1. A GYÓGYSZER NEVE

Tramadol Krka 50 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg tramadol-hidroklorid kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula).

A kapszula alsó része fehér, felső része kék színű. A kapszulába töltött por színe fehér vagy majdnem fehér. A kapszula mérete: 4-es. A töltött kapszula hossza 14-15 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Mérsékelttől súlyosig terjedő fájdalom kezelésére, felnőttek és 12 évesnél idősebb serdülők számára javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adagot a fájdalom intenzitása és az egyes betegek érzékenysége szerint kell beállítani. Általában a fájdalomcsillapítás szempontjából legkisebb hatásos adagot kell kiválasztani. A 400 mg hatóanyagnak megfelelő teljes napi adagot nem szabad túllépni, kivéve speciális körülmények között.

Ha az orvos másképpen nem rendeli, a Tramadol Krka alábbi adagolása javasolt:

Felnőttek és 12 évesnél idősebb serdülők

Gyógyszerforma	Egyszeri adag	Teljes napi adag
Tramadol Krka kemény kapszula	50-100 mg 4-6 óránként (1-2 kemény kapszula) (lásd 5.1 pont)	400 mg (legfeljebb 8 kemény kapszula)

Ha a tramadol-hidroklorid 50 mg-os egyszeri dózisának alkalmazása után 30-60 percen belül nem alakul ki megfelelő fájdalomcsillapító hatás, az 50 mg-os dózis egyszer ismételhető.

Amennyiben az erős fájdalmak miatt nagyobb adagra van szükség, akkor a Tramadol Krka nagyobb egyszeri adagja (100 mg tramadol-hidroklorid) adható kezdő dózisként.

Akut fájdalom: Általában 100 mg-os kezdő adag szükséges. Ezután 50, vagy 100 mg-os dózisok adhatók 4-6 órás időközönként, a kezelés időtartamát a klinikai szükséglethez igazítva.

Krónikus állapotokhoz társuló fájdalom: Kezdő adagként 50 mg adása, majd a fájdalom súlyossága szerint dózistitrálás javasolt. A kezelés folytatásának szükségességét rendszeres időközönként értékelni kell, mivel elvonási tünetekről és függőségről számoltak be (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A Tramadol Krka 12 év alatti gyermekeknél nem alkalmazható.

Idősek

Klinikailag manifesztálódó máj- vagy veseelégtelenségben nem szenvedő idős betegeknél (75 éves korig) általában nincs szükség adagmódosításra. Idős betegeknél (75 év felett) az elimináció elhúzódhat. Ezért az adagolási intervallumot szükség esetén növelni kell a betegek igényei szerint.

Veseelégtelenség/dialízis és májelégtelenség

Vese- és/vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél a tramadol eliminációja késleltetett. Ezeknél a betegeknél az adagolási intervallumok növelését gondosan mérlegelni kell, a beteg szükségletének megfelelően.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A kapszulákat szétszedés és szétrágás nélkül, egészben, elegendő mennyiségű folyadékkal kell bevenni. A gyógyszer étkezéstől függetlenül is bevehető.

Az alkalmazás időtartama

A Tramadol Krka-t semmilyen körülmények között sem szabad a feltétlenül szükséges időtartamnál hosszabban alkalmazni. Ha a betegség jellege és súlyossága miatt a Tramadol Krka kapszulával végzett, hosszú távú fájdalomcsillapító-kezelés szükséges, akkor gondos és rendszeres monitorozást kell végezni (adott esetben gyógyszerszedési szünetekkel) annak megállapítására, hogy szükséges-e további kezelés, és ha igen, milyen mértékben.

A kezelés céljai és a kezelés leállítása

A Tramadol Krka-val történő kezelés megkezdése előtt a beteggel egyeztetni kell a kezelési stratégiát, amely magában foglalja a kezelés időtartamát és céljait, valamint a kezelés leállításának tervét, a fájdalomcsillapításról szóló ajánlásoknak megfelelően. A kezelés során az orvosnak és a betegnek rendszeresen kapcsolatot kell tartania, hogy felmérjék a kezelés folytatásának szükségességét, mérlegeljék a kezelés leállítását, és szükség esetén módosítsák az adagolást. Ha a betegnek már nincs szüksége a tramadol-kezelésre, ajánlott a dózis fokozatos csökkentése az elvonási tünetek megelőzése érdekében. Ha a fájdalomcsillapító hatás nem kielégítő, mérlegelni kell a hyperalgesia, a tolerancia és az alapbetegség progressziójának lehetőségét (lásd 4.4 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A Tramadol Krka alkalmazása ellenjavallt az alábbi esetekben:

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Akut mérgezés alkohollal, altatószerekkel, fájdalomcsillapítókkal, opioidokkal vagy egyéb pszichotróp gyógyszerekkel.

