TRESUVI 1 mg/ml oldatos infúzió betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tresuvi 1 mg/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy ml oldatos infúzió 1 mg treprosztinilt tartalmaz treprosztinil‑nátrium formájában.

Az oldat 10 ml‑es injekciós üvege 10 mg treprosztinilt tartalmaz, treprosztinil‑nátrium formájában.

Ismert hatású segédanyagok:

Nátrium: maximum 36,8 mg (1,6 mmol) nátrium 10 ml‑es injekciós üvegenként

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió:

Átlátszó, színtelen vagy világossárgás színű, látható részecskéktől mentes, 6,0 és 7,2 közötti kémhatású izotóniás oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az idiopathiás vagy örökletes pulmonalis artériás hypertonia (PAH) kezelése a terheléstűrés javítására, valamint a betegség tüneteinek enyhítésére a New York Heart Association (NYHA) által a III-as funkcionális osztályba sorolt betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Tresuvi-t folyamatos subcutan vagy intravénás infúzió formájában kell alkalmazni. A tartós használatra behelyezett, centrális vénás katéterekkel járó kockázatok (többek között a súlyos, szisztémás fertőzések) miatt a (hígítatlan) készítmény subcutan infúziója az alkalmazás előnyben részesített módja. A folyamatos intravénás infúziót a treprosztinil subcutan infúzióval már stabilizált, vagy a subcutan gyógyszerbevitelre intoleránssá vált, továbbá azoknak a betegeknek kell fenntartani, akik esetében ezeket a kockázatokat elfogadhatónak tekintik.

A terápiát csak a pulmonalis artériás hypertonia kezelésében gyakorlattal rendelkező klinikus kezdheti meg és követheti nyomon.

Felnőttek

A kezelés megkezdése olyan betegeknél, akik először részesülnek prosztaciklin‑terápiában.

A kezelést csak szigorú orvosi felügyelet mellett, intenzív ellátást biztosító orvosi létesítményben szabad elkezdeni.

A javasolt kezdeti infúziós sebesség 1,25 ng/ttkg/perc. Ha a beteg ezt a kezdeti dózist rosszul tolerálja, akkor az infúzió sebességét 0,625 ng/ttkg/percre kell csökkenteni.

Dózismódosítás

Az infúzió sebességét orvosi felügyelet mellett a kezelés első négy hetében hetenként 1,25 ng/ttkg/perccel, majd ezután hetenként 2,5 ng/ttkg/perccel kell emelni.

Az adagolást egyedileg és orvosi felügyelet mellett kell módosítani a fenntartó adag eléréséig, amelynél a tünetek enyhülnek, és amelyet a beteg tolerál.

A gyógyszer csak abban az esetben bizonyult tartósan hatásosnak a 12 hetes, legfontosabb vizsgálatok során, ha az adagot havonta átlagosan 3‑4 alkalommal megemelték. A többszöri dózismódosítás célja olyan adag megállapítása, amely mellett a PAH tünetei enyhülnek, míg a treprosztinil túlzott mértékű farmakológiai hatásai minimálisra csökkennek.

A mellékhatások, mint például a bőrpír, a fejfájás, a hypotensio, a hányinger, a hányás és a hasmenés, általában a treprosztinil beadott dózisával vannak összefüggésben. Ezek a kezelés során elmúlhatnak, ha azonban továbbra is fennállnak, vagy a beteg számára elviselhetetlenné válnak, intenzitásuk mérséklése érdekében az infúzió sebessége csökkenthető.

A klinikai vizsgálatok követési fázisa során elért átlagos adag 12 hónap után 26 ng/ttkg/perc, 24 hónap után 36 ng/ttkg/perc, 48 hónap után pedig 42 ng/ttkg/perc volt.

Elhízott betegek esetében (akiknek a testtömege legalább 30%‑kal haladja meg az ideális értéket) a kezdeti dózist és a további emelések mértékét az ideális testtömegük alapján kell meghatározni.

A treprosztinil hirtelen elhagyása vagy adagjának gyors és jelentős csökkentése „rebound” pulmonalis artériás hypertoniát válthat ki. Emiatt ajánlott elkerülni a treprosztinil‑terápia megszakítását, továbbá a nem szándékos, hirtelen dóziscsökkenés vagy a beadás megszakítása után a lehető leghamarabb javasolt újraindítani az infúziót. A treprosztinil infúzió újrakezdésének legjobb stratégiája még kidolgozandó – ezt orvosi képzettségű személyzetnek kell megtennie, eseti alapon. Az esetek zömében néhány órás megszakítás után a treprosztinil infúzió ugyanazzal a sebességgel indítható újra; hosszabb ideig tartó megszakítás esetén szükségessé válhat a treprosztinil adagjának újratitrálása.

Idősek

A treprosztinillel végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be elegendő számú 65 éves és idősebb beteget ahhoz, hogy meg lehessen határozni, eltérően reagál-e a szervezetük a fiatalabb betegekéhez képest. Egy populációs farmakokinetikai (PK) analízisben a treprosztinil plazmaclearance értéke 20%‑kal csökkent. Időskorú betegek esetében általában elővigyázatosan kell meghatározni a dózist a csökkent máj-, vese- és szívműködés, valamint az esetleges kísérőbetegségek, illetve az alkalmazott egyéb gyógyszeres kezelések figyelembevételével.

Gyermekek és serdülők

A gyógyszer 18 éven aluli betegekre gyakorolt hatásairól kevés adat áll rendelkezésre. A rendelkezésre álló klinikai vizsgálatok alapján nem következtethetünk arra, hogy vajon a felnőtteknél javasolt adagolási rend hatásossága és biztonságossága gyermekek illetve serdülők számára is extrapolálható-e.

Kockázatnak kitett betegek

Májkárosodás

A plazma treprosztinil‑expozíció (plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület; AUC‑érték) növekedésének mértéke 260% és 510% közé esik enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás, a Child‑Pugh osztályozás szerinti A, illetve B stádium esetén. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodással rendelkező betegeknél a treprosztinil plazmaclearance értéke akár 80%-ra is lecsökkent. Májkárosodás esetén a betegek kezelésekor tehát óvatosan kell eljárni, a szisztémás expozíció fokozódásának veszélye miatt, amely csökkentheti a tolerálhatóságot, és fokozhatja a dózisfüggő mellékhatásokat.

A treprosztinil kezdeti adagját 0,625 ng/ttkg/percre kell csökkenteni, és a dózis növelésénél nagy körültekintéssel kell eljárni.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. A treprosztinil nem ürül ki dialízissel [lásd Farmakokinetikai tulajdonságok (5.2 pont)].

Az intravénás epoprosztenol‑kezelésre való átállás módszere

Amikor intravénás epoprosztenol‑kezelésre való átállás szükséges, az átállási fázist szigorú orvosi felügyelet mellett kell végezni. Tájékoztatási célból közöljük az ilyen átállás esetén javasolt, alábbi kezelési rendet. A treprosztinil‑infúzió adagját először lassan kell csökkenteni, 2,5 ng/ttkg/perccel. Miután legalább 1 órán keresztül alkalmaztuk az új treprosztinil‑adagot, elkezdhetjük az epoprosztenol‑kezelést, maximálisan 2 ng/ttkg/perc epoprosztenol‑adaggal. A treprosztinil‑adagot ezután legalább 2 órás, egymást követő időközönként csökkentsük, miközben fokozatosan emeljük az epoprosztenol adagját, miután legalább egy órán keresztül alkalmaztuk a kezdeti dózist.

Az alkalmazás módja

Alkalmazás folyamatos subcutan infúzióban

A Tresuvi folyamatos subcutan infúzió formájában adandó be, subcutan katéter segítségével, hordozható infúziós pumpát használva.

A gyógyszerbevitel esetleges megszakadásának elkerülése érdekében a beteg elérhető közelségében tartalék infúziós pumpát és tartalék subcutan infúziós készletet kell elhelyezni, hogy a gyógyszer beadásához szükséges felszerelés előre nem látható meghibásodása ne okozzon gondot.

