TRAMADOL KRKA 100 mg/2 ml oldatos injekció vagy infúzió betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tramadol Krka 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió

Tramadol Krka 100 mg/2 ml oldatos injekció vagy infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Tramadol Krka 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió

1 ml (1 ampulla) injekciós vagy infúziós oldat 50 mg tramadol-hidrokloridot tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag: 1 ml injekciós vagy infúziós oldat 0,701 mg nátriumot tartalmaz.

Tramadol Krka 100 mg/2 ml oldatos injekció vagy infúzió

2 ml (1 ampulla) injekciós vagy infúziós oldat 100 mg tramadol-hidrokloridot tartalmaz. Az injekciós vagy infúziós oldat milliliterenként 50 mg tramadol-hidrokloridot tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag: 2 ml injekciós vagy infúziós oldat 1,402 mg nátriumot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció vagy infúzió.

Átlátszó, színtelen, gyakorlatilag részecskementes injekciós vagy infúziós oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Közepes vagy erős fájdalom kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adagot a fájdalom intenzitása és az adott beteg érzékenysége szerint kell beállítani. Általában a fájdalomcsillapítás szempontjából legkisebb hatásos adagot kell kiválasztani. A hatóanyag 400 mg-os napi adagját nem szabad túllépni, kivéve speciális klinikai körülmények között (pl. daganatos betegség okozta vagy súlyos posztoperatív fájdalom esetén).

Ha az orvos másként nem rendeli, a Tramadol Krka oldatos injekciót vagy infúziót az alábbi módon kell alkalmazni:

Felnőttek és 12 év feletti gyermekek és serdülők

Gyógyszerforma	Egyszeri adag	Maximális napi adag
Tramadol Krka 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió	50-100 mg 4-6 óránként (1-2 ampulla) (lásd 5.1 pont)	400 mg (legfeljebb 8 ampulla)
Tramadol Krka 100 mg/2 ml oldatos injekció vagy infúzió	100 mg 4-6 óránként (1 ampulla) (lásd 5.1 pont)	400 mg (legfeljebb 4 ampulla)

H az 50 mg-os tramadol-hidroklorid egyszeri dózisának alkalmazása után 30-60 percen belül nem alakul ki megfelelő fájdalomcsillapító hatás, az 50 mg-os dózis egyszer ismételhető.

Súlyos fájdalom esetén valószínűleg nagyobb lesz a fájdalomcsillapító szükséglet, akkor a Tramadol Krka oldatos injekció vagy infúzió nagyobb egyszeri adagja (100 mg tramadol-hidroklorid) adható kezdő dózisként.

A fájdalomtól függően, a hatás 4-6 órán át tart. Súlyos posztoperatív fájdalom kezelésére még nagyobb dózisokra lehet szükség az igény szerinti fájdalomcsillapításra, a korai posztoperatív fázisban. Huszonnégy órás időszakot tekintve, a dózisszükséglet általában ekkor sem nagyobb, mint hagyományos alkalmazás esetén.

Idősek

Klinikai tüneteket nem okozó máj- vagy veseelégtelenségben nem szenvedő idős betegeknél (75 éves korig) általában nincs szükség dózismódosításra. Idősebb (75 év feletti) betegeknél az elimináció elhúzódhat. Ezért az adagolási intervallumot szükség esetén növelni kell, a betegek igénye szerint.

Veseelégtelenség/dialízis és májelégtelenség

Vese- és/vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél a tramadol eliminációja késleltetett. Ilyen esetben gondosan mérlegelni kell az adagolási intervallumok növelését a beteg igényei szerint.

Súlyos vese- és/vagy májelégtelenségben nem ajánlott a Tramadol Krka 50 mg/ml, vagy a Tramadol Krka 100 mg/2 ml oldatos injekció vagy infúzió alkalmazása.

Gyermekek és serdülők

A Tramadol Krka oldatos injekció vagy infúzió nem megfelelő egy év alatti gyermekek számára.

Az 1-11 éves gyermekek egyszeri adagja testtömeg-kilogrammonként 1-2 mg tramadol-hidroklorid. Általában a fájdalomcsillapítás szempontjából legkisebb hatásos adagot kell választani.

A napi adag a 8 mg/ttkg-ot vagy a 400 mg-ot nem haladhatja meg. A kétféle dózis közül a kisebbet kell alkalmazni.

Erre a célra a Tramadol Krka 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúziót vagy a Tramadol Krka 100 mg/2 ml oldatos injekció vagy infúziót injekcióhoz való vízzel kell hígítani. A megfelelő hígításokra vonatkozó tájékoztatást lásd a 6.6 pontban.

Megjegyzés

Az ajánlott dózisok iránymutatásként szolgálnak. Általában a fájdalomcsillapítás szempontjából legkisebb hatásos adagot kell választani. Krónikus fájdalom kezelését lehetőleg állandó adagolási rend szerint kell végezni.

Az alkalmazás módja

Az oldatos injekciót vagy infúziót lassan kell beadni (pl. percenként 1 ml Tramadol Krka oldatos injekció vagy infúziót, amely 50 mg tramadol-hidrokloridnak felel meg), vagy infúziós oldatban fel kell hígítani és infúzióként alkalmazni.

