1. A GYÓGYSZER NEVE

Triasyn 5 mg/5 mg retard filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5,00 mg felodipint és 5,00 mg ramiprilt tartalmaz retard filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Egy retard tabletta 51,5 mg vízmentes laktózt és 2,50 mg makrogol-glicerin-éter-ricinoleátot tartalmaz

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kerek, mindkét oldalán domború, vörösbarna színű, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán "_O^H_E" jelzéssel, másik oldalán "5" jelzéssel ellátva. Törési felülete kétrétegű, egyik réteg fehér vagy csaknem fehér, a másik réteg sárga színű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypertonia kezelése. A fix kombináció alkalmazása olyan esetekben javallt, amikor a vérnyomás nem kontrollálható megfelelően önmagában felodipinnel, ill. ramiprillal.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek:

Diuretikum-kezelés alatt állók:

A Triasyn 5 mg/5 mg retard filmtabletta kezelés megkezdését követően hypotonia jelentkezhet ennek előfordulása valószínűbb az egyidejű diuretikum-kezelésben részesülő betegeknél. Óvatosság ajánlott, mivel ezeknél a betegeknél folyadék- vagy sóhiány következhet be.

Amennyiben lehetséges, a diuretikummal történő kezelést 2-3 nappal a Triasyn 5 mg/5 mg retard filmtabletta kezelés megkezdése előtt fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

Azoknál a hypertoniás betegeknél, akiknél a diuretikum-kezelést nem függesztik fel, a kezdőadag 1,25 mg/nap ramipril, amely a Triasyn 5 mg/5 mg mg retard filmtablettával történő kezelés megkezdése előtt napi 2,5 majd 5 mg-ra emelendő. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet ellenőrizni kell.

Ajánlott adagja felnőtteknek (beleértve az időseket is) naponta egyszer 1 tabletta Triasyn 5 mg/5 mg, mely egyben a maximális napi adag is.

Különleges betegcsoportok:

Károsodott veseműködésű betegek (lásd 4.4 pont)

Károsodott veseműködésű betegeknél a napi adagot a kreatinin-clearance alapján kell meghatározni (lásd 5.2 pont):

• ha a kreatinin-clearance  60 ml/perc, a kezdőadag napi egy Triasyn 2,5 mg/2,5 mg retard filmtabletta, mely maximálisan napi egy tabletta Triasyn 5 mg/ 5 mg-ra emelhető.

• ha a kreatinin-clearance 30-60 ml/perc, a kezdőadag napi egy Triasyn 2,5 mg/2,5 mg retard filmtabletta, mely maximálisan napi egy tabletta Triasyn 5 mg/5 mg-ra emelhető.

• ha a kreatinin-clearance 10-30 ml/perc, a javasolt kezdőadag 1,25 mg ramipril, amely a Triasyn 5 mg/ 5 mg mg retard filmtablettával történő kezelés megkezdése előtt napi 2,5 mg-ra, majd 5 mg-ra emelendő. A maximális napi adag egy tabletta Triasyn 5 mg/ 5 mg.

• hemodializált, hypertoniás betegek: a ramipril kismértékben dializálható, a felodipin farmakokinetikája hemodialízisben részesülő betegekben nem változik (lásd 5.2 pont). A javasolt kezdőadag napi 1,25 mg ramipril, amely a Triasyn 5 mg/5 mg retard filmtablettával történő kezelés megkezdése előtt napi 2,5 mg-ra, majd 5 mg-ra emelendő. A maximális napi adag egy tabletta Triasyn 5 mg/5 mg. A gyógyszert néhány órával a dialízis után kell bevenni.

Károsodott májműködésű betegek (lásd 4.4 és 5.2 pont)

Nincs tapasztalat a Triasyn 5 mg/5 mg retard filmtabletta alkalmazásával súlyos májelégtelenség esetén. A ramipril és a felodipin májbetegekre vonatkozó adagolási javaslatát figyelembe véve, a Triasyn 5 mg/5 mg-kezelés nem ajánlott súlyos májelégtelenségben.

Idősek

A Triasyn-kezelést csak szoros orvosi felügyelet mellett szabad elkezdeni, nap 1 tabletta Triasyn 2,5 mg/2,5 mg alkalmazásával. Lassabb adagemelést kell alkalmazni, mivel a mellékhatások elfordulásának az esélye nagyobb. A maximális napi adag 1 tabletta Triasyn 5 mg/5 mg.

Gyermekek és serdülők

A Triasyn 5 mg/5 mg retard filmtabletta nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Triasyn 5 mg/5 mg retard filmtablettát naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban javasolt bevenni.

A Triasyn 5 mg/5 mg retard filmtabletta bevehető étkezés előtt, alatt vagy után is, mivel az ételek nem befolyásolják a gyógyszer biohasznosulását (lásd 5.2 pont).

A Triasyn 5 mg/5 mg retard filmtablettát folyadékkal kell bevenni. Nem szabad összerágni vagy összetörni.

Alkalmazható a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egyéb (azaz nem ACE-gátló és nem kalcium‑antagonista) csoportjaival kombinációban.

