1. A GYÓGYSZER NEVE

1. Tritace HCT 10 mg/12,5 mg tabletta

2. Tritace HCT 10 mg/25 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

3. Tritace HCT 10 mg/12,5 mg tabletta: 10 mg ramiprilt és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként.

4. Tritace HCT 10 mg/25 mg tabletta: 10 mg ramiprilt és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként.

6. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tritace HCT 10 mg/12,5 mg tabletta:

Narancssárga, hosszúkás, 8 mm × 4,4 mm méretű tabletta, mindkét oldalán lapos, mindkét oldalán bemetszéssel, egyik oldalán „42/AV” jelöléssel.

A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a tablettát egyenlő adagokra ossza.

Tritace HCT 10 mg/25 mg tabletta:

Rózsaszín, hosszúkás, 10 mm × 5,6 mm méretű tabletta, mindkét oldalán lapos, mindkét oldalán bemetszéssel, egyik oldalán „39/AV” jelöléssel.

A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére, és a lenyelés megkönnyítésre szolgál, nem arra, hogy a tablettát egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypertonia kezelése.

Ez a fix dózisú kombináció azon betegek számára javallt, akiknek a vérnyomása azonos dózisban alkalmazott ramiprillel és hidroklorotiaziddal megfelelően szabályozott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Tritace HCT-t naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban, általában reggel javasolt bevenni.

A Tritace HCT bevehető étkezés előtt, alatt vagy után is, mivel az ételek nem befolyásolják a gyógyszer biohasznosulását (lásd 5.2 pont).

A Tritace HCT-t folyadékkal kell bevenni. Nem szabad összerágni vagy összetörni.

Felnőttek

Az adagolást egyénileg kell meghatározni a beteg jellemzői alapján (lásd 4.4 pont) és az elérendő vérnyomás-értékeknek megfelelően.

A Tritace HCT 10 mg/12,5 mg és a Tritace HCT 10 mg/25 mg tablettákból naponta egyszer 1 tablettát kell bevenni. A megengedett maximális adag napi 10 mg ramipril és 25 mg hidroklorotiazid.

Különleges betegcsoportok

Diuretikus kezelés alatt álló betegek

A diuretikus kezelés alatt álló betegeknél a Tritace HCT-kezelés megkezdését követően hypotonia jelentkezhet ezért a kezelés megkezdésekor fokozott elővigyázatosság ajánlott. Megfontolandó a diuretikum adagjának csökkentése vagy a diuretikum-kezelés felfüggesztése a Tritace HCT-kezelés megkezdése előtt.

Amennyiben a felfüggesztés nem lehetséges, a kezelést a ramipril lehető legkisebb dózisával (1,25 mg naponta) javasolt elkezdeni monoterápiában. Javasolt a továbbiakban a kombinációs kezelésre történő átváltást a 2,5 mg ramipril/12,5 mg hidroklorotiazid dózist meg nem haladó adaggal kezdeni.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Súlyos vesekárosodás:

A Tritace HCT ellenjavallt súlyos vesekárosodásban a hidroklorotiazid összetevő miatt (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.3 pont).

Közepesen súlyos vesekárosodás:

30-60 ml/perc kreatinin-clearance esetén a betegeket csak a legalacsonyabb adagú ramipril és hidroklorotiazid kombinációval szabad kezelni, a monoterápiában alkalmazott ramipril-kezelést követően. A megengedett maximális adag napi 5 mg ramipril és 25 mg hidroklorotiazid, ezért a Tritace HCT 10 mg/12,5 mg és a Tritace HCT 10 mg/25 mg tabletták nem alkalmazhatók enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás:

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Tritace HCT-kezelést csak szoros orvosi felügyelet mellett lehet elkezdeni és a maximális napi adag 2,5 mg ramipril és 12,5 mg hidroklorotiazid, ezért magasabb adagok, beleértve a Tritace HCT 10 mg/12,5 mg és a Tritace HCT 10 mg/25 mg tablettákat is, nem alkalmazhatók enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Súlyos májkárosodás:

A Tritace HCT ellenjavallt súlyos májkárosodásban (lásd 4.3 pont).

Idősek

Alacsonyabb kezdő adagokat és lassabb adagemelést kell alkalmazni, mivel a mellékhatások elfordulásának az esélye nagyobb, különösen a nagyon idős és esendő betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A Tritace HCT nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy bármely más ACE (angiotenzin-konvertáló enzim)-gátlóval, a hidroklorotiaziddal vagy egyéb tiazid diuretikummal, szulfonamidokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Korábbi angiooedema (örökletes, idiopathiás, illetve korábbi ACE-gátlók vagy angiotenzin II‑receptor-antagonisták (AIIRA) hatására kialakult angiooedema).

Szakubitril/valzartán-kezelés együttes alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont).

Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy vese arteria stenosisban egyetlen működő vese esetén.

Terhesség 2. és 3. trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

Súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc kreatinin-clearance alatti, dializálatlan súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek – lásd 4.2 pont).

Klinikailag jelentős elektrolit zavar esetén, mely a Tritace HCT-kezelés hatására rosszabbodhat (lásd 4.4 pont).

Súlyos májkárosodás.

Hepaticus encephalopathia.

A Tritace HCT egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges betegcsoportok

• Terhesség

ACE-gátlókkal, mint pl. a ramipril, vagy angiotenzin II‑receptor-antagonistákkal (AIIRA) történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE‑gátlóval/AIIRA-val történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező beteget más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló/AIIRA szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

• Hypotonia veszélyének kitett betegek

• Erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek

Az erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek az ACE‑gátlás következtében hirtelen jelentkező, jelentős vérnyomásesés és vesefunkció károsodás kockázatának vannak kitéve, különösen az ACE-gátló vagy az együttadott diuretikum első adagjának alkalmazásakor vagy az adag első emelésekor.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer jelentős aktiválódására lehet számítani és orvosi felügyelet, beleértve a vérnyomás ellenőrzését is, szükséges a következő esetekben:

• súlyos hypertoniában szenvedő betegeknél;

• dekompenzált pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél;

• hemodinamikailag jelentős balkamra beáramlási vagy kiáramlási nehezítettségben (pl. az aorta- vagy mitrális billentyű-stenosis) szenvedő betegeknél;

• működő második vese esetén egyoldali arteria renalis stenosisban szenvedő betegeknél;

• fennálló vagy potenciális folyadék- és sóhiányban szenvedő betegeknél (a diuretikumokkal kezelteket is ideértve);

• májcirrózisos és/vagy asciteses betegeknél;

• nagy sebészeti beavatkozások vagy az altatás során hypotoniát kiváltó gyógyszerek alkalmazása esetén.

