100 mg naponta 2-szer, 14 napig	0,99	Nincsenek különleges javaslatok.

^& A kezelések arányszáma (a gyógyszer egyidejű alkalmazása atorvasztatinnal, az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szemben).

* Többszöri atorvasztatin dózisok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance-ére.

Ezetimib

Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és a különféle ismert, az 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, valamint a 3A4 citokróm P450 izoenzimeken, illetve az N-acetiltranszferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között klinikailag jelentős interakciót nem észleltek.

Klinikai interakciós vizsgálatokban, együttadás esetén az ezetimib nem befolyásolta a dapszon, a dextrometorfán, a digoxin, az orális fogamzásgátlók (etinilösztradiol és levonorgesztrel), a glipizid, a tolbutamid vagy a midazolám farmakokinetikáját.

Az ezetimibbel együtt adott cimetidin nem befolyásolta az ezetimib biohasznosíthatóságát.

Antikoagulánsok: Napi egyszeri 10 mg ezetimib együttes adása nem volt hatással a warfarin biohasznosíthatóságára és a protrombinidőre egy 12 egészséges, felnőtt férfival végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány (INR) növekedéséről olyan betegek esetében, akik a warfarin vagy a fluindion mellett ezetimibet is kaptak. Amennyiben az atorvasztatin/ezetimibet wafarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal alkalmazzák egyidejűleg, az INR-értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 pont).

Terhesség

A Torvazin Duo ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Az atorvasztatin/ezetimib terhesség idején való alkalmazásáról nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok.

Atorvasztatin

Biztonságossága terhes nőknél nem alátámasztott. Terhes nőknél nem végeztek kontrollos klinikai vizsgálatokat az atorvasztatinnal. HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal történt intrauterin expozíciót követően congenitalis anomáliák ritka eseteit jelentették. Állatokkal végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

Az anya atorvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a foetalis mevalonátszintet, ami a koleszterin‑bioszintézis egyik prekurzora. Az atherosclerosis egy krónikus folyamat, és a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésnek kismértékű hatása van a primaer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatra.

A fenti okok miatt, a Torvazin Duo nem alkalmazható terhes, terhességet tervező nőknél vagy azoknál, akiknél fennáll a terhesség gyanúja. Az atorvasztatin/ezetimib-kezelést fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt vagy annak igazolásáig, hogy a nő nem terhes (lásd 4.3 pont).

Ezetimib

Az ezetimib terhesség idején való alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazásával kapcsolatos állatkísérletek nem mutattak ki közvetlen vagy közvetett káros hatást a terhességre, az embrionális/magzati fejlődésre, a születésre vagy a postnatalis fejlődésre (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Az atorvasztatin/ezetimib a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A súlyos mellékhatások lehetősége miatt a Torvazin Duo-t szedő nőknek nem szabad szoptatniuk a csecsemőiket.

Patkányoknál az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja hasonló a patkányok tejében mérthez. Patkányokkal végzett vizsgálatok eredménye szerint az ezetimib kiválasztódik a tejjel (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy ennek a gyógyszernek a hatóanyagai kiválasztódnak-e az anyatejbe.

Termékenység

A Torvazin Duo-val nem végeztek termékenységi vizsgálatokat.

Atorvasztatin:

Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a férfi vagy női termékenységre (lásd 5.3 pont).