• MAO-gátló alkalmazása (olyan betegeknél, akik MAO-gátlókat kapnak vagy az utóbbi 14 napon belül MAO-gátlókat szedtek) (lásd 4.5 pont).

• Kezeléssel nem megfelelően kontrollált epilepszia.

• Helyettesítő szerként kábítószer-megvonás esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Tramadol Krka csak különleges óvatossággal alkalmazható opioid-függő betegeknél, illetve az alábbi kórállapotokban: fejsérülés, sokk, bizonytalan eredetű megváltozott tudatállapot, a légzőközpont vagy a légzésfunkció zavarai, koponyaűri nyomásfokozódás.

Az opiátokra érzékeny betegeknél a készítmény csak óvatosan alkalmazható.

A tramadol ajánlott adagjaival kezelt betegek esetében beszámoltak görcsrohamokról. A görcsrohamok kockázata fokozódhat, ha a tramadol dózisa meghaladja az ajánlott napi adag felső határát (400 mg). Ezen kívül a tramadol növelheti az epilepsziás rohamok kockázatát, a görcsküszöböt csökkentő egyéb gyógyszereket is szedő betegeknél (lásd a 4.5. pont). Epilepsziás-, vagy görcsrohamokra hajlamos betegek csak kényszerítő körülmények fennállása esetén kezelhetők tramadollal.

Fokozott körültekintés szükséges légzésdepresszióban szenvedő betegek kezelésénél, vagy ha egyidejűleg központi idegrendszeri depresszánsokat adnak (lásd a 4.5. pont), vagy ha az ajánlott adagot jelentősen túllépik (lásd a 4.9. pont), mivel ezekben az esetekben nem zárható ki a légzésdepresszió lehetősége.

Szerotonin-szindróma

A potenciálisan életveszélyes szerotonin-szindrómáról számoltak be olyan betegek esetén, akik tramadolt kaptak egyéb szerotonerg gyógyszerekkel kombinálva vagy önmagában (lásd 4.5, 4.8 és 4.9 pont).

Ha az egyéb szerotonerg gyógyszer egyidejű alkalmazása klinikailag indokolt, a beteg gondos megfigyelése ajánlott, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor.

A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek.

Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását. A szerotonerg gyógyszerek alkalmazásának leállítása általában gyors javulást eredményez.

Alvás alatti légzészavarok

Az opioidok alvás alatti légzészavarokat, köztük centrális alvási apnoét (CSA) és alvás alatti hypoxaemiát okozhatnak. Az opioidok alkalmazása dózisfüggően fokozza a CSA kialakulásának kockázatát. CSA-ban szenvedő betegeknél megfontolandó az opioidok összdózisának csökkentése.

Mellékvesekéreg-elégtelenség

Az opioid analgetikumok időnként reverzibilis mellékvesekéreg-elégtelenséget okozhatnak, amely monitorozást és glükokortikoid-pótló kezelést igényel. Az akut vagy krónikus mellékvesekéreg-elégtelenség tünetei lehetnek például súlyos hasi fájdalom, hányinger és hányás, alacsony vérnyomás, rendkívüli fáradtságérzés, csökkent étvágy és testtömegcsökkenés.

Tolerancia és opioidalkalmazási zavar (gyógyszerabúzus és gyógyszerfüggőség)

Az opioidok, például a Tramadol Krka ismétlődő alkalmazásakor tolerancia, fizikai és pszichés függőség (dependencia) és opioidalkalmazási zavar (Opioid Use Disorder, OUD) alakulhat ki. A Tramadol Krka ismétlődő alkalmazása OUD-hez vezethet. Az opioid nagyobb dózisa és a kezelés hosszabb időtartama növelheti az OUD kialakulásának kockázatát. A Tramadol Krka-val való visszaélés (abúzus) vagy szándékos helytelen használat túladagolást és/vagy halált okozhat. Az OUD kialakulásának kockázata fokozott azoknál a betegeknél, akiknek személyes vagy családi (szülők vagy testvérek) anamnézisében szerepelnek szerhasználatból fakadó zavarok (beleértve az alkoholizmust is), akik aktuálisan dohányoznak, vagy azoknál a betegeknél, akiknek személyes anamnézisében egyéb mentális zavarok (pl. major depresszió, szorongás vagy személyiségzavarok) szerepelnek.