4.3 Ellenjavallatok

• a készítmény hatóanyagaival (felodipinnel vagy más dihidropiridinnel és a ramiprillel), vagy bármely más angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-gátlóval vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység

• angiooedema az anamnézisben

• angiooedema fokozott kockázata miatt szakubitril/valzartánnal való kombináció (lásd 4.4 és 4.5 pont). Nem alkalmazható a szakubitril/valzartán-kezelés abbahagyását követő 36 órán belül

• hemodinamikailag instabil állapotok: cardiovascularis shock, kezeletlen szívelégtelenség, acut myocardialis infarctus, instabil angina pectoris, stroke

• hemodinamikailag szignifikáns obstruktív szívbillentyű-rendellenesség

• a szív kiáramlási pályájának dinamikus obstruktív rendellenessége

• II. vagy III. fokú AV-blokk

• súlyos májkárosodás

• súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance  20ml/perc) és dialízis esetén)

• hemodinamikailag releváns kétoldali veseartéria-zűkület vagy egy vese esetén a meglévő vese artériájának szűkülete

• a Triasyn egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont)

• terhesség és szoptatás

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Tüneti hypotonia

Néhány betegnél a kezelés kezdetén tüneteket okozó vérnyomásesést figyeltek meg, főképp szívelégtelenségben (veseelégtelenséggel vagy anélkül) szenvedő betegeknél, akiket magas dózisban kacsdiuretikumokkal kezeltek; hyponatraemiában és csökkent veseműködés mellett. Ezért a kezelés csak alapos mérlegelés és a dózis titrálását követően indítható. A kezelés csak stabil keringés mellett (lásd 4.3 pont) adható. Magas vérnyomásban szenvedő betegeknél szív- és vesekárosodás hiányában a vérnyomásesés diuretikus terápia, sómegszorítás, hasmenés vagy hányás esetében alakulhat ki.

A vérnyomásesés kockázatának különösen kitett betegeket (pl. coronaria- vagy cerebrovascularis insufficientia) ramipril és felodipin szabad kombinációjával kell kezelni.

Ha kielégítő és stabil vérnyomás-szabályozás érhető el ramipril és felodipin olyan adagjával, amit a Triasyn tartalmaz, a beteget át lehet állítani erre a kombinációra. Bizonyos esetekben a felodipin vérnyomásesést okozhat tachycardiával, ami súlyosbíthatja az angina pectorist

Renovascularis hypertonia/Veseartéria-szűkület

A súlyos renovascularis hypertoniával és kétoldali veseartéria-szűkülettel vagy egy vese esetén a meglévő veseartéria szűkületével rendelkező betegek az ACE-gátlás következtében hirtelen jelentkező, jelentős vérnyomásesés és vesefunkció-károsodás kockázatának vannak kitéve. Ezekben az esetekben alkalmazása kontraindikált.

A vesefunkció romlása enyhe kreatininszint-változást okozhat még unilaterális veseartéria-szűkülettel rendelkező betegek esetében

Vesetranszplantáción átesett betegeknél nem rendelkezünk adatokkal a Triasyn 5 mg/5 mg retard filmtabletta adagolására vonatkozóan.

Májkárosodásg

Ritkán, ACE-gátlókkal történő kezelés esetén, epepangásos sárgasággal kezdődő és fulmináns májnekrózisba progrediáló és néha halállal végződő tünetegyüttest észleltek. A tünetegyüttes mechanizmusa nem tisztázott. Az ACE-gátlókkal történő kezelést sárgaság vagy a májenzimek jelentős emelkedése esetén le kell állítani és a beteg állapotának nyomonkövetése szükséges.

Az enyhe és közepesen súlyos májkárosodott betegeknél a kezelés a monoterápiában szokásos dózisnak felel meg.

Sebészeti beavatkozások/Anesztézia

Nagyobb sebészeti beavatkozások vagy ismerten vérnyomásesést okozó anesztetikumok alkalmazásakor vérnyomásesés következhet be. Ennek jelentkezésekor volumenpótlást célszerű alkalmazni.

Veseműködés ellenőrzése

A kezelés megkezdése előtt és alatt, főként az ACE-gátlóval történő kezelés első heteiben, a veseműködést ellenőrizni és az adagot igazítani kell. Különösen óvatos ellenőrzés szükséges aktivált renin-angiotenzin rendszer esetén. A közepesen súlyos vesekárosod ásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 20-60 ml/perc) és vízhajtóval kezelt betegeknél a kezelés a monoterápiában szokásos dózisnak felel meg.

Angiooedema

ACE-gátlókkal – beleértve a ramiprilt is – kezelt betegeknél angiooedemát jelentettek.

Angiooedema esetén, a Triasyn 5 mg/5 mg-kezelést meg kell szakítani. Az angiooedema érintheti a nyelvet, hangrést vagy a garatot, ezért azonnali sürgősségi beavatkozást tehet szükségessé.

Az arc, a végtagok, az ajak, a nyelv vagy a gégefő angiooedemáját ACE-gátlókkal kezelt betegeknél jelentették. A sürgősségi ellátás során azonnal, de nem kizárólagosan sc. 1:1000 (0,3-0,5 ml) adrenalint vagy lassú iv. 1 mg/ml adrenalin adását kell kezdeni EKG- és vérnyomáskontroll mellett. A beteget legalább 12-24 órán át meg kell figyelni és csak a tünetek teljes megszűnése után bocsátható el.

Intestinalis angiooedemát jelentettek ACE-gátlókkal – beleértve a Triasyn 5 mg/5 mg retard filmtablettát is – kezelt betegeknél. Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel vagy hányással, vagy anélkül) jelentkezett. Néhány esetben az anamnézisben nem szerepelt az arc angiooedemája és a C1-észteráz-szint normális volt. Az angiooedemát hasi CT vagy ultrahang vagy sebészeti beavatkozás kapcsán észlelték, és a tünetek az ACE-gátló-kezelés abbahagyását követően megszűntek. ACE‑gátlókkal kezelt betegeknél hasi fájdalom jelentkezése esetén az intestinalis angiooedema differenciál diagnózisát el kell végezni.

Az ACE-gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angiooedemát a fekete bőrszínű betegekben, mint a nemfekete bőrszínű betegekben.