Ezetimib

Az ezetimib nem gyakorolt hatást a termékenységre hím és nőstény patkányoknál (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Torvazin Duo elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor gépjárművezetés és gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a terápia időtartama alatt szédülés előfordulhat.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen osztályozták: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori ( 1/100   1/10); nem gyakori ( 1/1000   1/100); ritka ( 1/10 000   1/1000); nagyon ritka ( 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA szervrendszer	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	nasopharyngitis1
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			thrombocyto­penia1		thrombocyto­penia2
Immun-rendszeri betegségek és tünetek	allergiás reakciók1			anafilaxia1	túlérzékenységi reakciók, beleértve a kiütést, csalánkiütést, anafilaxiát és angiooedemát2
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	hyperglykaemia1	hypoglykaemia1, testtömeg-növekedés1, anorexia1,2 csökkent étvágy
Pszichiátriai kórképek		rémálmok1, insomnia1			depresszió2
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás1,2	szédülés1, paraesthesia1,2, hypaesthesia1, dysgeusia1, amnézia1	perifériás neuropathia1		szédülés2 myasthenia gravis
Szembetegségek és szemészeti tünetek		homályos látás1	látászavarok1		ocularis myasthenia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		tinnitus1		halláscsökkenés1
Érbetegségek és tünetek		hőhullámok2, magas vérnyomás2	vasculitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	pharyngolaryn-gealis fájdalom1, epistaxis1	köhögés2			nehézlégzés2
Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek	obstipatio1, flatulencia1,2, dyspepsia1, hányinger1, hasmenés1,2, hasi fájdalom2	hányás1, gyomortáji fájdalom és a has alsó részén jelentkező fájdalom1, eructatio1, pancreatitis1, dyspepsia2, gastro-oesophagealis refluxbetegség2, hányinger2, szájszárazság2, gastritis2			pancreatitis2, obstipatio2
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		hepatitis1	cholestasis1	májelégtelenség1	hepatitis2, cholelithiasis2, cholecystitis2
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		urticaria1,2, pruritus1,2, bőrkiütés1,2, alopecia1	angioneurotikus oedema1, dermatitis bullosa, beleértve erythema multiformét, a StevensJohnson-szindrómát és a toxikus epidermalis necrolysist1, lichenoid gyógyszerreakció		erythema multiforme2
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	myalgia1,2, arthralgia1, végtagfájdalom1, izomspazmus1, ízületi duzzanat1, hátfájás1	nyaki fájdalom1,2, izomgyengeség1,2,, arthralgia2, izomspazmus2, hátfájdalom2, végtagfájdalom2	myopathia1, myositis1, rhabdomyo-lysis1, izomszakadás1, tendopathia, amely néha ínszakadással járhat1	lupus-szerű szindróma1	immunmediált nekrotizáló myopathia1, myopathia/ rhabdomyo-lysis2 (lásd 4.4 pont)
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek				gynecomastia1
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	nagyfokú fáradtság2	rossz közérzet1, asthenia1,2, mellkasi fájdalom1,2, fájdalom2, perifériás oedema1,2, nagyfokú fáradtság1, pyrexia1
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	kóros májfunkciós eredmények1, emelkedett kreatin-kinázszint a vérben1, megnövekedett glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) és/vagy glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) értékek2	fehérvérsejtek a vizeletben1, emelkedett kreatin-kinázszint a vérben2, megnövekedett gamma-glutamil­transzferázszint2, kóros májfunkciós eredmények2

¹ Atorvasztatinnal jelentett mellékhatások.

² Az ezetimib klinikai vizsgálatai során (monoterápiában vagy sztatinnal történő együttes alkalmazásakor) vagy a forgalomba hozatalt követően az ezetimib önmagában vagy sztatinnal együttesen történő alkalmazásakor jelentett mellékhatások. Az ezetimibet önmagában szedő betegeknél (n = 2 396) a placebót kapó betegek körében megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal (n = 1 159), illetve az ezetimibet valamely sztatinnal együtt szedő betegeknél (n = 11 308) a sztatint önmagában kapó betegek körében megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal (n = 9 361) figyeltek meg mellékhatásokat. A forgalomba hozatalt követő mellékhatások olyan jelentésekből származnak, melyekben az ezetimibet vagy önmagában vagy sztatinnal együtt alkalmazták.

A következő nemkívánatos eseményeket jelentették néhány sztatin alkalmazása során:

• szexuális diszfunkció

• interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.4 pont)

• diabetes mellitus: a gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², megemelkedett trigliceridszint, hipertónia a kórtörténetben).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Torvazin Duo

Túladagolás esetén a beteget tüneti és szükség szerint támogató kezelésben kell részesíteni. A májfunkciókat és a CK-szinteket ellenőrizni kell.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin nagy arányban kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a hemodialízistől nem várható az atorvasztatin-clearance szignifikáns gyorsítása.