A hígítatlan Tresuvi subcutan beadásához használt hordozható infúziós pumpa legyen:

1) kisméretű és könnyű,

2) alkalmas az infúziós sebesség beállítására, körülbelül 0,002 ml/órás fokozatokban,

3) ellátva eltömődés, alacsony akkumulátortöltöttség, programozási hiba és motorhiba esetén történő riasztással,

4) a beprogramozott beadási sebesség szempontjából legalább +/– 6% pontosságú,

5) (folyamatos vagy pulzáló) pozitív nyomás által vezérelt.

A tartálynak, polipropilénből vagy üvegből kell lennie.

A betegeket pontosan meg kell tanítani a pumpa használatára, programozására, az infúziós készlet kezelésére, valamint csatlakoztatásának módjára.

Az infúziót nem szabad olyankor feltölteni, amikor az éppen be van kötve a betegnek, mert ez véletlen túladagoláshoz vezethet.

Az infúziós sebesség  (ml/óra) az alábbi képlet alapján számolható ki:

 (ml/óra) = D (ng/ttkg/perc) × T (ttkg) × [0,00006 / treprosztinil‑koncentráció (mg/ml)]

D = előírt dózis ng/ttkg/perc értékben kifejezve

T = a beteg testtömege kg-ban kifejezve

A Tresuvi‑ból 1; 2,5; 5 és 10 mg/ml-es koncentrációjú készítmények vannak forgalomban.

Subcutan infúzióként a Tresuvi-t további hígítás nélkül kell adagolni a kiszámolt subcutan infúziós sebességgel (ml/óra), amelyet a beteg dózisa (ng/ttkg/perc), testtömege (ttkg) és a Tresuvi injekciós üveg tartalmának koncentrációja (mg/ml) alapján határoznak meg. Használat közben egy hígítatlan Tresuvi tartály (fecskendő) maximálisan 14 napig adagolható 37 C-on. A subcutan infúzió sebességét a következő képlet alapján kell meghatározni:

Subcutan infúzió sebessége (ml/óra)	=	dózis (ng/ttkg/perc)	×	Tömeg (kg)	×	0,00006*
		Tresuvi injekciós üvegen feltüntetett hatáserősség (mg/ml)

*Átváltási faktor 0,00006 = 60 perc/óra × 0,000001 mg/ng

A subcutan infúzió számításának példái az alábbiakban találhatók:

1. példa:

Egy 60 kg tömegű egyén esetében az 1,25 ng/ttkg/perc ajánlott kezdeti dózisnál az 1 mg/ml Tresuvi injekciós üveg koncentrációt használva, az infúzió sebességét a következőképpen számoljuk ki:

Subcutan infúzió sebessége (ml/óra)	=	1,25 ng/ttkg/perc	×	60 kg	×	0,00006	= 0,005 ml/óra
		1 mg/ml

2. példa:

Egy 65 kg tömegű egyén esetében a 40 ng/ttkg/perc ajánlott kezdeti dózisnál az 5 mg/ml Tresuvi injekciós üveg koncentrációt használva, az infúzió sebességét a következőképpen számoljuk ki:

Subcutan infúzió sebessége (ml/óra)	=	40 ng/ttkg/perc	×	65 kg	×	0,00006	= 0,031 ml/óra
		5 mg/ml

Az 1. táblázatban a 1 mg/ml-es Tresuvi készítményre vonatkozó subcutan infúziós sebességek láthatók, különböző testtömegű betegek esetében, ahol a testtömegegységenkénti adag maximálisan 42,5 ng/ttkg/perc lehet.

1. táblázat:

A subcutan pumpa infúziós sebessége (ml/óra) Tresuvi beadása esetén 1 mg/ml-es treprosztinil koncentrációnál
Beteg testtömege (kg)
Dózis (ng/ttkg/perc)	25	30	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
1,25	0,002	0,002	0,003	0,003	0,003	0,004	0,004	0,005	0,005	0,005	0,006	0,006	0,006	0,007	0,007	0,008
2,5	0,004	0,005	0,005	0,006	0,007	0,008	0,008	0,009	0,010	0,011	0,011	0,012	0,013	0,014	0,014	0,015
3,75	0,006	0,007	0,008	0,009	0,010	0,011	0,012	0,014	0,015	0,016	0,017	0,018	0,019	0,020	0,021	0,023
5	0,008	0,009	0,011	0,012	0,014	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,024	0,026	0,027	0,029	0,030
6,25	0,009	0,011	0,013	0,015	0,017	0,019	0,021	0,023	0,024	0,026	0,028	0,030	0,032	0,034	0,036	0,038
7,5	0,011	0,014	0,016	0,018	0,020	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,045
8,75	0,013	0,016	0,018	0,021	0,024	0,026	0,029	0,032	0,034	0,037	0,039	0,042	0,045	0,047	0,050	0,053
10	0,015	0,018	0,021	0,024	0,027	0,030	0,033	0,036	0,039	0,042	0,045	0,048	0,051	0,054	0,057	0,060
11,25	0,017	0,020	0,024	0,027	0,030	0,034	0,037	0,041	0,044	0,047	0,051	0,054	0,057	0,061	0,064	0,068
12,5	0,019	0,023	0,026	0,030	0,034	0,038	0,041	0,045	0,049	0,053	0,056	0,060	0,064	0,068	0,071	0,075
13,75	0,021	0,025	0,029	0,033	0,037	0,041	0,045	0,050	0,054	0,058	0,062	0,066	0,070	0,074	0,078	0,083
15	0,023	0,027	0,032	0,036	0,041	0,045	0,050	0,054	0,059	0,063	0,068	0,072	0,077	0,081	0,086	0,090
16,25	0,024	0,029	0,034	0,039	0,044	0,049	0,054	0,059	0,063	0,068	0,073	0,078	0,083	0,088	0,093	0,098
17,5	0,026	0,032	0,037	0,042	0,047	0,053	0,058	0,063	0,068	0,074	0,079	0,084	0,089	0,095	0,100	0,105
18,75	0,028	0,034	0,039	0,045	0,051	0,056	0,062	0,068	0,073	0,079	0,084	0,090	0,096	0,101	0,107	0,113
20	0,030	0,036	0,042	0,048	0,054	0,060	0,066	0,072	0,078	0,084	0,090	0,096	0,102	0,108	0,114	0,120
21,25	0,032	0,038	0,045	0,051	0,057	0,064	0,070	0,077	0,083	0,089	0,096	0,102	0,108	0,115	0,121	0,128
22,5	0,034	0,041	0,047	0,054	0,061	0,068	0,074	0,081	0,088	0,095	0,101	0,108	0,115	0,122	0,128	0,135
23,75	0,036	0,043	0,050	0,057	0,064	0,071	0,078	0,086	0,093	0,100	0,107	0,114	0,121	0,128	0,135	0,143
25	0,038	0,045	0,053	0,060	0,068	0,075	0,083	0,090	0,098	0,105	0,113	0,120	0,128	0,135	0,143	0,150
27,5	0,041	0,050	0,058	0,066	0,074	0,083	0,091	0,099	0,107	0,116	0,124	0,132	0,140	0,149	0,157	0,165
30	0,045	0,054	0,063	0,072	0,081	0,090	0,099	0,108	0,117	0,126	0,135	0,144	0,153	0,162	0,171	0,180
32,5	0,049	0,059	0,068	0,078	0,088	0,098	0,107	0,117	0,127	0,137	0,146	0,156	0,166	0,176	0,185	0,195
35	0,053	0,063	0,074	0,084	0,095	0,105	0,116	0,126	0,137	0,147	0,158	0,168	0,179	0,189	0,200	0,210
37,5	0,056	0,068	0,079	0,090	0,101	0,113	0,124	0,135	0,147	0,158	0,169	0,180	0,191	0,203	0,214	0,225
40	0,060	0,072	0,084	0,096	0,108	0,120	0,132	0,144	0,156	0,168	0,180	0,192	0,204	0,216	0,228	0,240
42,5	0,064	0,077	0,089	0,102	0,115	0,128	0,140	0,153	0,166	0,179	0,191	0,204	0,217	0,230	0,242	0,255

Alkalmazás folyamatos intravénás infúzióban külső hordozható infúziós pumpa segítségével

A Tresuvi‑t folyamatos intravénás infúzióban centrális vénás katéteren át, külső, hordozható infúziós pumpával kell alkalmazni. Ideiglenesen is alkalmazható perifériás, lehetőleg nagy vénába bevezetett vénakanülön át. A néhány óránál hosszabb perifériás infúzió thrombophlebitis fokozott kockázatával járhat (lásd 4.8 pont).

