TRABECTEDIN TEVA 1 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Trabectedin Teva 0,25 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Trabectedin Teva 1 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Trabectedin Teva 0,25 mg

0,25 mg trabektedin port tartalmaz injekciós üvegenként.

Az elkészített oldat 0,05 mg trabektedint tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyagok:

A por injekciós üvegenként 4,65 mg káliumot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

Trabectedin Teva 1 mg

1 mg trabektedin port tartalmaz injekciós üvegenként.

Az elkészített oldat 0,05 mg trabektedint tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyagok:

A por injekciós üvegenként 18,59 mg káliumot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

Fehér vagy csaknem fehér por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Trabectedin Teva olyan, előrehaladott lágyrész sarcomában szenvedő felnőtt betegek számára javallott, akiknél az antraciklinek és az ifoszfamid hatástalannak bizonyultak, vagy akiknek ezek a gyógyszerek nem adhatók. A hatásossági adatok főként liposarcomában és leiomyosarcomában szenvedő betegektől származnak.

A Trabectedin Teva pegilált liposzómás doxorubicinnel (PLD) kombinálva recidív platinaérzékeny petefészek-daganatban szenvedő betegek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Trabectedin Teva‑t a kemoterápia alkalmazásában jártas orvos felügyelete alatt kell beadni. Csak képesített onkológusok és olyan egyéb egészségügyi szakemberek alkalmazhatják, akik a citotoxikus szerek alkalmazására szakosodtak.

Adagolás

Lágyrész sarcoma kezeléséhez az ajánlott dózis 1,5 mg/m² testfelület, 24 óra alatt beadott intravénás infúzióként, három hetes intervallummal a kezelések között.

Petefészek-daganat kezelésére a Trabectedin Teva‑t háromhetente adott 3 órás infúzióként kell adagolni, 1,1 mg/m² dózisban, közvetlenül a 30 mg/m² PLD beadását követően. A PLD okozta infúziós reakciók kockázatának csökkentése érdekében a kezdő dózist 1 mg/perc értéket meg nem haladó sebességgel kell adagolni. Ha nem tapasztalnak infúziós reakciót, a további PLD infúziók 1 óra alatt beadhatók (a beadásra vonatkozó specifikus utasításokat lásd még a PLD alkalmazási előírásában).

Valamennyi betegnek kortikoszteroidot, például 20 mg intravénás dexametazont kell kapnia 30 perccel a PLD-kezelés (kombinációs terápia esetén) vagy a Trabectedin Teva-kezelés (monoterápia esetén) kezdete előtt; nem csupán antiemetikus profilaxisként, de azért is, mert májvédő hatása van. Szükség szerint további antiemetikum alkalmazható.

A Trabectedin Teva‑val történő kezeléshez a következő kritériumoknak kell megfelelni:

• abszolút neutrofilszám (ANC) 1500/mm³;

• vérlemezkeszám 100 000/mm³;

• bilirubin  normálérték felső határa (upper limit of normal, ULN);

• alkalikus foszfatáz 2,5× ULN (ha az enzimaktivitás emelkedése csonteredetű lehet, akkor az 5‑nukleotidáz vagy gamma-glutamil-transzpeptidáz (GGT) májizoenzimeket kell megvizsgálni);

• albumin  2 g/l;

• glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) és glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) 2,5× ULN;

• kreatinin-clearance  30 ml/perc (monoterápia), szérumkreatinin 15 mg/l (132,6 mikromol/l) vagy kreatinin-clearance 60 ml/perc (kombinációs terápia);

• kreatin-foszfokináz (CPK) 2,5× ULN;

• hemoglobin 90 g/l.

Ugyanezen kritériumoknak kell megfelelni újabb kezelés megkezdése előtt. Ellenkező esetben a kezelést (maximálisan 3 héttel) el kell halasztani addig, ameddig a beteg állapota meg nem felel a kritériumoknak.

A bilirubin, az alkalikus foszfatáz, a transzaminázok, valamint a CPK hematológiai paramétereket hetente monitorozni kell a terápia első két ciklusában, és a következő ciklusok esetén a kezelések között legalább egyszer.

Valamennyi ciklusban azonos dózist kell alkalmazni, feltéve, hogy nem jelentkezik 3-4. fokozatú toxicitás és a beteg állapota megfelel az újabb kezeléshez előírt kritériumoknak.

A dózis változtatása a kezelés időtartama alatt

Újabb kezelés előtt a beteg állapotának meg kell felelnie a fent leírt kiindulási kritériumoknak. Ha az alábbiakban felsorolt események bármelyike bekövetkezne a ciklusok között, akkor a dózist a következő ciklusokban az alábbi, 1. táblázatnak megfelelően egy szinttel kisebbre kell csökkenteni:

• neutropenia <500/mm³, mely 5 napnál tovább tart, vagy lázzal, illetve fertőzéssel jár együtt;

• thrombocytopenia <25 000/mm³;

• a bilirubin szintje a normálérték felső határa fölé és/vagy az alkalikus foszfatáz szintje a normálérték felső határának 2,5-szerese fölé emelkedik;

• a transzaminázok szintje (GOT vagy GPT) a normálérték felső határának 2,5-szerese fölé (monoterápia) vagy ötszöröse (kombinációs terápia) fölé emelkedik, és nem rendeződik 21 napon belül;

• bármely 3-4. fokozatú mellékhatás (mint hányinger, hányás, fáradtság).

Ha a dózist a toxicitás miatt csökkentették, a dózis emelése a következő ciklusokban nem ajánlott. Ha bármely toxicitás ismételten megjelenne a következő ciklusokban egy olyan betegnél, akinél a kezelés klinikailag eredményes, akkor a dózis tovább csökkenthető (lásd alább). Hematológiai toxicitás kezelésére a helyi bevett gyakorlatnak megfelelően kolóniastimuláló faktorok adhatók.

1. táblázat Dózismódosítási táblázat a Trabectedin Teva‑hoz (lágyrész-sarcoma (STS) kezelése monoterápiában vagy petefészek-daganat kezelése kombinációban) és a PLD-hez

	Lágyrész-sarcoma	Petefészek-daganat
	Trabectedin Teva	Trabectedin Teva	PLD
Kezdő dózis	1,5 mg/m2	1,1 mg/m2	30 mg/m2
Első csökkentés	1,2 mg/m2	0,9 mg/m2	25 mg/m2
Második csökkentés	1 mg/m2	0,75 mg/m2	20 mg/m2

A PLD dózismódosításra vonatkozó részletes információkért lásd a PLD alkalmazási előírását.

Abban az esetben, ha további dóziscsökkentésre van szükség, meg kell fontolni a kezelés abbahagyását.

A kezelés időtartama

Klinikai vizsgálatokban nem definiálták előzetesen az alkalmazandó ciklusok maximális számát. A kezelést mindaddig folytatták, ameddig klinikai eredmény volt kimutatható. A trabektedint 6 vagy több cikluson keresztül adagolták: monoterápiás dózisban és adagolási rend szerint a betegek 29,5%‑ának, illetve kombinációs terápiás dózissal és adagolási rend szerint a betegek 52%‑ának. A monoterápiás adagolási rendet maximálisan 38, a kombinációs terápiás adagolási rendet maximálisan 21 ciklusban alkalmazták. Kumulatív toxicitást nem észleltek a több ciklusban kezelt betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A Trabectedin Teva – a hatásossággal kapcsolatos kételyek miatt – nem alkalmazható sarcomában szenvedő, 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél (a sarcomában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel végzett vizsgálat eredményeit lásd az 5.1 pontban).

