TRELEMA 50 mg filmtabletta, TRELEMA 100 mg filmtabletta, TRELEMA 150 mg filmtabletta, TRELEMA 200 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kezdő terápiás csomag (csak 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű serdülőknél és gyermekeknél, valamint felnőtteknél)

Trelema 50 mg filmtabletta

Trelema 100 mg filmtabletta

Trelema 150 mg filmtabletta

Trelema 200 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Trelema 50 mg filmtabletta

Egy filmtabletta 50 mg lakozamidot tartalmaz.

Trelema 100 mg filmtabletta

Egy filmtabletta 100 mg lakozamidot tartalmaz.

Trelema 150 mg filmtabletta

Egy filmtabletta 150 mg lakozamidot tartalmaz.

Trelema 200 mg filmtabletta

Egy filmtabletta 200 mg lakozamidot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Trelema 50 mg filmtabletta

Rózsaszínű, ovális és mindkét oldalán domború filmtabletta, mindkét oldalán bemetszéssel ellátva.

Hosszúság: körülbelül 10,3 mm.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Trelema 100 mg filmtabletta

Sárga színű, ovális és mindkét oldalán domború filmtabletta, mindkét oldalán bemetszéssel ellátva Hosszúság: körülbelül 13,1 mm.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Trelema 150 mg filmtabletta

Barna színű, ovális és mindkét oldalán domború filmtabletta, mindkét oldalán bemetszéssel ellátva Hosszúság: körülbelül 15,1 mm.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Trelema 200 mg filmtabletta

Kék színű, ovális és mindkét oldalán domború filmtabletta, mindkét oldalán bemetszéssel ellátva Hosszúság: körülbelül 16,5 mm.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Trelema monoterápiaként és adjuváns terápiaként javallott epilepsziában szenvedő, felnőtt, serdülő és 4 évnél idősebb gyermekkorú betegek – másodlagos generalizációval járó vagy anélküli – parciális görcsrohamainak kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás:

Adagolás

A lakozamidot naponta kétszer kell bevenni (általában egyszer reggel és egyszer este).

A lakozamid étellel vagy anélkül is bevehető.

Ha a beteg elmulasztja egy adag alkalmazását, kérje meg, hogy haladéktalanul pótolja a kihagyott adagot, a következő lakozamid adagot pedig a megszokott időpontban vegye be. Ha a beteg a következő adag bevételét megelőző 6 órán belül észleli, hogy kihagyott egy adagot, akkor utasítani kell, hogy a következő adag lakozamidot az előírt megszokott időben vegye be. A betegnek nem szabad dupla adagot bevennie.

50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők, valamint felnőttek

Monoterápia

A javasolt kezdő dózis naponta kétszer 50 mg, amelyet egy héttel később naponta kétszer 100 mg-os kezdő terápiás dózisra kell emelni.

A lakozamid-kezelés naponta kétszer 100 mg-os kezdő dózissal is elindítható, az orvosnak a görcsrohamok csökkentésének szükségessége, és a lehetséges mellékhatások összehasonlításával végzett mérlegelése alapján.

A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető naponta kétszer 50 mg-mal (100 mg/nap), a naponta kétszer 300 mg maximális ajánlott dózis (600 mg/nap) eléréséig.

Azoknál a betegeknél, akik elérték a napi 400 mg-nál nagyobb dózist, és további antiepileptikum adása szükséges, az alábbi adjuváns terápiára vonatkozó adagolási ajánlást kell követni.

Adjuváns terápia

A javasolt kezdő dózis naponta kétszer 50 mg, amelyet egy héttel később naponta kétszer 100 mg-os kezdő terápiás dózisra kell emelni.

A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis hetenként naponta kétszer 50 mg-mal (100 mg/nap) tovább emelhető, a napi 400 mg-os maximális ajánlott dózis (naponta kétszer 200 mg) eléréséig.

A Trelema kezdő terápiás csomag 4 különböző csomagot tartalmaz (minden hatáserősségű tablettából egyet), melyek mindegyike 14 – a terápia első 2-4 hetében a beteg válaszreakciójától és toleranciájától függően felhasználható – tablettából áll. A csomagok „1. (2., 3., illetve 4.) hét” jelzéssel vannak ellátva. A kezelés első napján a beteg a Trelema 50 mg tablettákat kezdi szedni naponta kétszer. A második hét folyamán a beteg a Trelema 100 mg tablettákat szedi naponta kétszer. A válaszreakciótól és a toleranciától függően a harmadik héten a Trelema 150 mg tabletták szedhetők naponta kétszer, a negyedik hét folyamán pedig a Trelema 200 mg tabletták, naponta kétszer.

A kezelés megszakítása

Összhangban a jelenlegi klinikai gyakorlattal, amennyiben a lakozamid adását meg kell szakítani, ajánlatos ezt fokozatosan végezni (pl. a napi dózist hetente 200 mg-mal csökkenteni).

Annál a betegnél, akinél súlyos szívritmusszavar jelentkezik, fel kell mérni a klinikai előny/kockázat arányát, és amennyiben szükséges, a lakozamid-kezelést le kell állítani.