Általában ajánlatos a dehidrációt, hypovolaemiát vagy a sóhiányt a kezelés megkezdése előtt korrigálni (szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a korrektív kezelést azonban alaposan mérlegelni kell a volumenterhelés kockázatával szemben).

• Akut vérnyomásesés következtében kialakuló cardialis vagy cerebralis ischaemia veszélyének kitett betegek

A kezelés kezdetén különleges orvosi ellenőrzés szükséges.

• Primaer hyperaldosteronismus

A primaer hyperaldosteronismus kezelésére a ramipril/hidroklorotiazid kombináció nem kezelési lehetőség. Amennyiben a ramipril/hidroklorotiazid kombinációt primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek esetén alkalmazzák, a szérum káliumszintet fokozottan ellenőrizni kell.

• Idősek

Lásd 4.2 pont.

• Májbetegségben szenvedő betegek

A diuretikummal, ideértve a hidroklorotiazidot is, történő kezelés hatására kialakuló elektrolitzavar hepaticus encephalopathiát okozhat májbetegségben szenvedő betegek esetén.

Sebészeti beavatkozások

Javasolt az angiotenzin-konvertáló enzimgátló-kezelést, így a ramipril-kezelést is, ahol lehetséges, a beavatkozás előtt egy nappal megszakítani.

Veseműködés ellenőrzése

A kezelés megkezdése előtt és alatt, főként a kezelés első heteiben a veseműködést ellenőrizni és az adagot módosítani kell. Különösen körültekintő ellenőrzés szükséges vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.2 pont). A veseműködési zavar kockázata különösen szívelégtelenségben vagy veseátültetésen átesett betegeknél áll fenn, vagy renovascularis betegségben, beleértve a hemodinamikailag releváns egyoldali veseartéria-szűkületben szenvedő betegeket.

Vesekárosodás

Vesebetegségben szenvedő betegeknél a tiazidok uraemiát indukálhatnak. Károsodott veseműködésű betegeknél a hatóanyagok hatása összeadódhat. Amennyiben a vesekárosodás előrehaladása nyilvánvalóvá válik, amit a nem-fehérje eredetű nitrogénszint emelkedése jelez, a kezelés újraértékelése válhat szükségessé, megfontolva a diuretikum-kezelés megszakítását (lásd 4.3 pont).

Az elektrolit-egyensúly megbomlása

Minden diuretikum-kezelésben részesülő betegnél szükséges a szérum elektrolitok megfelelő időközönként történő ellenőrzése. A tiazidok, ideértve a hidroklorotiazidot is, okozhatják a folyadék- vagy elektrolit-egyensúly megbomlását (hypokalaemia, hyponatraemia és hyperchloraemiás alkalosis). Bár a tiazid-diuretikumokkal történő kezelés során felléphet hypokalaemia, az egyidejű ramipril‑kezelés csökkentheti a diuretikum-okozta hypokalaemiát. A hypokalaemia kockázata a legnagyobb a májcirrózisban, a gyors diuresisben, a nem megfelelő elektrolitbevitelben és az egyidejű kortikoszteroid- vagy ACTH-kezelésben részesülő betegek esetén (lásd 4.5 pont). Az első szérum káliumszint-mérést a kezelés megkezdését követő héten kell elvégezni. Amennyiben alacsony káliumszintet észlelnek, annak korrekciója szükséges. Dilúciós hyponatraemia előfordulhat. A nátriumszint csökkenése eleinte tünetmentes lehet, ezért annak rendszeres ellenőrzése szükséges. Az ellenőrzést idős és cirrhosisos betegekben gyakrabban kell elvégezni. A tiazidokról kimutatták, hogy a magnézium vizelettel történő kiválasztását fokozza, ami hypomagnesaemiát eredményezhet.

Az elektrolit-háztartás monitorozása: hyperkalaemia

ACE-gátlókkal – beleértve a Tritace HCT-t – kezelt néhány betegnél előfordult hyperkalaemia. A hyperkalaemia kialakulásának kockázata veseelégtelenségben, időseknél (> 70 éves), nem kontrollált diabetes mellitusban szenvedőknél, a káliumsókat, káliummegtakarító diuretikumokat és egyéb szérum káliumszintet emelő hatóanyagokat szedőknél, vagy olyan állapotokban, mint a dehidráció, akut cardialis decompensatio, metabolikus acidózis jelentkezik. Amennyiben szükséges a fenti szerek egyidejű alkalmazása, javasolt a szérum káliumszint rendszeres ellenőrzése (lásd 4.5 pont).

Az elektrolit-háztartás monitorozása: hyponatraemia

Nem megfelelő antidiuretikus hormon elválasztás szindrómát (SIADH) és ennek következtében kialakuló hyponatraemiát figyeltek meg néhány ramiprillel kezelt betegnél. A szérum nátriumszintjének rendszeres monitorozása javasolt időseknél és olyan betegek esetében, akiknél fennáll a hyponatraemia kockázata.

Hepaticus encephalopathia

A diuretikummal, ideértve a hidroklorotiazidot is, történő kezelés hatására kialakuló elektrolitzavar hepaticus encephalopathiát okozhat májbetegségben szenvedő betegek esetén. Hepaticus encephalopathia esetén a kezelést azonnal meg kell szakítani.

Hypercalcaemia

A hidroklorotiazid fokozza a renalis kalcium-reabszorpciót, mely hypercalcaemiát okozhat. A mellékpajzsmirigy vizsgálati eredményét befolyásolhatja.

Angiooedema

ACE-gátlókkal – beleértve a ramiprilt is – kezelt betegeknél angiooedemát jelentettek (lásd 4.8 pont).

Az angiooedema kialakulásának kockázata (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata, légzéskárosodással vagy anélkül) fokozódhat azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyek angiooedemát okozhatnak, mint pl. az mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók (pl. temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz), vildagliptin vagy a neprilizin- (NEP) gátlók (mint pl. a racekadotril).