Az egyidejű mTOR-gátlókat szedő (pl. szirolimusz, everolimusz temszirolimusz) betegeknél az angiooedema (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata, légzéskárosodással vagy anélkül) kockázata magasabb lehet (lásd 4.5 pont).

A ramipril és szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt az angiooedema fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán alkalmazását nem szabad elkezdeni a ramipril utolsó adagját követő 36 órán belül. Ha a szakubitril/valzartán-kezelést leállítják, a ramipril-terápiát nem szabad elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.5 pont). Egyéb NEP-inhibitorok (pl. racekadotril) és ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szintén fokozhatja az angiooedema kockázatát (lásd 4.5 pont). Ezért a ramiprillel kezelt betegeknél alapos előny‑kockázat‑értékelésre van szükség NEP-inhibitorral (pl. racekadotrillal) történő kezelés megkezdése előtt.

Deszenzibilizáló kezelés

Az anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók valószínűsége és súlyossága fokozott a rovarmérgekkel és más allergénekkel szembeni deszenzibilizáló kezelés és ACE-gátlás során.

Hyperkalaemia

ACE-gátlókkal – beleértve a Triasyn 5 mg/5 mg retard filmtablettát is –kezelt néhány betegnél előfordult hyperkalaemia. A hyperkalaemia kialakulásának kockázata fokozott veseelégtelenségben, diabetes mellitusban szenvedők, a káliumsókat, káliummegtakarító diuretikumokat és egyéb szérum káliumszintet emelő hatóanyagokat szedőknél (pl. heparin).

A káliumsók, káliummegtakarító diuretikumok és egyéb szérum káliumszintet emelő hatóanyagok növelik a – néhány esetben súlyos – hyperkalaemia kialakulásának kockázatát, ezért általában nem alkalmazhatók a Triasyn tablettával együtt.

Amennyiben mégis szükséges a fenti szerek egyidejű alkalmazása, javasolt a szérum káliumszint rendszeres ellenőrzése.

Hyponatremia

A Triasyn 5 mg/5 mg retard filmtablettával történő kezelés során szükséges a szérum nátriumszint rendszeres ellenőrzése.

Proteinuria

Proteinuria különösen vesekárosodott, vagy relatív magas ACE-gátló dózissal kezelt betegeknél jelentkezhet.

Aortastenosis/Hypertrophiás cardiomyopathia

Hemodinamikailag jelentős balkamra beáramlási vagy kiáramlási nehezítettségben (pl. aorta- vagy mitrális billentyű-stenosis, obstructiv cardiomyopathia) szenvedő betegeknél az ACE-gátlók óvatosan alkalmazandók. A kezelés kezdetén különleges orvosi ellenőrzés szükséges.

Neutropenia/Agramulocytosis

Ritkán tapasztalható neutropenia és agranulocytosis. Ez a mellékhatás egyéb ACE-gátlók alkalmazása során is fellépett, néha egyszerű esetekben, gyakrabban azonban károsodott veseműködés, egyidejű kollagén-érbetegségben szenvedő betegeknél (SLE, scleroderma) és immunszuppresszív terápia mellett.

A kollagén-érbetegségben szenvedő betegeknél a fehérvérsejtszám ellenőrzése javasolt, főképp, ha a betegség vesekárosodással társult. A neutropenia és az agranulocytosis az ACE-gátló elhagyását követően rendeződik. Amennyiben a kezelés során láz, a nyirokcsomók duzzanata és vagy torokgyulladás alakul ki, a fehérvérsejtszám azonnali ellenőrzése szükséges.

Egyidejű ACE-gátló- és antidiabetikum-kezelés

Egyidejű ACE gátló- és antidiabetikum- (inzulin vagy orális antidiabetikum) kezelés fokozhatja a hypoglykaemia kockázatát és kialakulását. Ez a mellékhatás leginkább a kezelés kezdetén, károsodott veseműködés mellett lép fel.

A felodipin a CYP3A4 rendszeren keresztül metabolizálódik. Ezért a CYP3A4 rendszer gátlóinak vagy indukálóinak alkalmazása kerülendő. Hasonló okból a grépfrútlé is kerülendő (lásd 4.5 pont).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

A Triasyn egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.3 pont).

Lítium

A lítium és ACE-gátlók adása nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

LDL-aferezis

ACE-gátlók egyidejű alkalmazását kerülni kell extrakorporális kezelések esetén, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (pl. poliakrilonitril membránok) és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott veszélye miatt.

Etnikai különbségek

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan előfordulhat, hogy a ramipril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nemfekete betegeknél, feltehetően azért, mert a fekete bőrszínű hypertoniás populációban gyakrabban fordul elő az alacsony renin-szinttel jelentkező magas vérnyomás.

Köhögés

Az ACE-gátlók szedésekor köhögést jelentettek. A köhögés jellemzően nem produktív és a kezelés megszakítását követően megszűnik.

Gyermekek, 20 ml/perc alatti kreatinin-clearance és dializált betegek

Adatok hiányában a kezelés nem javasolt.

Terhesség

A terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Fogíny-megvastagodás

Más kalcium-antagonistákhoz hasonlóan beszámoltak enyhe gingiva hypertrophia kialakulásáról súlyos gingivitisben és periodontitisben szenvedő betegeknél. Gondos fogápolással a hypertrophia megszüntethető vagy kialakulása megelőzhető.

Laktóz

A Triasyn 5 mg/5 mg retard filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Makrogol-glicerin-éter-ricinoleát

Ez a gyógyszer makrogol-glicerin-éter-ricinoleátot tartalmaz, ami gyomortáji kellemetlen érzést és hasmenést okozhat.