A Tramadol Krka oldatos injekció vagy infúzió intramuscularis, intravénás, subcutan injekcióként vagy intravénás infúzióként alkalmazható.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó útmutatásokat lásd a 6.6 pontban.

Az alkalmazás időtartama

A Tramadol Krka oldatos injekció vagy infúziót semmilyen körülmények között sem szabad a feltétlenül szükséges időtartamnál hosszabb ideig alkalmazni. Ha a betegség jellege és súlyossága miatt Tramadol Krka oldatos injekció vagy infúzióval végzett, hosszú távú fájdalomcsillapító kezelést tartanak szükségesnek, akkor azt gondosan és rendszeresen monitorozni kell (adott esetben a kezelés szüneteltetésével) annak megállapítására, hogy szükséges‑e – és ha igen, milyen mértékben – további kezelés.

A kezelés céljai és a kezelés leállítása

A Tramadol Krka oldatos injekcióval történő kezelés megkezdése előtt a beteggel egyeztetni kell a kezelési stratégiát, amely magában foglalja a kezelés időtartamát és céljait, valamint a kezelés leállításának tervét, a fájdalomcsillapításról szóló ajánlásoknak megfelelően. A kezelés során az orvosnak és a betegnek rendszeresen kapcsolatot kell tartania, hogy felmérjék a kezelés folytatásának szükségességét, mérlegeljék a kezelés leállítását, és szükség esetén módosítsák az adagolást. Ha a betegnek már nincs szüksége a tramadol-kezelésre, ajánlott a dózis fokozatos csökkentése az elvonási tünetek megelőzése érdekében. Ha a fájdalomcsillapító hatás nem kielégítő, mérlegelni kell a hyperalgesia, a tolerancia és az alapbetegség progressziójának lehetőségét (lásd 4.4 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A Tramadol Krka oldatos injekció vagy infúzió ellenjavallt az alábbi esetekben:

• a készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén;

• alkohol, altatószerek, fájdalomcsillapítók, opioidok vagy egyéb pszichotróp gyógyszerek miatti akut mérgezés esetén;

• olyan betegeknél, akik MAO‑gátlókat kapnak vagy azokat 14 napon belül vonták meg (lásd 4.5 pont);

• kezeléssel nem megfelelően kontrollált epilepsziában szenvedő betegeknél;

• helyettesítő szerként kábítószer‑megvonás esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Tramadol Krka oldatos injekció vagy infúzió csak különleges körültekintéssel alkalmazható opioid‑függő betegeknél, illetve az alábbi kórállapotokban: koponyasérülés, shockos állapot, ismeretlen eredetű megváltozott tudatállapot, a légzőközpontot vagy a légzésfunkciót befolyásoló állapotok, koponyaűri nyomásfokozódás.

Opiátokra érzékeny betegeknél ezt a gyógyszert körültekintően kell alkalmazni.

Körültekintően kell eljárni légzésdepresszióban szenvedő betegek kezelésekor, központi idegrendszeri depresszánsok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont), vagy az ajánlott napi adag jelentős túllépése esetén (lásd 4.9 pont), mivel ilyen körülmények között nem zárható ki a légzésdepresszió lehetősége.

A tramadol ajánlott adagjaival kezelt betegeknél is beszámoltak görcsrohamokról. A görcsrohamok kockázata fokozódhat, ha a tramadol dózisa meghaladja az ajánlott napi adag felső határát (400 mg). Ezen kívül a tramadol növelheti az epilepsziás rohamok kockázatát, ha a görcsküszöböt csökkentő egyéb gyógyszerekkel kombinálják (lásd 4.5 pont). Epilepsziás kórtörténetű vagy görcsrohamokra hajlamos betegek csak kényszerítő körülmények esetén kezelhetők tramadollal.

Szerotonin-szindróma

A potenciálisan életveszélyes szerotonin-szindrómáról számoltak be olyan betegek esetén, akik tramadolt kaptak egyéb szerotonerg gyógyszerekkel kombinálva vagy önmagában (lásd 4.5, 4.8 és 4.9 pont).

Ha az egyéb szerotonerg gyógyszer egyidejű alkalmazása klinikailag indokolt, a beteg gondos megfigyelése ajánlott, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor.

A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek.

Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását. A szerotonerg gyógyszerek alkalmazásának leállítása általában gyors javulást eredményez.

Alvás alatti légzészavarok

Az opioidok alvás alatti légzészavarokat, köztük centrális alvási apnoét (CSA) és alvás alatti hypoxaemiát okozhatnak. Az opioidok alkalmazása dózisfüggően fokozza a CSA kialakulásának kockázatát. CSA-ban szenvedő betegeknél megfontolandó az opioidok összdózisának csökkentése.

Mellékvesekéreg-elégtelenség

Az opioid analgetikumok időnként reverzibilis mellékvesekéreg-elégtelenséget okozhatnak, amely monitorozást és glükokortikoid-pótló kezelést igényel. Az akut vagy krónikus mellékvesekéreg-elégtelenség tünetei lehetnek például súlyos hasi fájdalom, hányinger és hányás, alacsony vérnyomás, rendkívüli fáradtságérzés, csökkent étvágy és testtömegcsökkenés.

