TRAMADOLOR PLUS 75 mg/650 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tramadolor Plus 75 mg/650 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

75 mg tramadol-hidrokloridot és 650 mg paracetamolt tartalmaz tablettánként.

0,42 mg nátriumot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta

Fehér, hosszúkás, bemetszéssel ellátott tabletta.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Tramadolor Plus tabletta a mérsékelttől a súlyosig terjedő fájdalom tüneti kezelésére javallott.

A Tramadolor Plus tabletta használatát olyan betegekre kell korlátozni, akiknél a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy a mérsékelttől a súlyosig terjedő fájdalom a tramadol és paracetamol kombinációját igényli (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Tramadolor Plus 75 mg/650 mg tabletta maximális napi adagja nem haladhatja meg a 4 db tablettát (lásd alább).

A Tramadolor Plus tabletta alkalmazását olyan betegekre kell korlátozni, akiknél a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy a mérsékelttől a súlyosig terjedő fájdalom a tramadol és paracetamol kombinációját igényli.

A dózist a fájdalom intenzitása és az egyes betegek egyéni érzékenysége szerint kell beállítani. Általában a fájdalomcsillapítás szempontjából legkisebb hatékony dózist kell kiválasztani.

Felnőttek, gyermekek és serdülők (12 évesek és annál idősebbek)

Kezdő dózisként 1 db Tramadolor Plus 75 mg/650 mg tabletta ajánlott. Szükség esetén további adagok is bevehetők, de a maximális dózis nem haladhatja meg a napi 4 tablettát (amely 300 mg tramadol-hidrokloriddal és 2600 mg paracetamollal egyenértékű).

Az adagolási intervallum nem lehet 6 óránál rövidebb.

A Tramadolor Plus tabletta semmilyen körülmények között nem alkalmazható tovább, mint ameddig feltétlenül szükséges (lásd 4.4 pont). Ha a betegség jellege és súlyossága miatt a Tramadolor Plus tabletta ismételt alkalmazása vagy hosszú távú kezelés szükséges, akkor gondos, rendszeres monitorozást kell végezni (lehetőség szerint szüneteket tartva a kezelés során) annak eldöntése érdekében, hogy szükséges-e a kezelés folytatása.

Gyermekek és serdülők

A Tramadolor Plus tabletta alkalmazásának a hatékonyságát és biztonságosságát 12 év alatti gyermekeknél nem állapították meg, ezért ebben a populációban a kezelés nem ajánlott.

Idősek

Általában nincs szükség dózismódosításra klinikailag manifesztálódó máj-vagy veseelégtelenségben nem szenvedő idős betegeknél 75 éves korig. 75 év feletti idős betegeknél az elimináció elhúzódhat, ezért szükség estén az adagolási intervallumot növelni kell a beteg igényei szerint.

Veseelégtelenség / dialízis

Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a tramadol eliminációja késleltetett.

Ezeknél a betegeknél az adagolási intervallum meghosszabbítását gondosan mérlegelni kell a beteg igényei szerint. Mérsékelten súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (glomeruláris filtrációs ráta értéke 10-50 ml/perc) a paracetamol dózisát csökkenteni kell (maximális napi dózis 2000 mg).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél a tramadol eliminációja késleltetett. Ezeknél a betegeknél az adagolási intervallum meghosszabbítását gondosan mérlegelni kell a beteg igényei szerint (lásd 4.4 pont). A paracetamol jelenléte miatt, a Tramadolor Plus tabletta nem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Májkárosodásban vagy Gilbert-szindrómában szenvedő betegeknél a paracetamol dózisát csökkenteni kell vagy az adagolási intervallumot meg kell hosszabbítani.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tablettákat egészben kell lenyelni elegendő mennyiségű folyadékkal. Nem szabad szétrágni vagy eltörni.

A tablettákon található bemetszés a széttörés elősegítésére, valamint a lenyelés megkönnyítésére szolgál. A bemetszés a tabletták két egyenlő részre osztására is szolgál, amennyiben fél adag szükséges.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Akut mérgezés alkohollal, altatószerekkel, centrálisan ható fájdalomcsillapítókkal, opioidokkal vagy pszichotróp gyógyszerekkel.

• A Tramadolor Plus tabletta nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akik monoamin-oxidáz (MAO)-gátlókat kapnak vagy ezeknek a gyógyszereknek a megvonásától számított két héten belül (lásd 4.5 pont).

• Súlyos májkárosodás esetén.

• Kezeléssel nem megfelelően kontrollált epilepszia esetén (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések:

• Felnőtteknél és 12 éves, illetve annál idősebb serdülőknél:

A Tramadolor Plus 75 mg/ 650 mg tabletta maximális dózisát - 4 tabletta naponta - nem szabad túllépni (300 mg tramadol-hidrokloriddal és 2600 mg paracetamollal egyenértékű). A véletlen túladagolás elkerülése érdekében a betegeket utasítani kell, hogy ne lépjék túl az ajánlott dózist, és egyidejűleg ne alkalmazzanak orvosi tanács nélkül más paracetamol (beleértve a recept nélkül kapható gyógyszereket is) vagy tramadol-hidroklorid tartalmú gyógyszert.

• Súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance <10 ml/perc) a Tramadolor Plus tabletta nem ajánlott.

• Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Tramadolor Plus tabletta nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). A paracetamol túladagolás veszélyei nagyobbak a nem cirrhoticus alkoholos májbetegségben szenvedő betegeknél. Mérsékelten súlyos májkárosodás esetén gondosan mérlegelendő az adagolási intervallum növelése.

• Súlyos légzési elégtelenségben a Tramadolor Plus tabletta nem ajánlott.

• A tramadol nem alkalmas helyettesítő szernek opioid-függő betegeknél. Bár a tramadol opioid-agonista, a morfin-megvonás tüneteit nem képes visszaszorítani.

• Görcsrohamokra hajlamos betegeknél vagy a görcsküszöböt csökkentő egyéb gyógyszerekkel, különösen szelektív szerotonin-visszavétel gátlókkal, triciklikus antidepresszánsokkal, antipszichotikumokkal, centrálisan ható fájdalomcsillapítókkal vagy helyi érzéstelenítőkkel kezelt betegeknél tramadol-kezelés mellett beszámoltak görcsrohamokról. Kezeléssel kontrollált epilepsziában szenvedő betegeket vagy görcsrohamokra hajlamos betegeket csak akkor szabad Tramadolor Plus tablettával kezelni, ha kényszerítő körülmények állnak fenn. Görcsrohamokról számoltak be azon betegek esetében, akik a tramadolt az ajánlott dózisban kapták. Ennek kockázata megnőhet, ha a tramadol adagjai meghaladják az ajánlott felső dózishatárt.

• Opioid agonisták/antagonisták (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Nyugtató-altatószerek, mint például benzodiazepinek vagy ezekkel rokon gyógyszerek együttes alkalmazásának kockázata

A Tramadolor Plus és nyugtató-altatószerek, mint például benzodiazepinek vagy ezekkel rokon gyógyszerek együttes alkalmazása szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. Ezen kockázatok miatt ezeknek a nyugtató-altatószereknek az együttes felírása olyan betegek számára van fenntartva, akiknél az alternatív kezelési lehetőségek nem állnak rendelkezésre.

Amennyiben a Tramadolor Plus és nyugtató-altatószerek együttes alkalmazásáról születik döntés, a gyógyszerek együttes felírásakor a legkisebb hatásos dózisokat kell adni, és azokat a lehető legrövidebb ideig alkalmazni.

A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzésdepresszió és szedáció jeleinek és tüneteinek kialakulása szempontjából, éppen ezért feltétlenül tájékoztatni kell a betegeket és a környezetükben lévőket, hogy felismerjék az ezekre a rendellenességre utaló jeleket és tüneteket (lásd 4.5 pont).

CYP2D6 metabolizmus

A tramadol metabolizmusa a CYP2D6 májenzimen keresztül történik. Ha egy betegnél ezen enzim működése elégtelen vagy teljesen hiányzik, akkor nem biztos, hogy megfelelő fájdalomcsillapító hatás érhető el. A becslések alapján a kaukázusi népcsoportba tarzozók akár 7%-ánál fennállhat ez az elégtelenség. Ugyanakkor az ultragyors metabolizációjú betegeknél fennáll a lehetősége az opioid toxicitással összefüggő mellékhatások kialakulásának, még a szokásos dózisok mellett is.

Az opioid toxicitás általános tünetei közé tartozik a zavartság, az aluszékonyság, a felületes légzés, a szűk pupillák, a hányinger, a hányás, a székrekedés és az étvágytalanság. Súlyos esetekben előfordulhat életveszélyes, és nagyon ritkán halálos keringési és légzési elégtelenség.

Az ultragyors metabolizáció becsült prevalenciáját a különböző népcsoportokban az alábbi összefoglaló mutatja:

Népesség:	Prevalencia (%)
Afrikai/etiópiai	29%
Afroamerikai	3,4 – 6,5%
Ázsiai	1,2 – 2%
Kaukázusi	3,6 – 6,5%
Görög	6,0%
Magyar	1,9%
Észak-európai	1 – 2%

Posztoperatív alkalmazás gyermekeknél

A szakirodalomi publikációk alapján a tramadol alkalmazása gyermekeknél tonsillectomiát és/vagy obstruktív alvási apnoe miatti adenoidectomiát követő posztoperatív szakban ritkán életveszélyes nemkívánatos hatásokhoz vezethet. A posztoperatív fájdalomcsillapítás céljából gyermekeknél alkalmazott tramadol esetében fokozott óvatosság javasolt, az opioid toxicitás tüneteinek – beleértve a légzésdepressziót – szoros monitorozásával.

Károsodott légzésfunkciójú gyermekek

Nem ajánlott a tramadol alkalmazása olyan gyermekeknél, akiknek a légzésfunkciója károsodott, például neuromuszkuláris betegségekben, súlyos szív- vagy légzőrendszeri betegségekben, felső légúti vagy tüdőfertőzésekben, többszörös traumák vagy kiterjedt műtéti beavatkozások esetén. Ezek a tényezők súlyosbíthatják az opioid toxicitás tüneteit.

Alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Tolerancia, pszichés és fizikai függőség alakulhat ki, különösen hosszú távú alkalmazást követően. A fájdalomcsillapító kezelés klinikai szükségességét rendszeresen értékelni kell (lásd 4.2 pont). Opioidfüggő betegeknél és olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében gyógyszer-abúzus vagy dependencia szerepel, csak rövid időtartamú kezelés alkalmazható orvosi felügyelet mellett.

A Tramadolor Plus tabletta csak kellő óvatosság mellett alkalmazható koponyasérült betegeknél, görcsrohamokkal járó kórképekre hajlamos betegeknél, epeúti betegségekben, sokkos állapotban, ismeretlen eredetű tudatzavar esetében, a légzőközpontot vagy a légzésfunkciót érintő problémák esetében, vagy koponyaűri nyomásfokozódás esetében.

A paracetamol túladagolás egyes betegeknél májtoxicitást okozhat.

Az opioid-megvonás tüneteihez hasonló megvonási tünetek már terápiás dózisok mellett és rövid időtartamú kezelés után is kialakulhatnak (lásd 4.8 pont). Ha egy beteg nem igényel további tramadol-kezelést, az elvonási tünetek megelőzése céljából a dózis fokozatos csökkentése javasolt. Ritkán beszámoltak függőség és abúzus kialakulásáról (lásd 4.8 pont).

Egy vizsgálatban arról számoltak be, hogy általános érzéstelenítés során tramadol alkalmazása enfluránnal és dinitrogén-oxiddal együtt fokozta az intraoperatív emlékezést. Amíg további információk nem állnak rendelkezésre, a tramadol alkalmazása felületes érzéstelenítésben/altatásban kerülendő.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Tramadol

Ellenjavallt az egyidejű alkalmazás a következőkkel:

Nem‑szelektív MAO‑gátlók

Szerotonerg szindróma kockázata: hasmenés, tachycardia, fokozott verejtékezés, remegés, zavart tudatállapot, amely akár kómáig is súlyosbodhat.

Szelektív MAO‑A‑gátlók

Extrapoláció a nem-szelektív MAO-gátlók alapján

Szerotonerg szindróma kockázata: hasmenés, tachycardia, fokozott verejtékezés, remegés, zavart tudatállapot, amely akár kómáig is súlyosbodhat.

Szelektív MAO‑B‑gátlók

Szerotonerg szindrómára emlékeztető központi izgalmi tünetek: hasmenés, tachycardia, fokozott verejtékezés, remegés, zavart tudatállapot, amely akár kómáig is súlyosbodhat.

Közelmúltbéli MAO-gátlókkal végzett kezelés esetén a tramadol-kezelés megkezdésével 2 hetet várni kell.

Nem ajánlott az egyidejű alkalmazás a következőkkel:

Alkohol

Az alkohol fokozza az opioid fájdalomcsillapítók szedatív hatását.

Az éberségre gyakorolt hatás miatt a gépjárművezetés és a gépek kezelése veszélyes lehet.

Kerülni kell az alkoholos italok és alkoholtartalmú gyógyszerek fogyasztását.

Karbamazepin és egyéb enziminduktorok

A tramadol plazmaszintjének csökkenése miatt csökkenhet a hatásosság és a hatás időtartama.

Opioid agonisták/antagonisták (buprenorfin, nalbufin, pentazocin)

Csökkenhet a fájdalomcsillapító hatás a receptorokon kifejtett kompetitív blokkoló hatás miatt, ami megvonási tünetek megjelenésének a kockázatával jár.

Fokozott körültekintést igénylő egyidejű alkalmazás:

A tramadol görcsöket válthat ki és növelheti a szelektív szerotonin visszavétel‑gátlók (SSRI‑k), szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlók (SNRI-k), triciklikus antidepresszánsok, antipszichotikumok és a görcsküszöb-csökkentő gyógyszerek (pl. bupropion, mirtazapin, tetrahidrokannabiol) görcskeltő potenciálját.

A tramadol és a szerotonerg gyógyszerek, mint pl. a szelektív szerotonin visszavétel‑gátlók (SSRI‑k), szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlók (SNRI-k), MAO-gátlók (lásd 4.3 pont), triciklikus antidepresszánsok és mirtazapin egyidejű terápiás alkalmazása szerotonin toxicitást okozhat.

A szerotonin-szindróma az alábbi tünetek kialakulásakor valószínű:

• spontán klónus

• izgatottsággal és verejtékezéssel járó kiváltható vagy okuláris klónus

• remegés, hiperreflexia

• fokozott izomtónus és 38 °C feletti testhőmérséklet és kiváltható vagy okuláris klónus

A szerotonerg gyógyszerek elhagyása általában gyors javulást eredményez. A kezelés a tünetek jellegétől és a súlyosságától függ.

Egyéb opioid-származékok (beleértve a köhögéscsillapítókat és a helyettesítő kezeléseket is) és barbiturátok

A légzésdepresszió kockázata fokozódik, amely túladagolás esetén halálos is lehet.

Nyugtató-altatószerek, mint például benzodiazepinek vagy ezekkel rokon gyógyszerek

Opioidok és nyugtató-altatószerek, mint pl. a benzodiazepinek vagy rokon gyógyszereik együttadása az additív központi idegrendszeri depresszív hatás miatt növeli a szedáció, légzésdepresszió, kóma és halál kockázatát, ezért ilyen esetekben az alkalmazott dózisokat és a kezelés időtartamát korlátozni kell (lásd 4.4 pont).