Ezetimib

A 15 egészséges vizsgálati alanynál, napi 50 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 14 napon át folytatott kezelés, valamint a 18 primaer hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél, napi 40 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 56 napon át folytatott kezelés általában jól tolerálhatónak bizonyult.

Néhány esetben jelentettek túladagolást ezetimib esetén, a legtöbb esetben nem léptek fel mellékhatások. A jelentett mellékhatások nem voltak súlyosak. Állatokon végzett vizsgálatokban, patkányoknál és egereknél az ezetimib egyszeri 5 000 mg/ttkg per os dózisa, kutyáknál az egyszeri 3 000 mg/ttkg per os dózisa nem váltott ki toxicitást.

5.farmakológiai tulajdonságok

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: lipidszintet módosító anyagok, különböző lipidszintcsökkentő szerek kombinációi, ATC kód: C10BA05

A Torvazin Duo egy lipidszintcsökkentő gyógyszer, amely szelektíven gátolja a koleszterin és a rokon növényi szterinek (szterolok) bélből való felszívódását és gátolja a koleszterin endogén szintézisét.

Hatásmechanizmus

Torvazin Duo

A koleszterin bélből való felszívódás és endogén szintézis révén jut a plazmába. Ez a gyógyszer ezetimibet és atorvasztatint, két olyan lipidszintcsökkentő összetevőt tartalmaz, amelyek hatásmechanizmusa egymást kiegészíti. A Torvazin Duo a koleszterinfelszívódás és -szintézis együttes gátlása révén csökkenti az emelkedett összkoleszterin-szintet, LDL-C-szintet, apolipoprotein B- (Apo B) szintet, triglicerid- (TG) szintet és a nem nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin- (non-HDL-C) szintet, valamint növeli a nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin- (HDL-C) szintet.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá (a szterolok, beleértve a koleszterint is, prekurzorává) történő átalakulásának sebesség-meghatározó lépését katalizáló enzim, a HMG-CoA-reduktáz szelektív, kompetitív inhibitora. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinbe (VLDL) és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből képződik és túlnyomórészt a nagy affinitású LDL-receptorok révén bomlik le.

Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis következményes gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin- és a lipoprotein szérumkoncentrációját és emeli a májban a sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását.

Az atorvasztatin csökkenti az LDL-képződést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL-receptor-aktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-koleszterin-szintet homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegeknél. A betegek ezen csoportja általában nem reagál a lipidszintcsökkentő gyógyszerekre.

Egy dózis-hatás tanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterin-szintet (30%46%), az LDL-koleszterin-szintet (41%61%), az apolipoprotein B-szintet (34%50%), a trigliceridszintet (14%33%), illetve egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL-koleszterin-szintet és az apolipoprotein-A1-szintet a plazmában. Ezek az eredmények vonatkoznak heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem familiaris formájában és a kevert hyperlipidaemiában – beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitust is – szenvedő betegre.

Az összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, és apolipoprotein B-szint csökkenése bizonyítottan csökkenti a cardiovascularis események és a cardiovascularis halálozás kockázatát.

Ezetimib

Az ezetimib szelektíven gátolja a koleszterin és a rokon növényi szterinek (szterolok) bélből való felszívódását. Az ezetimib per os alkalmazva aktív, a koleszterinszint-csökkentő vegyületek más típusaitól (például sztatinok, epesavkötő gyanták, fibrinsav-származékok és növényi sztanolok) eltérő hatásmechanizmussal rendelkező vegyület. Az ezetimib célmolekulája a Niemann–Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin-transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterinek intestinalis felvételéért felelős.

Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását és ezzel csökkenti a bélből a májba jutó koleszterin mennyiségét. A sztatinok a májban folyó koleszterinszintézist csökkentik és e két eltérő mechanizmus együttesen fokozott koleszterinszint-csökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás beteggel végzett vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54%-kal csökkentette a koleszterin felszívódását.