A Tramadol Krka-val történő kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt a kezelési célokról és a kezelés leállítási tervéről meg kell állapodni a beteggel (lásd 4.2 pont). A kezelés előtt és alatt a beteget az OUD kockázatairól és jeleiről is tájékoztatni kell. Ezeknek a jeleknek az előfordulása esetén a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz.

A betegeket monitorozni kell a kábítószer-kereső magatartás jelei tekintetében (pl. túl gyakori gyógyszerfelírási kérések) Ez magában foglalja az egyidejűleg alkalmazott opioidok és pszichoaktív szerek (például benzodiazepinek) ellenőrzését. Az OUD jeleit és tüneteit mutató betegek esetében mérlegelni kell addiktológiai szakemberrel való konzultációt

Opioid-függő betegeknél a tramadol nem alkalmas helyettesítő szerként. Bár a tramadol opioid‑agonista, a morfin-megvonás tüneteit nem tudja elnyomni.

Tramadol és szedatív hatású gyógyszerek, mint pl. a benzodiazepinek és rokonvegyületeik, egyidejű alkalmazása szedációt, légzésdepressziót, kómát és halált okozhat. Ezen kockázatok miatt, a szedatív gyógyszerekkel való együttes rendelést azoknak a betegeknek kell fenntartani, akiknél alternatív kezelési lehetőségek nem lehetségesek. Ha az a döntés születik, hogy a tramadolt együtt rendelik szedatív gyógyszerekkel, a legalacsonyabb hatásos dózist és a lehető legrövidebb kezelési időt kell alkalmazni.

A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzési elégtelenségre és a szedációra utaló jelek és tünetek tekintetében. A betegek és gondozóik ezzel kapcsolatos tájékoztatása feltétlen ajánlott, azért, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont).

Ha egy beteg nem igényel további tramadol-kezelést, a megvonási tünetek megelőzése érdekében a dózis fokozatos csökkentése javasolt.

CYP2D6 metabolizmus

A tramadol metabolizmusa a CYP2D6 májenzim által történik. Ha egy betegnél ezen enzim mennyisége nem elegendő vagy az enzim teljesen hiányzik, akkor nem biztos, hogy megfelelő fájdalomcsillapító hatás érhető el. A becslések alapján a kaukázusi népcsoportba tartozók mintegy 7%‑ánál fennállhat ez az elégtelenség. Ugyanakkor az ultragyors metabolizációjú betegeknél fennáll a lehetősége az opioid-toxicitással összefüggő mellékhatások kialakulásának, még a szokásos dózisok mellett is.

Az opioid-toxicitás általános tünetei közé tartozik a zavartság, az aluszékonyság, a felületes légzés, a szűk pupillák, a hányinger, a hányás, a székrekedés és az étvágytalanság. Súlyos esetekben előfordulhat életveszélyes, és nagyon ritkán halálos keringési és légzési elégtelenség. Az ultragyors metabolizáció becsült prevalenciáját a különböző népcsoportokban az alábbi összefoglaló mutatja:

Népesség: Prevalencia (%)

Afrikai/etiópiai 29%

Afroamerikai 3,4–6,5%

Ázsiai 1,2–2%

Kaukázusi 3,6–6,5%

Görög 6,0%

Magyar 1,9%

Észak-európai 1–2%

Posztoperatív alkalmazás gyermekeknél

A szakirodalomi publikációk alapján a tramadol alkalmazása gyermekeknél tonsillectomiát és/vagy obstruktív alvási apnoe miatti adenoidectomiát követő posztoperatív szakban ritkán életveszélyes nemkívánatos eseményekhez vezethet. A posztoperatív fájdalomcsillapítás céljából gyermekeknél alkalmazott tramadol esetében fokozott óvatosság javasolt, az opioid-toxicitás tüneteinek – beleértve a légzési elégtelenséget – szoros monitorozásával.