Különleges betegcsoportok

Idősek (65 éves kor felett)

Idős betegeknél nincs szükség a dózis csökkentésére. Idős betegeknél figyelembe kell venni az életkorral járó vese-clearance csökkenést és az AUC-szintek emelkedését (lásd a következő, „Vesekárosodás” című bekezdést és az 5.2 pontot). Epilepsziában szenvedő idős betegeknél, különösen napi 400 mg-ot meghaladó dózisnál a lakozamiddal kapcsolatban csak korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél (kreatinin-clearance >30 ml/perc) nem szükséges a dózis módosítása. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≤30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél az ajánlott maximális dózis napi 250 mg. 50 kg-nál kisebb testtömegű, súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél (kreatinin-clearance ≤ 30 ml/perc) és végstádiumú vesebetegségben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a maximális dózis 25%-os csökkentése javasolt. Minden olyan beteg esetében, akiknek hemodialízisre van szükségük, a megosztott napi dózis legfeljebb 50%-ának megfelelő kiegészítő dózis alkalmazása ajánlott, közvetlenül a hemodialízis befejezését követően. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek kezelését óvatosan kell végezni, mivel kevés a klinikai tapasztalat egy (ismeretlen farmakológiai hatású) metabolit felhalmozódásával kapcsolatban. A dózisemelést minden vesekárosodásban szenvedő betegnél elővigyázatosan kell végezni (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél vagy 50 kg-nál nagyobb testtömegű gyermek betegeknél az ajánlott maximális dózis napi 300 mg.

A dózisemelést ezeknél a betegeknél elővigyázatosan kell végezni, figyelembe véve az egyidejűleg fennálló vesekárosodást. A felnőttekre vonatkozó adatok alapján, az 50 kg-nál kisebb testtömegű, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermek betegeknél javasolt a maximális dózis 25%-kal történő csökkentése. A lakozamid farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). A lakozamid csak akkor adható súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtt és gyermekkorú betegeknek, ha a várható terápiás előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Dózismódosításra lehet szükség, ami alatt a betegnél gondosan figyelni kell a betegség aktivitását és a lehetséges mellékhatásokat.

Gyermekek és serdülők

Serdülők és 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek

A serdülők és 50 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek esetében az adagolás megegyezik a felnőttekre vonatkozó adagolással (lásd fentebb).

Gyermekek (4 évesnél idősebb) és serdülőkorúak 50 kg-nál kisebb testtömegű

Ez a kiszerelés nem alkalmas erre a betegcsoportra.

4 évesnél fiatalabb gyermekek

A 4 évesnél fiatalabb gyermekek esetében a lakozamid biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. Nem állnak rendelkezésre adatok.

Az alkalmazás módja

A lakozamid filmtablettákat szájon át kell bevenni.

A lakozamid étellel vagy anélkül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Ismert másod- vagy harmadfokú atrioventricularis- (AV) blokk.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás

Antiepilepsziás gyógyszerekkel különböző indikációkban kezelt betegeknél öngyilkossági gondolatokat és öngyilkos magatartást jelentettek. Antiepilepsziás gyógyszerek randomizált, placebokontrollos vizsgálatainak metaanalízise is az öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás kismértékben emelkedett kockázatát mutatta ki. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki az emelkedett kockázat lehetőségét lakozamid esetében. Ezért a betegeknél ellenőrizni kell az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkos magatartás jeleit, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelést. A betegek (és a betegek gondozóinak) figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi tanácsot, amennyiben öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos magatartás jelei lépnének fel (lásd 4.8 pont).

Szívritmus és ingerületvezetés

Klinikai vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a lakozamid a PR-szakasz dózisfüggő megnyúlását okozhatja. A lakozamidot elővigyázatosan kell alkalmazni proarrhythmiás állapotú betegeknél, például akiknek ismerten szív ingerületvezetési zavarai vannak, vagy súlyos szívbetegségben (például myocardialis ischaemia/infarctus, szívelégtelenség, strukturális szívbetegség, a szív nátriumion-csatornáinak működési zavarai) szenvednek, vagy akiket a szív ingerületvezetését befolyásoló gyógyszerekkel kezelnek, ideértve az antiarrhythmiás gyógyszereket és a nátriumcsatorna-blokkoló antiepileptikus gyógyszereket is (lásd 4.5 pont), továbbá idős betegeknél. Ezeknél a betegeknél a lakozamid dózisának napi 400 mg fölé történő emelése előtt, és a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotának elérése után, megfontolandó egy EKG-vizsgálat elvégzése.

Az epilepsziás betegeknél lakozamiddal végzett, placebo-kontrollos vizsgálatokban nem jelentettek pitvarfibrillációt, illetve pitvarlebegést; mindkettő előfordult azonban a nyílt elrendezésű epilepszia-vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során.

Posztmarketing tapasztalatok alapján AV blokkot jelentettek (ideértve a másodfokú vagy súlyosabb AV blokkot). Proarrhythmiás állapotú betegeknél ventricularis tachyarrhythmiáról számoltak be. Ritka esetekben ezek az események asystoléhez, szívmegálláshoz és halálhoz vezettek proarrhythmiás állapotú betegeknél.

A betegeket tájékoztatni kell a szívritmuszavar tüneteiről (pl. lassú, gyors vagy szabálytalan pulzus, szívdobogásérzés, légszomj, szédülés érzése, ájulás) A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha ezen tünetek jelentkeznek.

Szédülés

Lakozamiddal végzett kezelés során szédülést tapasztaltak, ami növelheti az esetleges sérülés, illetve az elesések előfordulását. Emiatt a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy legyenek óvatosak mindaddig, amíg meg nem ismerik a gyógyszer potenciális hatásait (lásd 4.8 pont).

Az elektroklinikai tünetek rosszabbodásának lehetősége speciális epilepsziás betegségekben szenvedő gyermekeknél

Az olyan epilepsziában szenvedő gyermek betegeknél, akik esetében fokális és generalizált rohamok együttesen fordulhatnak elő, a lakozamid biztonságosságát és hatékonyságát nem vizsgálták.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A lakozamidot elővigyázatosan kell alkalmazni azon betegeknél, akiket olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek ismerten kapcsolatba hozhatók a PR-megnyúlással (ideértve a nátriumcsatorna-blokkoló antiepileptikumokat), valamint antiarrhythmiás gyógyszerekkel kezelt betegeknél. A klinikai vizsgálatok alcsoportelemzése azonban nem igazolt jelentős PR-megnyúlást azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg karbamazepint, illetve lamotrigint kaptak.