Számos preklinikai vizsgálat történt az ezetimib koleszterin felszívódását gátló hatása szelektivitásának felmérése érdekében. Az ezetimib gátolta a ¹⁴C-izotóppal jelzett koleszterin abszorpcióját, de nem befolyásolta a trigliceridek, a zsírsavak, az epesavak, a progeszteron, az etinilösztradiol vagy a zsíroldékony A- és D-vitamin felszívódását.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Torvazin Duo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől hypercholesterinaemia indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Torvazin Duo

Ez a gyógyszer bioekvivalensnek bizonyult az egyező dózisú ezetimib és atorvasztatin tabletta együttes alkalmazásával.

Felszívódás

Atorvasztatin

Az atorvasztatin per os bevételét követően gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt (c_max) 1-2 órán belül éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin dózisával arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 9599%-os a per os alkalmazott oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló, HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a májban lezajló first-pass metabolizmussal magyarázható.

Ezetimib

Per os adagolás után az ezetimib gyorsan felszívódik és jelentős mértében farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib-glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (c_max) az ezetimib-glükuronid esetén 1-2, az ezetimib esetén 4-12 óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan bármely injektálható vizes közegben.

Egyidejű étkezés (zsírdús étel, illetve zsírszegény étel) nem befolyásolta a 10 mg-os tablettában adott ezetimib orális biohasznosulását.

Eloszlás

Atorvasztatin

Az atorvasztatin látszólagos eloszlási térfogata kb. 381 l. Az atorvasztatin ≥ 98%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Ezetimib

Az ezetimib 99,7%-ban, az ezetimib-glükuronid 88-92%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Atorvasztatin

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta-oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glükuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG-CoA-reduktázt az orto- és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják. A HMG-CoA-reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%-a az aktív metabolitoknak tulajdonítható.

Ezetimib

Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid-konjugációval (2. fázisú reakció) metabolizálódik, melyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (1. fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált állatfajok mindegyikében. A plazmában kimutatható a beadott gyógyszerből származó két fő vegyület az ezetimib és az ezetimib-glükuronid, a plazmában kimutatott, az alkalmazott gyógyszerből származó összes vegyület 1020%-át az ezetimib, illetve 8090%-át az ezetimib-glükuronid teszi ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib-glükuronid lassan eliminálódik a plazmából és jelentős enterohepatikus körforgást mutatnak. Az ezetimib és ezetimib-glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra.

Elimináció

Atorvasztatin

Az atorvasztatin hepatikus és/vagy extrahepatikus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy látszik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepatikus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából embernél kb. 14 óra. A HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20-30 óra. Ez arra vezethető vissza, hogy az aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz.

Az atorvasztatin májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szerves aniontranszporter polipeptid szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, a P-glikoprotein (P-gp) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét.

Ezetimib

Embereknek adott 20 mg ¹⁴C-izotóppal jelölt ezetimib per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%-át lehetett az összezetimibhez rendelni. A beadott radioaktivitás körülbelül 78%-a, illetve 11%-a volt visszanyerhető a székletben, illetve a vizeletben 10 napos mintagyűjtés alatt. A beadás után 48 órával a plazmában a radioaktivitás szintje a detektálási határ alá csökkent.

Idősek

Atorvasztatin

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőtteknél; ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása hasonló a fiatal egyéneknél tapasztaltakkal.

Ezetimib

Idős (≥ 65 éves) betegeknél az összezetimib plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiatal (1845 év) felnőtteknél mérhető értéknek. Az LDL-C-szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága hasonló idős és fiatal betegek esetén.

Májkárosodás

Atorvasztatin

Krónikus alkoholos májbetegségben (ChildsPugh B) az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen emelkedett (c_max kb. 16-szorosára és az AUC kb. 11-szeresére).

Ezetimib

Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,7-szer nagyobb volt enyhe májelégtelenségben (ChildPugh-osztályozás szerinti pontszám: 5 vagy 6), mint egészséges egyéneknél. Egy 14 napos, ismételt adagolású (napi 10 mg), közepesen súlyos májelégtelenségben (ChildPugh-osztályozás szerinti pontszám: 7–9) szenvedő betegeknél végzett vizsgálatban az összezetimibre vonatkozó átlag AUC az 1. és a 14. napon körülbelül 4-szerese volt az egészséges egyéneknél mért értékeknek. Az enyhe májelégtelenségben nincs szükség a dózis módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (ChildPugh-osztályozás szerinti pontszám > 9) a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai nem ismertek, a Torvazin Duo alkalmazása ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

Vesekárosodás

Atorvasztatin

A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját és a lipidekre gyakorolt hatását.