Idősek

Idősekkel nem végeztek speciális vizsgálatokat. A monoterápiás klinikai vizsgálatok integrált biztonságossági elemzésében az 1164 betegből 20% volt 65 évesnél idősebb. Annak a 333, petefészek-daganatban szenvedő betegnek, akik a trabektedint PLD-vel kombinációban kapták, 24%-a volt 65 éves vagy annál idősebb, és 6%-a volt 75 évesnél idősebb. A biztonságossági profilban nem volt kimutatható semmilyen, erre a betegpopulációra jellemző releváns különbség. Úgy tűnik, hogy a trabektedin plazmaclearance‑ét és eloszlási térfogatát az életkor nem befolyásolja. Ezért rutinszerűen nem ajánlott a dózist kizárólag az életkor figyelembevételével módosítani.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott elővigyázatosság ajánlott. Szükség lehet a dózis módosítására, mivel májkárosodás esetén emelkedett a szisztémás trabektedin-expozíció, ezért a hepatotoxicitás kockázata is nőhet. Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási szérumbilirubin-szintje magas, tilos Trabectedin Teva‑val kezelni. A Trabectedin Teva-kezelés alatt a májfunkciót monitorozni kell, mivel indokolt lehet a dózis módosítása (lásd 1. táblázat és 4.4 pont).

Vesekárosodás

Nem végeztek vizsgálatokat súlyos (kreatinin-clearance <30 ml/perc, monoterápia esetén) és közepesen súlyos – súlyos vesekárosodásban (<60 ml/perc, kombinációs adagolási rend esetén) szenvedő betegek bevonásával és emiatt a Trabectedin Teva nem alkalmazható ebben a betegpopulációban (lásd 4.4 pont). A trabektedin farmakokinetikai sajátságai alapján (lásd 5.2 pont), enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózismódosítás.

Az alkalmazás módja

Intravénás adagolásra, lehetőleg centrális vénás kanülön keresztül – erős ajánlás mellett (lásd 4.4 és 6.6 pont).

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával (trabektedinnel) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Egyidejű súlyos vagy nem kontrollált infekció.

• Szoptatás (lásd 4.6 pont).

• Sárgaláz elleni vakcinával történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Májkárosodás

A betegek állapotának a májfunkciós paraméterekkel kapcsolatos specifikus kritériumoknak kell megfelelnie, mielőtt a Trabectedin Teva-kezelést megkezdenék. Mivel a májkárosodás miatt a trabektedin szisztémás expozíciója átlagosan körülbelül a kétszeresére emelkedik (lásd 5.2 pont), és emiatt a hepatotoxicitás kockázata is növekedhet, azon betegeket, akik klinikailag releváns májbetegségben, például aktív krónikus hepatitisben szenvednek, gondosan monitorozni kell, és szükség esetén módosítani kell a dózist. Azokat a betegeket, akiknek a szérumbilirubin-szintje emelkedett, tilos trabektedinnel kezelni (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A kreatinin-clearance-et monitorozni kell mind a kezelés megkezdése előtt, mind a kezelés alatt. A Trabectedin Teva-monoterápia nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e alacsonyabb mint 30 ml/perc, illetve a kombinációs adagolási rend nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e alacsonyabb mint 60 ml/perc (lásd 4.2 pont).

Neutropenia és thrombocytopenia

Trabectedin Teva‑terápiával összefüggő, 3. vagy 4. fokozatú neutropeniát és thrombocytopeniát nagyon gyakran jelentettek. Teljes vérképet kell készíteni – ami magába foglalja a minőségi vérképet és a thrombocytaszámot is – a kezelés kezdetekor, majd az első két ciklus alatt hetente, ezután pedig a ciklusok között egyszer (lásd 4.2 pont). Azoknak a betegeknek, akik lázat észlelnek, sürgősen orvoshoz kell fordulniuk. Ebben az esetben azonnal aktív szupportív terápiát kell kezdeni.

A Trabectedin Teva nem adható olyan betegeknek, akiknek a kiindulási neutrofilszáma kevesebb, mint 1500 sejt/mm³, és akiknek a vérlemezkeszáma kevesebb mint 100 000 sejt/mm³. 5 napnál tovább tartó, illetve lázzal vagy fertőzéssel együtt jelentkező súlyos neutropenia (ANC <500 sejt/mm³) esetén ajánlott a dózis csökkentése (lásd 4.2 pont).

Hányinger és hányás

Antiemetikus profilaxisként kortikoszteroidot, például dexametazont kell alkalmazni minden betegnél (lásd 4.2 pont).

Rhabdomyolysis és nagymértékű CPK-szint-emelkedés (>5× ULN)

A trabektedin nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek a CPK-szintje meghaladja a normálérték felső határának 2,5-szeresét (lásd 4.2 pont). Rhabdomyolysist nem gyakran jelentettek, általában myelotoxicitással, súlyos eltérésekkel a májfunkciós tesztek eredményeiben és/vagy veseelégtelenséggel, illetve többszervi elégtelenséggel összefüggésben. Ezért a CPK-szintet gondosan monitorozni kell, amikor úgy tűnik, hogy a beteg a fenti toxicitások valamelyikét, illetve izomgyengeséget vagy izomfájdalmat tapasztal. Ha a rhabdomyolysis bekövetkezik, szükség szerint azonnal el kell kezdeni a megfelelő szupportív terápiát, így a parenterális hidrálást, a vizelet alkalizálását és a dialízist. Amíg a beteg teljesen rendbe nem jön, meg kell a szakítani a Trabectedin Teva‑terápiát.

Elővigyázatossággal kell eljárni, amikor a trabektedinnel együtt olyan gyógyszert alkalmaznak, mellyel összefüggésben rhabdomyolysist jelentettek (például sztatinok), mivel emelkedhet a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata.

Májfunkciós tesztek eredményeinek eltérése

A glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT/ASAT) és glutamát-piruvát-transzamináz (GPT/ALAT) enzimek aktivitásának reverzibilis, akut emelkedését jelentették a betegek többségénél. Olyan betegeknél, akiknek a bilirubinszintje emelkedett, a Trabectedin Teva nem alkalmazható. Azoknál a betegeknél, akiknél a GOT, GPT és az alkalikus foszfatáz enzim aktivitása emelkedik a kezelési ciklusok között, a dózis módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont).

Az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Centrális vénás katéter használata erősen ajánlott (lásd 4.2 pont). A betegeknél az alkalmazás helyén fellépő, potenciálisan súlyos reakció jelentkezhet, amikor a trabektedint perifériás vénás katéteren keresztül alkalmazzák.

A trabektedin extravasatiója szöveti necrosist okozhat, amely sebkimetszést/sebtisztítást (debridement) tesz szükségessé. A trabektedin extravasatiónak nincsen specifikus antidotuma. Az extravasatiót a szokásos helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.

Allergiás reakciók

A forgalomba hozatalt követően a trabektedin önmagában vagy PLD-vel kombinációban történt adásával összefüggő túlérzékenységi reakciókról számoltak be, melyek nagyon ritkán halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.3 és 4.8 pont).

A szívműködés zavarai

A betegeket a szívet érintő mellékhatások vagy a myocardialis rendellenességek előfordulása észlelése érdekében monitorozni kell.

A trabektedin alkalmazásának megkezdése előtt, majd azt követően 2–3 havonta a trabektedin alkalmazásának befejezéséig alapos kardiológiai kivizsgálást kell végezni, beleértve a bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) echokardiográfiás vizsgálattal vagy többszörösen kapuzott képalkotó eljárással (MUGA) történő meghatározását.

Azoknál a betegeknél, akiknek LVEF-értéke a normálérték alsó határa (lower limit of normal, LLN) alatt van (LVEF < LLN), és akik előzőleg >300mg/m² kumulatív dózisban kaptak antraciklint, akik 65 évesnél idősebbek, illetve akik anamnézisében cardiovascularis betegség szerepel (különösen azoknál, akik szívgyógyszert szednek), fokozott lehet a szívműködési zavar kockázata a monoterápiában vagy doxorubicinnel kombinációban alkalmazott trabektedin‑kezelés során.

Azon betegeknél, akiknél cardiomyopathiára utaló 3. vagy 4. fokú cardialis mellékhatások jelentkeznek, illetve akiknél az LVEF értéke az LLN alá csökken (meghatározás szerint az LVEF ≥15%-os abszolút csökkenése vagy <LLN és ≥5%‑os abszolút csökkenés), a trabektedin alkalmazását le kell állítani.