A gyógyszerbevitel esetleges megszakításait elkerülendő, a beteg számára tartalék infúziós pumpát és infúziós szerelékeket is biztosítani kell, arra az esetre, ha a gyógyszer alkalmazásához szükséges készülék meghibásodna.

A hígított Tresuvi intravénás beadásához használt külső, hordozható infúziós pumpa legyen:

1) kisméretű és könnyű;

2) alkalmas az infúziós sebesség beállítására, körülbelül 0,05 ml/órás fokozatokban (az áramlási sebesség jellemzően 0,4‑2 ml/óra);

3) ellátva riasztással eltömődés / nincs adagolás, alacsony akkumulátortöltöttség, programozási hiba és motorhiba esetére;

4) pontos: az óránként beadandó dózist legalább ± 6%-os pontossággal juttassa be;

5) pozitív nyomás által vezérelt. A tartály anyaga poli(vinil-klorid), polipropilén vagy üveg legyen.

A Tresuvi-t steril, injekcióhoz való vízzel vagy 0,9%-os (tömeg/térfogat) nátrium-klorid injekcióval kell hígítani és intravénásan, folyamatos infúzióban, műtéti úton behelyezett állandó centrális vénás katéteren vagy – ideiglenesen – perifériás vénakanülön át kell beadni, intravénás gyógyszerbevitelre szolgáló infúziós pumpával.

Megfelelő külső, hordozható infúziós pumpa és tartály használata esetén először az infúzió beadásának kívánt időtartamát lehetővé tevő, előre meghatározott infúziós sebességet kell kiválasztani. A hígított Tresuvi alkalmazásának maximális időtartama nem lehet hosszabb 24 óránál (lásd 6.3 pont).

Az intravénás infúziós rendszerek tartályainak térfogata jellemzően 20, 50 vagy 100 ml. Az intravénás infúzió szükséges beadási sebességének (ml/óra), a beteg számára előírt dózisnak (ng/ttkg/perc), valamint a beteg testtömegének (kg) a meghatározása után a treprosztinil hígított intravénás oldatának koncentrációja (mg/ml) a következő képlettel számolható ki:

1. lépés

Hígított intravénás treprosztinil-oldat koncentrációja (mg/ml)	=	dózis (ng/ttkg/perc)	×	Tömeg (kg)	×	0,00006
		Intravénás infúzió sebessége (ml/óra)

A hígított intravénás treprosztinil‑oldat adott tartályméretnek megfelelő koncentrációjának előállításához szükséges Tresuvi mennyisége a következő képlettel számolható ki:

2. lépés

A Tresuvi mennyisége (ml)	=	Hígított intravénás treprosztinil-oldat koncentrációja (mg/ml)	×	A tartályban lévő hígított Tresuvi oldat össztérfogata (ml)
		Tresuvi injekciós üvegen feltüntetett hatáserősség (mg/ml)

Ezután a Tresuvi számított mennyiségét a tartályba töltjük, elegendő térfogatú oldószerrel (steril injekcióhoz való víz vagy 0,9%‑os NaCl injekció) együtt, a szükséges össztérfogat eléréséig.

Íme néhány példa az intravénás infúzióra vonatkozó számításokra:

3. példa:

Egy 60 kg-os személy 5 ng/ttkg/perc dózist kap előre meghatározott 1 ml/órás intravénás infúziós sebességgel, 50 ml-es tartályból. A treprosztinil hígított intravénás oldatának a koncentrációját a következőképpen számítjuk ki:

1. lépés

Hígított intravénás treprosztinil-oldat koncentrációja (mg/ml)	=	5 ng/ttkg/perc	×	60 kg	×	0,00006	= 0,018 mg/ml (18 000 ng/ml)
		1 ml/óra

A 0,018 mg/ml összkoncentrációjú és 50 ml össztérfogatú hígított treprosztinil előállításához (1 mg/ml hatáserősségű kiszerelés felhasználása esetén) szükséges Tresuvi mennyiséget a következőképpen számítjuk ki:

2. lépés

A Tresuvi mennyisége (ml)	=	0,018 mg/ml	× 50 ml = 0,9 ml
		1 mg/ml

A treprosztinil hígított intravénás oldatát a 3. példában szereplő személynek szánt koncentrációban tehát úgy készítenénk el, hogy 0,9 ml 1 mg/ml Tresuvi-t adagolnánk a megfelelő tartályba, megfelelő térfogatú oldószerrel együtt, 50 ml-es össztérfogat eléréséig a tartályban. Az infúziós pumpán ebben a példában 1 ml/óra áramlási sebességet állítanánk be.

4. példa:

Egy 75 kg-os személy 30 ng/ttkg/perc dózist kap előre meghatározott 2 ml/órás intravénás infúziós sebességgel, 100 ml-es tartályból. A treprosztinil hígított intravénás oldatának a koncentrációját a következőképpen számítjuk ki:

1. lépés

Hígított intravénás treprosztinil-oldat koncentrációja (mg/ml)	=	30 ng/ttkg/perc	×	75 kg	×	0,00006	= 0,0675 mg/ml (67 500 ng/ml)
		2 ml/óra

A 0,0675 mg/ml összkoncentrációjú és 100 ml össztérfogatú hígított treprosztinil előállításához (2,5 mg/ml hatáserősségű kiszerelés felhasználása esetén) szükséges Tresuvi mennyiséget a következőképpen számítjuk ki:

2. lépés

A Tresuvi mennyisége (ml)	=	0,0675 mg/ml	× 100 ml = 2,7 ml
		2,5 mg/ml

A treprosztinil hígított intravénás oldatát a 4. példában szereplő személynek szánt koncentrációban tehát úgy készítenénk el, hogy 2,7 ml 2,5 mg/ml Tresuvi-t adagolnánk a megfelelő tartályba, megfelelő térfogatú oldószerrel együtt, 100 ml-es össztérfogat eléréséig a tartályban. Az infúziós pumpán ebben a példában 2 ml/óra áramlási sebességet állítanánk be.

A 2. táblázat a Tresuvi 1 mg/ml hatáserősségére vonatkozóan ad útmutatást arra, hogy a Tresuvi mekkora térfogatát (ml) kell hígítani 20 ml-es, 50 ml-es vagy 100 ml-es tartályokban (sorrendben 0,4, 1 vagy 2 ml/óra infúziós sebességhez) különböző testtömegű betegek számára, legfeljebb 42,5 ng/ttkg/perc dózisig.