Tolerancia és opioidalkalmazási zavar (gyógyszerabúzus és gyógyszerfüggőség)

Az opioidok, például a Tramadol Krka oldatos injekció ismétlődő alkalmazásakor tolerancia, fizikai és pszichés függőség (dependencia) és opioidalkalmazási zavar (Opioid Use Disorder, OUD) alakulhat ki. A Tramadol Krka oldatos injekció ismétlődő alkalmazása OUD-hez vezethet. Az opioid nagyobb dózisa és a kezelés hosszabb időtartama növelheti az OUD kialakulásának kockázatát. A Tramadol Krka oldatos injekcióval való visszaélés (abúzus) vagy szándékos helytelen használat túladagolást és/vagy halált okozhat. Az OUD kialakulásának kockázata fokozott azoknál a betegeknél, akiknek személyes vagy családi (szülők vagy testvérek) anamnézisében szerepelnek szerhasználatból fakadó zavarok (beleértve az alkoholizmust is), akik aktuálisan dohányoznak, vagy azoknál a betegeknél, akiknek személyes anamnézisében egyéb mentális zavarok (pl. major depresszió, szorongás vagy személyiségzavarok) szerepelnek.

A Tramadol Krka oldatos injekcióval történő kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt a kezelési célokról és a kezelés leállítási tervéről meg kell állapodni a beteggel (lásd 4.2 pont). A kezelés előtt és alatt a beteget az OUD kockázatairól és jeleiről is tájékoztatni kell. Ezeknek a jeleknek az előfordulása esetén a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz.

A betegeket monitorozni kell a kábítószer-kereső magatartás jelei tekintetében (pl. túl gyakori gyógyszerfelírási kérések) Ez magában foglalja az egyidejűleg alkalmazott opioidok és pszichoaktív szerek (például benzodiazepinek) ellenőrzését. Az OUD jeleit és tüneteit mutató betegek esetében mérlegelni kell addiktológiai szakemberrel való konzultációt.

Opioid‑függő betegeknél a tramadol nem alkalmas helyettesítő szerként. Bár a tramadol opioid‑agonista, a morfin‑megvonás tüneteit nem képes elnyomni.

Tramadol és szedatív hatású gyógyszerek, mint pl. a benzodiazepinek és rokonvegyületeik, egyidejű alkalmazása szedációt, légzésdepressziót, kómát és halált okozhat. Ezen kockázatok miatt, a szedatív gyógyszerekkel való együttes rendelést azoknak a betegeknek kell fenntartani, akiknél alternatív kezelési lehetőségek nem lehetségesek. Ha az a döntés születik, hogy a tramadolt együtt rendelik szedatív gyógyszerekkel, a legalacsonyabb hatásos dózist és a lehető legrövidebb kezelési időt kell alkalmazni.

A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a légzésdepresszióra és szedációra utaló jelekre és tünetekre vonatkozóan. Erősen ajánlott erről tájékoztatni a betegeket és gondozóikat, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont).

Ha egy beteg nem igényel további tramadol-kezelést, a megvonási tünetek megelőzése érdekében a dózis fokozatos csökkentése javasolt.

CYP2D6 metabolizmus

A tramadol metabolizmusa a CYP2D6 májenzim által történik. Ha egy betegnél ezen enzim mennyisége nem megfelelő vagy az enzim teljesen hiányzik, akkor nem biztos, hogy megfelelő fájdalomcsillapító hatás érhető el. A becslések alapján a kaukázusi népcsoportba tartozók mintegy 7%‑ánál fennállhat ez az elégtelenség. Ugyanakkor az ultragyors metabolizációjú betegeknél fennáll a lehetősége az opioid-toxicitással összefüggő mellékhatások kialakulásának, még a szokásos dózisok mellett is.

Az opioid-toxicitás általános tünetei közé tartozik a zavartság, az aluszékonyság, a felületes légzés, a szűk pupillák, a hányinger, a hányás, a székrekedés és az étvágytalanság. Súlyos esetekben előfordulhat életveszélyes, és nagyon ritkán halálos keringési és légzési elégtelenség. Az ultragyors metabolizáció becsült prevalenciáját a különböző népcsoportokban az alábbi összefoglaló mutatja:

Népesség: Prevalencia (%)

Afrikai/etiópiai 29%

Afroamerikai 3,4–6,5%

Ázsiai 1,2–2%

Kaukázusi 3,6–6,5%

Görög 6,0%

Magyar 1,9%

Észak-európai 1–2%

Posztoperatív alkalmazás gyermekeknél

A szakirodalomi publikációk alapján a tramadol alkalmazása gyermekeknél tonsillectomiát és/vagy obstruktív alvási apnoe miatti adenoidectomiát követő posztoperatív szakban ritkán életveszélyes nemkívánatos eseményekhez vezethet. A posztoperatív fájdalomcsillapítás céljából gyermekeknél alkalmazott tramadol esetében fokozott óvatosság javasolt, az opioid-toxicitás tüneteinek – beleértve a légzési elégtelenséget – szoros monitorozásával.