A ramipril együttes alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Angiooedema esetén, a Tritace HCT-kezelést meg kell szakítani.

Azonnal sürgősségi ellátást kell kezdeni. A beteget legalább 12-24 órán át meg kell figyelni és csak a tünetek teljes megszűnése után bocsátható el.

Intestinalis angiooedemát jelentettek ACE-gátlókkal – beleértve a Tritace HCT-t – kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel vagy hányással, vagy anélkül) jelentkezett.

Az intestinalis angiooedema tünetei megszűntek az ACE-gátlókkal történő kezelés abbahagyásakor.

Deszenzibilizáló kezelés során kialakuló anaphylaxiás reakciók

Az anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók valószínűsége és súlyossága fokozott a rovarmérgekkel és más allergénekkel szembeni deszenzibilizáló kezelés és ACE-gátlás során. Megfontolandó a Tritace HCT-kezelés átmeneti felfüggesztése a deszenzibilizáló kezelés megkezdése előtt.

Akut légzőszervi toxicitás

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Tritace HCT adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

Neutropenia/agranulocytosis

Ritkán neutropenia/agranulocytosis tapasztalható, emellett beszámoltak csontvelő-depresszióról is. Javasolt a fehérvérsejtszám ellenőrzése a lehetséges leukopenia felismerésére. Gyakoribb ellenőrzés szükséges a kezelés kezdeti időszakában, károsodott veseműködésű, egyidejű kollagénbetegségben (pl. lupus erythematosus, scleroderma) szenvedő betegeknél és mindazoknál, akik a vérképet esetlegesen befolyásoló egyéb gyógyszert szednek (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Choroidealis effusio, akut myopia és akut zárt zugú glaucoma

A hidroklorotiazid, ami egy szulfonamid, idioszinkráziás reakciót válthat ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés és a szemfájdalom megjelenése, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon-heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma tartós látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid adásának mielőbbi abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás változatlanul magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhatnak az anamnézisben szereplő szulfonamid- vagy penicillin-allergia.

Etnikai különbségek

Az ACE-gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angiooedemát a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem-fekete bőrszínű betegeknél.

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan előfordulhat, hogy a ramipril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem-fekete betegeknél, feltehetően azért, mert a fekete bőrszínű hypertoniás populációban gyakrabban fordul elő az alacsony reninszinttel jelentkező magas vérnyomás.

Sportolók

A hidroklorotiazid a doppingvizsgálat pozitív analitikai eredményét okozhatja.

Metabolikus és endokrin hatások

A tiazid-kezelés ronthatja a glükóztoleranciát. Diabeteses betegeknél az inzulin vagy az orális antidiabetikum adagjának módosítása lehet szükséges. Látens diabetes mellitus manifesztálódhat a tiazid-kezelés alatt.

A koleszterin- és trigliceridszint-emelkedést összefüggésbe hozták a tiazid diuretikum-kezeléssel. A tiazid-kezelésben részesülő betegeknél hyperurikaemia léphet fel vagy köszvény jelentkezhet.

Köhögés

Az ACE-gátlók szedésekor köhögést jelentettek. A köhögés jellemzően nem produktív, hosszan tartó és a kezelés megszakítását követően megszűnik. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögést a köhögés differenciál diagnózisakor figyelembe kell venni.

Egyéb

Az anamnézisben szereplő allergia vagy bronchialis ashma esetén vagy azok nélkül, érzékenységi reakciók jelentkezhetnek. A szisztémás lupus erythematosus fokozódásának vagy aktiválódásának lehetőségét jelentették.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Nem-melanómatípusú bőrrák

A nem-melanómatípusú bőrrák (NMSC) [bazálsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.

A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV‑sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Nátriumtartalom

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Ellenjavallt kombinációk

ACE-gátlók együttes alkalmazása szakubitril/valzartán kombinációval ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). A ramipril-kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A szakubitril/valzartán alkalmazását tilos elkezdeni a Tritace HCT utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül.

Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofitrációs membránok (pl. poliakrilonitril membránok) és dextrán‑szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

Elővigyázatosan alkalmazandó

Káliumsók, heparin, káliummegtakarító diuretikumok, és egyéb szérum káliumszintet emelő hatóanyagok (beleértendő az angiotenzin II‑receptor-antagonisták, trimetoprim önmagában vagy fix dózisú kombinációban szulfametoxazollal, takrolimusz, ciklosporin): előfordulhat hyperkalaemia, ezért a szérum káliumszint szoros ellenőrzése szükséges.

Vérnyomáscsökkentők (pl. diuretikumok) és egyéb hatóanyagok, melyek csökkentik a vérnyomást (pl. nitrátok, triciklusos antidepresszánsok, érzéstelenítők, akut alkoholfogyasztás, baklofén, alfuzozin, doxazozin, prazozin, tamszulozin, terazozin): a hypotonia kockázatának fokozódására számítani kell (lásd 4.2 pont – diuretikumok).

Vazopresszor szimpatomimetikumok és egyéb hatóanyagok (adrenalin), melyek csökkenthetik a ramipril vérnyomáscsökkentő hatását: ajánlott a vérnyomás ellenőrzése. Ezen kívül, a vazopresszor szimpatomimetikumok hatását a hidroklorotiazid csökkentheti.

Allopurinol, immunszupresszív szerek, kortikoszteroidok, prokainamid, citosztatikumok és egyéb olyan anyagok, amelyek a vérsejtszámot változtathatják: a hematológiai reakciók valószínűsége fokozott (lásd 4.4 pont).

Lítiumsók: az ACE-gátlók csökkentik a lítium kiválasztását és ez növelheti a lítium toxicitását. A lítiumszintet monitorozni kell. A tiazid diuretikumok egyidejű alkalmazása fokozhatja az ACE-gátlók okozta lítiumtoxicitás kockázatát és továbbfokozhatja az ACE-gátlók miatt már amúgy is fennálló lítiumtoxicitás kockázatát. Emiatt a ramipril és hidroklorotiazid kombinációja lítiummal nem ajánlott.

Antidiabetikumok, ideértve az inzulint is: előfordulhatnak hypoglykaemiás reakciók. A hidroklorotiazid gyengítheti az antidiabetikumok hatását. A vércukorszint kifejezetten szoros monitorozása ajánlott az együttadás kezdeti szakaszában.