In vitro adatok

Az adatok általában arra utalnak, hogy a lakozamid kölcsönhatási potenciálja alacsony. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lakozamid nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6 és CYP2C9, és nem gátolja a CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és CYP2E1 enzimeket a klinikai vizsgálatokban megfigyelt plazmakoncentrációkban. Egy in vitro vizsgálat arra utalt, hogy a bélben a lakozamidot nem szállítja a P-glükoprotein. In vitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 katalizálni képes az O-dezmetil metabolit képződését.

In vivo adatok

A lakozamid nem gátolja és nem indukálja klinikailag jelentős mértékben a CYP2C19 és a -3A4 enzimet. A lakozamid (naponta kétszer 200 mg-os dózisban) nem befolyásolta a (CYP3A4 által metabolizált) midazolám AUC-jét, de a midazolám C_max-értéke enyhén (30%-kal) emelkedett. A lakozamid (naponta kétszer 300 mg-os dózisban) nem befolyásolta a (CYP2C19 és CYP3A4 által metabolizált) omeprazol farmakokinetikáját.

A CYP2C19-gátló omeprazol (40 mg-os napi egyszeri dózisban) nem okozott klinikailag jelentős változást a lakozamid-expozícióban. A CYP2C19 mérsékelt inhibitorai tehát valószínűleg nem befolyásolják klinikailag jelentős mértékben a szisztémás lakozamid-expozíciót.

A CYP2C9, illetve a CYP3A4 erős inhibitoraival (pl. flukonazol, illetve itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) történő egyidejű kezelés esetén elővigyázatosság javasolt, mert ez a lakozamid szisztémás expozíciójának növekedéséhez vezethet. Az ilyen kölcsönhatásokat in vivo körülmények között nem bizonyították, de az in vitro adatok alapján valószínűnek tekinthetők.

Erős enzim-induktorok, például a rifampicin vagy a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) közepes mértékben csökkenthetik a szisztémás lakozamid expozíciót. Emiatt az ezen enzim-induktorokkal történő kezelést elővigyázatosan kell elkezdeni és befejezni.

Antiepileptikumok

Interakciós vizsgálatokban a lakozamid nem befolyásolta jelentősen a karbamazepin és a valproinsav plazmakoncentrációit. A lakozamid plazmakoncentrációit nem befolyásolta a karbamazepid és a valproinsav. Egy populációs farmakokinetikai (PK)-analízis becslése szerint más, ismert enzim-induktor hatású antiepileptikumokkal (karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, különböző dózisokban) való együttes kezelés 25%-kal csökkentette a teljes szisztémás lakozamid expozíciót felnőtteknél, illetve 17%-kal gyermekeknél és serdülőknél.

Oralis antikoncipiensek

Egy interakciós vizsgálatban nem volt klinikailag jelentős kölcsönhatás a lakozamid és az oralis antikoncipiensek – etinilösztradiol és levonorgesztrel – között. A progeszteron koncentrációi nem változtak, amikor a gyógyszereket egyidejűleg alkalmazták.

Egyéb

Interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid nem befolyásolta a digoxin farmakokinetikáját. Nem volt klinikailag jelentős interakció a lakozamid és a metformin között.

Lakozamid és warfarin együttes alkalmazása nem eredményez klinikailag jelentős változást a warfarin farmakokinetikájában és farmakodinamikájában.

Annak ellenére, hogy a lakozamid és az alkohol kölcsönhatásáról nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok, a farmakodinámiás hatást nem lehet kizárni.

A lakozamid fehérjekötődése alacsony, kisebb 15%-nál. Valószínűtlennek tekinthető tehát, hogy fehérjekötési helyekért történő versengés révén klinikailag jelentős kölcsönhatások lépnének fel más gyógyszerekkel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Általában az epilepsziával és az antiepilepsziás gyógyszerekkel kapcsolatos kockázat

Valamennyi antiepilepsziás szer esetében kimutatták, hogy kezelt epilepsziás nők utódaiban kétszer -háromszor nagyobb a fejlődési rendellenességek prevalenciája, mint az átlagos népességben megfigyelt, körülbelül 3%-os arány. A kezelt populációban a fejlődési rendellenességek növekedését figyelték meg politerápia esetén, nem tisztázott azonban, hogy ebben milyen mértékben játszik szerepet a kezelés és/vagy a betegség.

Másfelől, a hatásos antiepilepsziás terápiát nem szabad megszakítani, mivel a betegség súlyosbodása mind az anyára, mind a magzatra nézve káros.

A lakozamiddal kapcsolatos kockázat

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a lakozamid tekintetében. Az állatkísérletek nem utalnak semmiféle teratogén hatásra patkányokban, illetve nyulakban, de anyai toxikus dózisok esetében embriotoxicitást figyeltek meg patkányokban és nyulakban (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

A lakozamidot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha az feltétlenül szükséges (ha az anyára gyakorolt előny egyértelműen nagyobb a magzatra gyakorolt esetleges kockázatnál). Ha egy nő úgy dönt, hogy terhességet vállal, a készítmény alkalmazását gondosan újra kell értékelni.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a lakozamid kiválasztódik-e az emberi anyatejjel. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Állatkísérletek kimutatták a lakozamid kiválasztódását az anyatejjel. Elővigyázatossági intézkedésként a szoptatást abba kell hagyni a lakozamiddal végzett kezelés alatt.