Károsodott légzésfunkciójú gyermekek

Nem ajánlott a tramadol alkalmazása olyan gyermekeknél, akiknek a légzésfunkciója károsodott lehet, például neuromuszkuláris betegségekben, súlyos szív- vagy légzőrendszeri betegségekben, felső légúti vagy tüdőfertőzésekben, többszörös traumák vagy kiterjedt műtéti beavatkozások esetén. Ezek a tényezők súlyosbíthatják az opioid-toxicitás tüneteit.

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Tramadol Krka nem alkalmazható MAO-gátlókkal kombinációban (lásd a 4.3. pont).

Az opioid petidin alkalmazását megelőző 14 nap során MAO-gátlókkal kezelt betegeknél a központi idegrendszert, valamint a légzési és keringési funkciókat érintő életveszélyes kölcsönhatásokat észleltek. A Tramadol Krka-kezelés esetében sem zárható ki hasonló kölcsönhatás a MAO-gátlókkal.

A Tramadol Krka és egyéb központi idegrendszeri depresszánsok, köztük az alkohol, egyidejű alkalmazása felerősítheti a központi idegrendszeri hatásokat (ld. 4.8. pont).

Opioidok és szedatív gyógyszerek, mint pl. a benzodiazepinek és rokonvegyületeik, egyidejű alkalmazása fokozza a szedáció, légzési elégtelenség, kóma és halál kockázatát az additív központi idegrendszeri depresszáns hatása miatt. Korlátozni kell az egyidejű alkalmazás dózisát és idejét (lásd 4.4 pont).

A Tramadol Krka egyidejű alkalmazása gabapentinoidokkal (gabapentin és pregabalin) légzésdepressziót, hypotoniát, mély sedatiót, kómát vagy halált okozhat.

A farmakokinetikai vizsgálatok eddigi eredményei azt mutatják, hogy a cimetidin (enzimgátló) egyidejű vagy korábbi alkalmazása mellett nem valószínű, hogy klinikailag jelentős kölcsönhatások lépnének fel.

Karbamazepin (enziminduktor) egyidejű vagy korábbi alkalmazása csökkentheti a fájdalomcsillapító hatást és rövidítheti a hatástartamot.

A tramadol görcsrohamokat válthat ki és növelheti a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), szerotonin-noradrenalin visszavételgátlók (SNRI-k), triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok és egyéb görcsküszöbcsökkentő gyógyszerek (úgymint bupropion, mirtazapin, tetrahidrokannabinol) görcskeltő potenciálját.

A tramadol egyidejű terápiás alkalmazása szerotonerg gyógyszerekkel, például szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal (SSRI-k), szerotonin- és noradrenalin visszavétel-gátlókkal (SNRI-k), MAO-gátlókkal (lásd 4.3. pont), triciklusos antidepresszánsokkal és a mirtazapinnal, szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes állapot (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Tramadol és kumarinszármazékok (pl. warfarin) egyidejű alkalmazásakor fokozott óvatosság szükséges, mivel egyes betegeknél emelkedett INR-ről (nemzetközi normalizált arány) számoltak be, jelentős vérzéssel és véraláfutásokkal.

A CYP3A4-et gátló egyéb hatóanyagok, mint pl. a ketokonazol vagy az eritromicin, gátolhatják a tramadol metabolizmusát (N-demetilálás), és valószínűleg az aktív O-demetilált metabolitok metabolizmusát is. Ezen kölcsönhatás klinikai jelentőségét még nem vizsgálták (lásd a 4.8. pont).

Korlátozott számú vizsgálatban a hányáscsillapító 5-HT₃ antagonista ondanszetron pre- vagy posztoperatív alkalmazása növelte a tramadol igényt posztoperatív fájdalomban szenvedő betegeknél.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Tramadollal végzett állatkísérletek során, igen nagy adagok mellett a szervfejlődésre, a csontképződésre és az újszülött utódok mortalitására kifejtett hatásokat észleltek. A tramadol átjut a placentán. A tramadol terhes nőkön történő biztonságos alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat. Ezért a Tramadol Krka terhes nőknél nem alkalmazható.

Szülés előtt vagy közben alkalmazva a tramadol nem befolyásolja a méhizomzat összehúzódó képességét. Újszülöttekben megváltoztathatja a légzésszámot, amelynek általában nincs klinikai jelentősége. Terhesség alatti tartós alkalmazás az újszülöttnél megvonási tünetekhez vezethet.