Kapillárisszivárgás szindróma (Capillary Leak Syndrome, CLS)

A trabektedinnel kapcsolatban kapillárisszivárgás szindróma- (CLS-) esetekről (beleértve a halálos kimenetelű eseteket is) számoltak be. Amennyiben CLS‑re utaló, lehetséges tünetek alakulnak ki, mint például alacsony vérnyomással vagy anélkül jelentkező, tisztázatlan oedema, a kezelőorvosnak ismét vizsgálnia kell a szérumalbuminszintet. A szérumalbuminszint gyors csökkenése a CLS jele lehet. Ha az egyéb okok kizárása után a CLS diagnózisa megerősítést nyert, a kezelőorvosnak fel kell függesztenie a trabektedin alkalmazását és a CLS – szokásos irányelveknek megfelelő – kezelését kell megkezdeni (lásd 4.2 és 4.8 pont).

További figyelmeztetések

A Trabectedin Teva‑t nem szabad a CYP3A4 enzim erős gátlóival együtt alkalmazni (lásd 4.5 pont). Ha ez nem kerülhető el, gondosan monitorozni kell a megjelenő toxicitásokat és meg kell fontolni a trabektedin-dózis csökkentését.

Elővigyázatossággal kell eljárni abban az esetben, amikor a trabektedinnel egyidejűleg májkárosodást okozó gyógyszert is alkalmaznak, mert a májtoxicitás kialakulásának kockázata emelkedhet.

A trabektedin és a fenitoin együttes alkalmazása csökkentheti a fenitoin felszívódását, amely az epilepsziás görcsrohamok súlyosbodásához vezethet. Nem ajánlott a trabektedin kombinációja fenitoinnal vagy élő, legyengített kórokozót tartalmazó vakcinákkal; a sárgaláz elleni vakcinával történő kombináció pedig különösen ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A trabektedin és az alkohol együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont).

Fogamzóképes nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés időtartama alatt, illetve a kezelést követő 8 hónapban is és azonnal értesíteniük kell a kezelőorvost, ha teherbe esnek (lásd 5.3 pont).

Nemzőképes férfiaknak nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés időtartama alatt, illetve a kezelést követő 5 hónapban (lásd 4.6 pont).

Ez a gyógyszer minden 2,7 mg‑os trabektedin dózisban 1,28 mmol (vagy 50,22 mg) káliumot tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni a vesekárosodásban szenvedő, valamint a kontrollált káliumdiétát tartó betegeknél.

A figyelmeztetésekre és az óvintézkedésekre vonatkozó részletes információkért lásd még a PLD alkalmazási előírását.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más hatóanyagok hatásai a trabektedinre

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Mivel a trabektedin főként a CYP3A4 révén metabolizálódik: a trabektedin plazmakoncentrációja emelkedhet azoknál a betegeknél, akiknél olyan gyógyszert alkalmaznak egyidejűleg, amely gátolja ezt az izoenzimet. Hasonlóképpen, a CPY3A4 erős induktorainak egyidejű alkalmazása növelheti a trabektedin metabolikus clearance-ét. Két I. fázisú, in vivo gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat megerősítette a trabektedin emelkedő expozícióját ketokonazollal, illetve csökkenő expozícióját rifampicinnel történő együttes alkalmazás esetén.

Ketokonazollal történő együttes alkalmazás esetén a trabektedin plazmaexpozíciója mintegy 21%‑os emelkedést mutatott a ^C_max-értékben ^{és 66%‑os emelkedést az AUC-értékben, de új biztonságossági} aggályokat nem azonosítottak. A toxicitás alapos monitorozása szükséges azoknál a betegeknél, akik a trabektedinnel együtt erős CYP3A4-inhibitort is kapnak (például ketokonazol, flukonazol, ritonavir, klaritromicin vagy aprepitant szájon át alkalmazva), és az ilyen kombinációkat lehetőség szerint kerülni kell. Amennyiben az ilyen kombinációk alkalmazására szükség van, akkor toxicitás esetében megfelelő dózismódosítást kell végrehajtani (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Amikor a rifampicint trabektedinnel adták együtt, az a trabektedin plazmaexpozíciójának csökkenését ^{eredményezte, mintegy 22%‑os C}max^{- és 31%‑os AUC-érték csökkenéssel. Ezért a trabektedin erős} CYP3A4-induktorral (pl. rifampicin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű) történő egyidejű alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell (lásd 4.4 pont).

Az alkoholfogyasztás kerülendő a kezelés időtartama alatt a gyógyszer hepatotoxikus hatása miatt (lásd 4.4 pont).

Preklinikai adatok azt mutatták, hogy a trabektedin a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja. A Pgp inhibitoraival (pl. ciklosporin és verapamil) történő együttes alkalmazás megváltoztathatja a trabektedin eloszlását és/vagy eliminációját. Ezen kölcsönhatás relevanciája – pl. a központi idegrendszeri (CNS) toxicitás – nem igazolt. Ilyen esetekben elővigyázatosan kell eljárni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőknél történő alkalmazásról nincs elegendő adat. Azonban, ismert hatásmechanizmusa alapján, a trabektedin súlyos veleszületett rendellenességeket okozhat, ha a terhesség alatt alkalmazzák. Vemhes patkányoknak történő beadáskor a trabektedin átjutott a placentán. A trabektedin nem alkalmazható a terhesség alatt. Ha a kezelés alatt a beteg teherbe esik, a beteget tájékoztatni kell a magzatot fenyegető potenciális kockázatokról (lásd 5.3 pont) és gondosan monitorozni kell. Ha a trabektedint a terhesség végén alkalmazzák, a potenciális mellékhatásokat gondosan monitorozni kell az újszülöttnél.

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 8 hónapig azt követően, és azonnal értesíteniük kell a kezelőorvost, ha teherbe esnek (lásd 5.3 pont).

A kezelés során teherbe eső nők esetében meg kell fontolni a genetikai tanácsadás lehetőségét.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a trabektedin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A trabektedin anyatejbe történő kiválasztódását állatoknál nem vizsgálták. A szoptatás a kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 3 hónapban ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Nemzőképes férfiaknak nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, illetve 5 hónapig azt követően (lásd 4.4 pont).

A trabektedinnek lehet genotoxikus hatása. A kezelés megkezdése előtt tanácsot kell kérni a petesejtek és hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatban, mivel fennáll az irreverzibilis infertilitás lehetősége a Trabectedin Teva‑terápia kapcsán. Genetikai tanácsadás is javasolt azoknál a betegeknél, akik gyermeket szeretnének a kezelés után (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatását nem vizsgálták. Azonban beszámoltak fáradtságról és/vagy astheniáról a trabektedint kapó betegeknél. Azon betegek, akik a fenti mellékhatásokat észlelik a kezelés időtartama alatt, ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A trabektedinnel kezelt betegek többségénél várhatóak valamilyen mértékű mellékhatások (91% monoterápia esetén és 99,4% kombinációs terápiában), és a betegek kevesebb mint egyharmadánál várhatóak súlyos (3. vagy 4. fokozatú) mellékhatások (10% monoterápia esetén és 25% kombinációs terápiában). A leggyakrabban előforduló – különböző súlyosságú – mellékhatások a neutropenia, hányinger, hányás, a GOT- (ASAT)/GPT- (ALAT) érték emelkedése, anaemia, fáradtság, thrombocytopenia, anorexia és diarrhoea voltak.

Halálos kimenetelű mellékhatások a monoterápiával kezelt betegek 1,9%-ánál és a kombinációs adagolási rend szerint kezelt betegek 0,6%-ánál fordultak elő. Ezek gyakran több esemény – mint pancytopenia, lázas neutropenia, néhány esetben szepszissel, májműködés érintettsége, veseelégtelenség vagy többszervi elégtelenség és rhabdomyolysis – kombinációjának az eredményeképpen történtek.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A trabektedin alábbi biztonságossági profilja a klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatásokon, a forgalomba hozatal után elvégzett biztonságossági vizsgálatokon és a spontán bejelentéseken alapul.

Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, amelyeket az egyes indikációkban ajánlott trabektedin kezelési rend szerint kezelt, lágyrész-sarcomában vagy petefészek-daganatban szenvedő betegeknél jelentettek. Mind a mellékhatásokról, mind pedig a laboratóriumi értékekről megadtak előfordulási gyakoriságot.