Termékenység

Nem észleltek mellékhatásokat hím és nőstény patkányok termékenységére, illetve reprodukciójára olyan dózisok alkalmazásakor, amelyek a maximális ajánlott humán dózisok (MHRD – maximum recommended human dose) alkalmazásakor embereknél mért plazma AUC körülbelül kétszeresének megfelelő plazma expozíciós értéket (AUC) eredményeztek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A lakozamid kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lakozamid-kezelés során szédülést, illetve homályos látást észleltek.

Ennek megfelelően a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek potenciálisan veszélyes gépeket mindaddig, amíg meg nem ismerik a lakozamid hatásait az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeikre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1. A biztonságossági profil összefoglalása

1308, parciális görcsrohamokban szenvedő betegen végzett, placebo-kontrollos, adjuváns terápiás klinikai vizsgálatok összesített elemzése alapján a lakozamid-csoportba randomizált betegek összesen 61,9%-ánál és a placebo-csoportba randomizáltak 35,2%-ánál jelentettek legalább 1 mellékhatást.

A lakozamid-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥10%) a szédülés, a fejfájás, az émelygés és a kettőslátás voltak. Ezek intenzitása általában enyhe vagy közepes fokú volt. Egy részük dózisfüggő volt és a dózis csökkentésével enyhíthető volt. A központi idegrendszeri és az emésztőrendszeri mellékhatások előfordulási gyakorisága és súlyossága általában csökkent az idő függvényében.

Az összes kontrollos vizsgálatban együttesen, a kezelés mellékhatások miatt történt megszakításának aránya 12,2% volt a lakozamiddal kezelt betegek esetében, a placebót szedő betegeknél pedig 1,6% volt. A lakozamid-terápia abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a szédülés volt.

Egy, a lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápiát összehasonlító „non-inferiority” típusú klinikai vizsgálatból származó adatok elemzése alapján a lakozamid-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥10%), a fejfájás és a szédülés voltak. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél mellékhatások miatt meg kellett szakítani a kezelést, a lakozamiddal kezelteknél 10,6%, a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin-készítménnyel kezelteknél 15,6% volt.

2. A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása

Az alábbi táblázat azon mellékhatások gyakoriságát mutatja, amelyeket a klinikai vizsgálatok során, és a posztmarketing tapasztalatok alapján jelentettek. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszeri kategória	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek				Agranulocytosis(1)
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Gyógyszer-túlérzékenység(1)	Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) (1, 2)
Pszichiátriai kórképek		Depresszió Zavartság Álmatlanság(1)	Agresszivitás Izgatottság(1) Eufóriás hangulat(1) Pszichotikus zavar(1) Öngyilkossági kísérlet(1) Öngyilkossági gondolatok(1) Hallucináció(1)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés Fejfájás	Egyensúlyzavar Memóriazavar Kognitív zavar Aluszékonyság Tremor Nystagmus Hypaesthesia Dysarthria Figyelemzavar Paraesthesia	Syncope(2) Koordinációs zavar	Konvulzió(3)
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Kettőslátás	Homályos látás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		Vertigo Tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Atrioventricularis blokk(1, 2) Bradycardia(1, 2) Pitvarfibrilláció(1, 2) Pitvarlebegés(1, 2)	Ventricularis tachyarrhythmia(1)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Émelygés	Hányás Székrekedés Flatulentia Dyspepsia Szájszárazság Hasmenés
Máj- és epebetegségek és tünetek			Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények(2) Emelkedett májenzim értékek (a normálérték felső határának több mint kétszerese)(1)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Pruritus Bőrkiütés(1)	Angioedema(1) Urticaria(1)	Stevens–Johnson-szindróma(1) Toxicus epidermalis necrolysis(1)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Izomgörcsök
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Járászavar Gyengeség Fáradtság Ingerlékenység Részegség érzése
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények		Elesés Bőr laceratio Zúzódás
(1) Posztmarketing tapasztalatok alapján jelentett mellékhatások (2) Lásd „Egyes mellékhatások leírása” (3) Nyílt elrendezésű vizsgálatokban jelentették

3. Egyes mellékhatások leírása

A lakozamid alkalmazásával összefügg a PR-intervallum dózisfüggő növekedése. A PR- intervallum megnyúlásával kapcsolatban mellékhatások (pl. atrioventricularis-blokk, syncope, bradycardia) léphetnek fel. Az adjuváns kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatok során epilepsziás betegekben a bejelentett elsőfokú AV-blokk előfordulási gyakorisága „nem gyakori”, 0,7%, 0%, 0,5% illetve 0% volt 200 mg, 400 mg és 600 mg lakozamid, illetve placebo esetében. Másodfokú vagy súlyosabb AV-blokkot nem észleltek ezekben a vizsgálatokban. A posztmarketing tapasztalatok alapján azonban olyan eseteket jelentettek, amikor a lakozamid-kezelés mellett másod- és harmadfokú AV-blokkot észleltek. A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápiát összehasonlító klinikai vizsgálatban a PR intervallum megnyúlás mértéke közel azonos volt a lakozamid és a karbamazepin csoportban.

Az összesített adjuváns kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatokban a syncope előfordulási gyakorisága „nem gyakori” volt, és nem különbözött a lakozamiddal kezelt (n = 944) epilepsziás betegek (0,1%) és a placebóval kezelt (n = 364) epilepsziás betegek között (0,3%). A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápiát összehasonlító klinikai vizsgálatban a lakozamiddal kezelt 444 beteg közül 7-nél (1,6%), míg a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepinnel kezelt 442 beteg közül 1-nél (0,2%) syncope esetet jelentettek.

Pitvarfibrillációt, illetve pitvarlebegést nem jelentettek rövid távú klinikai vizsgálatokban; mindkettő előfordult azonban a nyílt elrendezésű epilepszia-vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során.