Szoptatás

Az anyának beadott tramadol dózisának körülbelül 0,1%-a választódik ki az anyatejbe. A szülés utáni közvetlen időszakban a per os alkalmazott, 400 mg-os napi anyai dózis esetében a szoptatással táplált csecsemő által elfogyasztott tramadol átlagos mennyisége az anya testtömegére beállított dózis 3%‑ának felel meg. Emiatt a tramadol alkalmazása nem javasolt a szoptatás alatt, vagy alternatív megoldásként a szoptatás abbahagyása javasolt a tramadol-kezelés időtartama alatt. A szoptatás abbahagyása általában nem szükséges egyetlen adag tramadol alkalmazását követően.

Termékenység

A forgalomba hozatalt követő vizsgálatok nem utalnak arra, hogy a tramadol befolyásolná a termékenységet. Állatokon végzett vizsgálatokban a tramadol nem befolyásolta a termékenységet.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Tramadol Krka még a szedési utasítások betartása mellett is okozhat aluszékonyságot, szédülést és hasonló mellékhatásokat, ezért ronthatja a gépjárművezető és gépkezelő személyek reakcióit. Ez fokozottan érvényes más pszichotróp szerekkel, különösen alkohollal történő együttes alkalmazás esetén.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások felsorolása az alábbi gyakorisági beosztást követi:

Nagyon gyakori (1/10)

Gyakori (1/100 – <1/10)

Nem gyakori (1/1000 –<1/100)

Ritka (1/10 000 –<1/1000)

Nagyon ritka (<1/10 000)

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

A leggyakrabban jelentett nemkívánatos reakciók a hányinger és a szédülés: mindkettő a betegeknek több mint 10%-ánál fordul elő.

	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Immunrend-szeri betegségek és tünetek				Allergiás reakciók (pl. nehézlégzés, hörgőgörcs, ziháló légzés, angioneuroticus oedema) és anafilaxia.
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek				Az étvágy megváltozása.	Hypo-glykaemia
Pszichiátriai kórképek				Hallucinációk, zavart állapot, alvászavar, delírium, szorongás és rémálmok. A tramadol alkalmazását követően felléphetnek nemkívánatos pszichés reakciók, amelyeknek intenzitása és jellege egyénileg változhat (a beteg személyiségétől és a kezelés időtartamától függően). Ezek az alábbiakat foglalják magukba: a hangulat megváltozása (általában eufórikus hangulat, alkalmanként diszfória), az aktivitás megváltozása (általában csökkenés, alkalmanként fokozódás), és a kognitív és szenzoros képesség megváltozása (pl. ítélőképesség, észlelőképesség). Gyógyszerfüggőség is kialakulhat1. Az opiát-megvonás során fellépő tünetekhez hasonlóan a gyógyszermegvonási szindróma az alábbi tünetekkel járhat: izgatottság, szorongás, idegesség, álmatlanság, hyperkinézis, tremor, gyomor- és bélrendszeri tünetek. A tramadol elhagyását követően igen ritkán még az alábbi tüneteket észlelték: pánikrohamok, súlyos szorongás, hallucinációk, paraesthesia, fülcsengés és szokatlan központi idegrendszeri tünetek (úgymint zavartság, téveszmék, deperszonalizáció, derealizáció, paranoia).
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés	Fejfájás, aluszékonyság		Paraesthesia (fonákérzés), remegés, akaratlan izom-összehúzódások, koordinációs zavar, syncope, beszédzavar. Görcsrohamokról is beszámoltak, amelyek főként a tramadol nagy adagjait követően vagy a rohamküszöböt csökkentő gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés után léptek fel (lásd a 4.4 és a 4.5 pont).	Szerotonin-szindróma
Szembeteg-ségek és szemészeti tünetek				Pupillaszűkület, Pupillatágulat Homályos látás.
Szívbetegsé-gek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Szív- és érrendszeri szabályozás zavara (palpitáció, tachycardia). Ezek a nemkívánatos reakciók különösen intravénás alkalmazást követően és fizikai megerőlte-tésnek kitett betegeknél fordulhatnak elő.	Bradycardia.
Érbetegségek és tünetek			A szív- és érrendszeri szabályozás zavara (ortosztatikus vérnyomásesés vagy a keringés összeomlása). Ezek a nemkívánatos reakciók különösen intravénás alkalmazást követően és fizikai megerőlte-tésnek kitett betegeknél fordulhatnak elő.
Légzőrend-szeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek				Légzésdepresszió, nehézlégzés; Ha az ajánlott adagokat jelentős mértékben túllépik, és egyidejűleg más központi idegrendszeri depresszáns szereket is alkalmaznak (lásd a 4.5. pont), légzésdepresszió léphet fel. Beszámoltak az asztma súlyosbodásáról, de a gyógyszerrel való ok-okozati összefüggést nem sikerült megállapítani.	Csuklás.
Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek	Hányin-ger.	Hányás, székrekedés, szájszárazság.	Öklendezés, gyomor- és bélirritáció (nyomásérzés a gyomorban, puffadás), hasmenés.
Máj- és epebetegségek illetve tünetek					Néhány izolált esetben a tramadol terápiás alkalmazá-sával időbeli össze-függést mutató májenzim-szint-emelkedés-ről számoltak be.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Fokozott verejtékezés.	Bőrreakciók (pl. viszketés, bőrpír, csalánkiütés).
A csont-izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei				Motoros gyengeség.
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek				Vizeletürítési zavarok (nehézvizelés és vizeletretenció).
Általános tünetek az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Fáradtság-érzés.
Laboratóri-umi és egyéb vizsgálatok eredményei				A vérnyomás emelkedése.