Egyéb központi idegrendszeri depresszánsok, mint pl. egyéb opioid-származékok (beleértve a köhögéscsillapítókat és a szubsztitúciós kezeléseket is), barbiturátok, egyéb szorongásoldók, altatók, szedatív hatású antidepresszánsok, szedatív hatású antihisztaminok, neuroleptikumok, centrálisan ható vérnyomáscsökkentők, talidomid és baklofén.

Ezek a gyógyszerek fokozhatják a központi idegrendszeri depressziót. Az éberségre gyakorolt hatás miatt a gépjárművezetés és gépek kezelése veszélyes lehet.

Amennyiben orvosi szempontból indokolt, a protrombin-időt időszakosan értékelni kell, amikor a Tramadolor Plus tablettát warfarin-típusú vegyületekkel együtt alkalmazzák, mivel INR-emelkedésről számoltak be.

Korlátozott számú vizsgálatban, a hányáscsillapító 5-HT3 antagonista ondanszetron pre- vagy posztoperatív alkalmazása növelte a tramadol iránti igényt posztoperatív fájdalomban szenvedő betegeknél.

Paracetamol

Amennyiben orvosi szempontból indokolt a protrombin-időt időszakosan értékelni kell, amikor a Tramadolor Plus tablettát warfarin-típusú vegyületekkel együtt alkalmazzák, mivel INR-emelkedésről számoltak be.

A metoklopramid vagy a domperidon növelheti, a kolesztiramin pedig csökkentheti a paracetamol felszívódási sebességét. A kolesztiramin nem adható a paracetamol bevételét követő egy órán belül a maximális fájdalomcsillapító hatás elérése érdekében.

Az izoniazid hatással van a paracetamol farmakokinetikájára, lehetséges a májtoxicitás kialakulása.

A probenecid gátolja a paracetamol glükuronsavhoz való kötődését, ami a paracetamol clearance csökkenéséhez vezet kb. 2-es faktorra. A probenecidet egyidejűleg szedő betegeknél a paracetamol dózisát csökkenteni kell.

A májenzimeket indukáló anyagok alkalmazása, mint pl. karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, rifampicin és közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) növelheti a paracetamol májkárosító hatását a toxikus metabolitok megnövekedett és fokozottabb képződése miatt. Ezért körültekintés szükséges az enzim-indukáló anyagok és a paracetamol egyidejű alkalmazásakor.

A paracetamol hatással van a klóramfenikol farmakokinetikájára. A klóramfenikol plazma koncentrációjának a monitorozása javasolt a paracetamollal és a klóramfenikol injekcióval való együttes alkalmazásakor.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Mivel a Tramadolor Plus tabletta tramadolt tartalmazó fix hatóanyag-kombináció, ezért terhesség alatt nem alkalmazható.

Paracetamolra vonatkozó adatok

Terhes nőkre vonatkozó nagyszámú adat alapján sem fejlődési rendellenesség, sem foetalis ill. neonatalis toxicitás nem jelentkezett. A méhen belül paracetamol-expozícióban részesült gyermekek idegrendszeri fejlődésével foglalkozó epidemiológiai vizsgálatok eredményei nem egyértelműek. Amennyiben azt klinikailag szükségesnek tartják, a paracetamol alkalmazható a terhesség alatt, azonban a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni a lehető legrövidebb ideig és a legkisebb gyakorisággal.

Tramadolra vonatkozó adatok

A tramadol a terhesség alatt nem alkalmazható, mivel terhes nőkre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat a tramadol biztonságosságának értékeléséhez. Szülés előtt vagy alatt alkalmazva a tramadol nem befolyásolja a méhizomzat összehúzódási képességét. Újszülötteknél a tramadol módosíthatja a légzésszámot, ami klinikailag általában nem jelentős. Terhesség alatti tartós kezelés az újszülöttnél megvonási tüneteket okozhat.

Szoptatás

Mivel a Tramadolor Plus tabletta egy tramadolt is tartalmazó fix hatóanyag-kombináció, ezért szoptatás alatt nem alkalmazható.

Paracetamolra vonatkozó adatok

A paracetamol kiválasztódik az anyatejbe, de klinikailag nem jelentős mennyiségben. A rendelkezésre álló publikált adatok nem kontraindikálják a szoptatást a csak paracetamolt tartalmazó, egyetlen hatóanyagú gyógyszereket szedő nőknél.

Tramadolra vonatkozó adatok

A tramadol anyai dózisának körülbelül 0,1 %-a jut be az anyatejbe. Közvetlenül a születés utáni időszakban szájon át alkalmazott, 400 mg-os napi anyai dózis esetében a szoptatással táplált csecsemő által elfogyasztott tramadol átlagos mennyisége az anya testtömegére beállított dózis 3%-ának felel meg. Ezért a szoptatás alatt nem szabad tramadolt szedni, vagy a tramadol-kezelés időtartama alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Egyetlen tramadol adag bevétele esetén általában nem szükséges abbahagyni a szoptatást.