2. táblázat:

1,0 mg/ml Tresuvi kazettában vagy fecskendőben hígítandó térfogata (ml) 20 ml (0,4 ml/óra infúziós sebesség), 50 ml (1 ml/óra infúziós sebesség), 100 ml-es kazetta (2 ml/óra infúziós sebesség)
Dózis (ng/ttkg/perc)	Beteg testtömege (kg)
25	30	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
1,25	0,094	0,113	0,131	0,150	0,169	0,188	0,206	0,225	0,244	0,263	0,281	0,300	0,319	0,338	0,356	0,375
2,5	0,188	0,225	0,263	0,300	0,338	0,375	0,413	0,450	0,488	0,525	0,563	0,600	0,638	0,675	0,713	0,750
3,75	0,281	0,338	0,394	0,450	0,506	0,563	0,619	0,675	0,731	0,788	0,844	0,900	0,956	1,013	1,069	1,125
5	0,375	0,450	0,525	0,600	0,675	0,750	0,825	0,900	0,975	1,050	1,125	1,200	1,275	1,350	1,425	1,500
6,25	0,469	0,563	0,656	0,750	0,844	0,938	1,031	1,125	1,219	1,313	1,406	1,500	1,594	1,688	1,781	1,875
7,5	0,563	0,675	0,788	0,900	1,013	1,125	1,238	1,350	1,463	1,575	1,688	1,800	1,913	2,025	2,138	2,250
8,75	0,656	0,788	0,919	1,050	1,181	1,313	1,444	1,575	1,706	1,838	1,969	2,100	2,231	2,363	2,494	2,625
10	0,750	0,900	1,050	1,200	1,350	1,500	1,650	1,800	1,950	2,100	2,250	2,400	2,550	2,700	2,850	3,000
11,25	0,844	1,013	1,181	1,350	1,519	1,688	1,856	2,025	2,194	2,363	2,531	2,700	2,869	3,038	3,206	3,375
12,5	0,938	1,125	1,313	1,500	1,688	1,875	2,063	2,250	2,438	2,625	2,813	3,000	3,188	3,375	3,563	3,750
13,75	1,031	1,238	1,444	1,650	1,856	2,063	2,269	2,475	2,681	2,888	3,094	3,300	3,506	3,713	3,919	4,125
15	1,125	1,350	1,575	1,800	2,025	2,250	2,475	2,700	2,925	3,150	3,375	3,600	3,825	4,050	4,275	4,500
16,25	1,219	1,463	1,706	1,950	2,194	2,438	2,681	2,925	3,169	3,413	3,656	3,900	4,144	4,388	4,631	4,875
17,5	1,313	1,575	1,838	2,100	2,363	2,625	2,888	3,150	3,413	3,675	3,938	4,200	4,463	4,725	4,988	5,250
18,75	1,406	1,688	1,969	2,250	2,531	2,813	3,094	3,375	3,656	3,938	4,219	4,500	4,781	5,063	5,344	5,625
20	1,500	1,800	2,100	2,400	2,700	3,000	3,300	3,600	3,900	4,200	4,500	4,800	5,100	5,400	5,700	6,000
21,25	1,594	1,913	2,231	2,550	2,869	3,188	3,506	3,825	4,144	4,463	4,781	5,100	5,419	5,738	6,056	6,375
22,5	1,688	2,025	2,363	2,700	3,038	3,375	3,713	4,050	4,388	4,725	5,063	5,400	5,738	6,075	6,413	6,750
23,75	1,781	2,138	2,494	2,850	3,206	3,563	3,919	4,275	4,631	4,988	5,344	5,700	6,056	6,413	6,769	7,125
25	1,875	2,250	2,625	3,000	3,375	3,750	4,125	4,500	4,875	5,250	5,625	6,000	6,375	6,750	7,125	7,500
27,5	2,063	2,475	2,888	3,300	3,713	4,125	4,538	4,950	5,363	5,775	6,188	6,600	7,013	7,425	7,838	8,250
30	2,250	2,700	3,150	3,600	4,050	4,500	4,950	5,400	5,850	6,300	6,750	7,200	7,650	8,100	8,550	9,000
32,5	2,438	2,925	3,413	3,900	4,388	4,875	5,363	5,850	6,338	6,825	7,313	7,800	8,288	8,775	9,263	9,750
35	2,625	3,150	3,675	4,200	4,725	5,250	5,775	6,300	6,825	7,350	7,875	8,400	8,925	9,450	9,975	10,500
37,5	2,813	3,375	3,938	4,500	5,063	5,625	6,188	6,750	7,313	7,875	8,438	9,000	9,563	10,125	10,688	11,250
40	3,000	3,600	4,200	4,800	5,400	6,000	6,600	7,200	7,800	8,400	9,000	9,600	10,200	10,800	11,400	12,000
42,5	3,188	3,825	4,463	5,100	5,738	6,375	7,013	7,650	8,288	8,925	9,563	10,200	10,838	11,475	12,113	12,750

A külső, hordozható infúziós pumpa segítségével történő, folyamatos intravénás infúzióban részesülő betegek oktatása

A terápiáért felelős klinikai csapatnak feltétlenül gondoskodnia kell arról, hogy a beteg teljes körű képzést kapjon és képes legyen használni a választott infúziós eszközt. A személyes oktatás és felügyelet időszakának mindaddig kell tartania, amíg a beteget alkalmasnak nem ítélik az infúziók cseréjére, az áramlási sebesség/dózis a kapott útmutatásnak megfelelő módosítására, valamint arra, hogy a készülék gyakori riasztójelzései esetén beavatkozzék. A betegeket meg kell tanítani arra, hogy az aszepszis módszereit alkalmazva, szakszerűen készítsék elő a treprosztiniles infúziós tartályt, továbbá légtelenítsék az infúziós szereléket és csatlakozóit. A beteget mindenképpen el kell látni – a pumpa gyártója által vagy a gyógyszert rendelő orvos által kifejezetten a betegnek összeállított – írásba adott útmutatással. Ebben szerepelniük kell a gyógyszerbevitelhez kapcsolódó szokványos tevékenységeknek, az eltömődés és a pumpa riasztójelzései esetén szükséges teendőknek, valamint a vészhelyzetben elérhető kapcsolattartó adatainak.

A katéterrel összefüggő szisztémás fertőzések kockázatának minimalizálása egy külső, hordozható infúziós pumpa használata esetén

A katéterrel összefüggő szisztémás fertőzések kockázatának lehető legteljesebb kiküszöbölése érdekében a treprosztinilt intravénás infúzióban, külső, hordozható infúziós pumpa alkalmazásával kapó betegek esetében nagy figyelmet kell szentelni a következőknek (lásd 4.4 pont). Ezek a tanácsok összhangban állnak a katéterrel összefüggő szisztémás fertőzések megelőzését célzó legjobb gyakorlatra vonatkozó, jelenlegi iránymutatásokkal:

Általános alapelvek

• A lehető legkevesebb porttal ellátott, mandzsettás és subcutan alagúton át bevezetett centrális vénás katétert (CVC) kell használni.

• A CVC bevezetését steril izolálással kell végezni.

• A katéter bevezetésekor, cseréjekor, kezelésekor, javításakor vagy belépési pontjának vizsgálatakor és/vagy a fedőkötés cseréjekor alkalmazni kell a szakszerű kézhigiéné és aszepszis szabályait.

• A katéter bevezetésének helyét steril (két naponként cserélt) gézzel vagy steril, átlátszó, féligáteresztő (legalább hétnaponként cserélt) kötszerrel kell fedni.

• A kötést ki kell cserélni, ha átnedvesedett, meglazult vagy szennyeződött, vagy miután megvizsgálták a katéter belépési helyét.

• Lokális antibiotikum kenőcsöket vagy krémeket nem szabad használni, mert ezek kedvezhetnek a gombás fertőzéseknek és az antimicrobialis szerekre rezisztens baktériumoknak.

A hígított Tresuvi oldat felhasználási időtartama

• A hígított készítmény legfeljebb 24 órán át használható.

0,2 mikronos soros szűrő használata

• Az infúziós szerelék és a katéter csatlakozója közé 0,2 mikronos szűrőt kell iktatni és azt 24 óránként, az infúziós tartállyal együtt cserélni kell.

További két, a vízzel terjedő Gramm-negatív szisztémás fertőzések megelőzése szempontjából esetleg fontos ajánlás a katéter csatlakozójának kezelésére vonatkozik. Így például:

Osztott membrános, zárt elosztós rendszer használata

• Zárt elosztós (inkább osztott membrános, mint mechanikus szeleppel ellátott) rendszer használata biztosítja, hogy az infúziós rendszer minden egyes szétkapcsolásakor légmentesen zárt maradjon a katéter lumene. Ez megelőzi azt, hogy a mikrobás szennyeződés kockázatának legyen kitéve.

• Az osztott membrános zárt elosztóval ellátott eszközt 7 naponta cserélni kell.

Luer-záras infúziós összekötők

A víz útján terjedő Gram-negatív mikroorganizmusokkal történő szennyeződés kockázata nagy valószínűséggel fokozott, ha az infúziós szerelék vagy a zárt elosztó cseréjekor nedves a Luer-záras összekötő.

Ezért:

• Helyteleníteni kell az úszást és az infúziós rendszer alámerítését a katéterelosztóhoz történő csatlakozás helyénél.