¹A Tramadol Krka ismétlődő alkalmazása gyógyszerfüggőséghez vezethet, még terápiás dózisok esetén is. A gyógyszerfüggőség kockázata a beteg egyéni kockázati tényezőinek, az adagolásnak és az opioid-kezelés időtartamának függvényében változhat (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Általánosságban a tramadol-mérgezés hasonló tünetekkel jár, mint más centrális hatású analgetikumokkal (opioidok) történt mérgezés. Főként a következő tünetek fordulhatnak elő: pupillaszűkület, hányás, a keringés összeomlása, kómáig terjedő hypnoid tudatzavar, görcsök és légzésleállásig terjedő légzésdepresszió. Beszámoltak szerotonin-szindrómáról is.

Kezelés

Az általános sürgősségi intézkedések érvényesek, azaz a légutak átjárhatóságát biztosítani kell (aspiráció veszélye!), valamint a tünetektől függően fenn kell tartani a légzést és a keringést.

A légzésdepresszió ellenszere a naloxon. Állatkísérletekben a naloxon a görcsöket nem befolyásolta. Ilyen esetekben diazepámot kell adni intravénásan.

Orális gyógyszerformákkal történt mérgezés esetén a gyomor-bélrendszer orvosi szénnel vagy gyomormosással történő méregtelenítése csak a tramadol bevételét követő 2 órán belül ajánlott.

Ennél későbbi időpontban a gyomor-bélrendszer méregtelenítése akkor lehet hasznos, ha kivételesen nagy mennyiségű tramadollal történt a mérgezés.

A tramadol a szérumból hemodialízissel vagy hemofiltrációval csak minimális mértékben távolítható el. Ezért a Tramadol Krka kapszulával történt akut mérgezés esetén a hemodialízis vagy a hemofiltráció önmagában nem alkalmas a méregtelenítésre

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Analgetikumok, egyéb opioidok, ATC kód: N02AX02

Hatásmechanizmus

A tramadol centrálisan ható opioid analgetikum. Nem szelektív tiszta agonista a μ-, δ- és κ opioid-receptorokon, a μ receptorok iránt nagyobb affinitással. További hatásai, amelyek hozzájárulnak az analgetikus hatáshoz, a noradrenalin újrafelvételének gátlása és a szerotoninfelszabadulás elősegítése.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A tramadol köhögéscsillapító hatással is rendelkezik. A morfinnal ellentétben a tramadolnak a fájdalomcsillapító dózisok széles tartományában nincs légzésbénító hatása. A gastrointestinalis motilitást sem befolyásolja, a keringésre gyakorolt hatásai pedig kismértékűek. A tramadol hatáserőssége az azonos dózisú morfin 1/10-1/6-od részének felel meg.

Gyermekek és serdülők

Az enterálisan és parenterálisan adott tramadol hatásait több mint 2000, újszülöttkor és 17 éves kor közötti gyermekgyógyászati beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban értékelték. A fájdalom kezelésének vizsgált javallatai közé tartozott többek között a sebészeti beavatkozás (főként hasi műtétek) és szájsebészeti fogeltávolítás utáni fájdalom, törések, égési sérülések és traumák, valamint egyéb, olyan állapotok által előidézett fájdalom, ami valószínűleg legalább 7 napos fájdalomcsillapító kezelést igényel.