Termékenység

A forgalomba hozatal után szerzett tapasztalatok nem utalnak a tramadol termékenységet befolyásoló hatására. Az állatkísérletek során a tramadol nem volt hatással a termékenységre. A termékenységre vonatkozóan tramadol és paracetamol kombinációjával nem végeztek vizsgálatokat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A tramadol aluszékonyságot vagy szédülést okozhat, amelyet alkohol vagy más központi idegrendszeri depresszánsok (CNS) fokozhatnak. Ha a beteg ilyen mellékhatásokat tapasztal, akkor nem szabad gépjárművet vezetnie vagy gépeket kezelnie.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A tramadol/paracetamol kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban közölt nemkívánatos hatások a hányinger, szédülés és aluszékonyság voltak, amelyeket a betegeknek több mint 10%‑ánál észleltek.

A gyakoriságok definíciója az alábbi:

Nagyon gyakori: 1/10

Gyakori: 1/100 ‑ <1/10

Nem gyakori: 1/1000 ‑ <1/100

Ritka: 1/10 000 ‑ <1/1000

Nagyon ritka: <1/10 000

Nem ismert: (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg)

Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra.

Szervrendszerek osztályozása	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek						Hypoglykaemia
Pszichiátriai kórképek		Zavart tudatállapot, hangulatváltozások (szorongás, idegesség, eufórikus hangulat), alvászavarok	Depresszió, hallucináció, rémálmok	Delírium, gyógyszerfüggőség	Abúzus
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés, aluszékonyság	Fejfájás, remegés	Akaratlan izomösszehúzódások, paraesthesia, amnesia	Ataxia, görcsök, ájulás, beszédzavarok
Szembetegségek és szemészeti tünetek				Homályos látás, miosis, mydriasis
Szervrendszerek osztályozása	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			Fülcsengés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Palpitatiók, tachycardia, arrythmia
Érbetegségek és tünetek			Hypertensio, hőhullám
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			Dyspnoea
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger	Hányás, székrekedés, szájszárazság, hasmenés, hasi fájdalom, dyspepsia, flatulencia	Dysphagia, melaena
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Verejtékezés, pruritus	Bőrreakciók (pl. bőrkiütés, urticaria)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			Albuminuria, vizeletürítési nehézségek (dysuria és vizelet-visszatartás)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók			Hidegrázás, mellkasi fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei			Transzamináz-értékek növekedése

Az alábbi nemkívánatos hatásokat klinikai vizsgálatok során nem észlelték, de nem zárható ki az előfordulásuk, mivel ismert tény, hogy összefüggnek a tramadol vagy a paracetamol alkalmazásával:

Tramadol

• Ortosztatikus hypotonia, bradycardia, collapsus.

• A tramadol forgalomba hozatalt követő felügyelete során ritka esetekben a warfarin hatásának módosulását észlelték, beleértve a protrombin-idők megnyúlását is.

• Ritka: allergiás reakciók légzőszervi tünetekkel (pl. dyspnoe, bronchospasmus, zihálás, angioneurotikus oedema) és anafilaxiás reakció.

• Ritka: étvágyváltozás, motoros gyengeség, és légzésdepresszió.

A tramadol alkalmazása után felléphetnek pszichés tünetek, amelyeknek intenzitása és jellege egyénileg változhat (a személyiségtől és a kezelés időtartamától függően). Ezek az alábbiak lehetnek: hangulatváltozás (általában eufórikus hangulat, alkalmanként nyugtalansággal társuló nyomott hangulat), az aktivitás változása (általában az aktivitás hiánya, alkalmanként fokozódása), és a kognitív és szenzoros képesség megváltozása (pl. döntéshozatali viselkedés, érzékelési zavarok).

Beszámoltak az asthma súlyosbodásáról, de a gyógyszerrel való ok-okozati összefüggést nem sikerült megállapítani.

Az opioid-megvonás során fellépő tünetekhez hasonló alábbi gyógyszermegvonási tünetek léphetnek fel: izgatottság, szorongás, idegesség, álmatlanság, hyperkinesis, tremor és gyomor-bélrendszeri tünetek.

Az alábbi egyéb tüneteket észlelték igen ritkán a tramadol-hidroklorid hirtelen megvonása után: pánikrohamok, súlyos szorongás, hallucinációk, paraesthesia, tinnitus és szokatlan központi idegrendszeri tünetek.

Paracetamol

A paracetamol nemkívánatos hatásai ritkák, de felléphet túlérzékenység, beleértve a bőrkiütést is.

Beszámoltak vérkép-elváltozásokról, beleértve a thrombocytopeniát és agranulocytosist is, de ezek nem feltétlenül voltak ok-okozati összefüggésben a paracetamollal.

Több jelentés is utal arra, hogy a paracetamol hypoprothrombinaemiát okozhat, ha warfarin‑típusú vegyületekkel egyidejűleg alkalmazzák. Más vizsgálatokban a protrombin-idő nem változott.

Nagyon ritkán súlyos bőrreakciókról számoltak be.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Tramadolor Plus tabletta fix hatóanyag-kombinációjú gyógyszer. Túladagolás esetén a tünetek a tramadol, a paracetamol vagy mindkét hatóanyag toxicitási jeleit és tüneteit foglalhatják magukba.