A mellékhatások felsorolása szervrendszerek szerint és előfordulási gyakoriság alapján történik. Az előfordulási gyakoriság meghatározásai a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) és ritka (≥1/10 000 – <1/1000).

Szervrendszeri kategória	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Neutropeniával járó fertőzés	Szepszis	Szeptikus sokk
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Neutropenia, Thrombocytopenia, Anaemia, Leukopenia	Lázas neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Túlérzékenység
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Csökkent étvágy	Kiszáradás, Hypokalaemia
Pszichiátriai kórképek		Álmatlanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Szédülés, Ízérzészavar, Perifériás szenzoros neuropathia, Ájulás*
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Palpitatio* A bal kamra működési zavara*
Érbetegségek és tünetek		Hypotonia Kipirulás	Kapillárisszivárgás szindróma
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nehézlégzés, Köhögés	Tüdőembólia*	Tüdőödéma
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom, Hányinger, Hányás, Székrekedés, Hasmenés Stomatitis	Emésztési zavar
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT, ALAT) szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT, ASAT) szint, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben Hyperbilirubinaemia	Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint		Májelég-telenség
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma*	Kiütés, Hajhullás A bőr hyperpigmentatiója*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Hátfájás Emelkedett kreatin-foszfokináz‑szint a vérben	Arthralgia Izomfájdalom	Rhabdomyolysis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fáradtság Láz, Oedema Nyálkahártya-gyulladás*	A beadás helyén fellépő reakciók	Extravasatio Lágyrésznecrosis
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Kreatininszint-emelkedés a vérben Albuminszint-csökkenés a vérben	Testtömeg‑ csökkenés

* Kizárólag petefészek-daganatos betegeknél jelentkező gyógyszermellékhatás, beleértve az ET743-OVA-301, randomizált, III. fázisú vizsgálat adatait (amelyben 672 beteg vett részt, akik vagy trabektedint [1,1 mg/m²] és PLD-t [30 mg/m²] kaptak 3 hetente, vagy PLD-t [50 mg/m²] 4 hetente); és az ET743‑OVC-3006 vizsgálatból származó adatokat (amelyben 576 beteg vett részt, akik vagy PLD-t [30 mg/m²] és trabektedint [1,1 mg/m²] kaptak 3 hetente, vagy csak PLD-t [50 mg/m²] 4 hetente).

Az ET743-OVA-301 trabektedin+PLD-karon a nem fehér bőrű (főként ázsiai) betegeknél a fehér bőrű betegekhez képest nagyobb gyakorisággal fordultak elő a 3. és 4. fokozatú mellékhatások (96% vs. 87%) és a súlyos mellékhatások (44% vs. 23% valamennyi fokozatra nézve). Különbséget legfőképpen a neutropenia (93% vs. 66%), anaemia (37% vs. 14%) és thrombocytopenia (41% vs. 19%) kapcsán figyeltek meg. Azonban a hematológiai toxicitással összefüggő klinikai szövődmények – mint a súlyos fertőzések vagy vérzés, illetve a halálhoz vagy a kezelés abbahagyásához vezető klinikai szövődmények – gyakorisága hasonló volt a két alpopulációban.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Leggyakoribb mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Neutropenia:

A neutropenia a leggyakoribb hematológiai toxicitás. Előre megjósolható módon gyorsan kezdődő és reverzibilis volt, és ritkán járt lázzal vagy fertőzéssel. A legalacsonyabb neutrophilszám a 15 napnál (mediánérték) jelentkezett, és egy héten belül rendeződött. A monoterápiás kezelési rend szerint kezelt betegek körében végzett ciklusonkénti elemzés 3. fokozatú neutropeniát mutatott a ciklusok körülbelül 19%‑ában, illetve 4. fokozatút a ciklusok körülbelül 8%-ában. Ebben a populációban lázas neutropenia a betegek 2%-ánál és a ciklusok <1%-ában fordult elő.

Thrombocytopenia:

Thrombocytopeniához kapcsolódó vérzéses események a monoterápiás kezelési rend szerint kezelt betegek <1%-ánál fordultak elő. Az ezen betegek körében végzett ciklusonkénti elemzés 3. fokozatú thrombocytopeniát mutatott a ciklusok körülbelül 3%-ában, 4. fokozatút pedig a ciklusok körülbelül <1%-ában.

Anaemia:

Anaemia a monoterápiás, illetve a kombinációs terápiás kezelési rend szerint kezelt betegek 93%-ánál, illetve 94%-ánál fordult elő. A kezelés megkezdésekor a betegek 46%-a, illetve 35%-a volt anaemiás. A monoterápiás kezelési rend szerint kezelt betegek körében végzett ciklusonkénti elemzés 3. fokozatú anaemiát mutatott a ciklusok körülbelül 3%‑ában, 4. fokozatút pedig a ciklusok körülbelül 1%-ában.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

GOT-/GPT-enzimaktivitás emelkedése:

^{A medián t}max ^{5 nap volt mind a GOT, mind a GPT esetében.} A mért értékek többnyire 1. fokozatúra tértek vissza, illetve rendeződtek ^{a 14-15. napra} (lásd 4.4 pont)^. A monoterápiás kezelési rend szerint kezelt betegek körében végzett ciklusonkénti elemzés 3. fokozatú GOT- és GPT-szint-emelkedést mutatott a ciklusok 12%-a, illetve 20%-a esetén. 4. fokozatú GOT- és GPT-szint-emelkedés a ciklusok 1, illetve 2%-ában történt. A legtöbb esetben a transzaminázszint-emelkedés 1. fokozatúra vagy a kiindulási szintre tért vissza 15 napon belül, és a regenerálódás a ciklusok kevesebb mint 2%-ában tartott 25 napnál tovább. A GPT- és GOT-szint emelkedése nem volt kumulatív, de az idő előrehaladtával mérsékeltebb emelkedést mutatott.

Hyperbilirubinemia:

A bilirubinszint a maximumát az emelkedés kezdetétől számított körülbelül egy hét alatt éri el és az emelkedés kezdetétől számított körülbelül két hét után helyreáll.

A (Hy-törvényt kielégítő) súlyos toxicitást előre jelző májfunkciós vizsgálatok és a súlyos májkárosodás klinikai manifesztációi nem voltak gyakoriak, az egyéni jelek és tünetek (mint a sárgaság, hepatomegalia és májfájdalom) incidenciája 1% alatt volt. Mindkét kezelési rend esetén a májkárosodás jelenlétében tapasztalt mortalitás kevesebb mint 1% volt.

További mellékhatások

Májelégtelenség: Mind a klinikai vizsgálatok során, mind a készítmény forgalomba hozatala után ritkán májelégtelenség kialakulását jelentették (köztük halálos kimenetelű esetek is voltak) olyan betegeknél, akiket trabektedinnel kezeltek és súlyos alapbetegségben szenvedtek. A trabektedin ezekben az esetekben megfigyelt, fokozott toxicitásához feltehetően hozzájáruló kockázati tényezőként azonosították a javasolt irányelvektől eltérő adagolást, a potenciális CYP3A4-interakciót a több versengő CYP3A4-szubsztrát vagy -inhibitor jelenléte következtében, illetve a dexametazon-profilaxis hiányát.

Kapillárisszivárgás szindróma (CLS): A trabektedinnel kapcsolatban kapillárisszivárgás szindróma- (CLS-) esetekről (beleértve a halálos kimenetelű eseteket is) számoltak be (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a trabektedin túladagolásának hatásait illetően. A várható főbb toxikus hatások érinthetik a gastrointestinalis rendszert, valamint csontvelő-szuppresszió és hepatotoxicitás várható. A trabektedinnek jelenleg nincsen specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani és szükség esetén tüneti, szupportív kezelést kell végezni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb növényi alkaloidok és természetes készítmények ATC-kód: L01CX01.

Hatásmechanizmus

A trabektedin a dezoxiribonukleinsav (DNS) kis árkához kötődik, ezáltal a hélixet a nagy árok irányában hajlítja. A DNS-hez történő kötődés olyan események sorozatát indítja el, amelyek érintenek számos transzkripciós faktort, DNS-kötő fehérjét, és DNS-javító mechanizmust, ami a sejtciklus zavarát eredményezi.

