1. A GYÓGYSZER NEVE

Trimetazidine Mylan 35 mg retard tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

35 mg trimetazidin-dihidroklorid retard tablettánként, amely 27,5 mg trimetazidinnek felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta

Rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán mélynyomású „35” jelzéssel ellátott, másik oldalán sima tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A trimetazidin felnőtt betegek esetén stabil angina pectoris kiegészítő tüneti kezelésére javallt, amennyiben a páciens az első vonalbeli antianginás kezelések mellett nem kellően kontrollált, vagy nem tolerálja a gyógyszereket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Naponta 2×1 tablettát (2×35 mg) kell bevenni reggel és este, étkezés közben. 3 hónapi kezelés után a kezelés előnyeit újra kell értékelni. A terápiás válasz elmaradása esetén a trimetazidin-kezelést abba kell hagyni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 30‑60 ml/perc közötti) (lásd 4.4 és 5.2 pontot) szenvedő betegek esetében az ajánlott adag naponta 1×1 db 35 mg-os tabletta, reggel (reggeli közben) bevéve.

Súlyos májkárosodás

Súlyos májkárosodásban, megfelelő klinikai adatok hiányában, a készítmény alkalmazása nem ajánlott.

Idősek

Az időskorú betegek fokozott trimetazidin-expozíciónak lehetnek kitéve a korral romló vesefunkció miatt (lásd 5.2 pont). Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 30‑60 ml/perc közötti) (lásd 4.4 és 5.2 pontot) szenvedő betegek esetében az ajánlott adag naponta 1×1 db 35 mg-os tabletta, reggel (reggeli közben) bevéve. Idősek esetén a dózisbeállítást fokozott óvatossággal kell végezni (lásd 4.4 pont).

Gyermekek

A trimetazidin biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

1 tablettát reggel és 1 tablettát este, étkezés közben, egy pohár vízzel leöblítve kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Parkinson-kór, extrapyramidalis tünetek, tremor, nyugtalan láb szindróma és egyéb mozgászavarok.

• Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ez a gyógyszer nem alkalmas sem az anginás rohamok kezelésére, sem az instabil angina kezdeti kezelésére. Nem szabad alkalmazni myocardialis infarctus kezelésére sem a prehospitális szakaszban, sem a kórházi kezelés első napjaiban.

Anginás roham esetén az angina pectorist újra kell értékelni és meg kell fontolni a kezelés módosítását (gyógyszeres kezelés és esetleges revaszkularizáció).

A trimetazidin ronthatja az extrapyramidalis tüneteket (tremor, akinesia, hypertonia), ami főként idős betegeknél rendszeres vizsgálatot igényel. Kétséges esetekben a betegnél neurológiai szakvizsgálat elvégzése indokolt.

Az olyan mozgászavarok, mint az extrapyramidalis tünetek, nyugtalan láb szindróma, tremor, instabil járás jelentkezése esetén a trimetazidin-kezelést azonnal be kell fejezni.

Ezek az esetek ritkák és a kezelés megszakítását követően általában reverzibilisek. A felépült betegek nagy részénél a tünetek a trimetazidin elhagyását követően 4 hónapon belül megszűntek. Amennyiben az extrapyramidalis tünetek a gyógyszer elhagyását követően több mint 4 hónappal is fennállnak, neurológiai szakvizsgálat elvégzése javasolt.

A járásbizonytalanság, illetve hypotensio kialakulása kapcsán elesések fordulhatnak elő, főként a vérnyomáscsökkentő kezelés alatt álló betegeknél (lásd 4.8 pont).

A trimetazidin-kezelés beállításakor fokozott óvatosság szükséges a fokozott expozíció veszélyének kitett betegeknél:

• közepesen súlyos vesekárosodás (lásd 4.2 és 5.2 pont),

• 75 évesnél idősebb betegek (lásd 4.2 pont).

A trimetazidin alkalmazását általában nem javasolják szoptató anyáknak (lásd 4.6 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem figyeltek meg kölcsönhatást más gyógyszerrel, vagy étellel.