A legfeljebb 2 mg/kg egyszeri dózisokban vagy a napi legfeljebb 8 mg/kg ismételt dózisokban (maximum 400 mg naponta) adott tramadol hatásosabbnak bizonyult, mint a placebo és hatásosabb vagy ugyanolyan hatásos volt, mint a paracetamol, nalbufin, petidin, illetve az alacsony dózisú morfin. Az elvégzett vizsgálatok a tramadol hatásosságát igazolták. A tramadol biztonságossági profilja hasonló volt a felnőtt, és az 1 évesnél idősebb gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A tramadol orális adást követően több mint 90%-ban felszívódik. Az átlagos abszolút biohasznosulása az egyidejű táplálékfelvételtől függetlenül kb. 70%-os. A felszívódott és a nem metabolizálódott hasznosuló tramadol mennyisége közötti különbség valószínűleg a csekély first-pass effektusból ered. Orális adást követően a first-pass metabolizmus mértéke legfeljebb 30%-os.

Eloszlás

100 mg tramadol folyékony gyógyszerformában való per os adása után a számított 1,2 órát követően a maximális plazmakoncentráció c_max = 309 ± 90 ng/ml. Ugyanezen dózis szilárd gyógyszerformában való beadása után 2 órával a maximális plazmakoncentráció c_max = 280 ± 49 ng/ml.

A tramadol nagy szöveti affinitást mutat (V d,ß = 203 ± 40 l). A szérumfehérjékhez való kötődés mértéke körülbelül 20%-os.

A tramadol átjut a vér-agy gáton és a placentán. Az anyatejben O-dezmetil-származékával együtt nagyon kis mennyiségben (az alkalmazott dózis 0,1%-a, ill. 0,02 %-a) fordul elő.

Biotranszformáció

A tramadol emberben főként N- és O-demetiláció, valamint az O-demetilációs termékek glükuronsavval történő konjugációja útján metabolizálódik. Csak az O-dezmetil-tramadolnak van farmakológiai aktivitása. A többi metabolit mennyisége jelentős egyéni variabilitást mutat. A vizeletben eddig 11 metabolitot mutattak ki. Az állatkísérletek azt mutatják, hogy az O dezmetil tramadol az anyavegyület hatáserősségét 2-4-szer meghaladja. A felezési ideje (t_1/2ß) (6 egészséges önkéntes alapján) 7,9 óra (tartomány: 5,4‑9,6 óra) és ugyanolyan nagyságrendű, mint a tramadolé.

A tramadol biotranszformációjában szerepet játszó CYP3A4 és/vagy CYP2D6 izoenzimek gátlása megváltoztathatja a tramadol és aktív metabolitjának plazmakoncentrációját.

Elimináció

A tramadol és metabolitjai csaknem teljes mértékben a vesén keresztül ürülnek. A kumulatív vizelet kiválasztás a radioaktívan jelölt dózis teljes radioaktivitásának 90%-át mutatja. Az alkalmazás módjától függetlenül az eliminációs felezési idő (t_1/2ß) körülbelül 6 óra, 75 éves kor feletti betegeknél ez 1,4-szeresére nőhet. Máj- és veseműködési zavarokban szenvedő betegeknél a felezési idők kisebb mértékű meghosszabbodásával kell számolni. Májcirrózisban szenvedő betegek esetében az eliminációs felezési idő tramadol esetén 13,3 4,9 óra (extrém esetben 22,3 óra), és az O‑dezmetil‑tramadol esetén 18,5 9,4 óra (extrém esetben 36 óra).

Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <5 ml/perc) az eliminációs felezési idő 11 3,2 óra (extrém esetben 19,5 óra), illetve 16,9 3 óra (extrém esetben 43,2 óra).

Linearitás/nem-linearitás

A tramadol a terápiás dózistartományban lineáris farmakokinetikai profilt mutat.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

A szérumkoncentráció és az analgetikus hatás közötti kapcsolat dózisfüggő, azonban egyes esetekben nagyok az eltérések. A hatékony szérumkoncentráció általában 100-300 ng/ml között van.

Gyermekek és serdülők

Az egyszeri, valamint ismételt dózisokban adott per os, tramadol és O-dezmetil-tramadol farmakokinetikája az 1‑16 év közötti korú alanyoknál általában hasonlónak bizonyult ahhoz, amit a felnőtteknél megfigyeltek, amikor az adagot testtömegre korrigálták, azonban a 8 éves, illetve fiatalabb gyermekeknél nagyobb volt az egyének közötti eltérés.