Farmakodinámiás hatások

A trabektedinről kimutatták, hogy in vitro és in vivo antiproliferatív hatást fejt ki számos emberi tumorsejtvonalra és kísérleti tumorra, beleértve az olyan rosszindulatú daganatokat, mint a sarcoma, az emlődaganat, a nem kissejtes tüdőrák, az ovariumcarcinoma, valamint a melanoma.

Elektrokardiogram (EKG-vizsgálat)

Egy placebokontrollos QT/QTc vizsgálatban a trabektedin nem nyújtotta meg a QTc‑intervallumot előrehaladott malignus szolid tumoros betegeknél.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Lágyrész-sarcomában a trabektedin hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált klinikai vizsgálatban határozták meg, melyet olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló lipo- vagy leiomyosarcomában szenvedő betegek bevonásával végeztek, akiknek a betegsége progressziót vagy relapszust mutatott a legalább antraciklinnel vagy ifoszfamiddal végzett kezelést követően. Ebben a vizsgálatban a trabektedint vagy 1,5 mg/m²‑es dózisban 24 órás intravénás infúzióként adagolták háromhetente (24-h q3wk), vagy 0,58 mg/m²‑es dózisban 3 órás intravénás infúzióként heti egyszer, egy négyhetes ciklus három hetén keresztül (3-h qwk). A protokollban meghatározott, a progresszióig eltelt idő (time to progression, TTP) végső analízise 26,6%‑os csökkenést mutatott ki a progresszió relatív kockázatában a 24-h q3wk csoportban kezelt betegek esetében (relatív hazárd [HR] = 0,734, a konfidenciaintervallum [CI]: 0,554–0,974). A TTP medián értéke 3,7 hónap (CI: 2,1–5,4 hónap) volt a 24-h q3wk csoportban és 2,3 hónap (CI: 2,0–3,5 hónap) a 3-h qwk csoportban (p = 0,0302). Nem mértek szignifikáns különbséget a teljes túlélésben (overall survival, OS). A medián OS a 24-h q3wk adagolási rendben kezelt csoportban 13,9 hónap volt (CI: 12,5–18,6) és 1 év után a betegek 60,2%‑a (CI: 52,0–68,5%) volt életben.

További, hatásosságra vonatkozó adatok érhetők el 3 egykarú, II. fázisú vizsgálatból, melyekben hasonló populációkat hasonló adagolási rend szerint kezeltek. Ezek a vizsgálatok összesen 100, lipo‑ és leiomyosarcomában szenvedő beteg és 83, más sarcomatípusban szenvedő beteg adatait értékelték.

Egy STS-ben szenvedő betegekkel végzett kiterjesztett, engedélyezés előtti kezelési program (ET743‑SAR-3002 vizsgálat) eredményei azt mutatják, hogy a teljes túlélés (OS) szempontjából vizsgált 903 beteg medián túlélési ideje 11,9 hónap volt (95%‑os CI: 11,2–13,8). A tumor szövettani típusa szerinti medián túlélés 16,2 hónap (95%‑os CI: 14,1–19,5) volt leiomyosarcomás és liposarcomás betegek, illetve 8,4 hónap volt (95%‑os CI: 7,1–10,7) más típusú sarcomában szenvedő betegek esetén. A liposarcomás betegek medián túlélése 18,1 hónap (95%‑os CI: 15,0–26,4), a leimyosarcomásoké 16,2 hónap volt (95%-os CI: 11,7–24,3).

További hatásossági adatok nyerhetők a trabektedint és dakarbazint összehasonlító randomizált, aktív kontrollos, III. fázisú ET743-SAR-3007 vizsgálatból, melyet olyan nem műthető vagy metasztatizáló lipo- vagy leiomyosarcomában szenvedő betegek bevonásával végeztek, akik előzetesen legalább egy antraciklin- és ifoszfamid-kezelésben és egy további citotoxikus kemoterápiás protokoll szerinti kezelésben részesültek. A trabektedin‑karon a betegek minden trabektedin infúzió előtt 20 mg intravénás dexametazon injekciót kaptak. A trabektedin-csoportba (1,5 mg/m² 3 hetente [q3wk 24-h]) összesen 384 beteget, a dakarbazin-csoportba (1 mg/m² 3 hetente) pedig 193 beteget randomizáltak. A betegek medián életkora 56 év volt (17–81 év), 30%‑uk férfi, 77%‑uk kaukázusi, 12%‑uk afroamerikai és 4%‑uk ázsiai volt. A kezelési ciklusok számának mediánja a trabektedin-karon 4, míg a dakarbazin-karon 2 volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a teljes túlélés volt, mely 381 halálesetet (az összes randomizált beteg 66%‑a) foglalt magában: 258‑at (67,2%) a trabektedin-csoportban, és 123 esetet (63,7%) a dakarbazin-csoportban (HR = 0,972 [95%-os CI: 0,748–1,150; p = 0,4920]). A végső értékelés az átlagosan 21,2 hónapos utánkövetés alatt nem mutatott ki szignifikáns különbséget a medián túlélésben, amely a trabektedin-karon 13,7 hónap (95%‑os CI: 12,2-16,0), a dakarbazin-karon pedig 13,1 hónap (95%‑os CI: 9,1-16,2) volt. Az alábbi táblázat a főbb másodlagos végpontokat mutatja:

Hatásossági eredmények az ET743-SAR-3007 vizsgálatból

Végpontok / Vizsgálati csoport	Trabektedin	Dakarbazin	Relatív hazárd/esélyhányados	p-érték
Elsődleges végpont	n = 384	n = 193
Teljes túlélés n (%)	258 (67,2%)	123 (63,7%)	0,927 (0,748-1,150)	0,4920
Másodlagos végpontok	n = 345	n = 173
Progressziómentes túlélés (PFS) (hónap; 95%-os CI)	4,2	1,5	0,55 (0,44- 0,70)	<0,0001
Teljes válaszarány (ORR) n (%); Esélyhányados (95%-os CI)	34 (9,9%)	12 (6,9%)	1,47 (0,72-3,2)	0,33
Kezelés hatásának hossza (DOR) (hónap; 95%-os CI)	6,5	4,2	0,47 (0,17-1,32)	0,14
Kedvező klinikai hatás aránya (CBR) n (%); Esélyhányados (95%-os CI)	34,2%	18,5%	2,3 (1,45-3,7)	<0,0002

A további hatásossági adatok egy, transzlokációval összefüggő sarcomában szenvedő japán betegek körében végzett randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, II. fázisú vizsgálatból [JapicCTI-121850] származnak. A betegek körében a leggyakoribb volt a myxoid/kereksejtes liposarcoma (n = 24), a synovialis sarcoma (n = 18), a mesenchymalis chondrosarcoma (n = 6), valamint az extraskeletalis Ewing-sarcoma/PNET, az alveolaris lágyrész-sarcoma, az alveolaris rhabdomyosarcoma és a világossejtes sarcoma (n = 5, mindegyik esetben). A vizsgálat során másodvonalbeli vagy későbbi kezelésként hasonlították össze a trabektedin hatásosságát és biztonságosságát a legjobb szupportív kezelésével (best supportive care, BSC) előrehaladott, transzlokációval összefüggő sarcomában szenvedő olyan betegeknél, akik nem reagáltak a standard kemoterápiás protokoll szerinti kezelésre vagy azt nem tolerálták. A betegek a japán betegeknek ajánlott trabektedin-dózist, 1,2 mg/m²‑t kapták (3 hetente egyszer 1,2 mg/m² [q3 wk 24-h]). A vizsgálatba összesen 76 japán beteget vontak be, akik közül 73 adatai alapján végezték a végső elemzést. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amely alapján a trabektedin statisztikailag szignifikánsan jobbnak bizonyult a BSC-nél (HR = 0,07; 95%‑os CI: 0,03–0,16; p<0,0001). A trabektedin-csoportban a progressziómentes túlélés medián időtartama 5,6 hónap (95%‑os CI: 4,1–7,5), míg a szupportív kezelést kapó csoportban 0,9 hónap (95%-os CI: 0,7–1,0) volt. A másodlagos végpontok között volt a RECIST és a Choi kritériumok alapján elemzett objektív válaszarány. A RECIST kritériumok alapján a teljes válaszarány a trabektedinnel kezelt betegeknél 3 (8,1%; 95%‑os CI: 1,7–21,9%), a szupportív kezelésben részesülő betegeknél pedig 0 (0%, 95%‑os CI: 0,0–9,7%) volt, míg a klinikai előny aránya (clinical benefit rate, CBR) 24 (64,9%, 95%‑os CI: 47,5–79,9%), illetve 0 (0%, 95%‑os CI: 0,0–9,7%) volt az egyes csoportokban. A Choi kritériumok alapján az objektív válaszarány (objective response rate, ORR) a trabektedinnel kezelt betegeknél 4 (10,8%; 95%‑os CI: 3,0–25,4%), a szupportív kezelésben részesülő betegeknél pedig 0 (0%, 95%‑os CI: 0,0–9,7%) volt, míg a CBR 7 (18,9%, 95%‑os CI: 8,0–35,2%), illetve 0 (0%, 95%‑os CI: 0,0–9,7%) volt.