A trimetazidin heparinnal, kalciparinnal, orális antikoagulánsokkal, a lipidanyagcsere-zavarai esetén alkalmazott gyógyszerekkel, acetilszalicilsavval, béta-adrenerg-blokkolókkal, kalciumcsatorna‑blokkoló gyógyszerekkel, digitálisz-glikozidokkal együttesen alkalmazható.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A trimetazidin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, vagy korlátozottan áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A gyógyszer nem alkalmazható terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az trimetazidin vagy metabolitjai kiválasztódnak‑e az emberi anyatejbe. Az újszülöttre/csecsemőre nézve fennálló kockázat nem zárható ki. A trimetazidint nem szabad alkalmazni szoptatás idején.

Termékenység

A patkányokon végzett reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki hatást a hímek és nőstények termékenységére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Klinikai vizsgálatok során a trimetazidinnek nem volt hemodinamikai hatása, mindazonáltal szédülést és álmosságot figyeltek meg a posztmarketing vizsgálatok során (lásd 4.8 pont), melyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Gyakoriság	Megnevezés
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Szédülés, fejfájás
Nem ismert	Extrapyramidalis tünetek (tremor, akinesia, hypertonia), járás-instabilitás, nyugtalan láb szindróma és egyéb mozgászavarok, melyek általában a kezelés felfüggesztését követően javulást mutatnak Alvászavarok (álmatlanság, aluszékonyság)
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Nem ismert	Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Ritka	Palpitatio, extrasystolék, tachycardia
Érbetegségek és tünetek	Ritka	Arteriás hypotensio, orthostaticus hypotensio, amit rosszullét, szédülés vagy esés kísérhet, különösen vérnyomáscsökkentőt szedő betegeknél, kipirulás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, hányinger, hányás
Nem ismert	Székrekedés
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Kiütés, viszketés, urticaria
Nem ismert	Akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), angiooedema
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	Asthenia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	Agranulocytosis, thrombocytopenia, thrombocytopeniás purpura
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nem ismert	Hepatitis

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Trimetazidin-túladagolással kapcsolatban nagyon korlátozottan állnak rendelkezésre információk. A kezelés tüneti.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb kardiológiai gyógyszerek, ATC-kód: C01EB15

Hatásmechanizmus

A trimetazidin a hosszú-láncú 3-ketoacil-CoA-tioláz enzim gátlása révén gátolja a zsírsavak béta-oxidációját, ami a glükózoxidáció fokozódásához vezet. Ischaemiás sejtben a glükózoxidáció kisebb oxigénfelhasználást igényel, mint a béta-oxidáció folyamata. A glükózoxidáció potencírozása optimalizálja a sejtek energiafelhasználását, ezáltal fenntartja a szükséges energiaellátást az ischaemiás epizód során.

Állatkísérletek

A trimetazidin a szív ischaemiás állapotában gátolja a zsírsav-oxidációt a zsírsav-oxidációban részt vevő utolsó enzim, a 3-KAT (hosszú láncú 3-ketoacil-koenzim-A-tioláz) aktivitásának gátlása útján. Ezáltal a trimetazidin közvetett módon fokozza a glükózoxidációt. A trimetazidin anti-ischaemiás hatásait in vitro izolált szívizomsejtekben és hypoxiának kitett szívekben igazolták (például az ATP‑depléció, az intracelluláris acidózis, a Na⁺- és a Ca²⁺-felhalmozódás, valamint a K⁺‑kiáramlás megelőzése), valamint in vivo, elsősorban patkányokon végzett vizsgálatokkal, amelyek azt mutatták, hogy a trimetazidin a coronaria arteria lekötése után korlátozza a nekrotikus zóna kiterjedését. A trimetazidinnek nincs jelentős hatása a szisztémás vagy a coronariás hemodinamikai paraméterekre.

Farmakodinámiás hatások

Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegekben a trimetazidin metabolikus hatása révén segít fenntartani a szívizomzat magas energiaszintű intracelluláris foszfátszintjét. Az anti-ischaemiás hatást társuló hemodinamikai hatások nélkül éri el.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Klinikai vizsgálatok igazolták a trimetazidin hatásosságát és biztonságosságát a krónikus angina kezelésében önállóan alkalmazva, illetve kombinációban egyéb antianginás szerekkel, ha azok hatása önmagukban elégtelennek bizonyult.