Nátrium

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz retard filmtablettáként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Ellenjavallt kombinációk

A Triasyn együttes alkalmazása aliszkiréntartalmú gyógyszerekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2), és nem javasolt egyéb betegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A ramipril és szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt, mivel a neprilizin (NEP) és az ACE egyidejű gátlása fokozhatja az angiooedema kockázatát. A szakubitril/valzartán alkalmazását nem szabad elkezdeni a ramipril utolsó adagját követő 36 órán belül. A ramipril-terápiát nem szabad elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.4 pont)

Nem javasolt kombinációk

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Káliumsók, káliummegtakarító diuretikumok vagy egyéb szérum káliumszintet emelő hatóanyagok: előfordulhat – néhány esetben súlyos – hyperkalaemia, ezért a káliummegtakarító diuretikumok (spironolakton, triamteren vagy amilorid) és káliumsók vagy egyéb szérum káliumszintet emelő hatóanyagok alkalmazásakor a szérum káliumszint szoros ellenőrzése szükséges.

Trimetoprim és a fix dózisú kombináció szulfametoxazollal (ko-trimoxazole): a hyperkalaemia fokozott előfordulását figyelték meg azoknál a betegeknél, akiknél ACE-gátlókat és trimetoprimet és fix dózisú kombinációban szulfametoxazolt (ko-trimoxazole) alkalmaztak.

A felodipin a CYP3A4 szubsztrátja. A CYP3A4-et gátló vagy indukáló szerek nagymértékben befolyásolják a felodipin plazmakoncentrációját.

Enziminduktorok (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, közönséges orbáncfű /Hypericum perforatum/) a felodipin metabolizmusát növelik a citokróm P450 3A4 rendszeren keresztül, így a felodipin plazmakoncentrációját csökkenthetik. A felodipin és a karbamazepin, a fenitoin és a fenobarbitál egyidejű alkalmazásakor az AUC 93%-kal, a Cmax 82%-kal csökkent. Közönséges orbáncfű esetén hasonló hatásra kell számítani. A CYP3A4-et indukáló szerekkel történő kombináció kerülendő.

A citokróm P450 3A4 enzim rendszeren keresztül ható szerek az azoltartalmú gombaellenes készítmények, makrolid antibiotikumok, telitromicin és a HIV-proteázgátlók. Felodipin és itrakonazol együttadásakor a Cmax 8×-ára az AUC 6×-ára nőtt. Felodipin és eritromicin egyidejű alkalmazása során a Cmax és az AUC kb. 2,5-szeresükre nőttek. A cytochrome P450 3A4-gátlókkal történő kombináció kerülendő.

A grépfrútlé gátolja a citokróm P450 3A4 enzim rendszert. Felodipin és grépfrútlé egyidejű alkalmazása során a felodipin Cmax- és AUC-értékei kb. 2-szeresükre nőttek. A kombináció kerülendő.

Elővigyázatosan alkalmazandó

Lítiumsók: Az ACE-gátlók csökkentik a lítium kiválasztását és ez növelheti a lítium toxicitását. A lítiumszintet ellenőrizni kell.

Vérnyomáscsökkentők (pl. diuretikumok) és egyéb hatóanyagok, melyek csökkentik a vérnyomást (pl. nitrátok, triciklusos antidepresszánsok, érzéstelenítők, anesztetiukumok): a hypotonia veszélyének fokozódását figyelembe kell venni.

Allopurinol, immunszuppresszív szerek, kortikoszteroidok, prokainamid, citosztatikumok és egyéb olyan anyagok, amelyek a vérsejtszámot változtathatják: a hematológiai reakciók valószínűsége fokozott.

Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok): figyelembe kell venni a Triasyn 5 mg/5 mg retard filmtabletta vérnyomáscsökkentő hatásának csökkenését. Ezen felül az ACE-gátlók és a nem-szteroid gyulladásgátlók együttadása növeli a vesefunkció károsodásának veszélyét és a hyperkalaemia fokozódását.

Vazopresszor szimpatomimetikumok és egyéb hatóanyagok, melyek csökkenthetik a Triasyn 5 mg/5 mg retard filmtabletta vérnyomáscsökkentő hatását: ajánlott a vérnyomás ellenőrzése.

Inzulinok, metformin, szulfanilureák: ACE-gátlókkal és antidiabetikumokkal történő egyidejű kezelés elnyújtott vércukorszint-csökkenést okozhat a hypoglykaemia kockázatával. Ez a hatás a kezelés elején a legkifejezettebb.

Vildagliptin: ACE-gátlókat és vildagliptint egyidejűleg szedő betegeknél megnövekedett az angiooedemás esetek előfordulása.

mTOR-gátlók: (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz): Egyidejűleg mTOR-gátlókat szedő betegeknél az angiooedema kockázata nagyobb lehet (lásd 4.4 pont). Óvatosan kell eljárni a kezelés megkezdésekor.

Neprilizin (NEP)-gátlók: Angiooedema kialakulásának fokozott kockázatát jelentették ACE-gátlók és más NEP-gátlók (neutrális endopeptidáz-gátlók, mint pl. a racekadotril), együttes alkalmazása során is.

Teofillin: felodipinnel és orális teofillinnel történő együttes kezelés a teofillin-abszorpciót 20%-kal csökkenti. Klinikailag ennek valószínűleg kis jelentősége van.

Takrolimusz: a felodipin megnövelheti a takrolimusz plazmakoncentrációját. A két szert együttadva, a takrolimusz vérszintjét figyelemmel kell kísérni és amennyiben szükséges, a takrolimusz adagját módosítani kell.

Heparin: szérum káliumkoncentráció emelkedése lehetséges.

Konyhasó: az étkezéssel fokozott sóbevitel gyengítheti a kezelés antihipertenzív hatását.

Alkohol: fokozott vazodilatátió révén a kezelés antihypertenzív hatása fokozódhat.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Triasyn 5 mg/5 mg retard filmtabletta alkalmazása ellenjavallt a terhesség ideje alatt (lásd 4.3 pont).