Laboratóriumi eltérések

Kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket figyelték meg lakozamiddal végzett placebokontrollos vizsgálatokban olyan, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt betegek esetében, akik egyidejűleg 1-3 antiepilepsziás gyógyszert szedtek. A GPT (más néven ALAT) szintjének a normálérték felső határának 3-szorosára vagy magasabbra történő emelkedése a lakozamiddal kezelt betegek 0,7%-ánál (7/935) és a placebóval kezelt betegek 0%-ánál (0/356) fordult elő.

Több szervet érintő túlérzékenységi reakció

Egyes antiepilepsziás gyógyszerekkel kezelt betegeknél több szervet érintő túlérzékenységi reakciót jelentettek (eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció néven (DRESS) is ismert). Ezeknek a reakcióknak megjelenési formája változatos, de típusosan lázzal és kiütéssel járnak, és különböző szervrendszereket érinthetnek. Amennyiben több szervet érintő túlérzékenységi reakció gyanúja áll fenn, a lakozamid-kezelést abba kell hagyni.

4. Gyermekek és serdülők

A lakozamid placebokontrollos (a vizsgálat adatait lásd az 5.1 pontban) és nyílt vizsgálatokban (n = 408), adjuváns terápiában, 4 éves kor feletti gyermekeknél mutatott biztonságossági profilja megegyezik a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal, bár bizonyos mellékhatások (aluszékonyság, hányás és görcsrohamok) nagyobb gyakorisággal fordultak elő, valamint további mellékhatásokat (nasopharyngitis, láz, pharyngitis, csökkent étvágy, letargia és szokatlan viselkedés) is jelentettek gyermekeknél: nasopharyngitis (15,7%), hányás (14,7%), aluszékonyság (14,0%), szédülés (13,5%), láz (13,0%), convulsio (7,8%), csökkent étvágy (5,9%), pharyngitis (4,7%), letargia (2,7%) és szokatlan viselkedés (1,7%).

A lakozamidra randomizált betegek közül összesen 67,8%, a placebóra randomizált betegek közül pedig 58,1% jelentett legalább 1 mellékhatást.

A viselkedést, kognitív és érzelmi funkciót az Achenbach CBCL és BRIEF kérdőívekkel mérték, amelyeket a vizsgálat megkezdése előtt és a vizsgálatok ideje alatt mindvégig alkalmaztak, és ezen vizsgálatok alatt nagyjából stabilak maradtak.

5. Idősek

A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápiát összehasonlító klinikai vizsgálatban a lakozamiddal összefüggő mellékhatások típusa az idős betegeknél (≥ 65 év) hasonló volt, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Azonban az elesés, hasmenés és tremor gyakoriságát nagyobb különbséggel (≥5%) jelentették idős betegeknél, mint fiatalabb felnőtteknél. Legnagyobb különbség a leggyakoribb szívet érintő mellékhatás, az elsőfokú AV blokk előfordulási arányában volt az idősek és fiatalok között. Ezt az idősek 4,8%-ánál (3/62) jelentették, ezzel szemben a fiatalabb felnőtteknél ez az arány 1,6% (6/382) volt a lakozamiddal kezelteknél. A kezelést mellékhatások miatt megszakítók aránya 21,0% (13/62) volt az időseknél, míg a fiatalabb felnőtteknél ez az arány 9,2% (35/382) volt. Ezek az idősek és fiatalok között megfigyelt különbségek hasonlóak voltak az aktív komparátor csoportban.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A lakozamid véletlen vagy szándékos túladagolását követően elsősorban központi idegrendszeri és emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg.

• A 400 mg és 800 mg közötti dózisoknak kitett betegeknél tapasztalt mellékhatások típusai klinikailag nem különböztek azoktól, amelyeket a lakozamid javasolt dózisaival kezelt betegeknél figyeltek meg.

• 800 mg-ot meghaladó dózist követően szédülést, émelygést, hányást, görcsrohamokat (generalizált tónusos-clonusos görcsök, status epilepticus) jelentettek. A szív ingerületvezetési zavarait, sokkot és kómát szintén megfigyeltek. Végzetes kimenetelről egyszeri adagban történő, több grammos akut lakozamid túladagolást követően számoltak be.

Kezelés

A lakozamiddal történt túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A lakozamid túladagolás kezelésekor el kell végezni az általános szupportív beavatkozásokat, és sor kerülhet hemodialízisre is, amennyiben szükséges (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX18

Hatásmechanizmus

A hatóanyag, a lakozamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoxi-propionamid) egy funkcionalizált aminosav.

Még nem teljesen tisztázott a pontos mechanizmusa annak, ahogyan a lakozamid kifejti antiepilesziás hatását emberben.

In vitro elektrofiziológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid szelektíven fokozza a feszültségfüggő nátriumcsatornák lassú inaktivációját, ami a hiperexcitábilis idegsejtmembránok stabilizációját eredményezi.

Farmakodinámiás hatások

A lakozamid parciális és elsődleges generalizált görcsrohamok állatmodelljeinek széles tartományában védelmet biztosított a görcsrohamokkal szemben, és késleltette az ún “kindling” kialakulását.

Nem-klinikai kísérletekben a lakozamid levetiracetámmal, karbamazepinnel, fenitoinnal, valproáttal, lamotriginnel, topiramáttal, illetve gabapentinnel kombinálva szinergista vagy additív antikonvulzív hatásokat mutatott.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Felnőtt betegek

Monoterápia

A lakozamid hatásosságát monoterápiában, egy kettős vak, párhuzamos elrendezésű, szabályozott hatóanyagleadású karbamazepinnel szembeni „non-inferiority” típusú klinikai vizsgálatban igazolták. A vizsgálatba 886, olyan 16 éves vagy idősebb beteget vontak be, akiknél az epilepsziát újonnan vagy nemrégiben diagnosztizálták. A betegek kórtörténetében másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő, nem provokált parciális görcshamokban szerepeltek. A betegek a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepint vagy lakozamidot kapták tabletta formájában, és 1:1 arányban randomizálták őket. A dózist a dózisokra adott válaszreakció alapján állapították meg, és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin esetén 400-1200 mg/nap, míg a lakozamid esetén 200-600 mg/nap volt. A kezelés válaszreakciótól függően legfeljebb 121 hétig tartott.