Károsodott légzésfunkciójú gyermekek

Nem ajánlott a tramadol alkalmazása olyan gyermekeknél, akiknek a légzésfunkciója károsodott lehet, például neuromuszkuláris betegségekben, súlyos szív- vagy légzőrendszeri betegségekben, felső légúti vagy tüdőfertőzésekben, többszörös traumák vagy kiterjedt műtéti beavatkozások esetén. Ezek a tényezők súlyosbíthatják az opioid-toxicitás tüneteit.

Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Tramadol Krka oldatos injekció vagy infúzió nem kombinálható MAO-gátlókkal (lásd 4.3 pont).

A petidin (opioid) kezelést megelőző 14 napon belül alkalmazott MAO-gátlók hatására életveszélyes központi idegrendszeri, légzési és szív-ér rendszeri funkciókat érintő kölcsönhatásokat figyeltek meg. Ugyanezek a kölcsönhatások MAO‑gátlókkal a Tramadol Krka oldatos injekció vagy infúzió alkalmazása során sem zárhatók ki.

A Tramadol Krka oldatos injekció vagy infúzió és egyéb központi idegrendszeri depresszánsok (köztük az alkohol) egyidejű alkalmazása felerősítheti a központi idegrendszeri hatásokat (lásd 4.8 pont).

A farmakokinetikai vizsgálatok eddigi eredményei azt mutatják, hogy a cimetidin (enzimgátló) egyidejű vagy korábbi alkalmazása esetén nem valószínű klinikailag jelentős kölcsönhatások jelentkezése.

Karbamazepin (enziminduktor) egyidejű vagy korábbi alkalmazása csökkentheti a fájdalomcsillapító hatást, és rövidítheti a hatástartamot.

Opioidok és szedatív gyógyszerek, mint pl. a benzodiazepinek és rokonvegyületeik, egyidejű alkalmazása fokozza a szedáció, légzésdepresszió, kóma és halál kockázatát az additív központi idegrendszeri depresszáns hatása miatt. Korlátozni kell az egyidejű alkalmazás dózisát és idejét. (lásd 4.4 pont).

A Tramadol Krka oldatos injekció egyidejű alkalmazása gabapentinoidokkal (gabapentin és pregabalin) légzésdepressziót, hypotoniát, mély sedatiót, kómát vagy halált okozhat.

A tramadol görcsrohamokat válthat ki és növelheti a szelektív szerotoninvisszavétel‑gátlók (SSRI‑k), szerotonin-noradrenalin visszavételgátlók (SNRI-k), triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok és egyéb görcsküszöbcsökkentő gyógyszerek (úgymint bupropion, mirtazapin, tetrahidrokannabinol) görcskeltő potenciálját.

A tramadol egyidejű terápiás alkalmazása szerotonerg gyógyszerekkel (pl. szelektív szerotoninvisszavétel‑gátlók (SSRI-k), szerotonin- és noradrenalin visszavétel-gátlókkal (SNRI‑k), MAO‑gátlókkal (lásd 4.3 pont), triciklusos antidepresszánsokkal és a mirtazapinnal) szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes állapot (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Tramadol és kumarinszármazékok (pl. warfarin) egyidejű alkalmazásakor fokozott óvatosság szükséges, mivel egyes betegeknél emelkedett INR‑ről (nemzetközi normalizált arány) számoltak be, jelentős vérzésekkel és véraláfutásokkal.

Más, a CYP 3A4-et ismerten gátló egyéb hatóanyagok, pl. a ketokonazol és az eritromicin, gátolhatják a tramadol metabolizmusát (N‑demetiláció), és valószínűleg az aktív O‑demetilált metabolit metabolizmusát is. Ezen kölcsönhatás klinikai jelentősége nem ismert (lásd 4.8 pont).

Korlátozott számú vizsgálatban, a hányáscsillapító 5HT₃‑antagonista ondanszetron pre- vagy posztoperatív alkalmazása növelte a posztoperatív fájdalomtól szenvedő betegek tramadol-szükségletét.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Tramadollal végzett állatkísérletes vizsgálatok során, igen nagy adagok alkalmazásakor a szervfejlődésre, a csontképződésre és az újszülött utódok mortalitására kifejtett hatásokat észleltek. Teratogén hatásokat nem figyeltek meg. A tramadol átjut a placentán. A terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő bizonyíték a tramadol biztonságossága tekintetében. Ezért a Tramadol Krka oldatos injekció vagy infúzió terhes nőknél nem alkalmazható.

Szülés előtt vagy közben alkalmazva, a tramadol nem befolyásolja a méhizomzat összehúzódó képességét. Újszülöttekben a légzésfrekvencia változásait idézheti elő, ennek általában nincs klinikai jelentősége. Terhesség alatti tartós alkalmazása az újszülöttnél megvonási tünetekhez vezethet.