A tramadol-túladagolás tünetei

Elvben a tramadol-mérgezést követően az egyéb centrálisan ható fájdalomcsillapítók (opioidok) túladagolási tüneteihez hasonló tünetek várhatók. Ezek elsősorban az alábbiak: pupillaszűkület, hányás, a cardiovascularis rendszer összeomlása, eszméletvesztés, akár kómáig súlyosbodó tudatzavar, görcsrohamok, és légzésleállásig terjedő légzésdepresszió.

A paracetamol-túladagolás tünetei

A túladagolás különösen aggályos kisgyermekeknél. A paracetamol-túladagolás tünetei az első 24 órában a következők: sápadtság, hányinger, hányás, étvágytalanság és hasi fájdalom. Lehetséges, hogy a májkárosodás csak a gyógyszer bevétele után 12‑48 órával válik nyilvánvalóvá. A glükóz‑anyagcsere kóros változásai és metabolikus acidózis léphetnek fel. Súlyos mérgezésnél a májelégtelenség encephalopathiáig, kómáig progrediálhat és halálhoz vezethet. Acut tubularis necrosissal járó akut veseelégtelenség alakulhat ki, még súlyos májkárosodás hiányában is. Beszámoltak szívritmuszavarokról és pancreatitisről is.

Májkárosodás alakulhat ki olyan felnőtteknél, akik 7,5‑10 g vagy ennél több paracetamolt vettek be. Egy toxikus metabolit (amely általában kellőképpen detoxikált a glutation által, amikor a paracetamol normál adagjait veszik be) valószínűleg túl nagy mennyiségben irreverzibilisen kötődik a májszövethez.

Sürgősségi ellátás

• Azonnali beszállítás egy specializált egységbe.

• A légzési és keringési funkciók fenntartása.

• A kezelés megkezdése előtt, a túladagolás után a lehető legrövidebb időn belül vérmintát kell venni a paracetamol és a tramadol plazmakoncentrációinak mérésére és a májfunkciós tesztek elvégzésére.

• A májteszteket a túladagolás után azonnal el kell végezni, és 24 óránként meg kell ismételni. Általában megfigyelhető a májenzimszintek (ASAT, ALAT) emelkedése, amely egy-két hét múlva normalizálódik.

• A gyomrot ki kell üríteni hánytatással (ha a beteg eszméletén van) vagy gyomormosással.

• Szupportív intézkedéseket kell végezni, mint pl. átjárható légutak biztosítása és a cardiovascularis funkció fenntartása; a légzésdepresszió visszafordítására naloxont kell adni; a görcsrohamok diazepámmal kontrollálhatók.

• A tramadol csak minimális mértékben távolítható el a szérumból hemodialízissel vagy hemofiltrációval, ezért akut Tramadolor Plus tablettával történő mérgezés kezelésekor a detoxikálásra nem alkalmas önmagában a hemodialízis vagy a hemofiltráció.

A paracetamol-túladagolás ellátásában az azonnali kezelés elengedhetetlenül fontos. A jelentős korai tünetek hiánya ellenére a betegeket sürgősen kórházba kell utalni azonnali orvosi ellátásra, és gyomormosást kell végezni minden olyan felnőttnél vagy serdülőnél, aki a megelőző 4 órában kb. 7,5 g vagy ennél több paracetamolt vett be, ill. minden olyan gyermeknél, aki a megelőző 4 órában 150 mg/ttkg paracetamolt vett be. A paracetamol koncentrációit a vérben a túladagolás után több mint 4 órával kell megmérni ahhoz, hogy megállapíthassák a májkárosodás kialakulásának kockázatát (a paracetamol-túladagolási nomogram segítségével).

Szükség lehet orális metionin vagy intravénás N‑acetilcisztein alkalmazására, amelyek a túladagolás után legalább 48 óráig előnyös hatásúak lehetnek. Intravénás N‑acetilcisztein alkalmazása akkor a legelőnyösebb, ha a túladagolás után 8 órán belül adják be. Az N‑acetilciszteint azonban még akkor is be kell adni, ha a túladagolás óta több mint 8 óra telt el, és a teljes N‑acetilcisztein terápiát el kell végezni. Az N‑acetilcisztein kezelést azonnal el kell kezdeni, ha jelentős túladagolásra van gyanú. Az általános szupportív intézkedések feltételeinek rendelkezésre kell állniuk.

Függetlenül attól, hogy a beszámoló szerint mennyi paracetamolt vett be a beteg, a paracetamol ellenszere, az N‑acetilciszteint per os vagy intravénásan a lehető legrövidebb időn belül, lehetőleg a túladagolást követő 8 órán belül be kell adni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Fájdalomcsillapítók, Opioidok és nem opioid fájdalomcsillapítók kombinációi

ATC kód: N02AJ13

A tramadol a központi idegrendszerre ható opioid fájdalomcsillapító. A µ, δ és κ opioid receptorokon ható nem szelektív, tiszta agonista, és a μ receptorhoz van nagyobb affinitása. Fájdalomcsillapító hatásához hozzájárul még a noradrenalin idegsejtekbe történő visszavételének gátlása és a szerotonin‑felszabadulás fokozása is. A tramadol köhögéscsillapító hatással is rendelkezik. A morfinnal ellentétben a tramadol fájdalomcsillapító adagjai széles tartományban nem fejtenek ki légzésdepresszív hatást, és a gyomor-bélrendszer mozgásképességét sem befolyásolják.