A szülés alatt alkalmazott kálcium-antagonisták gátolhatják a méhösszehúzódást. Nincsenek adatok a szülés elhúzódására vonatkozóan. Magzati hypoxia alakulhat ki az anya alacsony vérnyomása esetén, mivel a méh redisztribúciós perfúziója a perifériás vazodilatátió következtében csökken. Állatkísérletekben a kalcium-antagonisták embriotoxikus és teratogén hatását tapasztalták, különösen egyes fajok disztális csontvázában kialakuló malformációk képében.

Embereken a ramiprillel nem végeztek megfelelő kontrollos klinikai vizsgálatokat.. Az ACE-gátlókat terhes nőknél alkalmazva, azok átjutva a placentán magzati és újszülöttkori morbidítást és mortalitást okozhatnak. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni.

Ismert, hogy ACE-gátló/angiotenzin II-receptor-antagonista (AIIRA) szedése a második és harmadik trimeszterben emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia, oliguria és hyperkalaemia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Szoptatás

Állatokban a ramipril átjut az anyatejbe, azonban emberre vonatkozóan erre nincs információnk.

A felodipin átjut az anyatejbe.

A Triasyn 5 mg/5 mg retard filmtabletta kezelés alatt tilos szoptatni (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A férfi és női fertilitásra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Egyes mellékhatások (pl. a vérnyomáscsökkenés tünetei, mint pl. a szédülés) miatt, romolhat a koncentráló- és a reakcióképesség, ami veszélyt jelenthet azokban az esetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (pl. autóvezetés vagy gépek kezelése).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A feltüntetett gyakoriságokat a következő megegyezés felhasználásával határoztuk meg:

Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑  1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑  1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑  1/1000), nagyon ritka ( 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Ramipril-kezelés kapcsán a következő mellékhatások fordulhatnak elő

Szervrendszer	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Szívbetegsé­gek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Myocardialis ischaemia, beleértve az angina pectorist vagy myocardialis infarctust, tachycardia, arrhythmia, szívdobogás, perifériás ödéma
Vérképző­szervi és nyirokrend­szeri betegségek és tünetek		Eosinophilia	Csökkent fehérvérsejt­szám (neutropenia vagy agranulo-cytosis), csökkent vörösvértest­szám, a hemoglobin-koncentráció csökkenése, csökkent thrombocyta­szám		Csontvelő-elégtelenség, pancytopaenia, haemolyticus anaemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás, szédülés	Vertigo, paraesthesia, ageusia, dysgeusia	Tremor, egyensúlyi zavar		Agyi ischaemia (ideértve az ischaemiás stroke-ot és tranziens ischaemiás attack-ot), pszichomotoros képességek romlása, égő érzés, fonák szagérzékelés
Szembetegsé­gek és szemészeti tünetek		Látászavar, beleértve a homályos látást	Conjunctivitis
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			Hallászavar, tinnitus
Légzőrend­szeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Száraz ingerköhögés, sinusitis, nehézlégzés, bronchitis	Broncho-spasmus, beleértve az asthma súlyosbodását, orrdugulás
Emésztőrend­szeri betegségek és tünetek	A gyomor/ béltraktus gyulladása, emésztési zavarok, hasi diszkomfort, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás	Pancreatitis (ACE-gátlóval összefüggés­ben fatális kimenetelű esetekről nagyon kivételes esetben számoltak be), hasnyálmirigy enzimek emelkedése, intestinalis angiooedema, a has felső részét érintő fájdalom beleértve a gastritist, székrekedés, szájszárazság	Glossitis		Stomatitis aphthosa
Endokrin betegségek és tünetek					Nem megfelelő antidiuretikus hormonelválasz-tás szindróma (SIADH)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Vesekároso­dás (ideértve az akut veseelégtelen­séget), a vizelet­mennyiség növekedése, előzetesen fennálló proteinuria romlása, a szérum ureaszint emelkedése, és a vér kreatinin szintjének emelkedése
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Kiütés, különöskép­pen maculo-papulosus	Angiooedema nagyon kivételesen az angiooedema következtében kialakuló, fatális kimenetelű légúti obstrukció, pruritus, hyperhidrosis	Exfoliativ dermatitis, urticaria, onycholysis	Fényérzé­kenységi reakciók	Toxicus epidermális necrolysis, Stevens-Johnson-szindróma, erythema multiforme, pemphigus, súlyosbodó psoriasis, psoriasiform dermatitis, pemphigoid vagy lichenoid exanthema vagy enanthema, alopecia
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcs, izomfájdalom	Ízületi fájdalom
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Emelkedett szérum káliumszint	Anorexia, csökkent étvágy			Csökkent szérum nátriumszint
Érbetegségek és tünetek	Hypotonia, orthostaticus vérnyomás­csökkenés, syncope	Kipirulás	Vascularis stenosis, hipoperfúzió, vasculitis		Raynaud jelenség
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Mellkasi fájdalom, fáradékonyság	Láz	Asthenia
Immunrend­szeri betegségek és tünetek					Anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók, emelkedett antinukleáris antitest titer
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		Májenzimek és/vagy a konjugált bilirubin-értékek emelkedése	Epepangásos sárgaság, hepatocellu­láris károsodás		Akut májelégtelen­ség pangásos vagy cytolyticus hepatitis (nagyon kivételesen fatális kimenetelű)
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		Átmeneti erektilis diszfunkció, csökkent libidó			Gynecomastia
Pszichiátriai kórképek		Nyomott hangulat, szorongás, idegesség, nyugtalanság, alvászavar, ideértve az aluszékonysá­got is	Zavartság		Figyelem­zavar