Szoptatás

Az anyának beadott tramadol dózisának körülbelül 0,1%-a választódik ki az anyatejbe. A szülés utáni közvetlen időszakban az anyának adott legfeljebb napi 400 mg per os dózis esetén, a szoptatott csecsemő által elfogyasztott átlagos tramadol-mennyiség megfelel az anya testtömege szerint korrigált dózis 3%‑ának. Emiatt a tramadol alkalmazása nem javasolt a szoptatás alatt, vagy alternatív megoldásként a szoptatás abbahagyása javasolt a tramadol-kezelés időtartama alatt. A szoptatás abbahagyása általában nem szükséges egyetlen adag tramadol alkalmazását követően.

Termékenység

A forgalomba hozatalt követő adatgyűjtések nem utalnak arra, hogy a tramadol befolyásolná a termékenységet. Állatkísérletes vizsgálatokban a tramadol nem befolyásolta a termékenységet.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Tramadol Krka oldatos injekció vagy infúzió még az utasítások szerint szedve is okozhat olyan hatásokat, mint pl. az aluszékonyság és a szédülés, ezáltal befolyásolhatja a biztonságos járművezetéshez és gépkezeléshez szükséges reakciókat. Ez fokozottan érvényes más pszichotróp szerekkel, különösen alkohollal történő együttes alkalmazás esetén.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások felsorolása az alábbi gyakorisági kategóriák szerint történt:

• Nagyon gyakori ( 1/10)

• Gyakori ( 1/100 – < 1/10)

• Nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100)

• Ritka ( 1/10 000 – < 1/1000)

• Nagyon ritka (< 1/10 000)

• Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

A Tramadol Krka 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzióval vagy a Tramadol Krka 100 mg/2 ml oldatos injekció vagy infúzióval végzett kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger és a szédülés: mindkettő 10 beteg közül több mint 1-nél fordul elő.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: Allergiás reakciók (pl. nehézlégzés, hörgőgörcs, ziháló légzés, angioneuroticus oedema) és anaphylaxia.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem gyakori: A szív-ér rendszeri szabályozás zavara (palpitatio, tachycardia). Ezek a nemkívánatos reakciók különösen intravénás alkalmazást követően és fizikai megerőltetésnek kitett betegeknél fordulhatnak elő.

Ritka: Bradycardia.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:

Ritka: Vérnyomás-emelkedés.

Érbetegségek és tünetek

Nem gyakori: A szív-ér rendszeri szabályozás zavara (orthostaticus hypotonia vagy a keringés-összeomlás). Ezek a nemkívánatos reakciók különösen intravénás alkalmazást követően és fizikai megerőltetésnek kitett betegeknél fordulhatnak elő.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Szédülés.

Gyakori: Fejfájás, aluszékonyság.

Ritka: Fonákérzés, remegés, akaratlan izomösszehúzódások, mozgáskoordinációs zavar, syncope, beszédzavarok.

Görcsrohamok főként a tramadol nagy adagjainak adása után, vagy a görcsküszöböt csökkentő gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés után léptek fel (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Nem ismert: Szerotonin-szindróma.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Ritka: Az étvágy megváltozása.

Nem ismert: Hypoglykaemia.

Pszichiátriai kórképek

Ritka: Hallucinációk, zavartság, alvászavar, delírium, szorongás és rémálmok.

A Tramadol Krka oldatos injekció vagy infúzió alkalmazását követően felléphetnek nemkívánatos pszichés reakciók, amelyeknek intenzitása és jellege (a beteg személyiségétől és a kezelés időtartamától függően) egyénileg változhat. Ezek: a hangulatingadozások (általában eufórikus hangulat, alkalmanként nyugtalansággal társuló nyomott hangulat), az aktivitás megváltozása (általában csökkenés, alkalmanként fokozódás), továbbá a kognitív és szenzoros képesség megváltozása (pl. döntési képesség, észlelőképesség).

Gyógyszerfüggőség is kialakulhat. ¹

Az opiát‑megvonás során fellépő tünetekhez hasonlóan a gyógyszermegvonási reakciók az alábbi tünetekkel járhatnak: izgatottság, szorongás, idegesség, álmatlanság, hyperkinesia, tremor és gyomor-bél tünetek. További, a tramadol elhagyását követően igen ritkán észlelt tünetek: pánikrohamok, súlyos szorongás, hallucinációk, fonákérzés, fülcsengés és szokatlan központi idegrendszeri tünetek (pl. zavartság, téveszmék, deperszonalizáció, derealizáció, paranoia).

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Ritka: Pupillaszűkület, homályos látás, pupillatágulat.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Ritka: Légzésdepresszió, nehézlégzés.

Ha az ajánlott adagokat jelentős mértékben túllépik és egyidejűleg más központi idegrendszeri depresszáns szereket is alkalmaznak (lásd a 4.5 pont), légzésdepresszió léphet fel.

Beszámoltak az asztma súlyosbodásáról, azonban a gyógyszerrel való ok-okozati összefüggést nem bizonyítottak.

Nem ismert: Csuklás.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Hányinger.

Gyakori: Hányás, székrekedés, szájszárazság.

Nem gyakori: Öklendezés, gyomor-bél panaszok (pl. nyomásérzés a gyomorban, puffadás), hasmenés.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon ritka: Néhány izolált esetben a tramadol terápiás alkalmazásával időben összefüggést mutató májenzimszint‑emelkedésről számoltak be.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori: Fokozott verejtékezés.