Nem-szteroid gyulladásgátlók és az acetilszalicilsav: számítani kell a Tritace HCT vérnyomáscsökkentő hatásának csökkenésére. Ezen felül az ACE-gátlók és a nem-szteroid gyulladásgátlók együttadása a vesefunkció károsodás kockázatának fokozódásához és a kalaemia fokozódásához vezethet.

Oralis antikoagulánsok: az antikoaguláns hatás csökkenhet az egyidejű hidroklorotiazid-használat miatt.

Kortikoszteroidok, ACTH, amfotericin B, karbenoxolon, nagy mennyiségű édesgyökér, hashajtók (hosszan tartó alkalmazás esetén) és egyéb kaliuretikus vagy szérum káliumszintet csökkentő szerek: hypokalaemia fokozott kockázata.

Digitálisz készítmények és ismerten QT-intervallumot növelő, illetve antiaritmiás hatóanyagok: a proaritmiás toxicitás növekedhet vagy az antiaritmiás hatásuk csökkenhet elektrolitzavar esetén (pl. hypokalaemia, hypomagnesaemia).

Metildopa: haemolysis lehetséges.

Kolesztiramin vagy egyéb enterálisan alkalmazandó ioncserélők: a hidroklorotiazid abszorpciója csökkenhet. A szulfonamid diuretikumokat vagy egy órával az ilyen készítmények alkalmazása előtt vagy négy-hat órával utána kell bevenni.

Kuráre-típusú izomlazítók: lehetséges, hogy az izomlazító hatás fokozódik vagy meghosszabbodik.

Kalciumsók és a szérum kalciumszintet emelő gyógyszerek: hidroklorotiaziddal történő együttes alkalmazás esetén várható a szérum kalciumszint emelkedése; ezért a szérum kalciumszint szoros ellenőrzése szükséges.

Karbamazepin: a hidroklorotiazid additív hatásának köszönhetően fennáll a hyponatraemia veszélye.

Jód-tartalmú kontrasztanyagok: a diuretikumok, beleértve a hidroklorotiazidot is, kiváltotta dehidráció esetén az akut vesekárosodás kockázata nő, különösen, amikor jelentősebb mennyiségű jódtartalmú kontrasztanyagot alkalmaznak.

Penicillin: a hidroklorotiazid a disztális tubulusokban kiválasztódik, és csökkenti a penicillin kiválasztását.

Kinin: a hidroklorotiazid csökkenti a kinin kiválasztását.

Heparin: a szérum káliumszintje megemelkedhet.

mTOR-gátlók vagy vidagliptin: azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg mTOR-gátlókkal (pl. temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz) vagy vildagliptinnel kezelnek fennáll az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata, ezért ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges a kezelés megkezdésekor (lásd 4.4 pont).

Neprilizin- (NEP) gátlók:

Az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatát jelentették ACE-gátlók és NEP-gátlók (neutrális endopeptidáz-gátlók, mint pl. a racekadotril) együttes alkalmazása során (lásd 4.4 pont).

Szakubitril/valzartán

ACE-gátlók együttes alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Tritace HCT a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont) és ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók/angiotenzin II-receptor-antagonisták (AIIRA) második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont – „A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei”). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE-gátlót szedő anyák újszülöttjeit fokozottan meg kell figyelni hypotonia, oliguria és hyperkalaemia kialakulása szempontjából (lásd még 4.3 és 4.4 pont).

Amennyiben a hidroklorotiazidot a terhesség harmadik trimeszterében hosszan adják, foetoplacentalis ischaemiát és a növekedési rendellenesség kockázatát okozza. Ezen felül ritkán hypoglykaemiát és thrombocytopeniát jelentettek újszülöttekben, ha a szülést megelőzően kevéssel alkalmazták. A hidroklorotiazid csökkentheti a plazma térfogatot és az uteroplacentalis keringést.

Szoptatás

A Tritace HCT ellenjavallt szoptatás alatt.

A ramipril és a hidroklorotiazid olyan mértékben választódik ki az anyatejbe, hogy hatással lehet a szoptatott csecsemőre, amennyiben terápiás adagokat alkalmaznak a szoptató anyáknál.

Tekintettel arra, hogy nem áll rendelkezésre elegendő adat a szoptatás alatt alkalmazott ramiprillel kapcsolatosan, a ramipril-kezelés nem javasolt; előnyösebbek olyan alternatív kezelési lehetőségek, melyeknek a szoptatás időszakára vonatkozó biztonságossági profilja jobban megalapozott, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén. A hidroklorotiazid kiválasztódik az anyatejbe. Szoptató anyáknál a tiazidokat szoptatás alatti alkalmazásuk esetén a tejtermelés csökkenésével vagy elapadásával hozták összefüggésbe. Előfordulhat túlérzékenységi reakció a szulfonamid-származék hatóanyagokkal szemben, hypokalaemia és mag-icterus léphet fel. A szoptatott csecsemőknél a két hatóanyag okozta lehetséges súlyos reakciók miatt, döntést kell hozni; vagy a szoptatást kell megszakítani vagy a kezelést, annak függvényében, hogy mennyire fontos az anya számára a kezelés.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatokat a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásról. Egyes mellékhatások (pl. a vérnyomáscsökkenés tünetei, mint pl. a szédülés) miatt, romolhat a koncentráló- és a reakcióképesség, ami veszélyt jelenthet azokban az esetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (pl. gépjárművezetés vagy a gépek kezelése).