A trabektedin+PLD kombináció hatásossága recidív petefészek-daganatban a randomizált, III. fázisú z ET743-OVA-301 vizsgálaton alapul, melyben 672 beteg vagy trabektedint (1,1 mg/m²) és PLD-t (30 mg/m²) kapott 3 hetente, vagy PLD-t (50 mg/m²) kapott 4 hetente. A PFS elsődleges elemzését mérhető betegség esetén, 645 beteggel végezték el, és független radiológiai vizsgálattal értékelték. A kombinációval végzett kezelés a betegség progressziójának 21%-os kockázatcsökkenését eredményezte a PLD-monoterápiához képest (HR = 0,79, CI: 0,65–0,96, p = 0,0190). A progressziómentes túlélés másodlagos elemzései, valamint a válaszadási arány szintén a kombinációs kar esetén volt kedvezőbb. A fő hatásossági elemzések eredményei az alábbi táblázatban vannak összefoglalva:

Hatásossági elemzések az ET743-OVA-301 vizsgálatból

	Trabektedin+PLD	PLD	Relatív hazárd/Esély-hányados	p-érték
Progressziómentes túlélés
Független radiológiai vizsgálat, mérhető betegség esetén*	n = 328	n = 317
Medián PFS (95%-os CI) (hónap)	7,3 (5,9-7,9)	5,8 (5,5-7,1)	0,79 (0,65-0,96)	0,0190a
12 hónapos PFS arány (95%-os CI) (%)	25,8 (19,7-32,3)	18,5 (12,9-24,9)
Független onkológiai vizsgálat, valamennyi randomizált beteg	n = 336	n = 335
Medián PFS (95%-os CI) (hónap)	7,4 (6,4-9,2)	5,6 (4,2-6,8)	0,72 (0,60-0,88)	0,0008a
Teljes túlélés (Végső elemzés – n = 522 esemény)
Valamennyi randomizált beteg	n = 337	n = 335
Medián OS (95%-os CI) (hónap)	22,2 (19,3-25,0)	18,9 (17,1-21,5)	0,86 (0,72-1,02)	0,0835a
Teljes túlélés a platinaérzékeny populációban (Végső elemzés n = 316 esemény)
	n = 218	n = 212
Medián OS (95%-os CI) (hónap)	27,0 (24,1-31,4)	24,1 (20,9-25,9)	0,83 (0,67-1,04)	0,1056a
Teljes válaszarány (Overall Response Rate, ORR)
Független radiológiai vizsgálat, valamennyi randomizált beteg	n = 337	n = 335
Teljes válaszarány (overall response rate, 95%-os CI) (%)	27,6 (22,9-32,7)	18,8 (14,8-23,4)	1,65 (1,14-2,37)	0,0080b

* Elsődleges hatásossági elemzés

^a Log-rank próba

^b Fisher-féle teszt

A független onkológiai vizsgálat alapján azok a betegek, akiknél a platinamentes intervallum (platinum‑free interval, PFI) 6 hónapnál rövidebb volt (35% a trabektedin+PLD-karon és 37% a PLD-karon), mindkét karon hasonló progressziómentes túlélést (PFS) mutattak, és a medián PFS mindkét karon 3,7 hónap volt (HR = 0,89, CI: 0,67–1,20). Azoknál a betegeknél, akiknél a platinamentes intervallum legalább 6 hónap (PFI 6 hónap) volt (65% a trabektedin+PLD-karon és 63% a PLD-karon), a medián PFS 9,7 hónap volt a trabektedin+PLD-karon és 7,2 hónap a PLD-monoterápiás karon (HR = 0,66, CI: 0,52–0,85).

A végső elemzés szerint a trabektedin+PLD kombinációnak – a PLD-monoterápiával szemben – a teljes túlélésre gyakorolt hatása hangsúlyosabb volt a legalább 6 hónapos platinamentes intervallumot (PFI 6 hónap) elérő betegeknél (platinaérzékeny populáció: 27,0 vs. 24,1 hónap, HR = 0,83, CI: 0,67–1,04), a 6 hónapnál kisebb platinamentes intervallumot (PFI <6 hónap) elérő betegekhez viszonyítva (platinarezisztens populáció: 14,2 vs. 12,4 hónap, HR = 0,92, CI: 0,70–1,21).

A trabektedin+PLD kombináció teljes túlélésben mutatott előnye nem a későbbi terápiáknak köszönhető: ezek a két kezelési kar között kiegyensúlyozottak voltak.

A PFI-t is magukban foglaló multivariancia-analízisekben a kezelésre adott válasz a teljes túlélést tekintve statisztikailag szignifikáns volt, és a trabektedin+PLD kombináció előnyét mutatta a PLD-monoterápiával szemben (valamennyi randomizált beteg: p = 0,0285; platinaérzékeny populáció: p = 0,0319).

Az életminőség globális mértékében nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget a két kezelési kar között.

A recidív petefészek-daganatban alkalmazott trabektedin+PLD kombinációt a III. fázisú ET743-OVC-3006 vizsgálatban is értékelték, amelyben sikertelen második platinaalapú kezelési protokoll alkalmazásán átesett, petefészek-daganatos nőket randomizáltak 3 hetente alkalmazott trabektedin- (1,1 mg/m²) és PLD- (30 mg/m²) vagy 4 hetente alkalmazott PLD- (50 mg/m²) kezelésre. A vizsgálati résztvevőkre vonatkozó feltétel volt, hogy az első platinaalapú kezelési protokoll alkalmazása után platinaérzékenyek legyenek (PFI ≥6 hónap), a másodvonalbeli platinaalapú kemoterápiára pedig teljes vagy részleges választ adjanak (PFI megkötések nélkül), ami azt jelenti, hogy ezek a betegek vagy platinaérzékenyek (PFI ≥6 hónap) vagy platinarezisztensek (PFI <6 hónap) lehettek a második platinaalapú kezelési protokoll alkalmazása után. Egy post hoc elemzés szerint a bevont betegek 42%‑a volt platinarezisztens (PFI <6 hónap) az utolsó platinaalapú kezelési protokoll alkalmazása után.

Az ET743-OVC-3006 vizsgálat elsődleges végpontja az OS volt, a másodlagos végpontok pedig a PFS és az objektív válaszarány (ORR). A vizsgálat méretét úgy állapították meg, hogy körülbelül 670 beteg kerüljön bevonásra, hogy 514 haláleset megfigyelése legyen szükséges ahhoz, hogy az OS esetében 80%‑os statisztikai erővel mutassák ki a HR = 0,78 értéket, kétoldalú 0,05 szignifikanciaszint mellett, amelyet az OS‑sel kapcsolatos két tervezett elemzésben, egy időközi elemzésben (60% vagy 308/514 halálozás) és a végső elemzésben (514 halálozás) alkalmaztak. Két korai, nem tervezett eredménytelenségi elemzésre került sor a független adatellenőrző bizottság (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) kérésére. A tervezett eseményszám 45%‑ánál (232/514 halálozás) elvégzett második eredménytelenségi elemzés után az IDMC a vizsgálat leállítását javasolta a következő okok miatt: (1) az OS‑sel kapcsolatban végzett elsődleges elemzés eredménytelensége és (2) fokozott kockázat az alapján, hogy a nemkívánatos események alakulása a trabektedin+PLD kombináció esetében kedvezőtlenül aránytalan volt. A vizsgálat idő előtti befejezésekor a betegek 9%‑a (52/572 kezelt beteg) hagyta abba a kezelést, 45% (260/576 randomizált beteg) nem jelent meg a kontrollvizsgálatokon, és 54%‑ot (310/576 randomizált beteg) cenzoráltak az OS értékelésénél, ami kizárja a PFS és az OS végpontok megbízható becslését.