Felodipin-kezelés mellett a következő mellékhatások fordulhatnak elő:

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka
Immunrend­szeri betegségek és tünetek					Túlérzékenységi reakciók
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek					Hyperglykaemia
Pszichiátriai kórképek				Impotencia, szexuális diszfunkció
Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók			Fáradtság		Láz
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Fejfájás	Szédülés. paraesthesia	Syncope
Szívbetegsé­gek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Tachycardia, szívdobogás-érzés
Érbetegségek és tünetek	Perifériás ödéma	Kipirulás	Hypotonia		Leukocyto­clasticus vasculitis
Emésztőrend­szeri betegségek és tünetek			Hányinger, hasfájás	Hányás	Gingiva hyperplasia, gingivitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek					Májenzimek emelkedése
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei			Kiütés, viszketés	Urticaria	Fényérzé­kenységi reakció, angiooedema
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei				Arthralgia, myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek					Pollakysuria

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Az ACE-gátlókkal és a felodipinnel történő túladagolással összefüggő tünetek közé tartozhatnak a túlzott mértékű perifériás vazodilatátió (jellemzően hypotoniaval, shockkal), bradycardia, elektrolitzavarok, és veseelégtelenség.

Kezelés

A beteg szoros orvosi ellenőrzése szükséges, valamint tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. A javasolt beavatkozások közé tartozik az elsődleges detoxikálás (gyomormosás, adszorbensek és/vagy nátrium-szulfát adása, lehetőleg az első 30 percben), valamint a hemodinamikai stabilitás helyreállítását célzó kezelések. Súlyos hypotonia esetén szimpatomimetikumok és angiotenzin II alkalmazása, valamint a plazmatérfogat megfelelő növelése és sópótlás szükséges. Bradycardia esetén 0,5-1 mg iv. atropint kell adni.

Nincsen tapasztalat a forszírozott diurézis, a vizelet pH-módosítása, ahemofiltráció vagy a dialízis ramipril vagy ramiprilát kiválasztására gyakorolt hatását illetően. Ha a dialízis vagy a hemofiltráció mégis felmerül, a 4.4 pontban leírtak irányadók.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vérnyomáscsökkentők. ATC: C09B B05

A kalcium-antagonista felodipin és az ACE-gátló ramipril is a perifériás erek tágításával csökkenti a vérnyomást. A kalcium-antagonisták az artériás oldalon, az ACE-gátlók az artériás és a vénás oldalon is értágító hatást fejtenek ki. A Triasyn 5 mg/5 mg retard filmtabletta hatásmechanizmusára és farmakodinámiás tulajdonságaira vonatkozó megállapításokat az egyes komponensekre vonatkozó adatok ismertetésével adjuk meg.

Ramipril

Hatásmechanizmus

A ramipril prodrug, mely hidrolízis révén ramipriláttá alakul A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja, gátolja a dipeptidil-karboxi-peptidáz I enzimet (szinonimái: angiotenzin-konvertáló enzim kinináz II) működését. Ez az enzim katalizálja a plazmában és a szövetekben az angiotenzin I átalakulását az aktív érszűkítő hatású angiotenzin II-vé, valamint gátolja az értágító hatású bradikinin lebontását. Az angiotenzin II csökkent mértékű képződése és a bradikinin lebomlásának gátlása vazodilatátiót okoz.

Mivel az angiotenzin II stimulálja az aldoszteron-kibocsátást is, a ramiprilát csökkenti az aldoszteron szekrécióját. Monoterápiában alkalmazva az ACE-gátlókra adott átlagos terápiás válasz alacsonyabb volt a fekete bőrszínű (afro-karibi) hypertoniás betegek esetén (általában alacsony reninszintű hypertoniás populáció), mint a nemfekete bőrszínűeké.

Farmakodinámiás hatások

Vérnyomáscsökkentő tulajdonságok:

A ramipril kifejezetten csökkenti a perifériás artériás rezisztenciát. Általában nem okoz nagy változást a vese plazmaátáramlásában és a glomerulus filtrációs rátában. Hypertoniás betegeknél történő alkalmazás esetén a ramipril a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomás csökkenését okozza a szívritmus kompenzatórikus emelkedése nélkül.

A legtöbb betegben a vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri, szájon át történő adagolást követően 1‑2 órával jelentkezik. A szájon át történő egyszeri adagolás után a csúcshatás 3-6 óra múlva alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás általában 24 órán át fennmarad.

A maximális vérnyomáscsökkentő hatás folyamatos ramipril kezelés esetén 3-4 hét után érzékelhető. Kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás fennmarad hosszan tartó, 2 éves kezelés alatt is.

A ramipril-kezelés hirtelen megszakítása nem vált ki hirtelen és túlzott kiugrást a vérnyomásban.

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II‑receptor-blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Felodipin

A felodipin nagymértékben érfal-szelektív kalcium-antagonista, ami vérnyomáscsökkentő hatását a szisztémás vaszkuláris rezisztencia csökkentésével fejti ki.

Mivel nagymértékben szelektíven hat az arteriolák simaizomzatára, terápiás dózisban a szív kontraktilitását és ingervezetését nem befolyásolja.

A vénák simaizomzatára és az adrenerg vazomotoros szabályozásra nincs hatással, a felodipin nem okoz orthostaticus hypotoniát. A felodipinnek enyhe natriuretikus diuretikus hatása van. Folyadékretenciót nem idéz elő.

A felodipin a hypertonia bármely stádiumában hatásos. Alkalmazható monoterápiában vagy más vérnyomáscsökkentő szerekkel együtt adva az antihipertenzív hatás növelhető. A felodipin mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást csökkenti és alkalmazható izolált szisztolés hypertoniában is.