Nem gyakori: Bőrreakciók (pl. viszketés, bőrkiütés, csalánkiütés).

A csont-izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Ritka: Motoros gyengeség.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Ritka: Vizeletürítési zavarok (vizelési nehézség és vizeletretenció).

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori: Kimerültség.

¹A Tramadol Krka oldatos injekció ismétlődő alkalmazása gyógyszerfüggőséghez vezethet, még terápiás dózisok esetén is. A gyógyszerfüggőség kockázata a beteg egyéni kockázati tényezőinek, az adagolásnak és az opioid-kezelés időtartamának függvényében változhat (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Tramadolmérgezést követően, elvben hasonló tünetek várhatók, mint más centrálisan ható fájdalomcsillapítók (opioidok) esetében – nevezetesen: pupillaszűkület, hányás, a keringés-összeomlás, kómáig súlyosbodó eszmélet‑/tudatzavar, görcsök, és légzésleállásig súlyosbodó légzésdepresszió. Beszámoltak szerotonin-szindrómáról is.

Kezelés

Az általános sürgősségi intézkedések érvényesek. A légutak átjárhatóságát biztosítani kell (aspiráció veszélye!), valamint a tünetektől függően fenn kell tartani a légzést és a keringést. A légzésdepresszió ellenszere a naloxon. Állatkísérletekben a naloxon a görcsöket nem befolyásolta. Ilyen esetekben diazepámot kell adni intravénásan.

A tramadol a szérumból hemodialízissel vagy hemofiltrációval csak minimális mértékben távolítható el. Ezért a tramadol oldatos injekcióval vagy infúzióval történt akut mérgezés kezelésére a hemodialízis vagy a hemofiltráció önmagában nem alkalmas.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Analgetikumok, egyéb opioidok, ATC kód: N02A X02.

Hatásmechanizmus

A tramadol centrálisan ható opioid fájdalomcsillapító. A mű-, delta- és kappa-opioid‑receptorokon ható nem szelektív, tiszta agonista, amely nagyobb affinitással kötődik a mű‑receptorhoz. Fájdalomcsillapító hatásához hozzájárulhat még a noradrenalin idegsejtekbe történő visszavételének gátlása, és a szerotonin‑felszabadulás fokozása is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A tramadol köhögéscsillapító hatással is rendelkezik. A morfinnal ellentétben, a tramadolnak széles fájdalomcsillapító dózistartományban nincs légzésdepressziót kiváltó hatása. A gyomor‑bélrendszer motilitását is kevésbé befolyásolja. Szív‑ér rendszeri hatásai általában csekélyek. Beszámolók szerint, a tramadol hatáserőssége a morfinénak tizede-hatoda.

Gyermekek és serdülők

A tramadol perorális és parenterális alkalmazását több mint 2000, újszülöttkorú – 17 éves gyermekgyógyászati betegen elvégzett klinikai vizsgálat során tanulmányozták. Ezekben a vizsgálatokban a fájdalomcsillapítás javallata műtét (főként hasüregi beavatkozás), szájsebészeti műtét, csonttörés, égés és trauma okozta fájdalom és más, valószínűleg legalább 7 napos fájdalomcsillapítást igénylő, fájdalommal járó állapotok voltak.

Egyszeri, legfeljebb 2 mg/ttkg vagy többszöri, legfeljebb 8 mg/ttkg (max. 400 mg/nap) dózisban a tramadol hatásossága meghaladta a placebóét, a paracetamolnál, nalbufinnál, petidinnél és a kis adag morfinnál pedig hatásosabb volt, ill. ezekkel egyenértékűnek bizonyult. Az elvégzett vizsgálatok megerősítették a tramadol hatásosságát. A tramadol biztonságossági profilja felnőtteknél és 1 évesnél idősebb gyermekgyógyászati betegeknél hasonló volt (lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazást követően a tramadolnak több mint 90%-a szívódik fel. Az abszolút biohasznosulás átlagosan kb. 70%, függetlenül az egyidejű táplálékfogyasztástól. A tramadol felszívódott és nem metabolizálódott mennyiségei közötti különbség alighanem a csekély first-pass hatásnak tulajdonítható, amely szájon át történő alkalmazás után legfeljebb 30%.

Eloszlás

A folyékony gyógyszerformájú tramadol 100 mg-os dózisának szájon át történő alkalmazása után 1,2 órával a kalkulált plazma csúcskoncentráció (C_max) 309±90 ng/ml. Ugyanezt az adagot szilárd gyógyszerformaként, szájon át adva, a 2 óra múlva jelentkező maximális plazmaszint C_max = 280±49 ng/ml.

A tramadol szöveti affinitása nagy (V_d,béta= 203±40 l). Plazmafehérjékhez kb. 20%-ban kötődik.

A tramadol átjut a vér-agy gáton és a placentán. Az anyatejben az alapvegyület és O‑dezmetil származéka rendkívül csekély mennyiségekben mutatható ki (sorrendben: az alkalmazott adag 0,1%, ill. 0,02%-a).