Ezetimib

Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,5-ször nagyobb volt súlyos vesebetegségben (n = 8; átlagos kreatinin-clearance <30 ml/perc/1,73 m²), mint egészséges egyéneknél (n = 9). Ennek az eltérésnek feltehetően nincs klinikai jelentősége. Vesekárosodásban nincs szükség a dózis módosítására.

A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) beteg összezetimib-expozíciója 12-szeresre nőtt.

Nem

Atorvasztatin

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja nőknél különbözik (nők: általában 20%-kal magasabb a c_max, és 10%-kal alacsonyabb az AUC) a férfiaknál mérttől. Mivel a lipidszintcsökkentő hatás mértékében nincs klinikailag szignifikáns különbség férfiak és nők között, ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük.

Ezetimib

Az összezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb. < 20%) nagyobb nőknél, mint férfiaknál.

Az LDL-C-szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága hasonló férfiak és nők esetén.

SLCO1B1 polimorfizmus

Atorvasztatin

Minden HMG-CoA reduktáz-gátló, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1 traszporter segítségével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmussal rendelkező betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin-expozíció kockázata, amely a rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1-t kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin-expozíció (AUC) 2,4-szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatékonyságra vonatkozó következmények nem ismertek.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Torvazin Duo

Az ezetimib és a sztatinok együttadásával végzett vizsgálatokban megfigyelhető toxikus hatások lényegében a tipikusan a sztatinokhoz kapcsolódó hatások voltak. Némely toxikus hatás kifejezettebb volt, mint a csak sztatinokkal végzett kezelés során tapasztalható hatások. Ez a kombinációs kezelés során fellépő farmakodinámiás és farmakokinetikai interakciónak tulajdonítható. Ehhez hasonló interakciót a klinikai vizsgálatok során nem lehetett megfigyelni. Myopathia csak a humán terápiás dózist többszörösen meghaladó dózisnak kitett (körülbelül 20-szor nagyobb AUC sztatinra és 5002000-szer nagyobb AUC az aktív metabolitokra nézve) patkányoknál jelentkezett.

Számos in vivo és in vitro vizsgálatban sztatinnal együtt alkalmazott ezetimib genotoxikus hatásoktól mentesnek bizonyult.

Az ezetimib és a sztatinok együttadása patkányoknál nem volt teratogén hatású. Vemhes nyulaknál kis számban vázrendszeri deformitást (összenőtt thoracalis és caudalis csigolyák, csökkent számú caudalis csigolya) lehetett megfigyelni.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin 4 in vitro és 1 in vivo vizsgálatból álló vizsgálatsorozatban nem mutatott mutagén és klasztogén potenciált. Az atorvasztatint patkányoknál nem találták karcinogénnek, de egereknél a nagy dózisok (amelyek az embereknél a javasolt legnagyobb dózis mellett elért AUC_0-24h 611-szeresét eredményezték) a hímeknél hepatocellularis adenomák és nőstényeknél hepatocellularis carcinomák kialakulásához vezettek.

Vannak állatkísérletekből származó bizonyítékok arra, hogy a HMG-CoA-reduktáz-gátlók befolyásolhatják az embriók és a foetusok fejlődését. Patkányoknál, nyulaknál és kutyáknál az atorvasztatin nem volt hatással a fertilitásra, és nem volt teratogén, ugyanakkor patkányoknál és nyulaknál az anyára toxikus dózisok mellett foetalis toxicitást észleltek. Az anyaállatokat ért nagy dózisú atorvasztatin-expozíció alatt a patkány utódok fejlődése késett, és a posztnatális túlélés csökkent. Patkányoknál bizonyíték van a placentáris transzferre. Patkányoknál az atorvasztatin plazmakoncentrációja hasonló a tejben lévő koncentrációhoz. Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe.