A felodipin vérnyomáscsökkentő hatását a nem-szteroid gyulladásgátló szerekkel (NSAID) való kombinációban is megtartja.

A felodipin hatékony antihipertenzívum és felnőtt betegekben általában kortól függetlenül jól tolerálható.

Jól tolerált, továbbá egyéb társult betegségekben, mint pl. pangásos szívelégtelenség, asthma bronchiale vagy más obstruktív pulmonológiai megbetegedés, beszűkült vesefunkció, diabetes mellitus, köszvény, hyperlipidaemia, Raynaud-szindróma és vesetranszplantált betegekben is. Nem befolyásolja a vércukorszintet és a lipidprofilt.

Hatásmechanizmus, a hatás helye

A felodipin farmakodinámiás jellegzetessége a nagymértékű érfal-szelektivitás a myocardiummal szemben. Az artériás és rezisztenciát meghatározó, aktív simaizmok különösen érzékenyek felodipinre. A sejtmembránban a kalciumcsatornákra kifejtett hatása révén a felodipin gátolja az elektromos és összehúzó tevékenységet az érfal simaizom sejtjeiben.

Hemodinamikai hatás

A felodipin elsődleges hemodinamikai hatása az érfalellenállás csökkentése a teljes periférián, ami a vérnyomás csökkenéséhez vezet. Ez a hatás dózisfüggő. Általában a vérnyomáscsökkenés az első per os adagot követően 2 órával alakul ki, és legalább 24 óráig tart. A maradék/csúcshatás aránya az 50%-ot meghaladja.

A felodipin plazmakoncentrációja pozitívan korrelál a teljes perifériás ellenállás és a vérnyomás csökkentésével.

A szívre kifejtett hatás

A terápiás adagban alkalmazott felodipin nem befolyásolja az szív kontraktilitását, az atrioventricularis ingervezetést, és a refrakter időt. Károsodott balkamra-funkció esetén is alkalmazható hypertoniában, illetve angina pectorisban szenvedő betegeknél. Felodipinnel végzett vérnyomáscsökkentő kezelés a már korábban fennálló balkamra-hypertrophia jelentős regresszióját is előidézi.

Vese

Szemben egyéb vazodilatátoroknál megfigyelt só- és folyadék-visszatartó hatással, a felodipin hatására fokozódik a nátrium- és vizeletürítés a filtrált nátrium csökkent tubuláris reabszorpciója miatt. Nem befolyásolja a kálium-kiválasztás napi mennyiségét, csökkenti a vese érellenállását. A normál glomerulus filtrációs ráta nem változik.

Károsodott vesefunkciójú betegekben a glomerulus filtrációs ráta megnövekedhet. Nem befolyásolja a vizeletbe kiválasztódott albumin mennyiségét.

Ciklosporinnal kezelt, vesetranszplantált betegekben csökkenti a vérnyomást, növeli a vesén átáramló vérmennyiséget, javítja a glomerulus filtrációs rátát.

Kedvezően befolyásolhatja az átültetett vese működését is.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A kombinált készítmény jellemzői

A Triasyn 5 mg/5 mg kombinációban a ramipril, ramiprilát, ill. felodipin farmakokinetikája lényegében azonos a mono-készítményekével (felodipin ER, ill. ramipril tabletta), ezért az alábbiakban külön-külön részletezzük a két hatóanyag farmakokinetikai tulajdonságait. A felodipin nem befolyásolja a ramipril okozta ACE-gátlást. Ezért a fix kombinációjú tabletta bioekvivalens a szabad kombinációval.

A hatóanyagok általános jellemzői

A ramipril általános jellemzői

Felszívódás

A ramipril a szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik a gyomor-bélrendszerből: a ramipril csúcskoncentrációja 1 órán belül alakul ki. Vizeletből történt visszamérések alapján a felszívódás mértéke legalább 56% és a felszívódást a gyomor-béltraktusban lévő táplálék nem befolyásolja. Szájon át történő alkalmazást követően az aktív metabolit, a ramiprilát biohasznosulása 2,5 mg és 5 mg ramipril esetén 45%.

A ramipril egyedüli aktív metabolitjának, a ramiprilátnak a csúcskoncentrációja a ramipril bevételét követően 2-4 óra alatt alakul ki. Az egyensúlyi ramiprilát plazmakoncentráció a szokásos adagok napi egyszeri alkalmazása esetén nagyjából a kezelés negyedik napjára alakul ki.

Eloszlás

A szérumban a ramipril fehérjekötődése kb. 73%, mely a ramiprilát esetén kb. 56%.

Biotranszformáció

A ramipril majdnem teljesen ramipriláttá,és diketo-piperazin észterré, diketo-piperazinsavvá, valamint ramipril és ramiprilát-glükuronidokká metabolizálódik.

Elimináció

A metabolitok kiürülése elsődlegesen a vesén keresztül történik.

A ramiprilát plazmakoncentrációja polifázisos módon csökken. A ramiprilátnak az ACE-hoz történő erős, telíthető kapcsolódása és az enzimről történő lassú leválása miatt a ramiprilát nyújtott terminális eliminációs fázist mutat alacsony koncentrációk mellett.

A ramipril ismételt napi egyszeri adagolása mellett, a ramiprilátkoncentráció hatékony felezési ideje 13-17 óra között volt 5-10 mg-os adagok esetén és az alacsonyabb 1,25-2,5 mg-os adagok esetén ennél hosszabb volt. Ez a különbség az enzim telíthető ramiprilátkötő képességéből következik.