Biotranszformáció

Emberben a tramadol főként N- és O‑demetiláció útján metabolizálódik, majd az O‑demetilációs termékek glükuronsavval konjugálódnak. Csak az O‑dezmetiltramadolnak van farmakológiai aktivitása. A többi metabolit mennyisége jelentős egyéni variabilitást mutat. Eddig 11 metabolitot mutattak ki a vizeletben. Állatkísérletekben kimutatták, hogy az O‑dezmetiltramadol 2‑4‑szer erősebb hatású az alapvegyületnél. Felezési ideje (t_1/2,béta) (6 egészséges önkéntesnél) 7,9 óra (tartomány: 5,4‑9,6 óra), és nagyjából egyezik a tramadoléval.

A tramadol biotranszformációjában részt vevő CYP 3A4 és CYP 2D6 izoenzimek egyikének vagy mindkét típusának gátlása hatással lehet a tramadol vagy aktív metabolitjának plazmakoncentrációjára.

Elimináció

A tramadol és metabolitjai csaknem teljes mértékben ürülnek a vesén át. A vizelettel ürülő kumulatív mennyiség az alkalmazott adag teljes radioaktivitásának 90%‑a. Az eliminációs felezési idő (t_1/2,béta) kb. 6 óra, függetlenül az alkalmazás módjától. 75 év feletti betegeknél ez kb. 1,4‑szeresére hosszabbodhat. Károsodott máj-, vagy veseműködés esetén kissé megnyúlhat a felezési idő. Májcirrózisban szenvedő betegeknél az eliminációs felezési idő 13,3±4,9 óra (tramadol) és 18,5±9,4 óra (O‑dezmetiltramadol), extrém esetben pedig 22,3, ill. 36 óra volt. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (5 ml/perc alatti kreatinin‑clearance) 11±3,2, ill. 16,9±3 órás értékeket mértek, szélsőséges esetben pedig 19,5, ill. 43,2 órát.

Linearitás/nem-linearitás

A tramadol farmakokinetikai profilja a terápiás adagtartományon belül lineáris.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)

A szérumkoncentrációk és a fájdalomcsillapító hatás között dózisfüggő korreláció állapítható meg, de ez izolált esetekben jelentősen változhat. 100‑300 ng/ml-es szérumkoncentráció általában hatásos.

Gyermekek és serdülők

A tramadol és az O-dezmetiltramadol farmakinetikája egyszeri, valamint többszöri orális adagolást követően az 1‑16 évesek esetében általában hasonló volt a felnőtteknél tapasztaltakhoz, ha a dózist testtömegre korrigálták. Valamivel nagyobb interindividuális variabilitást tapasztaltak a 8 éves és fiatalabb gyermekek esetében.

Az 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében is megvizsgálták a tramadol és az O-dezmetiltramadol farmakokinetikáját, ám az még nem teljesen tisztázott. A (többek között ettől a korcsoporttól származó) vizsgálati adatok, azt jelzik, hogy az O-dezmetiltramadol CYP 2D6 izoenzim közreműködésével történő képzésének üteme folyamatosan nő az újszülötteknél, és a CYP 2D6 aktivitása feltehetően 1 éves kor körül éri el a felnőttekre jellemző szintet. Ezen felül, az éretlen glükuronidációs rendszer és az éretlen veseműködés lassú eliminációt és az O-dezmetiltramadol felhalmozódását eredményezheti az 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A tramadolt 6-26 héten át patkányokon, kutyákon, ismételten, szájon át és parenterálisan alkalmazva, illetve kutyáknál 12 hónapon át történő szájon át történő alkalmazás esetén, a hematológiai, klinikai kémiai és szövettani vizsgálatok nem igazoltak semmilyen, a tramadollal összefüggő változást. Csak a terápiás tartományt jelentősen meghaladó, nagy adagok alkalmazását követően léptek fel központi idegrendszeri elváltozások: nyugtalanság, nyáladzás, görcsök és csökkent testtömeg-gyarapodás. A patkányok és a kutyák 20 mg/ttkg, ill. 10 mg/ttkg szájon át alkalmazott adagokat, ill. a kutyák a 20 mg/ttkg végbélbe adott dózisokat bármiféle reakció nélkül toleráltak.

Patkányoknál a tramadol 50 mg/ttkg/nap adag felett toxikus hatásokat fejtett ki az anyaállatoknál és növelte az újszülöttek mortalitását. Az ivadékoknál a fejlődés visszamaradását figyelték meg, ami csontképződési zavarokban és a vagina, valamint a szem megkésett kinyílásában nyilvánult meg. A hímek és a nőstények fertilitását nem befolyásolta. Nyulaknál 125 mg/ttkg adag felett toxikus hatások, az ivadékokban pedig csontváz‑rendellenességek jelentkeztek.

Egyes in vitro tesztrendszerekben mutagén hatásokat bizonyítottak. Az in vivo vizsgálatok nem mutattak ki ilyen hatásokat. Az eddigi ismeretek szerint a tramadol a nem‑mutagén vegyületek közé sorolható.