Ez jellemzően a terápia kezdeti szakaszában, vagy más készítményről való átálláskor fordulhat elő. Az első adag bevételét követően, illetve az adagok emelésekor néhány órán át nem javasolt a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A ramipril/hidroklorotiazid biztonságossági profiljába a hypotonia és/vagy a fokozott diuresis okozta folyadékhiány okozta mellékhatások tartoznak. A ramipril hatóanyag okozhat tartós, száraz köhögést, míg a hidroklorotiazid hatóanyag a glükóz-, lipid- és húgysavanyagcsere romlását okozhatja. A két hatóanyag ellentétes hatással van a szérum káliumszintre. A súlyos mellékhatások közé az angiooedema vagy anaphylaxiás reakciók, vese- és májkárosodás, pancreatitis, súlyos bőrreakciók és a neutropenia/agranulocytosis tartoznak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A nemkívánatos hatásokat az alábbi előfordulási gyakoriságoknak megfelelően tüntettük fel: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100, < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000, < 1/100), ritka (≥ 1/10 000, < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

	Gyakori	Nem gyakori	Nagyon ritka	Nem ismert
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)				Nem-melanómatípusú bőrrák (Bazálsejtes rák és Laphámsejtes rák)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		Csökkent fehérvérsejtszám, csökkent vörösvértestszám, a haemoglobin-koncentráció csökkenése, haemolyticus anaemia, csökkent thrombocytaszám		Csontvelő-elégtelenség, neutropenia, beleértve az agranulocytosist, pancytopenia, eosinophilia, folyadékhiánnyal összefüggő hemokoncentráció
Immunrendszeri betegségek és tünetek				Anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók a ramipril miatt, illetve anaphylaxiás reakciók a hidroklorotiazid miatt, emelkedett antinukleáris antitest
Endokrin betegségek és tünetek				Nem megfelelő antidiuretikus hormon-elválasztás szindróma (SIADH)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nem megfelelően kontrollált diabetes mellitus, csökkent glükóztolerancia, emelkedett vércukorszint, emelkedett vér húgysavszint, köszvény rosszabbodása, Hidroklorotiazid miatt kialakult emelkedett vér koleszterin- és trigliceridszint	Anorexia, csökkent étvágy Hidroklorotiazid miatt kialakult alacsony vér káliumszint, szomjúság	Ramipril miatt kialakult emelkedett vér káliumszint	Csökkent szérum nátriumszint Hidroklorotiazid miatt kialakult glycosuria, metabolicus alkalosis, hypochloraemia, hypomagnesaemia, hypercalcaemia, dehidráció.
Pszichiátriai kórképek		Nyomott hangulat, apátia, szorongás, idegesség, alvászavar, ideértve az aluszékonyságot is		Zavartság, nyugtalanság, figyelemzavar
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás, szédülés	Vertigo, paraesthesia, remegés, egyensúlyi zavar, égő érzés, dysgeusia, ageusia,		Agyi ischaemia, ideértve ischaemiás stroke-ot és tranziens ischaemiás attack-ot, pszichomotoros képességek romlása, fonák szagérzékelés
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Látászavar, beleértve a homályos látást, conjunctivitis		Xanthopsia, a hidroklorotiazid miatt kialakult csökkent könnyezés, a hidroklorotiazid miatt kialakult choroidealis effusio, szekunder akut zárt zugú glaucoma és/vagy akut myopia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		Tinnitus		Halláskárosodás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Myocardialis ischaemia, beleértve az angina pectorist, tachycardia, arrhythmia, palpitatio, perifériás ödéma		Myocardialis infarctus
Érbetegségek és tünetek		Hypotonia, orthostaticus vérnyomás-csökkenés, syncope, kipirulás		Thrombosis a súlyos folyadékdepléció következtében, vascularis stenosis, hypoperfusio, Raynaud jelenség, vasculitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Száraz ingerköhögés, bronchitis	Sinusitis, nehézlégzés, orrdugulás	Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont)	Bronchospasmus, beleértve az asztma súlyosbodását Hidroklorotiazid miatt kialakult allergiás alveolitis, nem kardiogén eredetű pulmonalis oedema
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Gyomor-bél traktus gyulladása, emésztési zavarok, hasi diszkomfort, dyspepsia, gastritis, hányinger, székrekedés Hidroklorotiazid miatt kialakult gingivitis	Hányás, stomatitis aphthosa, glossitis, hasmenés, gyomortáji fájdalom, szájszárazság	Pancreatitis (ACE‑gátlóval összefüggésben nagyon kivételes esetekben fatális kimenetelű esetekről számoltak be), hasnyálmirigy enzimek emelkedése, vékonybél angiooedema Hidroklorotiazid miatt kialakult sialoadenitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		Cholestaticus vagy cytolyticus hepatitis (nagyon kivételesen fatális kimenetel), májenzimek és/vagy a konjugált bilirubin-értékek emelkedése Hidroklorotiazid miatt kialakult epeköves epehólyag­gyulladás		Akut májelégtelenség, epepangásos sárgaság, hepatocellularis károsodás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Angiooedema nagyon kivételesen az angiooedema következtében kialakuló, fatális kimenetelű légúti obstrukció, psoriasiform dermatitis, hyperhydrosis, kiütés, különösképpen maculo-papulosus, pruritus, alopecia		Toxikus epidermális necrolysis, Stevens–Johnson-szindróma, erythema multiforme, pemphigus, súlyosbodó psoriasis, exfoliative dermatitis, fotoszenzitivitás, onycholysis, pemphigoid vagy lichenoid exanthema vagy enanthema, urticaria Hidroklorotiazid miatt kialakult szisztémás lupus erythematosus
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Izomfájdalom		Ízületi fájdalom, izomgörcsök Hidroklorotiazid miatt kialakult izomgyengeség, izom- és csontrendszeri merevség, tetania
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Vesekárosodás, ideértve az akut veseelégtelensé­get, vizeletmennyiség növekedése, szérum ureaszint-emelkedés és a vér kreatinin szintjének emelkedése		Előzetesen fennálló proteinuria romlása Hidroklorotiazid miatt kialakult interstitialis nephritis
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		Átmeneti erektilis diszfunkció		Csökkent libidó, gynecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fáradékonyság, gyengeség	Mellkasi fájdalom, láz

Kiválasztott mellékhatások leírása

Nem-melanómatípusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Az ACE-gátlókkal történő túladagolással összefüggő tünetek közé tartozhatnak a túlzott mértékű perifériás vazodilatáció (jellemzően hypotoniával, shockkal), bradycardia, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, szívritmuszavar, tudatállapot károsodása, beleértve a kómát, agyi görcsök, paresis és paralyticus ileus.

Az érintett betegeknél (pl. prostata hyperplasia) a hidroklorotiazid-túladagolás akut vizeletelakadást okozhat.