Ezetimib

Ismételt dózisú, ezetimibbel végzett állatkísérletekben egyetlen szervet sem azonosítottak a toxikus hatások célszerveként. Négy héten át ezetimibbel kezelt (≥ 0,03 mg/ttkg/nap) kutyáknál az epehólyagban lévő epe koleszterin-koncentrációja 2,5-3,5-szeres növekedést mutatott. Ugyanakkor a kutyákkal végzett, a napi 300 mg/ttkg dózis alkalmazását is elérő egyéves vizsgálatban a cholelithiasis vagy egyéb hepatobiliaris hatások incidenciája nem növekedett. A fenti adatok humán relevanciája nem ismert. Az ezetimib terápiás alkalmazásához kapcsolódó kőképződés kockázata nem zárható ki.

Az ezetimibbel végzett hagyományos in vivo és in vitro vizsgálatok nem mutattak genotoxikus hatást.

Az ezetimibbel rágcsálókon végzett karcinogenitási vizsgálatok során nem növekedett a daganatok incidenciája.

Az ezetimib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, nem mutatott teratogén hatást patkánynál és nyúlnál, és nem befolyásolta a pre- vagy postnatalis fejlődést. A napi 1000 mg/ttkg ismételt dózisokkal kezelt vemhes patkányoknál és nyulaknál az ezetimib átjutott a placentán.

6.Gyógyszerészeti jellemzők

6.1Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet:

kalcium-karbonát

hidroxipropilcellulóz

poliszorbát 80

kroszkarmellóz-nátrium (SD711)

cukorgömböcskék (szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmaz)

talkum

mannit

mikrokristályos cellulóz

alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz (L-HPC B1)

povidon K-25

nátrium-lauril-szulfát

magnézium-sztearát

Kapszulahéj:

Torvazin Duo 10 mg/10 mg kemény kapszula:

Felső rész: titán-dioxid (E171), sárga vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172), fekete vas-oxid (E172), zselatin

Alsó rész: titán-dioxid, sárga vas-oxid (E172), zselatin

Torvazin Duo 20 mg/10 mg kemény kapszula:

Felső rész: titán-dioxid (E171), vörös vas-oxid (E172), zselatin

Alsó rész: titán-dioxid (E171), sárga vas-oxid (E172), zselatin

Torvazin Duo 40 mg/10 mg kemény kapszula:

Felső rész: titán-dioxid (E171), sárga vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172), fekete vas-oxid (E172), zselatin

Alsó rész: titán-dioxid (E171), sárga vas-oxid (E172), zselatin

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db, 60 db, 70 db, 80 db, 90 db, 100 db vagy 120 db kemény kapszula OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és hajtogatott dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés  (egy keresztes)

1. Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7.A forgalomba hozataLI Engedély jogosultja

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

Magyarország

8.A forgalomba hozatali engedély száma

Torvazin Duo 10 mg/10 mg kemény kapszula:

OGYI-T-23586/01 30×

OGYI-T-23586/02 60×

OGYI-T-23586/03 70×

OGYI-T-23586/04 80×

OGYI-T-23586/05 90×

OGYI-T-23586/06 100×

OGYI-T-23586/07 120×

Torvazin Duo 20 mg/10 mg kemény kapszula:

OGYI-T-23586/08 30×

OGYI-T-23586/09 60×

OGYI-T-23586/10 70×

OGYI-T-23586/11 80×

OGYI-T-23586/12 90×

OGYI-T-23586/13 100×

OGYI-T-23586/14 120×

Torvazin Duo 40 mg/10 mg kemény kapszula:

OGYI-T-23586/15 30×

OGYI-T-23586/16 60×

OGYI-T-23586/17 70×

OGYI-T-23586/18 80×

OGYI-T-23586/19 90×

OGYI-T-23586/20 100×

OGYI-T-23586/21 120×

9.A forgalomba hozatali engedély első kiadásámak / megújításának Dátuma

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. szeptember 10.

10.A szöveg ellenőrzésének dátuma

2024. szeptember 11.