A szív-érrendszerre általában csekély hatásokat fejt ki. A tramadol hatáserőssége a kutatók szerint a morfinénak 1/10‑1/6‑a.

A paracetamol fájdalomcsillapító hatásának pontos mechanizmusa nem ismert, és centrális és perifériás hatások is szerepet játszhatnak benne.

A Tramadolor Plus tabletta a WHO „fájdalomlétrán” a II. lépcsőbe tartozó fájdalomcsillapító, és az orvosnak ennek megfelelően kell alkalmaznia.

Gyermekek és serdülők

Az enterálisan és parenterálisan adott tramadol hatásait több mint 2000, újszülöttkor és 17 éves kor közötti gyermekgyógyászati beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban értékelték. A fájdalom kezelésének vizsgált javallatai közé tartozott többek között a sebészeti beavatkozás (főként hasi műtétek) és szájsebészeti fogeltávolítás utáni fájdalom, törések, égési sérülések és traumák, valamint egyéb, olyan állapotok által előidézett fájdalom, ami valószínűleg legalább 7 napos fájdalomcsillapító kezelést igényel.

A legfeljebb 2 mg/kg egyszeri dózisokban vagy a napi legfeljebb 8 mg/kg ismételt dózisokban (maximum 400 mg naponta) adott tramadol hatásosabbnak bizonyult, mint a placebo és hatásosabb vagy ugyanolyan hatásos volt, mint a paracetamol, nalbufin, petidin, illetve az alacsony dózisú morfin. Az elvégzett vizsgálatok a tramadol hatásosságát igazolták. A tramadol biztonságossági profilja hasonló volt a felnőtt, és az 1 évesnél idősebb gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A tramadolt racém formában alkalmazzák, és a tramadol és M1 metabolitjának [-] és [+] formái kimutathatók a vérben. Bár az alkalmazás után a tramadol gyorsan felszívódik, felszívódása lassúbb (és felezési ideje hosszabb), mint a paracetamolé.

Egy tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) tabletta egyszeri orális alkalmazása után az elért plazma-csúcskoncentrációk az alábbiak: 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] és 4,2 mikrogramm/ml (paracetamol), amelyek 1,8 óra [(+)-tramadol/(-)-tramadol], ill. 0,9 óra (paracetamol) múlva mérhetők. A közepes eliminációs felezési idők (t_1/2) a következők: 5,1/4,7 óra [(+)-tramadol/(-)-tramadol] és 2,5 óra (paracetamol).

Egészséges önkénteseknél a Tramadolor Plus tabletta egyszeri és ismételt orális alkalmazása után végzett farmakokinetikai vizsgálatok során semmilyen klinikailag jelentős változást nem észleltek az egyes hatóanyagok kinetikai paramétereiben az önmagukban alkalmazott hatóanyagok paramétereihez viszonyítva.

Felszívódás

Orális alkalmazás után a racém tramadol gyorsan és csaknem teljes mértékben felszívódik. Egyszeri 100 mg-os adag közepes abszolút biohasznosulása kb. 75%. Ismételt alkalmazás után a biohasznosulás növekszik, és kb. 90%‑ot ér el.

A Tramadolor Plus tabletta alkalmazása után a paracetamol orális felszívódása gyors és csaknem teljes mértékű, és főként a vékonybélben történik. A paracetamol plazma csúcskoncentrációi egy óra múlva alakulnak ki, és a tramadol egyidejű alkalmazása nem módosítja azokat.

A Tramadolor Plus tabletta orális alkalmazása táplálékkal együtt nem befolyásolja jelentősen sem a tramadol, sem a paracetamol plazma-csúcskoncentrációit vagy felszívódásának mértékét, ezért a Tramadolor Plus tabletta az étkezési időktől függetlenül szedhető.

Eloszlás

A tramadol szöveti affinitása nagy (Vd,=203  40 l). Kb. 20%‑ban kötődik plazmafehérjékhez.

A paracetamol valószínűleg széles körben megoszlik a szervezet legtöbb szövetében, kivéve a zsírszövetet. Látszólagos megoszlási térfogata kb. 0,9 l/ttkg. A paracetamol relatíve kis mennyiségben (~20%) kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Per os alkalmazást követően a tramadol nagymértékben metabolizálódik. A dózis kb. 30%‑a ürül a vizelettel változatlan formában, míg az adag 60%‑a metabolitok formájában ürül.

A tramadol O‑demetiláció útján metabolizálódik (ezt a CYP2D6 enzim katalizálja) az M1 metabolittá, és N‑demetiláció útján (ezt a CYP3A katalizálja) az M2 metabolittá. Az M1 tovább metabolizálódik N‑demetiláció és glükuronsavval való konjugáció útján. Az M1 eliminációs felezési ideje a plazmában 7 óra. Az M1 metabolitnak fájdalomcsillapító tulajdonságai vannak, és hatása erősebb, mint az alapvegyületé. Az M1 plazmakoncentrációi a tramadoléinál többszörösen alacsonyabbak, és nem valószínű, hogy ismételt adagolás mellett változna az M1 hozzájárulása a klinikai hatáshoz.