A tramadol‑hidroklorid tumorkeltő potenciálját patkányokban és egerekben vizsgálták. A patkányokon végzett vizsgálatban semmilyen adat nem utalt arra, hogy a tramadollal összefüggésben növekedne a tumorok előfordulási gyakorisága. Az egerekben elvégzett vizsgálatban hím állatoknál megnőtt a májsejt‑adenomák előfordulási gyakorisága (dózisfüggő, nem szignifikáns növekedés 15 mg/ttkg adag felett), nőstényeknél pedig valamennyi dózisszinten (szignifikánsan, de nem dózisfüggően) nőtt a tüdőtumorok gyakorisága.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Vízmentes nátrium-acetát

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer csak a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel elegyíthető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

A használat közbeni kémiai és fizikai stabilitás legfeljebb 25 °C-on tárolva, 24 órán át bizonyított a következő infúziós oldatokkal:

• 4,2%-os nátrium-bikarbonát

• Ringer-oldat

A használat közbeni kémiai és fizikai stabilitás legfeljebb 25 °C-on tárolva, 5 napon át bizonyított a következő infúziós oldatokkal:

• 0,9%-os nátrium-klorid

• 0,18%-os nátrium-klorid és 4%-os glükóz (dextróz)

• Ringer-laktát

• 5%-os glükóz (dextróz)

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználó a felelős a felhasználás előtti tárolás körülményeiért és időtartamáért.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Tramadol Krka 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió

Piros törőponttal és kék kódgyűrűvel ellátott, színtelen, átlátszó (Ph. Eur. I. típusú üveg) ampulla: 1, 5, 10, 20, 25 vagy 100 db, 1 ml töltettérfogatú ampulla PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Tramadol Krka 100 mg/2 ml oldatos injekció vagy infúzió

Piros törőponttal és zöld kódgyűrűvel ellátott, színtelen, átlátszó (Ph. Eur. I. típusú üveg) ampulla: 1, 5, 10, 20, 25 vagy 100 db, 2 ml töltettérfogatú ampulla PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Tramadol Krka oldatos injekció vagy infúzió a 0,2 mg/ml – 5,0 mg/ml koncentráció tartományban 4,2%-os nátrium-bikarbonát oldattal vagy Ringer-oldattal hígítva 24 óráig tartható el. A következő infúziós oldatokkal hígítva 5 napig tartható el:

• 0,9%-os nátrium-klorid

• 0,18%-os nátrium-klorid és 4%-os glükóz

• Ringer-laktát

• 5%-os glükóz

A következő áttekintés az injekcióhoz való vízzel végzett hígítással elért koncentrációkat ismerteti.

A Tramadol Krka 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió és a Tramadol Krka 100 mg/2 ml oldatos injekció vagy infúzió hígítása:

Injekcióhoz való vízzel hígítva		A hígított oldat koncentrációja
Tramadol Krka 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió	Tramadol Krka 100 mg/2 ml oldatos injekció vagy infúzió
1 ml + 1 ml	2 ml + 2 ml	25,0 mg/ml
1 ml + 2 ml	2 ml + 4 ml	16,7 mg/ml
1 ml + 3 ml	2 ml + 6 ml	12,5 mg/ml
1 ml + 4 ml	2 ml + 8 ml	10,0 mg/ml
1 ml + 5 ml	2 ml + 10 ml	8,3 mg/ml
1 ml + 6 ml	2 ml + 12 ml	7,1 mg/ml
1 ml + 7 ml	2 ml + 14 ml	6,3 mg/ml
1 ml + 8 ml	2 ml + 16 ml	5,6 mg/ml
1 ml + 9 ml	2 ml + 18 ml	5,0 mg/ml

Példa: Egy 45 kg testtömegű gyermeket tramadol-hidroklorid 1,5 mg/ttkg dózisával kívánunk kezelni – ehhez 67,5 mg tramadol-hidroklorid szükséges. 2 ml, vagyis 2 db 1 ml-es ampulla Tramadol Krka 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúziót vagy 2 ml, vagyis 1 db 2 ml-es ampulla Tramadol Krka 100 mg/2 ml oldatos injekció vagy infúziót 4 ml injekcióhoz való vízzel hígítunk. A tramadol-hidroklorid végkoncentrációja 16,7 mg/ml lesz. A hígított oldatból 4 ml-t (hozzávetőleg 67 mg tramadol-hidrokloridot) adunk be.

A Tramadol Krka oldatos injekció vagy infúzió felbontott ampulláinak felhasználatlan tartalmát meg kell semmisíteni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA:

Krka, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

Tramadol Krka 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió

OGYI-T-23380/01 1×1 ml

OGYI-T-23380/02 5×1 ml

OGYI-T-23380/03 10×1 ml

OGYI-T-23380/04 20×1 ml

OGYI-T-23380/05 25×1 ml

OGYI-T-23380/06 100×1 ml

Tramadol Krka 100 mg/2 ml oldatos injekció vagy infúzió

OGYI-T-23380/07 1×2 ml

OGYI-T-23380/08 5×2 ml

OGYI-T-23380/09 10×2 ml

OGYI-T-23380/10 20×2 ml

OGYI-T-23380/11 25×2 ml

OGYI-T-23380/12 100×2 ml

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A fogalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. április 27.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022.július 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. július 20.