Egy 426 beteg részvételével végzett kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (TRIMPOL-II) során, a trimetazidin (60 mg/nap) napi 100 mg metoprolollal (50 mg naponta kétszer) kombinációban 12 hétig adva, szignifikánsan javította a terheléses teszteredményeket és a klinikai tüneteket a placebokezeléshez viszonyítva: fizikális terhelés teljes időtartama: +20,1 s, p = 0,023, teljes terhelés: +0,54 METs, p = 0,001, az 1 mm-es ST-depresszió kialakulásáig eltelt idő: +33,4 s, p = 0,003, angina felléptéig eltelt idő: +33,9 s, p < 0,001, anginás roham/hét: -0,73, p = 0,014, rövidhatású nitrát-használat/hét: -0,63, p = 0,032, hemodinamikai változások nélkül.

Egy 223 beteg részvételével végzett kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (Sellier) során napi 50 mg atenolol mellé adott napi 2×35 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta trimetazidinnel végzett 8 hetes kezelést követően, a betegek egy alcsoportjában (n = 173) a gyógyszer bevétele után 12 órával végzett terheléses tesztek során az 1 mm-es ST-depresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns növekedését (+34,4 s, p = 0,03) találták a placebokezeléssel összehasonlítva.

Az angina pectoris kialakulásáig eltelt időt illetően szintén statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető (p = 0,049). Az egyéb másodlagos végpontok tekintetében (terhelés teljes időtartama, teljes munkavégzés és klinikai végpontok) nem volt kimutatható szignifikáns különbség.

Egy 1962 beteg részvételével végzett 3 hónapos, kettős vak, randomizált vizsgálat (Vasco study) során napi 50 mg atenolol mellett a trimetazidin két dózisát (70 mg és 140 mg naponta) vizsgálták placebóval összehasonlítva. A tünetes és tünetmentes pácienseket is magában foglaló teljes betegpopulációt illetően a trimetazidin nem mutatott előnyt sem az ergometriás (teljes terhelési időtartam, 1 mm-es ST-elevációig eltelt idő, angina felléptéig eltelt idő), sem a klinikai végpontok tekintetében. Mindazonáltal a tünetes betegek egy alcsoportjában (n = 1574) a trimetazidin (140 mg) statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a terhelés időtartamát (+23,8 s vs. +13,1 s placebo; p = 0,001) és az angina kialakulásáig eltelt időt (+43,6 s vs. +32,5 s placebo; p = 0,005).

Kardiológiában

Stabil angina pectorisos betegek kontrollos vizsgálatai során a trimetazidin:

• jelentősen csökkenti az anginás fájdalmak mennyiségét, a kapott nitrátadagok egyidejű csökkentésével,

• ischaemia alatt megakadályozza a szívkamrák működészavarát,

• fokozza a coronariák rezervkapacitását, az alkalmazás 15. napjától kezdődően jelentősen növeli a terhelés okozta ischaemia megjelenéséig eltelt időt,

• ugyanezekben a vizsgálatokban a trimetazidin nem eredményez csökkenést a szívizom‑aktivitásban vagy esést az artériás vérnyomásban.

3 hónapos vizsgálatot végeztek stabil anginában szenvedő betegek bevonásával, kettős vak tesztcsoport és placebót kapó kontrollcsoport alkalmazásával.

Az eredmények azt mutatták, hogy a trimetazidin a következőt okozza:

• terhelés során növeli az ischaemiás küszöböt,

• növeli a coronariák rezervkapacitását, amely a következőkben nyilvánul meg:

• járás során az ST-szakasz 1 mm-es depressziójáig eltelő idő meghosszabbodása,

• a teljesítmény fokozódása a terheléses vizsgálatok során,

• a terheléses vizsgálatok teljes időtartamának a meghosszabbodása,

• az anginás fájdalommal járó rohamok gyakoriságának és az alkalmazott nitroglicerin dózisának a csökkenése.

A trimetazidin anti-ischaemiás és antianginás hatása a gyógyszer bevételét követő 12 órán át marad fenn.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Per os beadását és az emésztőtraktusból történő felszívódását követően a trimetazidin a beadásától számítva körülbelül 5 óra elteltével éri el csúcskoncentrációját a szérumban.

A gyógyszer egyensúlyi koncentrációját 60 óra elteltével éri el a szérumban, és a kezelés időtartama alatt mindvégig nagyon stabil marad. Étellel nem figyeltek meg kölcsönhatást.