A trabektedin+PLD és a platinaalapú kezelés összehasonlítására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat platinaérzékeny betegek esetén.

Gyermekek és serdülők

Az I. és II. fázisú SAR-2005 klinikai vizsgálatba 50, rhabdomyosarcomában, Ewing-sarcomában vagy lágyrészt érintő sarcomában, ami nem rhabdomyosarcoma (non rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma, NRSTS) szenvedő gyermeket és serdülőt vontak be. Nyolc beteget kezeltek 1,3 mg/m², 42 beteget pedig 1,5 mg/m² dózissal. A trabektedint 21 naponta 24 órás intravénás infúzióban adták. A kezelésre adott válasz 40 betegnél volt teljes mértékben kiértékelhető. Egy esetben volt megfigyelhető központilag megerősített részleges válasz (partial response, PR), válaszadási arány (response rate, RR): 2,5%; 95%‑os CI (0,1%–13,2%). A részleges remissziót (PR) egy alveolaris rhabdomyosarcomában szenvedő gyermeknél figyelték meg. A remisszió időtartama 6,5 hónap volt. Ewing-sarcoma és NRSTS esetén remisszió nem volt megfigyelhető (RR: 0%; 95%‑os CI [0%–30,9%]). Három betegnél a betegség stabilizálódott (egy rhabdomyosarcomában szenvedő betegnél 15 ciklus után, egy orsósejtes sarcomában szenvedő betegnél 2 ciklus után és egy Ewing-sarcomában szenvedő betegnél 4 ciklus után).

A mellékhatások magukban foglalták többek között a májenzimek szintjének reverzibilis emelkedését és a hematológiai eseményeket; továbbá lázat, fertőzést, dehidrációt és trombózist/embóliát szintén jelentettek.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

Állandó sebességű intravénás infúzióban adagolva a szisztémás expozíció dózisarányos egészen az 1,8 mg/m² dózisig. A trabektedin farmakokinetikai profilja többrekeszes modellrendszerrel írható le.

Intravénás adagolást követően a trabektedin nagy látszólagos eloszlási térfogatot mutat, ami megfelel az erős szöveti- és plazmafehérje-kötődési tulajdonságának (a trabektedin 94‑98%‑a kötődött plazmafehérjékhez). A trabektedin dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogata embernél 5000 l fölött van.

Biotranszformáció

A trabektedin oxidatív metabolizmusa a fő citokróm P450 izoenzimen, a citokróm P450 3A4‑en keresztül történik a klinikailag releváns koncentrációtartományban. Más citokróm P450 enzimek is hozzájárulhatnak a metabolizmushoz. A trabektedin nem indukálja és nem gátolja a főbb citokróm P450 enzimeket.

Elimináció

A változatlan trabektedin renalis eliminációja embernél kismértékű (kevesebb mint 1%). A terminális felezési idő hosszú (a terminális eliminációs fázis populációban mért értéke: 180 óra). Tumoros megbetegedésben szenvedő betegeknek egyszeri dózisban, radioaktívan jelzett trabektedin adását követően a mért, átlagos (SD) székletben detektált radioaktivitás az összes radioaktivitás 58%‑a (17%), az átlagos (SD) vizeletben detektált radioaktivitás az összes radioaktivitás 5,8%‑a (1,73%) volt. A trabektedin teljesvér-clearance‑e körülbelül 35 l/óra – a trabektedin plazmaclearance-ének (30,9 l/óra) és vér/plazma arányának (0,89) populációszintű becslése alapján . Ez az érték körülbelül fele az emberi májon átáramló vérmennyiségnek. Ezért a trabektedin extrakciós aránya közepesnek tekinthető. A trabektedin plazmaclearance-értékének betegek közötti becsült variabilitása 49% volt a populációban, a betegeket jellemző egyéni variabilitás pedig 28% volt.

A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy PLD‑vel kombinálva a trabektedin plazmaclearance‑e 31%‑kal csökkent. A PLD farmakokinetikáját a plazmában nem befolyásolta a trabektedin egyidejű adagolása.

Különleges betegcsoportok

A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a trabektedin plazmaclearance‑e nem függ az életkortól (tartomány: 19–83 év), nemtől, teljestest-tömegtől (tartomány: 36–148 kg) vagy testfelülettől (tartomány: 0,9–2,8 m²). Egy populációs farmakokinetikai elemzés során kimutatták, hogy a japán populációban a plazma trabektedin-koncentrációja 1,2 mg/m² dózis esetén a nem japán, nyugati populációnak adott 1,5 mg/m² dózisnál mérhető szinttel azonos.

Vesekárosodás

A trabektedin farmakokinetikájára nincs jelentős hatással a kreatinin-clearance útján mért vesefunkció a klinikai vizsgálatokban részt vevő betegeknél mért értéktartományban (≥30,3 ml/perc). Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegekről, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb mint 30,3 ml/perc. ¹⁴C‑gyel jelzett trabektedin egyszeri dózisát követően a vizeletben mért – az összradiaaktivitáshoz viszonyított – alacsony radioaktivitási érték (< 9% az összes vizsgált beteg esetében) azt mutatja, hogy a vesekárosodás csak kismértékben befolyásolja a trabektedin, illetve metabolitjainak az eliminációját.

Májkárosodás

A májkárosodásnak a trabektedin farmakokinetikájára gyakorolt hatását 15, olyan daganatos betegnél értékelték, akik a trabektedint 0,58–1,3 mg/m² dózisban, 3 órás infúzióként kapták.

A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő 6 betegnél a mértani átlagon normalizált dózisú trabektedin‑expozíció (AUC) 97%‑kal (90%-os CI: 20–222%) emelkedett (a szérumbilirubin-szint a normálérték felső határának 1,5‑szereséről a normálérték felső határának 3‑szorosára emelkedett, és a transzamináz‑szint- [GOT- vagy GPT-] emelkedés a normálérték felső határának kevesebb mint 8‑szorosa volt egyszeri, 0,58 mg/m² (n = 3) vagy 0,9 mg/m² (n = 3) trabektedin-dózis alkalmazását követően, – összehasonlítva 9, normál májműködésű beteggel, egyszeri, 1,3 mg/m² trabektedin dózis alkalmazása után (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Preklinikai adatok azt mutatják, hogy a trabektedinnek csekély hatása van a szív-ér rendszerre, a légzőrendszerre és a központi idegrendszerre a terápiás klinikai tartomány alatti expozíciók esetén, a plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület (AUC) alapján.

A trabektedinnek a cardiovascularis és a légzőrendszerre gyakorolt hatását in vivo vizsgálták (anesztetizált makákóknál). 1 órás infúziós adagolást választottak a megfigyelt klinikai ^{tartományokhoz hasonló maximális plazmaszint (Cmax értékek) elérése céljából. A plazmában mért trabektedin szint 10,6} ± ^{5,4 ng/ml (Cmax) volt, amely magasabb, mint amelyet azoknál a betegeknél mértek, akik 24 órán keresztül kaptak 1500 mikrogramm/m2 dózist infúzióban (Cmax 1,8 ± 1,1 ng/ml), és hasonló ahhoz, amelyet ugyanilyen dózis 3 órás infúziója után értek el (Cmax 10,8 ± 3,7 ng/ml).}

A trabektedin elsődleges toxicitását mutató hatások a myelosupressio és hepatoxicitás voltak. Megfigyeltek haematopoeticus toxicitást (súlyos leukopenia, anaemia, valamint nyirokszöveti és csontvelő-depléció), valamint májfunkciós paraméterek emelkedését, májsejt degenerációt, az intestinalis epithelium nekrózisát, valamint az injekció helyén fellépő súlyos reakciókat is. Majmokkal végzett többciklusos toxicitási vizsgálatokban renalis toxikológiai eltéréseket találtak. Ezek az eltérések az injekció helyén fellépő súlyos reakció másodlagos hatásai miatt alakultak ki, és emiatt nem tulajdoníthatók bizonyossággal a trabektedinnek; ezzel együtt azonban körültekintően kell értékelni ezeket a renalis leleteket, és a kezeléssel összefüggő toxicitás nem zárható ki.