• A zárt elosztóval ellátott eszköz cseréjekor a Luer-zár menetes része nem lehet szemmel láthatóan vizes.

• Az infúziós szereléket csak 24 óránként, a csere időpontjában szabad lekapcsolni a zárt elosztóval ellátott eszközről.

Adagolás folyamatos, intravénás infúzióként egy teljes egészében a szervezetbe beültetett infúziós pumpa segítségével, a Tresuvi intravénás úton történő rendeltetésszerű alkalmazása mellett

A Tresuvi adagolható folyamatos, intravénás infúzióként egy centrális vénás katéteren keresztül, sebészileg elhelyezett és teljes mértékben belsőleg alkalmazott, beültethető infúziós pumpa segítségével, amely a Tresuvi intravénás adagolásának rendeltetésszerű használata érdekében beépített akusztikus riasztóval (elzáródás és alacsony elemtöltöttség kijelzésére), valamint 0,22 µm-es belső szűrővel van ellátva a véráramba jutó fertőzés kockázatának csökkentése érdekében. A fix infúziós sebességű, beültethető pumpák különböző tartálytérfogattal és tartálymodellel állnak rendelkezésre, ami lehetővé teszi az egyénileg szükséges adagok beállítását, és ezáltal a túladagolási vagy aluldozírozási helyzetek elkerülését. A szilikontető (a szeptum) élettartama minimum 500 átszúrásra van tervezve a betöltő-port esetében, és 250 átszúrásra a katéter-port esetében.

A pumpa előkészítésére, beültetésére, ellenőrzésére és újratöltésére vonatkozó konkrét utasításokkal kapcsolatban kérjük, mindenképpen olvassa el a pumpa gyártójának kezelői útmutatóját.

A rendelkezésre álló stabilitásvizsgálati adatok alapján lehetőség szerint előnyösebb a 0,5 mg/ml-nél nagyobb koncentrációjú oldatot használni a beültethető pumpa tartályának feltöltéséhez (lásd 6.3 pont). A tömeget és a pumpa jellemzőit figyelembe vevő számítások részletes leírása a pumpa kézikönyv tartalmazza.

A beültethető pumpával történő folyamatos intravénás infúziót olyan válogatott betegek számára kell fenntartani, akik tolerálni tudják magát az eljárást, és akikről igazoltan kimutatható, hogy tolerálják a treprosztinilt, akiket a treprosztinil infúzióval stabilizáltak, és akik nem tolerálják, vagy nem alkalmasak a szubkután vagy az intravénás külső adagolásra, vagy elutasítják azt.

A beültethető pumpával adagolt kezdeti dózis megegyezik a külső infúziós pumpával adagolt, az átállás idejében kapott stabil adaggal. A beültethető pumpa nem alkalmas a kezdeti dózis beállítására.

Az infúziós pumpát csak az infúziós rendszer működésére és használatára betanított, szakképzett orvos ültetheti be.

A pumpa feltöltését kizárólag olyan képzett egészségügyi szakember végezheti kórházi környezetben, aki megkapta az infúziós rendszer működtetésére és használatára vonatkozó képzést a gyártó használati utasításának megfelelően, és akinek megfelelő felkészültsége van a treprosztinil nem tervezett szervezetbe kerülése vagy a pumpát körülvevő szubkután térbe való beszivárgása esetén fellépő szövődmények kezelésére.

A fix áramlási sebességű beültethető infúziós pumpa a használat során eltérést mutathat az infúziós sebesség terén. A beültetett pumpa biztonságos klinikai használata a pumpa alkalmazásában jártas egészségügyi szakember által mért tényleges klinikai áramlási sebesség összehasonlításával biztosítható minden egyes feltöltéskor, a pumpában maradó gyógyszermennyiség figyelembevételével. Minden egyes újratöltést a használati utasítás alapján kell végezni, biztosítva a szükséges műveletek elvégzését.

A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy elzáródási riasztás esetén azonnal lépjen kapcsolatba a kezelő kórházzal.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Vénaelzáródásos betegséggel összefüggő pulmonalis artériás hypertonia

• Súlyos balszívfél diszfunkció okozta szívelégtelenség

• Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C stádium)

• Aktív emésztőrendszeri fekély, intracranialis vérzés, sérülés, vagy egyéb vérzés

• Veleszületett vagy szerzett szívbillentyű-elégtelenség vele klinikailag összefüggésben álló szívizomműködési zavarral, mely nem áll kapcsolatban a pulmonalis artériás hypertoniával

• Súlyos szívkoszorúér-betegség, instabil angina; myocardialis infarctus az utóbbi hat hónapon belül; dekompenzált szívelégtelenség, mely nem áll szigorú orvosi felügyelet alatt; súlyos arrhythmiák; cerebrovascularis események (pl. tranziens ischaemiás roham, stroke) az utóbbi három hónapban.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Tresuvi-kezelés elkezdésével kapcsolatban figyelembe kell venni, hogy az infúziót nagy valószínűséggel hosszú ideig folytatni kell. Ezért gondosan mérlegelni kell, hogy mennyire képes a beteg elfogadni és megfelelően kezelni a bennmaradó katétert és az infúziós eszközt.

A treprosztinil erős pulmonalis és szisztémás értágító. Az alacsony szisztémás artériás nyomással rendelkező betegeknél a treprosztinil-kezelés növelheti a szisztémás hypotensio kockázatát. A kezelés nem ajánlott olyan betegek esetén, akiknek a szisztolés artériás nyomása 85 Hgmm-nél kisebb.

Az adagolás bármiféle megváltoztatásánál ajánlott a szisztémás vérnyomást és a pulzust megmérni, és az infúziós kezelést leállítani, ha a hypotensiós tünetek fokozódnának, vagy ha a szisztolés vérnyomás értéke 85 Hgmm-re, illetve ennél alacsonyabb értékre csökkenne.

A treprosztinil-kezelés hirtelen megvonása, vagy a treprosztinil adagjának hirtelen nagymértékű csökkentése a pulmonalis artériás hypertonia gyors visszaállását eredményezheti (lásd 4.2 pont).

Ha egy treprosztinillel kezelt betegnél pulmonalis oedema alakul ki, akkor társult betegségként számolni kell egy esetleges pulmonalis vénaelzáródás lehetőségével. Ilyenkor a kezelést le kell állítani.

Elhízott betegek esetén (a testtömegindex 30 ttkg/m²-nél nagyobb) a treprosztinil lassabban ürül.

A súlyosabb (NYHA szerinti IV-es funkcionális osztályú) pulmonalis artériás hypertoniában szenvedő betegek esetén a treprosztinillel történő subcutan kezelés előnye nem bizonyított.

A treprosztinil hatásosság/biztonságosság arányát nem tanulmányozták bal-jobb cardialis shunttel, portalis hypertensióval vagy HIV-fertőzéssel társult pulmonalis artériás hypertonia esetén.

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében a dózist nagy körültekintéssel kell megállapítani (lásd a 4.2 pontot).

Fokozott elővigyázatosságra van szükség ott, ahol a treprosztinil a thrombocytaaggregáció gátlása révén növelheti a vérzés kockázatát.

Ez a gyógyszer maximum 36,8 mg nátriumot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,8%-ának felnőtteknél.

A gyógyszer együttes alkalmazása citokróm P450 (CYP) 2C8 enzimgátlókkal (pl. gemfibrozillal) fokozhatja a treprosztinil-expozíciót (a C_max- és AUC-értéket is). A fokozott expozíció megnövelheti a treprosztinillel összefüggésbe hozható nemkívánatos események előfordulását. Meg kell fontolni a treprosztinil dózisának csökkentését (lásd 4.5 pont).

A gyógyszer együttes alkalmazása CYP 2C8 enziminduktorokkal (pl. rifampicinnel) csökkentheti a treprosztinil-expozíciót. A csökkent expozíció következtében valószínűsíthetően csökken a klinikai hatásosság. Meg kell fontolni a treprosztinil dózisának növelését (lásd 4.5 pont).