Kaplan-Meier féle becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 6 hónapig nem lépett fel görcsroham, 89,8% volt a lakozamiddal, és 91,1% volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél. A két kezelés közötti korrigált abszolút különbség -1,3% (95%-os CI: -5,5, 2,8) volt. Kaplan-Meier féle becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 12 hónapig nem lépett fel görcsroham, 77,8% volt a lakozamiddal, és 82,7% volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél.

Azon betegek aránya, akiknél hat hónapig nem lépett fel görcsroham a 65 éves és annál idősebb betegek között, hasonló volt a két csoportban (62 beteg a lakozamiddal és 57 beteg a karbamazepinnel kezelt betegek közül). Az értékek a teljes populációban megfigyelt értékekhez hasonlók voltak. Az idősebb betegeknél a fenntartó dózis lakozamid esetén 55 betegnél (88,7%) 200 mg/nap, 6 betegnél (9,7%) 400 mg/nap volt, és a dózist 1 betegnél (1,6%) emelték 400 mg/nap fölé.

Áttérés monoterápiára

A lakozamid hatásosságát és biztonságosságát monoterápiára történő váltás esetén hisztorikus-kontrollos, multicentrikus, kettős vak, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték. A vizsgálatba 425, olyan 16 és 70 év közötti beteget vontak be, akik kórtörténetében nem kontrollált parciális görcsrohamok szerepeltek, és 1 vagy 2, állandó dózisú, forgalomban lévő antiepileptikumot szedtek. A betegeket randomizált módon állították át lakozamid monoterápiára (400 mg/nap vagy 300 mg/nap dózist kaptak 3:1 arányban). Azoknál a kezelt betegeknél, akiknél a titrálás befejeződött, és elkezdték elvonni az antiepileptikumokat (sorrendben 284 és 99), a monoterápia a betegek 71,5%-ánál, illetve 70,7%-ánál 57-105 napig (középérték 71 nap), a célként kitűzött, 70 napos megfigyelési időtartamnál hosszabb ideig fennmaradt.

Adjuváns terápia

Az ajánlott dózisokban (200 mg/nap, 400 mg/nap) adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát 3 multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, 12 hetes fenntartó periódusú klinikai vizsgálatban állapították meg. A lakozamid 600 mg/nap dózisban is hatásosnak bizonyult kontrollált adjuváns terápiás vizsgálatokban, bár a hatásosság hasonló volt a napi 400 mg-os dóziséhoz, és a betegek kevésbé jól tolerálták ezt a dózist központi idegrendszeri és emésztőrendszeri mellékhatások miatt. Emiatt a 600 mg/nap dózis nem ajánlott. A maximális ajánlott dózis naponta 400 mg. Ezeket – az 1308 olyan beteg részvételével végzett vizsgálatokat, akiknek kórtörténetében átlagosan 23 éve szerepeltek parciális görcsrohamok – úgy tervezték, hogy 1-3 antiepilepsziás gyógyszer egyidejű alkalmazása mellett értékelték a lakozamid hatásosságát és biztonságosságát, nem-kontrollált, másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél. Összességében azon betegek aránya, akiknél 50%-os csökkenést tapasztaltak a görcsrohamok gyakoriságában, 23%, 34%, illetve 40% volt a placebo, a 200 mg/nap lakozamid, illetve a 400 mg/nap lakozamid esetében.

Gyermekek és serdülők

A parciális rohamok hasonló klinikai manifesztációt mutatnak a 4 évesnél idősebb gyermekeknél és felnőtteknél. A 4 éves és idősebb gyermekeknél a lakozamid hatásosságát a serdülők és a részleges rohamokkal küzdő felnőttek adataiból extrapolálták, akiknél hasonló válasz volt várható, feltéve, hogy a gyermekgyógyászati dózis módosítások megtörténtek (lásd 4.2 pont), és a biztonságosságot igazolták (lásd 4.8 pont).

A fent említett extrapolációs alapelv által alátámasztott hatásosságot egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálat igazolta. A vizsgálat egy 8 hetes kiindulási időszakból, majd egy azt követő 6 hetes titrálási időszakból állt. Az alkalmasnak minősülő, 1 - ≤ 3 antiepilepsziás gyógyszer stabil dózisát alkalmazó betegeket, akik a szűrést megelőző 4 héten belül még legalább 2 parciális rohamot tapasztaltak, majd a kiindulási időszakba történő belépést megelőző 8 hetes időszak alatt legfeljebb 21 napig tapasztaltak rohammentes fázist, vagy placebóra (n = 172) vagy lakozamidra (n = 171) randomizálták.

Az adagolás 2 mg/kg/nap dózisban kezdődött az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél, illetve 100 mg/nap dózisban az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél, 2 dózisra osztva. A titrálási időszak alatt a fenntartó időszak kitűzött dózistartományának eléréséhez a lakozamid dózisokat hetente 1 vagy 2 mg/kg/nap gyógyszermennyiséggel emelték az 50 kg-nál kisebb testtömegű alanyoknál, valamint 50 vagy 100 mg/nap gyógyszermennyiséggel emelték az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű alanyoknál.