A trabektedin in vitro és in vivo is genotoxikus hatású. Hosszú távú karcinogenicitási vizsgálatokat nem végeztek.

A trabektedinnel fertilitási vizsgálatokat nem végeztek, de kismértékű hisztopatológiai elváltozásokat figyeltek meg az ivarmirigyekben az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban. A vegyület természetét figyelembe véve (citotoxikus és mutagén) valószínű, hogy hatással van a reprodukciós kapacitásra.

A trabektedin placentán való átjutását és magzati expozíciót figyeltek meg egy vizsgálatban, amelyben vemhes patkányok kaptak egyszeri dózisban 0,061 mg/kg iv. ¹⁴C-gyel jelzett trabektedin-dózist. A magzati szövetben a maximális radioaktivitás-koncentráció hasonló volt az anyaállat plazmájában, illetve vérében mért értékekhez.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

L-arginin‑hidroklorid

foszforsav (a pH beállításához)

kálium‑hidroxid (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető, illetve azokban oldható.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üveg

3 év.

Feloldást követően

Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 ºC-on 30 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal tovább kell hígítani és fel kell használni. Amennyiben nem hígítják és használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 °C – 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha az elkészítés ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

Hígítást követően

A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 ºC-on 30 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem hígítják és használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 °C – 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha az elkészítés ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 ºC – 8 ºC) tárolandó.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Trabectedin Teva 0,25 mg

Brómbutil gumidugóval, alumíniumkupakkal és lepattintható zöldeskék polipropilén védőlappal lezárt, I‑es típusú színtelen injekciós üveg, amely 0,25 mg trabektedint tartalmaz.

Az injekciós üvegek biztonsági okokból esetenként kiegészítő átlátszó, színtelen, filmből álló védőborítást is kaphatnak.

Dobozonként egy injekciós üveget tartalmaz.

Trabectedin Teva 1 mg

Brómbutil gumidugóval, alumíniumkupakkal és lepattintható rózsaszín polipropilén védőlappal lezárt, I‑es típusú színtelen injekciós üveg, amely 1 mg trabektedint tartalmaz.

Az injekciós üvegek biztonsági okokból esetenként kiegészítő átlátszó, színtelen, filmből álló védőborítást is kaphatnak.

Dobozonként egy injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Előkészítés intravénás infúzióhoz

A Trabectedin Teva‑t az intravénás infúzió beadása előtt fel kell oldani és tovább kell hígítani. Az infúziós oldat elkészítése során megfelelő aszeptikus technika alkalmazása szükséges (lásd 6.3 pont).

Amennyiben PLD-vel kombinációban kerül alkalmazásra, a PLD beadását követően és a Trabectedin Teva beadása előtt az intravénás szereléket alaposan át kell mosni 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos infúzióval. Ha az 50 mg/ml (5%) glükóz oldatos infúzión kívül bármilyen más oldatot használnak a szerelék átmosására, az a PLD kicsapódásához vezethet. (A pontos kezelési utasításokért lásd még a PLD alkalmazási előírását.)

Az elkészítésre vonatkozó utasítások

Trabectedin Teva 0,25 mg

Az injekciós üvegenkénti 0,25 mg trabektedint 5 ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani. Az így nyert oldat koncentrációja 0,05 mg/ml, és kizárólag egyszeri felhasználásra való.

Fecskendő segítségével 5 ml steril, injekcióhoz való vizet kell az injekciós üvegbe injektálni. Az injekciós üveget addig kell rázni, ameddig a tartalma teljesen feloldódik. Az elkészített oldat átlátszó, színtelen, látható részecskéktől mentes.

Ez az elkészített oldat 0,05 mg/ml trabektedint tartalmaz. További hígítása szükséges és kizárólag egyszeri felhasználásra való.

Trabectedin Teva 1 mg

Az injekciós üvegenkénti 1 mg trabektedint 20 ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani. Az így nyert oldat koncentrációja 0,05 mg/ml, és kizárólag egyszeri felhasználásra való.

Fecskendő segítségével 20 ml steril, injekcióhoz való vizet kell az injekciós üvegbe injektálni. Az injekciós üveget addig kell rázni, ameddig a tartalma teljesen feloldódik. Az elkészített oldat átlátszó, színtelen, látható részecskéktől mentes.

Ez az elkészített oldat 0,05 mg/ml trabektedint tartalmaz. További hígítása szükséges és kizárólag egyszeri felhasználásra való.

A hígításra vonatkozó utasítások

Az elkészített oldat hígítására 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium‑klorid oldatos infúziót vagy 50 mg/ml koncentrációjú (5%-os) glükóz oldatos infúziót kell használni. A szükséges térfogatot az alábbiak alapján kell számolni:

Térfogat (ml) = BSA (m²) × egyéni dózis (mg/m²)

0,05 mg/ml

BSA = testfelület (Body Surface Area)

Amennyiben az alkalmazás centrális vénás katéteren keresztül történik, a megfelelő mennyiségű elkészített oldatot fel kell szívni az injekciós üvegből, és be kell juttatni a ≥50 ml oldószert (9 mg/ml koncentrációjú [0,9%-os] nátrium-klorid oldatos infúzió vagy 50 mg/ml koncentrációjú [5%-os] glükóz oldatos infúzió) tartalmazó infúziós zsákba, így a trabektedin koncentrációja az infúziós oldatban ≤0,030 mg/ml.

Ha a centrális vénás hozzáférés nem biztosítható, és egy perifériás vénás kanült kell használni, akkor az elkészített oldatot egy 1000 ml oldószert (9 mg/ml koncentrációjú [0,9%-os] nátrium-klorid oldatos infúzió vagy 50 mg/ml koncentrációjú [5%-os] glükóz oldatos infúzió) tartalmazó infúziós zsákba kell juttatni.

A parenterális oldatot alkalmazás előtt meg kell vizsgálni, hogy nincsenek-e benne látható részecskék. Amint az infúziót elkészítették, azonnal fel kell használni.

A készítmény kezelésére és a megsemmisítésre vonatkozó utasítások

A Trabectedin Teva egy citotoxikus, daganatellenes gyógyszer, és hasonlóan más, potenciálisan mérgező anyagokhoz, elővigyázatossággal kell kezelni. A citotoxikus gyógyszerek szakszerű kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó útmutatásokat kell követni. A személyzetet meg kell tanítani a gyógyszer feloldásához és hígításához megfelelő eljárások alkalmazására, és a feloldás és hígítás alatt védőeszközöket (maszkot, védőszemüveget és kesztyűt) kell viselniük. Terhes nők nem dolgozhatnak ezzel a gyógyszerrel.

Bőrrel, szemmel vagy nyálkahártyával történő véletlen érintkezés esetén azonnal bő vízzel kell leöblíteni.

Nincs ismert inkompatibilitás a Trabectedin Teva és I-es típusú üvegek, poli(vinil-klorid) (PVC) vagy polietilén (PE) zsákok és szerelékek, poliizoprén tartályok, valamint titánból készült beültethető vascularis portrendszerek között.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a citotoxikus gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport:

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V.,

Swensweg 5,

2031 GA, Haarlem,

Hollandia.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Trabectedin Teva 0,25 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

OGYI-T-24014/01 1× I-es típusú színtelen injekciós üvegben.

Trabectedin Teva 1 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

OGYI-T-24014/02 1× I-es típusú színtelen injekciós üvegben.

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. február 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. szeptember 26.