Az intravénás gyógyszerbeviteli rendszernek tulajdonítható mellékhatások

A centrális vénás katéterrel összefüggő szisztémás fertőzésekről és szepszisről számoltak be treprosztinilt intravénás infúzióban kapó betegeknél. Ezek a kockázatok a gyógyszerbeviteli rendszernek tulajdoníthatók. Az Egyesült Államok Közegészségügyi Hatósága (Centers for Disease Control & Prevention), PAH kezelésére treprosztinilt intravénás infúzióban, külső, hordozható pumpával alkalmazó hét amerikai központban lefolytatott retrospektív felmérésének megállapítása szerint a katéterrel összefüggő szisztémás fertőzések előfordulási gyakorisága 1,10 esemény/1000 katéternap. A klinikusoknak tudatában kell lenniük, hogy a hosszú távon centrális vénás katétert viselő betegeket egy sor Gram-negatív és Gram-pozitív mikroorganizmus fertőzheti meg, ezért az alkalmazás előnyben részesített módja a hígítatlan Tresuvi folyamatos, subcutan infúziója.

A teljes egészében szervezetbe beültethető pumpa esetében a fertőzések, így a véráramba jutó fertőzések kockázata jelentősen alacsonyabb, mint a külső, hordozható pumpák esetében.

A terápiáért felelős klinikai csapatnak feltétlenül gondoskodnia kell arról, hogy a beteg teljes körű képzést kapjon és képes legyen használni a választott infúziós eszközt (lásd 4.2 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Fokozott elővigyázatosságot igénylő gyógyszer-kombinációk

• diuretikumok, vérnyomáscsökkentő készítmények és egyéb értágítók

A treprosztinil és diuretikumok, vérnyomáscsökkentő készítmények vagy egyéb értágítók együttes alkalmazása növeli a szisztémás hypotensio kockázatát.

• thrombocytaaggregáció-gátlók, az NSAID készítményeket is beleértve, valamint véralvadásgátlók

A treprosztinil gátolhatja a thrombocyták működését. A treprosztinil együttes alkalmazása thrombocytaaggregáció-gátlókkal – az NSAID-készítményeket is beleértve –, nitrogén-monoxid donorokkal vagy véralvadásgátlókkal, növelheti a vérzés kockázatát. A véralvadásgátlóval kezelt betegek ellenőrzésének szigorú összhangban kell lennie az ilyen kezelések során alkalmazott szokásos orvosi gyakorlatra vonatkozó ajánlásokkal. Véralvadásgátlókat szedő betegek esetében más thrombocytaaggregáció-gátlók együttes alkalmazása kerülendő. A treprosztinil folyamatos subcutan infúziója nincs hatással egyetlen warfarin dózis (25 mg) farmakodinámiájára és farmakokinetikájára. Nincsenek azonban rendelkezésre álló adatok a treprosztinil és nitrogén-monoxid donorok együttes alkalmazása esetén fellépő lehetséges interakciókról, melyek a vérzések bekövetkezésének fokozott kockázatához vezetnének.

• furoszemid

Furoszemiddel kezelt betegeknél enyhén csökkenhet a treprosztinil-plazmaclearence értéke. Ez a kölcsönhatás valószínűleg a mindkét vegyületre jellemző néhány közös anyagcsere-tulajdonságnak (karboxilátcsoport glükurokonjugáció) tulajdonítható.

• citokróm P450 (CYP) 2C8 enziminduktorok/-inhibitorok

Gemfibrozil – Humán farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a per os szedett treprosztinil-diolamin együttes alkalmazása a citokróm P450 (CYP) 2C8 enzimgátló gemfibrozillal megkétszerezi a treprosztinil-expozíciót (a C_max- és AUC-értéket is). Nem határozták meg, hogy a treprosztinil parenterális (subcutan vagy intravénás) alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát megváltoztatják-e a CYP2C8-gátlók. Ha a titrálási időszak után egy CYP2C8-gátlót (pl. gemfibrozil, trimetoprim vagy deferazirox) adnak a beteg gyógyszereihez, vagy távolítanak el közülük, meg kell fontolni a treprosztinil dózisának módosítását.

Rifampicin – Humán farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a per os szedett treprosztinil-diolamin együttes alkalmazása a CYPC8 enziminduktor rifampicinnel csökkenti a treprosztinil-expozíciót (körülbelül 20%-kal). Nem határozták meg, hogy a treprosztinil parenterális (subcutan vagy intravénás) alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát megváltoztatja-e a rifampicin. Ha a titrálási időszak után rifampicint adnak a beteg gyógyszereihez, vagy távolítanak el közülük, meg kell fontolni a treprosztinil dózisának módosítását.

A CYP2C8-serkentők (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és orbáncfű) csökkenthetik a treprosztinil-expozíciót. Ha a titrálási időszak után egy CYP2C8-induktort adnak a beteg gyógyszereihez, vagy távolítanak el közülük, meg kell fontolni a treprosztinil dózisának módosítását.

• boszentán

A boszentánnal (250 mg/nap) és treprosztinil-diolaminnal (per os 2 mg/nap) végzett humán farmakokinetikai vizsgálatban nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót a treprosztinil és a boszentán között.

• szildenafil

A szildenafillel (60 mg/nap) és treprosztinil-diolaminnal (per os 2 mg/nap) végzett humán farmakokinetikai vizsgálatban nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót a treprosztinil és a szildenafil között.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A treprosztinil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a terhességre kifejtett hatás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). Emberek esetében a potenciális veszély nem ismert. A treprosztinil terhesség alatt kizárólag akkor alkalmazható, ha az anyát érintő lehetséges előnyök meghaladják a magzatra gyakorolt potenciális veszélyek nagyságát.

Fogamzóképes nők

A treprosztinil-kezelés során fogamzásgátlás ajánlott.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a treprosztinil kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A treprosztinilt szedő szoptató anyáknak javasolt a szoptatás felfüggesztése.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A treprosztinil-kezelés elkezdése, illetve az adag beállítása nemkívánatos hatásokkal, mint például tüneti szisztémás hypotensióval vagy szédüléssel járhat, ami kedvezőtlenül befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A treprosztinillel kapcsolatban a placebokontrollos vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észlelt, kezeléssel összefüggő mellékhatások a következő gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszer-kategória	Mellékhatás	Frekvencia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Nagyon gyakori
Szédülés	Gyakori
Érbetegségek és tünetek	Értágulat, kipirulás	Nagyon gyakori
Hypotonia	Gyakori
Vérzéssel járó esemény§	Gyakori
Thrombophlebitis*	Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasmenés, hányinger	Nagyon gyakori
Hányás	Gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrkiütés	Nagyon gyakori
Viszketés	Gyakori
Generalizált kiütés (macularis vagy papularis jellegű)	Nem ismert
A váz és izomrendszer, kötőszövet és csont betegségei és tünetei	Állkapocsfájdalom	Nagyon gyakori
Myalgia, arthralgia	Gyakori
Végtagfájdalom	Gyakori
Csontfájdalom	Nem ismert
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Infúzió beadásának helye körüli fájdalom, infúzió helye körüli reakció, vérzés vagy haematoma.	Nagyon gyakori
Oedema	Gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Thrombocytopenia	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	A vér centrális vénás katéterrel kapcsolatos megfertőződése, sepsis, bacteriaemia**	Nem ismert
Fertőzés az infúzió beadásának helyén, subcutan tályog kialakulása az infúzió beadásának helyén	Nem ismert
Cellulitis	Nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nagy perctérfogattal járó szívelégtelenség	Nem ismert

* Jelentettek perifériás intravénás infúzióval kapcsolatos thrombophlebitis eseteket.

** Életveszélyes és halálos eseteket jelentettek.

§ Lásd az «Egyes mellékhatások leírása» című részt.