Az alanyoknak el kellett érniük a testtömeg-kategóriájukhoz tartozó minimális céldózist a titrálási időszak utolsó 3 napjára ahhoz, hogy alkalmasak legyenek a 10 hetes fenntartó időszakba való belépéshez. Az alanyoknak továbbra is stabil lakozamid dózist kellett kapniuk a fenntartó időszak alatt, vagy kiléptették őket és beléptek a vak elrendezésű dóziscsökkentő időszakba.

A parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28 naponkénti gyakoriságában a fenntartó időszak alatt egy statisztikailag szignifikáns (p = 0,0003) és klinikailag jelentős csökkenése volt megfigyelhető a lakozamid és a placebo csoport között. A kovariáns elemzésen alapuló, placebóval szembeni százalékos csökkenés 31,72% volt (95%-os CI: 16,342, 44,277).

Összességében azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28 naponkénti gyakoriságában legalább 50%-os csökkenés volt megfigyelhető, 52,9% volt a lakozamid csoportban és 33,3% a placebo csoportban.

A gyermekgyógyászati életminőség kérdőív (Pediatric Quality of Life Inventory) alapján felmért életminőség jelzése alapján mind a lakozamid, mind a placebo csoport alanyai egészségügyi szempontból hasonló és stabil életminőséget jeleztek a teljes kezelési időszak alatt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazást követően a lakozamid gyorsan és teljesen felszívódik. A lakozamid tabletta oralis biohasznosulása közel 100%. Szájon át történő alkalmazást követően a változatlan formájú lakozamid plazmakoncentrációja gyorsan növekszik, és a C_max értékét az adagolást követően körülbelül 0,5-4 óra múlva éri el. A Trelema tabletta és a belsőleges szirup egymással bioekvivalensek. A táplálék nem befolyásolja a felszívódás sebességét és mértékét.

Eloszlás

Az eloszlási térfogat körülbelül 0,6 l/kg. A lakozamidnak kevesebb, mint 15%-a kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A dózis 95%-a ürül a vizelettel, gyógyszer és metabolitok formájában. A lakozamid metabolizmusa még nem teljesen ismert.

A vizelettel kiválasztott legfontosabb vegyületek a változatlan lakozamid (körülbelül a dózis 40%-a) és az O-dezmetil metabolitja, 30%-nál kisebb arányban.

A vizeletben körülbelül 20%-ot tesz ki egy poláris frakció – valószínűleg egy szerin-származék –, amely azonban csak kis mennyiségben (0-2%) volt kimutatható a humán plazmában, egyes vizsgálati alanyoknál. További metabolitokat kis mennyiségben (0,5-2%) találtak a vizeletben.

In vitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 katalizálni képes az O‑dezmetil metabolit képződését, de az in vivo legfontosabb szerepet játszó izoenzimet nem azonosították.

Nem találtak klinikai szempontból jelentős különbséget a lakozamid expozícióban, amikor összehasonlították a farmakokinetikáját gyors metabolizálók (akiknél megtalálható a funkcionális CYP2C19) és lassú metabolizálók között (akiknél hiányzik a funkcionális CYP2C19). Továbbá, egy omeprazollal (CYP2C19-inhibitor) végzett interakciós vizsgálat nem mutatott ki klinikailag lényeges változásokat a lakozamid plazmakoncentrációiban, ami arra utal, hogy ezen mechanizmus jelentősége csekély. Az O-dezmetil-lakozamid plazmakoncentrációja körülbelül 15%-a a lakozamid plazmakoncentrációjának. Ennek a fő metabolitnak nincs ismert farmakológiai hatása.

Elimináció

A lakozamid elsősorban a vesén keresztül és biotranszformáció révén választódik ki a szisztémás keringésből. Radioaktív jelzéssel ellátott lakozamid oralis és intravénás alkalmazását követően a beadott radioaktivitás körülbelül 95%-a volt visszanyerhető a vizeletből, és kevesebb, mint 0,5%-a a székletből. A változatlan formájú gyógyszer eliminációs felezési ideje körülbelül 13 óra. A farmakokinetika a dózissal arányos és az idő függvényében állandó, alacsony, egyéneken belüli és egyének közötti variabilitással. Naponta kétszeri adagolást követően az egyensúlyi állapot (steady-state) plazmakoncentrációi 3 napos időszak után érhetők el. A plazmakoncentráció körülbelül 2-es akkumulációs faktorral növekszik.

Farmakokinetika speciális betegcsoportokban

Nem

Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a nemnek nincs klinikailag lényeges hatása a lakozamid plazmakoncentrációira.

Vesekárosodás

A lakozamid AUC-értéke körülbelül 30%-kal emelkedett enyhe vagy közepesen súlyos és 60%-kal súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, egészséges vizsgálati alanyokkal összehasonlítva, a C_max értéke azonban nem változott.

A lakozamid hatásosan eltávolítható a plazmából hemodialízissel. Egy 4 órás hemodialízis kezelést követően a lakozamid AUC-értéke körülbelül 50%-kal csökken. Emiatt ajánlott az adagok kiegészítése hemodialízist követően (lásd 4.2 pont). Az O-dezmetil metabolit expozíció többszörösére nőtt közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél hemodialízis hiányában a szintek magasabbak voltak, és folyamatosan emelkedtek a 24 órás mintavétel alatt. Nem ismert, vajon a végstádiumú vesebetegségben szenvedő egyéneknél a magasabb metabolit expozíció okozhat-e mellékhatásokat, farmakológiai aktivitást azonban nem találtak a metabolit esetében.

Májkárosodás

Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő egyéneknél magasabbak voltak a lakozamid plazmakoncentrációi (körülbelül 50%-kal magasabb AUC_norm). A magasabb expozíció részben a vizsgált személyek csökkent vesefunkciójának volt tulajdonítható. A vizsgálatba bevont betegek nem-renalis clearance-ének csökkenése a becslések szerint a lakozamid AUC 20%-os növekedését eredményezte. A lakozamid farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedőknél (lásd 4.2 pont).