Kezelés

A beteg szoros orvosi ellenőrzése szükséges, valamint tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. A javasolt beavatkozások közé tartozik az elsődleges detoxikálás (gyomormosás, adszorbensek adása), valamint a hemodinamikai stabilitás helyreállítását célzó kezelések, ideértve az alfa-1-adrenerg agonisták vagy angiotenzin II (angiotenzinamid) alkalmazását is. A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja, kevéssé távolítható el hemodialízissel a keringésből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók és diuretikumok, ramipril és vízhajtók; ATC-kód: C09B A05

Hatásmechanizmus

Ramipril

A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja, gátolja a dipeptidil-karboxi-peptidáz I enzimet (szinonimái: angiotenzin-konvertáló enzim kinináz II) működését. Ez az enzim katalizálja a plazmában és a szövetekben az angiotenzin I átalakulását az aktív érszűkítő hatású angiotenzin II-vé, valamint gátolja az értágító hatású bradikinin lebontását. Az angiotenzin II csökkent mértékű képződése és a bradikinin lebomlásának gátlása vazodilatációt okoz.

Mivel az angiotenzin II stimulálja az aldoszteron-kibocsátást is, a ramiprilát csökkenti az aldoszteron szekrécióját. Monoterápiában alkalmazva az ACE-gátlókra adott átlagos terápiás válasz alacsonyabb volt a fekete bőrszínű (afro-karibi) hypertoniás betegek esetén (általában alacsony reninszintű hypertoniás populáció), mint a nem-fekete bőrszínűeké.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid egy tiazid diuretikum. A tiazid diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. Gátolja a disztális tubulusokban a nátrium és a klorid visszaszívását. Ezeknek az ionoknak a fokozott vesén keresztüli kiválasztása fokozott vizeletürítéssel jár (a víz ozmotikus kötődése miatt). A kálium és magnézium kiválasztása növekszik, a húgysav kiválasztása csökken. A hidroklorotiazid lehetséges vérnyomáscsökkentő hatásmechanizmusa: a megváltozott nátriumegyensúly, az extracelluláris víz- és plazmatérfogat csökkenése, a megváltozott renális vaszkuláris ellenállás és a noradrenalinra és angiotenzin II-re adott csökkent válasz.

Farmakodinámiás hatások

Ramipril

A ramipril kifejezetten csökkenti a perifériás artériás rezisztenciát. Általában nem okoz nagy változást a vese plazma átáramlásában és a glomerulus filtrációs rátában. Hypertoniás betegeknél történő alkalmazás esetén a ramipril a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomás csökkenését okozza a szívritmus kompenzatórikus emelkedése nélkül.

A legtöbb betegnél a vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri, szájon át történő adagolást követően 1‑2 órával jelentkezik. A szájon át történő egyszeri adagolás után a csúcshatás 3-6 órával a bevétel után alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás általában 24 órán át fennmarad.

A maximális vérnyomáscsökkentő hatás folyamatos ramipril-kezelés esetén 3-4 hét után érzékelhető. Kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás fennmarad hosszan tartó, 2 éves, kezelés alatt is.

A ramipril-kezelés hirtelen megszakítása nem vált ki hirtelen és túlzott kiugrást a vérnyomásban.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid esetén a vizeletürítés 2 órán belül megindul, a csúcshatást nagyjából 4 óra múlva éri el, mely hatás kb. 6-12 órán át fennáll.

Az antihipertenzív hatás 3-4 nap múlva jelentkezik és a terápia megszakítása után még egy hétig fennállhat.

A vérnyomáscsökkentő hatást kíséri még a filtrációs frakció, a vese vaszkuláris rezisztenciájának és a plazma renin aktivitásának enyhe emelkedése.

Együttesen alkalmazott ramipril-hidroklorotiazid

Klinikai vizsgálatokban a kombináció nagyobb csökkenést eredményezett a vérnyomásban, mint az egyes összetevők egyenként történő alkalmazása esetén tapasztalt. Feltételezhetően a renin‑angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén, a ramipril és hidroklorotiazid együttes alkalmazása az ilyen típusú diuretikumok alkalmazásával együtt járó káliumvesztést visszafordíthatja. Az ACE-gátló és a tiazid diuretikum szinergista hatást eredményez, és csökkenti az önállóan alkalmazott diuretikum okozta hypokalaemia kockázatát.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Enyhe vagy közepesen súlyos hypertonia

A Tritace HCT hatékonyságát két vizsgálatban bizonyították, amelyben enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában szenvedő betegek vettek részt. Az első vizsgálat (534 beteg) dózismeghatározó vizsgálat volt, amelyben a ramiprilt (2,5 mg-tól 10 mg-ig) és a hidroklorotiazidot (12,5 mg vagy 25 mg) hasonlították össze monoterápiában vagy kombinációban alkalmazva. A kezeléseket 6 héten keresztül folytatták egy 2-4 hétig tartó placebóval történő bevezetést követően. A hatékonyság mérésére az szolgált, hogy milyen mértékben csökken a vérnyomás hanyatt fekve, illetve álló helyzetben a placebóval történő bevezetés szakaszának végétől mérve a vizsgálat végpontjáig (mindegyik betegnél az utolsó mérés eredménye). 10 mg ramipril bizonyult hatékony antihipertenzív dózisnak. A ramiprillal és hidroklorotiaziddal végzett kombinált terápia szignifikánsan nagyobb mértékű vérnyomáscsökkenést eredményezett, mint akár a ramipril, akár a hidroklorotiazid önmagában alkalmazva (p < 0,05 az összehasonlítások során a legtöbb esetben); a 10 mg-os ramipril hatékonyabb volt 12,5 mg vagy 25 mg hidroklorotiaziddal kombinálva, mint önmagában alkalmazva. Összességében a legnagyobb átlagcsökkenést a szisztolés vérnyomásban (SBP), valamint a diasztolés vérnyomásban (DBP) az 5 mg vagy 10 mg ramipril és a 12,5 mg vagy 25 mg hidroklorotiazid kombinációjával érték el.

A második vizsgálat (192 beteg) kettős vak, randomizált, parallelcsoportos vizsgálat volt, amely során a hatóanyaggal történő kezelés 12 hétig tartott négyhetes placebóval történő bevezetést követően. A hatóanyaggal történő kezelés első 6 hetes fázisában a betegek vagy 10 mg ramiprilt, vagy 50 mg hidroklorotiazidot kaptak monoterápiában.