Egyes mellékhatások leírása

Vérzéssel járó események

Ahogyan az várható volt, gyakran előfordultak különböző vérzések ebben a betegcsoportban, ahol magas volt a véralvadásgátlóval kezelt betegek aránya. A thrombocytaaggregációra gyakorolt hatása következtében, a treprosztinil növelheti a vérzés kockázatát, ahogyan azt a kontrollos klinikai vizsgálatok során megfigyelt orrvérzések, emésztőrendszeri (GI) vérzések (többek között gastrointestinalis vérzés, végbélvérzés, fogínyvérzés és melaena) megnövekedett előfordulása is mutatja. Haemoptysis, haematemesis és haematuria is előfordult, de ezek aránya nem volt magasabb, mint a placebocsoportnál.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A treprosztinil túladagolása során jelentkező tünetek hasonlóak a dózisnövelést korlátozó tünetekhez: ezek közé tartozik a bőrpír, a fejfájás, az alacsony vérnyomás, a hányinger, a hányás és a hasmenés. Azoknál a betegeknél, akiknél a túladagolás tünetei jelentkeznek, a treprosztinil adagolását a tünetek súlyosságától függően csökkenteni, illetve szüneteltetni kell, amíg a túladagolási tünetek meg nem szűnnek. A dózis megállapításánál különösen körültekintően kell eljárni olyan betegek esetében, akik orvosi felügyelet alatt állnak, illetve, akiket nemkívánatos tünetek elkerülése érdekében figyelnek meg.

Antidotum nem ismert.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport:

Vérlemezke-aggregáció-gátlók, kivéve heparin ATC kód: B01AC21

Hatásmechanizmus:

A treprosztinil egy prosztaciklinanalóg.

Közvetlen értágító hatást fejt ki a pulmonalis és a szisztémás artériás keringésben, valamint gátolja a thrombocytaaggregációt.

Állatoknál az értágító hatás csökkenti a jobb és a bal kamrai utóterhelést (afterload), továbbá fokozza a perc- és a pulzustérfogatot. A treprosztinil pulzusra gyakorolt hatása állatokban a dózistól függően változik. Nem figyeltek meg a szív ingerületvezetésére gyakorolt jelentősebb hatást.

Hatásossági adatok pulmonalis artériás hypertoniában szenvedő felnőttek esetén:

Vizsgálatok subcutan infúzióban adagolt treprosztinillel

Két, III. fázisú randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatot végeztek a folyamatosan subcutan infúzió formájában alkalmazott treprosztinillel kapcsolatban, stabil pulmonalis artériás hypertoniában szenvedő betegek esetén. A két vizsgálatba összesen 469 felnőttet vontak be: 270, idiopathiás vagy örökletes pulmonalis artériás hypertoniás beteget (treprosztinilcsoport: 134 beteg, placebocsoport: 136 beteg), 90 olyan pulmonalis artériás hypertoniás beteget, akik ezenkívül kötőszöveti betegségben (főleg sclerodermában) is szenvedtek (treprosztinilcsoport: 41 beteg, placebocsoport: 49 beteg), valamint 109 olyan pulmonalis artériás hypertoniás beteget, akik ezenkívül veleszületett (bal-jobb shunttel járó) cardiopathiában is szenvedtek (treprosztinilcsoport: 58 beteg, placebocsoport: 51 beteg). Kiinduláskor a 6 perces gyaloglási teszten teljesített átlagos távolság a treprosztinilt subcutan infúzióban kapók csoportjában 326 ± 5 m, a placebót kapók csoportjában pedig 327 ± 6 m volt. A vizsgálat során mindkét, egymással összevetett kezelés esetén fokozatosan emelték a dózist, a pulmonalis artériás hypertonia tüneteinek és a klinikai toleranciának megfelelően. A 12 hét után elért átlagos dózis a treprosztinilcsoportban 9,3 ng/ttkg/perc, a placebocsoportban pedig 19,1 ng/ttkg/perc volt. 12 hetes kezelés után a 6 perces gyaloglási tesztben az átlagos eltérés a kiindulási értékhez képest, amelyet a mind a két vizsgálatból származó összpopulációt figyelembe véve számítottak ki a treprosztinillel kezelt betegek csoportjában –2 ± 6,61 m, a placebocsoportban pedig –21,8 ± 6,18 m volt. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a kezelés hatásossága, amelyet a 6 perces gyaloglási teszttel állapítottak meg, átlagban 19,7 m (p= 0,0064) volt, a placebóval összehasonlítva, a mindkét vizsgálatból származó összpopulációt figyelembe véve. A hemodinamikai paraméterek (átlagos pulmonalis artériás nyomás [PAPm]), a jobb pitvari nyomás [RAP], a pulmonalis vascularis resistentia [PVR], a cardialis index [CI], valamint a vénás oxigéntelítettség [SvO₂] átlagos változásai – a kiindulási értékekhez képest – azt mutatták, hogy a treprosztinil hatásosabb, mint a placebo. A pulmonalis artériás hypertonia tüneteiben (syncope, szédülés, mellkasi fájdalom, fáradtság és dyspnoe) statisztikailag szignifikáns javulás (p< 0,0001) mutatkozott. Ezenkívül a Dyspnoe-Fatigue pontérték és a Borg-féle dyspnoeérték is javult 12 hét után a treprosztinillel kezelt betegek esetében (p< 0,0001). Bizonyos kombinált kritériumok (12 hét után a fizikai teljesítőképesség [6 perces gyaloglási teszttel mérve] legalább 10%-kal javul a kiindulási értékhez képest, 12 hét után a betegek állapota legalább egy NYHA osztályt javul a kiindulási értékhez képest, a pulmonalis artériás hypertonia nem rosszabbodik, valamint a 12. hét előtt nincs haláleset) alapján, mindkét vizsgálatból származó összpopulációban történő elemzéskor azt találták, hogy a treprosztinilre a betegek 15,9%-a (37/233), míg a placebóra a betegek 3,4%-a (8/236) reagált. Az összpopuláció alcsoportanalízise azt mutatta, hogy a treposztinilnek a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns terápiás hatása volt a 6 perces gyaloglási tesztben, a betegek azon szubpopulációjánál, amelynek tagjai idiopathiás vagy örökletes pulmonalis artériás hypertoniában szenvedtek (p= 0,043), szemben a betegek azon szubpopulációjával, amelynek tagjai sclerodermával vagy veleszületett cardiopathiával társult pulmonalis artériás hypertoniában szenvedtek.

Az elsődleges végpontnál megmutatkozó hatás (pl. hat perc sétával megtett távolság változása 12 hetes kezelés után) kisebb volt, mint a boszentánnal, iloproszttal és epoprosztenollal korábban végzett vizsgálatoknál.

A treprosztinil és az epoprosztenol intravénás infúziót közvetlenül összehasonlító vizsgálatot nem végeztek.

PAH-ban szenvedő gyermekek esetén nem végeztek külön vizsgálatot.

PAH-ban szenvedő betegekkel végzett, aktív hatóanyaggal kontrollált klinikai vizsgálatokból származó adatok nem állnak rendelkezésre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Embereknél a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció a treprosztinil subcutan vagy intravénás infúziójának elkezdése után általában 15‑18 órán belül alakul ki. A treprosztinil dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja dózisarányos a 2,5 ng/ttkg/perc és legfeljebb 125 ng/ttkg/perc közötti infúziós sebességnél.

A treprosztinil subcutan és intravénás adagolása dinamikus egyensúlyi állapotban bioekvivalensnek bizonyult a 10 ng/ttkg/perc dózis esetében.

A subcutan alkalmazást követő átlagos látszólagos eliminációs felezési idő 6 órás infúzió után 1,32 és 1,42 óra közé esik, legalább 72 órás infúzió után 4,61 óra, legalább három hétig tartó infúzió után pedig 2,93 óra. A treprosztinil átlagos eloszlási térfogata 1,11 l/kg és 1,22 l/kg, a plazmaclearance értéke pedig 586,2 ml/kg/óra és 646,9 ml/kg/óra közé esett. Elhízott betegeknél (a testtömegindex 30 ttkg/m²-nél nagyobb) alacsonyabb a clearance.

Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokban [¹⁴C] radioaktív treprosztinilt használva a subcutan beadott radioaktív dózis 78,6%-át, illetve 13,4%-át mutatták ki a vizeletben, illetve a székletben, 224 órás időtartam alatt. Fő metabolit nem volt kimutatható. A vizeletben öt metabolit volt kimutatható, a beadott dózis 10,2%-a és 15,5%-a közötti mennyiségben. Ez az öt metabolit összesen 64,4%-ot tett ki. Ezek közül három a 3-hidroxi-oktil oldallánc oxidációs terméke, egy glükurokonjugált származék (treprosztinil-glükuronid), egy pedig azonosítatlan. A gyógyszer változatlan formája a vizeletben csak a dózis 3,7%-ának megfelelő mennyiségben volt kimutatható.

Egy hétnapos, tartós farmakokinetikai vizsgálat során – amelyet 14 egészséges önkéntessel végeztek, akik subcutan infúzió formájában 2,5–15 ng/ttkg/perc közötti treprosztinil-dózist kaptak – a treprosztinil dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja kétszer érte el a maximumot (éjjel 1 és délelőtt 10 órakor), és kétszer a minimumot (reggel 7 és délután 4 órakor). A maximális koncentrációk körülbelül 20‑30%-kal voltak magasabbak, mint a minimális koncentrációk.

Egy in vitro vizsgálat szerint a treprosztinil nincs gátló hatással az emberi máj microsomalis citokróm P450 izoenzimjeire (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 és CYP3A).

Továbbá a treprosztinil szedése nincs indukáló hatással a máj microsomalis fehérjéire, a teljes citokróm (CYP) P450 összetételre, illetve a CYP1A, CYP2B és CYP3A izoenzimek működésére.

Egészséges önkénteseknél paracetamollal (4 g/nap) és warfarinnal (25 mg/nap) végeztek gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat. Ezek a vizsgálatok nem mutattak klinikailag szignifikáns hatást a treprosztinil farmakokinetikájára vonatkozóan. Warfarinnal végzett vizsgálat során nem találtak egyértelmű farmakodinámiás vagy farmakokinetikai kölcsönhatást a treprosztinil és a warfarin között.

A treprosztinil metabolizmusában nagyrészt a CYP2C8 vesz részt.

Különleges betegcsoportok

Károsodott májfunkció:

Portopulmonalis artériás hypertonia és enyhe (n= 4) vagy közepesen súlyos (n= 5) májelégtelenségben szenvedő betegeknél a 150 percen keresztül 10 ng/ttkg/perc dózisban, subcutan módon adagolt treprosztinil hatására az AUC_0-24 hérték 260%-os, illetve 510%-os emelkedést mutatott az egészséges alanyokhoz képest. A májelégtelenségben szenvedő betegek esetében a clearance értékének maximális csökkenése 80% volt az egészséges felnőttekhez viszonyítva (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás:
Dialízist igénylő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (n =8), a pre- és post-dialízis során, szájon át alkalmazott treprosztinil egyszeri, 1 mg-os adagja nem változtatta meg szignifikánsan az AUC_0‑inf‑értéket az egészséges alanyokhoz képest.

5.3 Preklinikai biztonságossági adatok

A 13 és 26 hetes vizsgálatok során folyamatos subcutan infúzió formájában beadott treprosztinil-nátrium az infúzió beadásának helyén fellépő reakciókat váltott ki patkányoknál és kutyáknál (oedema/bőrpír, terimék/duzzanatok, fájdalom / érintésre való érzékenység). A kutyáknál ≥ 300 ng/ttkg/perc dózis esetében súlyos klinikai hatásokat (hipoaktivitás, hányás, híg széklet, valamint oedema az infúzió beadásának helyén), illetve (intussusceptióval és rectalis prolapsussal összefüggésben álló) halál bekövetkezését figyelték meg. Ezeknél az állatoknál a treprosztinil átlagos dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció szintjét 7,85 ng/ml-nek mérték. Embereknél is ugyanilyen nagyságrendű plazmakoncentráció mérhető az 50 ng/ttkg/percnél nagyobb dózisú treprosztinil infúzióval történő kezelése után.

Mivel a különböző dózisokkal, patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatok egyikében sem voltak az alanyok bizonyíthatóan folyamatosan, megfelelő mértékben kitéve a treprosztinil hatásának, ezért ezek a vizsgálatok nem szolgáltatnak elegendő mennyiségű információt a szer termékenységre és a születés előtti, illetve utáni fejlődésre gyakorolt hatásáról.

A treprosztinil lehetséges karcinogenitásának vizsgálatára nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket. Az in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatok alapján a treprosztinilnek semmilyen mutagén vagy klasztogén hatása nincs.

Összefoglalva, a hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-citrát

Koncentrált sósav (a pH beállításához)

Metakrezol

Nátrium-hidroxid

Nátrium-klorid

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve steril, injekcióhoz való vízzel vagy 0,9%-os (tömeg/térfogat) nátrium‑klorid injekcióval (lásd 6.6 pont).

6.3 Felhasználhatósági időtartam

A gyógyszer felhasználhatósági időtartama eredeti csomagolásban: 3 év

Az injekciós üveg első felbontástól számított felhasználhatósági időtartama: 30 nap 30 °C-on.

Felhasználhatósági időtartam a folyamatos subcutan alkalmazás során

Egy tartálynyi (fecskendőnyi) hígítatlan, szubkután alkalmazott treprosztinil kémiai, fizikai és mikrobiológiai stabilitása a felhasználás során 37 °C-on legfeljebb 14 napig bizonyított polipropilénben vagy üvegben. Más felhasználás közbeni tárolási idők és körülmények a felhasználó felelősségi körébe tartoznak.

Felhasználhatósági időtartam folyamatos intravénás alkalmazás során külső, hordozható pumpával

Egy tartálynyi (fecskendőnyi) hígított, intravénás infúzióban alkalmazott treprosztinil kémiai, fizikai és mikrobiológiai stabilitása a felhasználás során 37 °C-on legfeljebb 24 óráig bizonyított (még 0,004 mg/ml-es alacsony koncentrációban is), poli(vinil-klorid)ban, polipropilénben vagy üvegben. Mindazonáltal, a szisztémás fertőzés kockázatának lehető legkisebbre csökkentése érdekében, a hígított treprosztinil felhasználásának maximális időtartama nem haladhatja meg a 24 órát. Az ettől eltérő felbontás utáni tárolási idők és körülmények felhasználhatóságra gyakorolt hatásának ellenőrzése a felhasználó felelőssége.

Felhasználhatósági időtartam a folyamatos, intravénás alkalmazás során, beültethető pumpa használatával, az intravénás Tresuvi-adagolás rendeltetésszerű alkalmazása mellett.

Az intravénás infúzióval beadott hígított és hígítatlan Tresuvi-oldat kémiai, fizikai és mikrobiológiai stabilitása a felhasználás során 37 °C-on legfeljebb 30 nap időtartamra igazolt, már 0,5 mg/ml koncentrációtól a beültethető pumpában. A beépített eszköz ettől eltérő használati idővel és körülmények között történő alkalmazása – a felhasználó saját felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást (a felhasználás közbeni tárolási időket és körülményeket lásd a 6.3 pontban).

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml, teflonbevonatos gumidugóval lezárt, és sárga színű kupakkal ellátott, 10 ml-es, I-es típusú, átlátszó injekciós üvegben; dobozonként egy injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Tresuvi-t hígítatlanul kell felhasználni, ha folyamatos subcutan infúzióban alkalmazzák (lásd 4.2 pont).

A Tresuvi -t hígítani kell steril, injekcióhoz való vízzel vagy 0,9%‑os (tömeg/térfogat) nátrium-klorid injekcióval, ha folyamatos intravénás infúzióban alkalmazzák (lásd 4.2 pont).

A Tresuvi oldatot 0,9%-os (tömeg/térfogat) nátrium-klorid injekcióval kell hígítani, ha műtétileg behelyezett, beültethető pumpán keresztül, folyamatos intravénás infúzióban alkalmazzák. (lásd 4.2. pont).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II/1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg‑ellátásban alkalmazható gyógyszer.(J)

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Amomed Pharma GmbH

Leopold-Ungar-Platz 2

1190 Bécs, Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-23594/01     1×10 ml

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. szeptember 30.                        

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. szeptember 1.