A paracetamol elsősorban a májban metabolizálódik, két fő hepatikus útvonalon: glükuronidálással és szulfatálással. Az utóbbi útvonal gyorsan telítődhet a terápiás adagoknál nagyobb adagok mellett. Egy kis hányadot (4% alatt) a citokróm P450 metabolizál egy aktív intermedierré (az N‑acetil‑benzokinoneiminné), amelyet normál alkalmazási körülmények között a redukált glutation gyorsan detoxikál, és amely ciszteinnel és merkaptursavval való konjugáció után a vizelettel ürül. Nagymértékű túladagolás során azonban ezen metabolit mennyisége növekszik.

Elimináció

A tramadol és metabolitjai főként a vesén keresztül ürülnek.

A paracetamol felezési ideje felnőtteknél kb. 2‑3 óra. Gyermekeknél rövidebb, újszülötteknél és cirrhosisos betegeknél pedig valamivel hosszabb. A paracetamol főként glükuro- és szulfo-konjugált származékok dózisfüggő képződése útján eliminálódik. A paracetamolnak kevesebb mint 9%‑a ürül változatlan formában a vizelettel. Veseelégtelenségben mindkét vegyület felezési ideje megnyúlik.

Gyermekek és serdülők

Az egyszeri, valamint ismételt dózisokban adott per os, tramadol és O-dezmetil-tramadol farmakokinetikája az 1‑16 éves korú alanyoknál általában hasonlónak bizonyult ahhoz, amit a felnőtteknél megfigyeltek, amikor az adagot testtömegre korrigálták, azonban a 8 éves, illetve fiatalabb gyermekeknél nagyobb volt az egyének közötti eltérés.

A tramadol és O-dezmetil-tramadol farmakokinetikáját vizsgálták 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél, de nem jellemezték teljes mértékben. Az ezzel a korcsoporttal végzett vizsgálatokból származó információk arra utalnak, hogy a CYP2D6-on végbemenő O-dezmetil-tramadol képződés sebessége folyamatosan növekszik az újszülöttek esetében, akiknél a CYP2D6 aktivitás felnőttkori szintje feltételezhetően körülbelül 1 éves korra alakul ki. Ezen kívül az éretlen glükuronidizációs rendszer és éretlen veseműködés az O-dezmetil-tramadol lassú eliminációját, valamint akkumulációját idézheti elő az 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Tramadol/paracetamol

A fix kombinációval (tramadol és paracetamol) még nem történtek preklinikai vizsgálatok a kombináció karcinogén vagy mutagén hatásainak vagy a fertilitásra kifejtett hatásainak értékelésére.

A tramadol/paracetamol kombinációval per os kezelt patkányok utódainál nem észleltek a gyógyszernek tulajdonítható teratogén hatást.

A tramadol/paracetamol kombináció patkánynál embrionális és magzati toxicitást mutatott az anyára nézve toxikus adagok (50/434 mg/ttkg tramadol-hidroklorid/paracetamol) esetén, azaz a maximális humán terápiás adag 8,3‑szeresének megfelelő adagok mellett. Ennél a dózisnál nem észleltek teratogén hatást. Az embrióra és a magzatra kifejtett toxikus hatás a magzat testtömegének csökkenését és a számfeletti bordák számának növekedését eredményezte. Az anyára nézve kevésbé toxikus kisebb adagok (10/87 mg/ttkg és 25/217 mg/ttkg tramadol-hidroklorid/paracetamol) nem eredményeztek toxikus hatásokat az embrióra vagy a magzatra nézve.

Tramadol

A tramadollal végzett standard mutagenitási tesztek eredményei nem utaltak potenciális humán genotoxicitási kockázatra.

A karcinogenitási tesztek eredményei nem utalnak potenciális humán kockázatra a tramadol esetében.

A tramadollal végzett állatkísérletes vizsgálatokban igen nagy adagok mellett a szervfejlődésre, a csontképződésre és az újszülöttek mortalitására kifejtett hatásokat észleltek, az anyára kifejtett toxikus hatásokkal összefüggésben. A tramadol nem befolyásolta a fertilitást, a reprodukciós teljesítményt és az utódok fejlődését. A tramadol átjut a placentán. A hím és nőstény fertilitást nem befolyásolta.

Paracetamol

Kiterjedt vizsgálatokban a paracetamol terápiás (azaz nem toxikus) adagokban nem mutatott releváns genotoxicitási kockázatot.

Patkányok és egerek bevonásával végzett hosszú távú vizsgálatokban nem észleltek releváns tumorkeltő hatásra utaló jeleket a paracetamol nem hepatotoxikus adagjai mellett.

A reprodukciót és a fejlődést érintő toxicitást értékelő, jelenleg elfogadott standardokat követő, hagyományos vizsgálatok nem állnak rendelkezésre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

povidon K 29/32

magnézium-sztearát

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

karboximetilkeményítő-nátrium (A-típusú)

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Tramadolor Plus tabletták aluminium/polietilén szalagfóliába vagy Al//PVC/PVDC buborékcsomagolásba vannak csomagolva.

1 db, 10 db, 15 db, 20 db, 30 db vagy 50 db Tramadolor Plus tabletta dobozonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22942/05 10x Al//PVC-PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-22942/06 20x Al//PVC-PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-22942/07 30x Al//PVC-PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-22942/10 50x Al//PVC-PVDC buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. február 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019. június 14.