A tramadol és az O-dezmetil-tramadol farmakokinetikáját vizsgálták 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél, de nem jellemezték teljes mértékben. Az ezzel a korcsoporttal végzett vizsgálatokból származó információk arra utalnak, hogy a CYP2D6-on végbemenő O-dezmetil-tramadol képződés sebessége folyamatosan növekszik az újszülöttek esetében, akiknél a CYP2D6 aktivitás felnőttkori szintje feltételezhetően körülbelül 1 éves korra alakul ki. Ezen kívül az éretlen glükuronidizációs rendszer és éretlen veseműködés az O-dezmetil-tramadol lassú eliminációját, valamint akkumulációját idézheti elő az 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Abban az esetben, amikor a tramadolt 6-26 héten át ismételten adták per os és parenterálisan patkányoknak és kutyáknak, illetve amikor 12 hónapon át per os adták kutyáknak, a hematológiai, klinikai kémiai és hisztológiai vizsgálatok nem mutattak az anyaggal összefüggően semmilyen változást. Csupán nagy, a terápiás adagot nagymértékben meghaladó dózisok adását követően fordultak elő központi idegrendszeri tünetek, mint például hyperkinesis, nyálfolyás, görcsrohamok, csökkent testtömeg-növekedés. A patkányok a 20 mg/ttkg, a kutyák 10 mg/ttkg per os adott dózist, illetve a kutyák 20 mg/ttkg rectalisan adott dózist bármiféle reakció nélkül tolerálták.

Patkányoknál a tramadol 50 mg/ttkg/nap adagtól felfelé toxikus hatásokat fejtett ki az anyaállatoknál, és fokozta az újszülöttek mortalitását. Az ivadékoknál fejlődési elmaradást figyeltek meg, amely csontképződési zavarokban és a vagina, valamint a szem késleltetett megnyílásában nyilvánult meg. A hímpatkányok fertilitása nem változott, a nőstényeknél nagyobb dózisokat (50 mg/ttkg/nap felett) követően a vemhesség kialakulásának csökkenése mutatkozott. Nyulaknál a szer 125 mg/ttkg-nál nagyobb adagja az anyaállatoknál toxikus hatásokat váltott ki, az ivadékokban pedig csontrendszeri‑rendellenességeket okozott.

Egyes in vitro vizsgálatok mutagén hatásokat mutattak. In vivo vizsgálatok mutagén hatásra nem utaltak. A tramadol a jelenlegi ismeretek szerint a nem mutagén anyagokhoz sorolható.

A tramadol tumorkeltő hatására vonatkozóan vizsgálatokat végeztek patkányoknál és egereknél. A patkányokon végzett vizsgálatban semmilyen adat nem utalt arra, hogy a tramadollal összefüggésben a daganat előfordulási gyakorisága fokozódott volna. Az egereken végzett vizsgálat azt mutatta, hogy a hím állatokon a májsejtadenomák előfordulási gyakorisága emelkedett (15 mg/ttkg és ennél nagyobb dózis esetén fellépő, nem jelntős emelkedés). Nőstény állatoknál mindegyik dóziscsoportban a tüdőtumorok gyakoribb előfordulását (szignifikáns, nem-dózisfüggő) figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszula töltet

mikrokristályos cellulóz

„A” típusú karboximetilkeményítő-nátrium

talkum

magnézium-sztearát

Kapszulahéj:

titán-dioxid (E 171)

indigókármin (E132)

zselatin

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Buborékcsomagolás (PVC/Alu): 10, 20, 30, 50, 60, 90 és 100 kemény kapszula, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Krka, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23380/13 10× buborékcsomagolás (PVC film / Alumínium fólia)

OGYI-T-23380/14 20× buborékcsomagolás (PVC film / Alumínium fólia)

OGYI-T-23380/15 30× buborékcsomagolás (PVC film / Alumínium fólia)

OGYI-T-23380/16 50× buborékcsomagolás (PVC film / Alumínium fólia)

OGYI-T-23380/17 60× buborékcsomagolás (PVC film / Alumínium fólia)

OGYI-T-23380/18 90× buborékcsomagolás (PVC film / Alumínium fólia)

OGYI-T-23380/19 100× buborékcsomagolás (PVC film / Alumínium fólia)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. április 27.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. július 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. július 20.