A ramipril egyszeri orális adagolását követően az anyatejben a ramipril és metabolitjának szintje nem érte el a mérhető szintet. Az ismételt adagolás hatása nem ismert.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

A ramiprilát veséken keresztül történő kiválasztása károsodott veseműködésű betegekben csökkent és a ramiprilát vese-clearance-e arányos a kreatinin-clearance-szel. Ez emelkedett ramiprilát plazmakoncentrációt eredményez, mely lassabban csökken, mint ép veseműködésű betegekben.

Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

Májkárosodásban szenvedő betegek esetén késleltetett a ramipril átalakulása ramipriláttá a májészterázok csökkent aktivitása miatt, ennek következtében a plazma ramiprilszintek ilyen betegekben megemelkednek. Ugyanakkor a ramiprilát csúcskoncentrációk ilyen betegekben nem különböznek a normális májműködésű egyének esetén tapasztaltaktól.

A felodipin általános jellemzői

Felszívódás és eloszlás

A felodipin nyújtott hatóanyag leadású, a gastrointestinalis tractusból teljes mértékben felszívódik. Szisztémás hasznosulása 15% a terápiás dózistartományon belül, függetlenül a dózistól. A felodipin a plazmafehérjékhez 99%-ban kötődik, elsősorban az albumin frakcióhoz.

A retard filmtabletta a felodipin elhúzódó abszorpcióját eredményezi. Ennek következtében plazmakoncentrációja 24 órán át a terápiás tartományban marad.

A plazmakoncentráció egyenesen arányos a terápiás tartományban (2,5 mg – 10 mg) adagolt dózissal.

Biotranszfomáció és elimináció

Főleg a májban metabolizálódik, ismert metabolitjai inaktívak. Nem akkumulálódik, az átlagos clearance értéke 1200 ml/perc. Hosszan tartó kezelés során sem észleltek szignifikáns akkumulációt a szervezetben.

Idős és csökkent májfunkciójú betegeknél a felodipin plazmakoncentrációja általában magasabb, mint fiatalabb betegek esetében. Farmakokinetikája beszűkült vesefunkciójú és hemodialízisben részesülő betegekben nem változik.

A terápiás dózis 70%-a metabolitok formájában a vizelettel távozik, míg a maradék a széklettel ürül ki a szervezetből. A dózis kevesebb, mint 0,5%-a ürül ki változatlan formában a vizeletben.

5.3 Preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A kombinált készítmények ismételt adagolásával patkányban és majomban végzett toxicitási vizsgálatok nem mutattak szinergista hatást. Az alábbiakban külön-külön ismertetjük a két hatóanyaggal végzett preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményeit.

A ramiprillel kapcsolatos biztonságossági vizsgálatok eredményei

Rágcsálókban és a kutyákban szájon át alkalmazott ramipril nem fejt ki akut toxikus hatást.

Krónikus toxicitási vizsgálatokat ramiprillal patkányokban, kutyákban és majmokban végeztek. Mindhárom fajnál a plazma elektrolitértékek eltolódására és a vérképelváltozásra utaló jeleket találtak.

A ramipril farmakodinámiás hatásának kifejezéseként kutyában és majomban a juxtaglomerularis apparátus jelentős megnagyobbodását megfigyelték meg 250 mg/ttkg/nap adagoktól. Patkányok, kutyák és majmok káros hatás nélkül tolerálták a 2,0; 2,5 és 8 mg/ttkg/nap napi adagokat.

A patkányokban, nyulakban és majmokban elvégzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok nem mutattak ki bármiféle teratogén hatást.

A fertilitás nem károsodott sem a hím, sem a nőstény patkányokban.

A vemhes és szoptató nőstény patkányoknak, a ramiprilt napi 50 mg/ttkg, ill. magasabb adagokban alkalmazva irreverzibilis vesekárosodást (vesemedence-tágulatot) okozott az utódokban.

A sokféle, többféle módszerrel elvégzett mutagenitási vizsgálatok szerint a ramipril nem hordoz mutagén vagy genotoxikus jellemzőket.

A felodipinnel kapcsolatos biztonságossági vizsgálatok eredményei

Reprodukciós toxicitás

Termékenységet és általános szaporodást vizsgáló, patkányokban végzett klinikai állatkísérletekben a felodipinnel kezelt közepes és a nagy dózisú csoportokban a szülés elhúzódását figyelték meg, ami nehéz szülést, valamint a magzatelhalás és a korai postnatalis halálozás növekedését eredményezte. Ezt a magas dózisban adott felodipin méhösszehúzódásra kifejtett gátló hatásának tulajdonították. Patkányoknak adagolt terápiás dózis mellett termékenységi zavarokat nem figyeltek meg.

Nyulakban végzett szaporodási állatkísérletekben az anyaállatban dózisfüggő, reverzibilis emlőmirigy‑megnagyobbodást, valamint a magzatban az ujjakon jelentkező dózisfüggő anomáliákat észleltek. A magzatban jelentkező anomáliák a magzati élet korai szakaszában (a terhesség 15. napja előtt) alkalmazott felodipin mellett alakultak ki.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

nátrium-sztearil-fumarát,

vízmentes laktóz,

mikrokristályos cellulóz,

hidegen duzzadó kukoricakeményítő,

propil-gallát,

makrogol-glicerin-éter-ricinoleát,

hidroxipropilcellulóz, hipromellóz (5 mPas, 50 mPas, 10.000 mPas),

alumínium-nátrium-szilikát.

Filmbevonat:

vörös vas-oxid (E 172),

sárga vas-oxid (E 172),

titán-dioxid (E 171),

makrogol 6000,

hipromellóz 6 mPas,

paraffin.

6.2 Inkompatibilitás

Nem ismert.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási utasítások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28 db filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

Megjegyzés:  (egykeresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

SANOFI-AVENTIS Zrt.

1138 Budapest, Váci út 133. E épület 3. emelet

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-7712/02

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. november 17.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. december 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. június 1.