Idősek (65 éves kor felett)

Egy idős férfiakon és nőkön végzett vizsgálatban – amelybe 4, 75 éves kor feletti beteget vontak be –, az AUC-érték 30, illetve 50%-kal volt magasabb fiatal férfiak értékeihez képest. Ez részben a kisebb testtömegnek tulajdonítható. A testtömeggel korrigált különbség 26, illetve 23%. Fokozott variabilitást is megfigyeltek az expozíció tekintetében. A lakozamid renalis clearance-e csak enyhén csökkent ebben a vizsgálatban az idős egyéneknél.

Általános dóziscsökkentés nem szükséges, hacsak a csökkent vesefunkció miatt nem indokolt (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A lakozamid gyermekgyógyászati farmakokinetikai profilját egy populációs farmakokinetikai analízisben határozták meg egy placebokontrollos randomizált vizsgálatból és három nyílt elrendezésű vizsgálatból nyert, 414 epilepsziás gyermek szórványos plazmakoncentráció adatait felhasználva, akik életkora 6 hónaptól 17 éves korig terjedt. Az alkalmazott lakozamid dózis napi kétszeri bevitel mellett 2-17,8 mg/kg/nap volt, legfeljebb 600 mg/nap az 50 kg-ot meghaladó gyermekeknél.

A 20 kg-os, a 30 kg-os és az 50 kg-os testtömegű gyermekeknél a becsült plazma clearence átlagosan 1,04 l/óra, 1,32 l/óra és 186 l/óra volt. Összehasonlításképpen, felnőtteknél (70 kg testtömeg) a plazma clearance-et 1,92 l/órának becsülték.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A toxicitási vizsgálatokban kapott lakozamid plazmakoncentrációk hasonlóak, vagy csak alig voltak magasabbak a betegek esetében megfigyelt értékeknél, ami a humán expozíció csekély vagy nem létező eltérésére utal.

Egy intravénás lakozamid alkalmazásával, altatott kutyákon végzett biztonságossági farmakológiai vizsgálatban a PR-szakasz és a QRS-komplexum időtartamának átmeneti növekedését és a vérnyomás csökkenését figyelték meg, valószínűleg cardiodepressans hatás következtében. Ezek az átmeneti változások ugyanabban a koncentráció-tartományban kezdődtek, mint a maximális ajánlott klinikai adagolás utáni tartomány. Altatott kutyáknál és Cynomolgus majmoknál 15-60 mg/kg-os intravénás dózisok esetében a pitvari és kamrai ingervezetés csökkenését, atrioventricularis-blokkot és atrioventricularis disszociációt figyeltek meg.

Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban enyhe, reverzibilis változásokat találtak patkányok májában a klinikai expozíció körülbelül 3-szorosától kezdődően. Ezek közé a változások közé tartozik a szerv tömegének növekedése, a májsejtek hypertrophiája, a májenzimek szérumkoncentrációinak emelkedése, valamint az összkoleszterin- és a trigliceridszintek emelkedése. A májsejtek hypertrophiáján kívül más kórszövettani eltérést nem figyeltek meg.

Rágcsálóknál és nyulaknál végzett reprodukciós és fejlődéstoxicitási vizsgálatokban nem észleltek teratogén hatásokat, de a halvaszületett kölykök számának és a szülés körüli időszakban elhalt kölykök számának növekedését, valamint az élő alomlétszám és a kölykök testtömegének enyhe csökkenését figyelték meg patkányoknál olyan anyai toxikus dózisok esetében, amelyek megfelelnek a várt klinikai expozícióhoz hasonló szisztémás expozíciós szinteknek. Mivel magasabb expozíciós szinteket az anyai toxicitás miatt nem vizsgálhattak állatoknál, az adatok nem elegendőek ahhoz, hogy teljes mértékben jellemezni lehessen a lakozamid embrio-foetotoxikus és teratogén potenciálját.

Patkányokkal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid és/vagy metabolitjai könnyen átjutnak a placenta barrieren.

Fiatalkorú patkányok és kutyák esetében a toxicitás típusa nem különbözött kvalitatív módon a felnőtt állatoknál megfigyelt toxicitástól. Fiatalkorú patkányok esetében csökkent testtömeg volt megfigyelhető a várható klinikai expozícióhoz hasonló szisztémás expozíció szinteknél. Fiatalkorú kutyák esetében átmeneti és dózisfüggő központi idegrendszeri klinikai tüneteket figyeltek meg a várható klinikai expozíció alatti szisztémás szinteknél.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag

mikrokristályos cellulóz

alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz

hidroxipropilcellulóz

kroszpovidon

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

Tabletta bevonat

poli(vinil-alkohol)

makrogol

titán-dioxid (E171)

talkum

50 mg-os tabletta: vörös vas-oxid (E172), fekete vas-oxid (E172), indigókármin alumínium lakk (E132)

100 mg-os tabletta: sárga vas-oxid (E172)

150 mg-os tabletta: sárga vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172), fekete vas-oxid (E172)

200 mg-os tabletta: indigókármin alumínium lakk (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC//Al vagy PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás.

A Trelema kezdő terápiás csomag 4 dobozt tartalmaz, minden egyes doboz 14 db 50 mg-os, 100 mg-os, 150 mg-os és 200 mg-os filmtablettából áll.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

G.L. Pharma GmbH

8502 Lannach, Schlossplatz 1

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23378/07 14×50 mg, 14×100 mg, 14×150 mg, 14×200 mg PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23378/12 14×50 mg, 14×100 mg, 14×150 mg, 14×200 mg PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. április 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. november 13.