A hatékonyság maghatározására a fekvő-, illetve állóhelyzetben mért SBP- és DBP-értékek mérése szolgált. A kezelésre adott választ az első monoterápiás fázis végén fekvő, illetve állóhelyzetben mért DBP ≤ 9  Hgmm értékben határozták meg. Azok a betegek, akiknél nem volt terápiás válasz a 6 hetes monoterápiás fázis végén, a hatóanyaggal folytatott kezelés második szakaszában 10 mg ramipril és 50 mg hidroklorotiazid szabad kombinációját kapták. A 6 hetes monoterápiás fázis végén a fekvő helyzetben mért SBP-érték átlagos csökkenése 15,5 Hgmm volt az 50 mg hidroklorotiaziddal kezelt csoportban, és 11,1 Hgmm a 10 mg ramiprillel kezelt csoportban; illetve álló helyzetben mérve ennek megfelelően 14,5 Hgmm és 8,4 Hgmm volt. A fekvő helyzetben mért DBP-érték átlagosan 10,7 Hgmm-rel csökkent az 50 mg hidroklorotiaziddal kezelt csoportban, és 9 Hgmm-rel a 10 mg ramiprillel kezelt csoportban; álló helyzetben mérve a csökkenés mértéke 11,3 Hgmm, illetve 7,9 Hgmm voltak. Az 50 mg hidroklorotiaziddal kezelt csoportban 52,1%-os volt a terápiás válasz aránya az első 6 hét után, és 37,7% a 10 mg ramiprillel kezelt csoportban (Fisher egzakt teszt, p = 0,061). A 10 mg ramiprilt monoterápiában alkalmazó 6 hetes vizsgálati fázisban a terápiára nem reagáló 49 beteg közül 21 beteg (42,9%) adott terápiás választ, amikor a ramiprilhez 50 mg hidroklorotiazidot adagoltak. Hasonló módon az 50 mg hidroklorotiazidot monoterápiában alkalmazó 6 hetes vizsgálati fázis végén a 35 beteg közül, akiknél nem tapasztaltak terápiás választ, 13 beteg (37,1%) reagált a kezelésre, amikor a hidroklorotiazid adagját 10 mg ramiprillel egészítették ki.

A HOPE vizsgálat

Antihipertenzív hatása mellett, függetlenül a vérnyomás csökkentésétől, a 10 mg ramipril jótékony cardiovascularis hatást fejt ki és protektív hatást gyakorol a vesére.

Elvégeztek egy preventív, placebokontrollos vizsgálatot (HOPE vizsgálat, Heart Outcomes Prevention Evaluation), amelyben több mint 9200 betegnek adtak ramiprilt az előírt terápiát kiegészítve. A beválasztott betegek cardiovascularis betegség szempontjából fokozott kockázatúak voltak: vagy atherothromboticus cardiovascularis betegségen estek át (coronaria-betegség, stroke vagy perifériás érbetegség az anamnézisben), vagy olyan diabetes mellitusban szenvedő betegek voltak, akiknél legalább még egy rizikófaktor szerepelt (igazolt mikroalbuminuria, hypertonia, emelkedett összkoleszterinszint, alacsony HDL-szint vagy dohányzás).

A vizsgálat igazolta, hogy a ramipril-monoterápiában és kombinációban alkalmazva statisztikailag szignifikáns mértékben csökkenti a myocardialis infarctus, a cardiovascularis okokból bekövetkező halálozás és a stroke előfordulását (elsődleges kombinált események).

HOPE vizsgálat: fő eredmények

	Ramipril	Placebo	Relatív kockázat (95% CI)	p-érték
%	%
Összes beteg	n = 4 645	n = 4 652
Elsődleges kombinált események	14,0	17,8	0,78 (0,70 - 0,86)	< 0,001
Myocardialis infarctus	9,9	12,3	0,80 (0,70 - 0,90)	< 0,001
Cardiovascularis okokból bekövetkező halálozás	6,1	8,1	0,74 (0,64 - 0,87)	< 0,001
Stroke	3,4	4,9	0,68 (0,56 - 0,84)	< 0,001
Másodlagos végpontok
Bármilyen okból bekövetkező halálozás	10,4	12,2	0,84 (0,75-0,95)	0,005
Revaszkularizáció szükségessége	16,0	18,3	0,85 (0,77 - 0,94)	0,002
Hospitalizáció instabil angina miatt	12,1	12,3	0,98 (0,87 - 1,10)	NS
Szívelégtelenség miatti hospitalizáció	3,2	3,5	0,88 (0,70 - 1,10)	0,25
Diabetesszel összefüggő szövődmények	6,4	7,6	0,84 (0,72 - 0,98)	0,03

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II‑receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Nem-melanómatípusú bőrrák (NMSC):

Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ-használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23‑1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR-értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR: 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Ramipril

Felszívódás

A ramipril a szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik a gyomor-bélrendszerből: a ramipril csúcskoncentrációja 1 órán belül alakul ki. Vizeletből történt visszamérések alapján a felszívódás mértéke legalább 56% és a felszívódást a gyomor-béltraktusban lévő táplálék nem befolyásolja szignifikánasan. Szájon át történő alkalmazást követően az aktív metabolit, a ramiprilát biohasznosulása 2,5 mg és 5 mg ramipril esetén 45%.

A ramipril egyedüli aktív metabolitjának, a ramiprilátnak a csúcskoncentrációja a ramipril bevételét követően 2-4 óra alatt alakul ki. A dinamikus egyensúlyi (steady-state) ramiprilát plazmakoncentráció a szokásos adagok napi egyszeri alkalmazása esetén nagyjából a kezelés negyedik napjára alakul ki.

Eloszlás

A szérumban a ramipril fehérjekötődése kb. 73%, ami a ramiprilát esetén kb. 56%.

Biotranszformáció

A ramipril majdnem teljesen ramipriláttá és diketo-piperazin-észterré, diketo-piperazinsavvá, valamint ramipril- és ramiprilát-glükuronidokká metabolizálódik.

Elimináció

A metabolitok kiürülése elsődlegesen a vesén keresztül történik. A ramiprilát plazma koncentrációja polifázisos módon csökken. A ramiprilátnak az ACE-hoz történő erős, telíthető kapcsolódása és az enzimről történő lassú leválása miatt a ramiprilát nyújtott terminális eliminációs fázist mutat nagyon alacsony koncentrációk mellett.

A ramipril ismételt napi egyszeri adagolása mellett, a ramiprilát koncentráció hatékony felezési ideje 13-17 óra között volt 5-10 mg-os adagok esetén, és az alacsonyabb 1,25-2,5 mg-os adagok esetén ennél hosszabb volt. Ez a különbség az enzim telíthető ramiprilátkötő képességéből következik.