Megoszlás

A gyógyszer körülbelül 16%‑ban kötődik plazmafehérjékhez. Az megoszlási térfogat 4,8 l/kg, amely azt jelenti, hogy a gyógyszer jól penetrál a szövetekbe.

Elimináció

A trimetazidin eliminációja főként a vizelettel, változatlan formában történik. Az átlagos felezési idő fiatal egészséges önkénteseknél 7 óra, míg 65 év feletti betegek esetében ez 12 órára emelkedik. A trimetazidin renalis clearance-e direkt módon korrelál a kreatinin-clearance-szel; az összclearence kisebb részét kitevő hepatikus clearance az életkor előrehaladtával csökken.

Speciális betegcsoportok

Idősek

Időseknél a teljes clearance a vesefunkció korfüggő csökkenése következtében kisebb. A populációszintű farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az életkor nem befolyásolja jelentős mértékben a trimetazidin farmakokinetikáját. Az expozíció csak 1,1-szeres mértékben emelkedett az 55–65 éves, illetve 1,4-szeres mértékben a 75 évesnél idősebb önkénteseknél, ami nem teszi szükségessé a dózis módosítását.

Az időseknél az átlagpopulációhoz képest nem észleltek biztonságossági aggályt.

Vesekárosodás

A trimetazidin-expozíció normális vesefunkciójú egészséges önkéntesekhez képest átlagban kb. 2-szeresére emelkedik a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin clearance 30–60 ml/perc) napi egyetlen 35 mg-os trimetazidin tabletta alkalamazása után, illetve átlagban 3,1-szeresére súlyos vesekárosodás esetén (30 ml/perc alatti kreatinin clearance) napi egyetlen 35 mg-os trimetazidin tabletta alkalamazása során (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Nem észleltek biztonságossági aggályt ebben a betegpopulációban az átlagpopulációhoz viszonyítva.

Májkárosodás

Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok a trimetazidin csökkent májműködésű betegeknél történő alkalmazásáról.

Gyermekek és serdülők

Trimetazidin farmakokinetikai paramétereit nem elemezték (18 évnél fiatalabb) gyermekeknél és serdülőknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kutyákon és patkányokon orális adagolással végzett, krónikus toxicitási vizsgálatok a trimetazidin jó biztonságossági profilját bizonyították.

Genotoxikus potenciált, beleértve a mutagén és a klasztogén potenciált, in vitro vizsgálatokban és egy in vivo vizsgálatban értékelték. Minden eredmény negatív volt.

Egérrel, patkánnyal és nyúllal végzett reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki sem embryotoxicus, sem teratogén hatást. A patkányok termékenysége nem változott és a postnatalis fejlődésre gyakorolt hatást sem figyeltek meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Kalcium-hidrogén-foszfát

Mikrokristályos cellulóz

Povidon K30

Xantángumi

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium‑sztearát

Tablettabevonat:

Hipromellóz

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 400

Vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

18 hónap:

PVC/PVDC/Alumínium buborékcsomagolás

PVC/ACLAR/Alumínium buborékcsomagolás

24 hónap:

OPA/Alumínium/PVC/Alumínium buborékcsomagolás

OPA/Alumínium/PE/Alumínium buborékcsomagolás

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C‑on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A készítmény az alábbi buborékcsomagolások egyikében kerül kereskedelmi forgalomba:

PVC/PVDC/Alumínium buborékcsomagolás vagy,

PVC/ACLAR/Alumínium buborékcsomagolás vagy

OPA/Alumínium/PVC/Alumínium buborékcsomagolás vagy

OPA/Alumínium/PE/Alumínium buborékcsomagolás

10, 20, 30, 40, 60 és 90 db retard tabletta buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69 800, Saint-Priest

Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21717/01 60× PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-21717/02 60× PVC/ACLAR/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-21717/03 60× OPA/alumínium/PVC/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-21717/04 60× OPA/alumínium/PE/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-21715/05 90× PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-21715/06 90× PVC/ACLAR/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-21715/07 90× OPA/alumínium/PVC/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-21715/08 90× OPA/alumínium/PE/alumínium buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. május 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2017. szeptember 6.