A ramipril egyszeri orális adagolását követően az anyatejben a ramipril és metabolitjának szintje nem érte el a mérhető szintet. Az ismételt adagolás hatása nem ismert.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

A ramiprilát veséken keresztül történő kiválasztása károsodott veseműködésű betegekben csökkent és a ramiprilát vese-clearance arányos a kreatinin-clearance-szel. Ez emelkedett ramiprilát plazmakoncentrációt eredményez, mely lassabban csökken, mint ép veseműködésű betegeknél.

Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

Májkárosodásban szenvedő betegek esetén késleltetett a ramipril átalakulása ramipriláttá a máj észterázok csökkent aktivitása miatt, ennek következtében a plazma ramiprilszintek ilyen betegeknél megemelkednek. Ugyanakkor a ramiprilát csúcskoncentrációk ilyen betegekben nem különböznek a normális májműködésű egyének esetén tapasztaltaktól.

Hidroklorotiazid

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazást követően a hidroklorotiazid kb. 70%-a szívódik fel az emésztőrendszerből. A hidroklorotiazid plazma csúcskoncentrációja 1,5-5 órán belül alakul ki.

Eloszlás

A szérumban a hidroklorotiazid fehérjekötődése kb. 40%.

Biotranszformáció

A hidroklorotiazid elhanyagolható mértékben metabolizálódik a májban.

Elimináció

A hidroklorotiazid csaknem teljes mértékben (> 95%) változatlan formában a veséken keresztül eliminálódik; a szájon át alkalmazott egyszeri adag 50-70%-a 24 órán belül eliminálódik. Az eliminációs felezési idő 5-6 óra.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

Károsodott veseműködésű betegeknél a hidroklorotiazid vesék általi kiválasztása csökkent, és a vese hidroklorotiazid clearance-e arányos a kreatinin-clearance-szel. Ez a hidroklorotiazid emelkedett plazmakoncentrációját eredményezi, mely lassabban csökken, mint ép veseműködésű betegekben.

Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

Májcirrózisban szenvedő betegek esetén a hidroklorotiazid farmakokinetikája jelentősen nem módosul. Szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a hidroklorotiazid farmakokinetikáját nem vizsgálták.

Ramipril és hidroklorotiazid

A ramipril és hidroklorotiazid együttes alkalmazása nem befolyásolja a biohasznosulásukat. A kombinációs készítmény bioegyenértékűnek tekinthető az egyes összetevőket tartalmazó készítményekkel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ramipril + hidroklorotiazid

Patkányokban és egerekben a ramipril és hidroklorotiazid kombinációja 10 000 mg/ttkg dózisig nem mutatott akut toxikus hatást. Ismételt dózisú vizsgálatok patkányban és majomban mindösszesen az elektrolitegyensúly zavarát mutatta.

A reproduktív toxicitás vizsgálatok patkányokban és nyulakban azt mutatták, hogy a kombináció valamelyest toxikusabb az egyes összetevőknél, de egyik vizsgálat sem jelezte, hogy a kombinációnak teratogén hatása lenne.

Nem végeztek mutagenitási és karcinogenitási vizsgálatokat a kombinációval.

Ramipril

A több vizsgálati rendszerrel végzett kiterjedt mutagenitási vizsgálatok nem mutattak arra utaló jelet, hogy a ramipril mutagén vagy genotoxikus tulajdonságokkal rendelkezne.

A patkányokon és egereken végzett hosszú távú vizsgálatok nem utaltak tumorkeltő hatásra.

Patkányoknál az oxifil sejtes elváltozást és oxifil sejtes hyperplasiát mutató vesetubulusokat funkcionális és morfológiai változásokra adott válasznak tekintik, nem pedig neoplasztikus vagy pre-neoplasztikus elváltozásnak.

Hidrochlorothiazid

A hidroklorotiazid in vitro nem volt genotoxikus a TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 és TA 1538 Salmonella typhimurium törzsek Ames mutagenitási vizsgálatában, valamint a kínai hörcsög petefészek (CHO) kromoszóma-rendellenességek vizsgálatában, vagy egér csírasejt-kromoszómák, kínai hörcsög csontvelő-kromoszómák és a Drosophila nemhez kötött recesszív letális tulajdonságú gén felhasználásával végzett in vivo vizsgálatokban. Pozitív teszteredményeket csak az in vitro CHO testvérkromatida-csere (klasztogenitás) és az egér limfómasejt (mutagénitás) vizsgálatok során kaptak 43-1300 μg/ml koncentrációjú hidroklorotiazid felhasználásával, valamint az Aspergillus nidulans nem diszjunkciós vizsgálat során meg nem határozott koncentrációban.

A amerikai National Toxicology Program (Nemzeti Toxikológiai Program, NTP) védnöksége alatt egereken és patkányokon végzett kétéves táplálással kapcsolatos vizsgálatok nem tártak fel bizonyítékot a hidroklorotiazid karcinogén potenciáljára vonatkozóan nőstény egereknél (a legfeljebb körülbelül 600 mg/kg/nap dózisok esetén) vagy hím és nőstény patkányoknál (a legfeljebb körülbelül 100 mg/kg/nap dózisok esetén). Az NTP azonban hím egereknél kétértelmű bizonyítékot talált a hepatokarcinogenitásra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tritace HCT 10 mg/12,5 mg tabletta:

hipromellóz 5 mPa.s

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

mikrokristályos cellulóz

vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

nátrium-sztearil-fumarát

Tritace HCT 10 mg/25 mg tabletta:

hipromellóz 5 mPa.s

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

mikrokristályos cellulóz

vörös vas-oxid (E172)

nátrium-sztearil-fumarát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Tabletták 7 db, 10 db vagy 14 db tablettát tartalmazó fehér, átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Kiszerelések: 10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db és 100 db tabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egykeresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sanofi-Aventis Zrt.

1138 Budapest, Váci út 133. E épület 3. emelet

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

Tritace HCT 10 mg/12,5 mg tabletta

OGYI-T-9094/03 30× PVC//Al buborékcsomagolás

Tritace HCT 10 mg/25 mg tabletta

OGYI-T-9094/04 30× PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. november 26.

A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2018. szeptember 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. szeptember 20.