1. A GYÓGYSZER NEVE

1. Tritace HCT 2,5 mg/12,5 mg tabletta

2. Tritace HCT 5 mg/25 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

3. Tritace HCT 2,5 mg/12,5 mg tabletta: 2,5 mg ramiprilt és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként.

4. Tritace HCT 5 mg/25 mg tabletta: 5 mg ramiprilt és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként.

6. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tritace HCT 2,5 mg/12,5 mg tabletta:

Fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, 8 mm × 4,4 mm méretű tabletta, mindkét oldalán bemetszéssel, valamint mélynyomású „HNV” jelöléssel és cégjelzéssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Tritace HCT 5 mg/25 mg tabletta:

Fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, 10 mm × 5,6 mm méretű tabletta, mindkét oldalán bemetszéssel, valamint mélynyomású „HNW” jelöléssel és cégjelzéssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypertonia kezelése.

Ez a fix dózisú kombináció azon betegek számára javallt, akiknek vérnyomása monoterápiában alkalmazott ramiprillel vagy hidroklorotiaziddal nem szabályozható megfelelően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Tritace HCT-t naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban, általában reggel javasolt bevenni.

A Tritace HCT bevehető étkezés előtt, alatt vagy után is, mivel az ételek nem befolyásolják a gyógyszer biohasznosulását (lásd 5.2 pont).

A Tritace HCT-t folyadékkal kell bevenni. Nem szabad összerágni vagy összetörni.

Felnőttek

Az adagolást egyénileg kell meghatározni a beteg jellemzői alapján (lásd 4.4 pont) és az elérendő vérnyomás értékeknek megfelelően. A fix adagú ramipril és hidroklorotiazid kombinációt általában az egyik összetevővel folytatott adagtitrálást követően ajánlott elkezdeni.

A Tritace HCT-kezelést a legalacsonyabb rendelkezésre álló hatáserősséggel kell elkezdeni. Amennyiben szükséges, az adag fokozatosan emelhető a célvérnyomás eléréséig, a megengedett maximális adag napi 10 mg ramipril és 25 mg hidroklorotiazid.

Különleges betegcsoportok

Diuretikus kezelés alatt álló betegek

A Tritace HCT-kezelés megkezdését követően hypotonia jelentkezhet ezért a kezelés megkezdésekor fokozott elővigyázatosság ajánlott. Megfontolandó a diuretikum adagjának csökkentése vagy a diuretikum-kezelés felfüggesztése a Tritace HCT-kezelés megkezdése előtt.

Amennyiben a felfüggesztés nem lehetséges, a kezelést a ramipril lehető legkisebb dózisával (1,25 mg naponta) javasolt elkezdeni monoterápiában. Javasolt a továbbiakban a kombinációs kezelésre törénő átváltást a 2,5 mg ramipril/12,5 mg hidroklorotiazid dózist meg nem haladó adaggal kezdeni.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A Tritace HCT ellenjavallt súlyos vesekárosodásban a hidroklorotiazid összetevő miatt (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.3 pont). Károsodott veseműködésű beteg esetén szükséges lehet csökkentett Tritace HCT adag alkalmazása. 30 és 60 ml/perc kreatinin-clearance esetén a betegeket csak a legalacsonyabb adagú ramipril és hidroklorotiazid kombinációval szabad kezelni, a monoterápiában alkalmazott ramipril kezelést követően. A megengedett maximális adag napi 5 mg ramipril és 25 mg hidroklorotiazid.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a Tritace HCT-kezelést csak szoros orvosi felügyelet mellett lehet elkezdeni és a maximális napi adag 2,5 mg ramipril és 12,5 mg hidroklorotiazid.

A Tritace HCT ellenjavallt súlyos májkárosodásban (lásd 4.3 pont).

Idősek

Alacsonyabb kezdő adagokat és lassabb adagemelést kell alkalmazni, mivel a mellékhatások elfordulásának az esélye nagyobb, különösen a nagyon idős és esendő betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A Tritace HCT nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy bármely más ACE- (angiotenzin-konvertáló enzim) gátlóval, a hidroklorotiaziddal vagy egyéb tiazid diuretikummal, szulfonamidokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Korábbi angiooedema (örökletes, idiopathiás, illetve korábbi ACE-gátlók vagy angiotenzin II‑receptor-antagonisták (AIIRA) hatására kialakult angiooedema).

Szakubitril/valzartán-kezelés együttes alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont).

Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy veseartéria-szűkületben egyetlen működő vese esetén.

Terhesség 2. és 3. trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

Súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc kreatinin-clearance alatti) szenvedő, nem dializált betegek- lásd 4.2 pont.

Klinikailag jelentős elektrolitzavar esetén, mely a Tritace HCT-kezelés hatására rosszabbodhat (lásd 4.4 pont).

Súlyos májkárosodás.

Hepaticus encephalopathia.

A Tritace HCT egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Terhesség:

ACE-gátlóval, mint a ramipril, vagy angiotenzin II‑receptor-antagonistával (AIIRA) történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE‑gátlóval/AIIRA-val történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező beteget más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló/AIIRA szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Különleges betegcsoportok

• Hypotonia veszélyének kitett betegek

• Erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek

Az erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek az ACE‑gátlás következtében hirtelen jelentkező, jelentős vérnyomásesés és vesefunkció‑károsodás kockázatának vannak kitéve, különösen az ACE-gátló vagy az együttadott diuretikum első adagjának alkalmazásakor vagy az adag első emelésekor.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer jelentős aktiválódására lehet számítani és orvosi felügyelet, beleértve a vérnyomás ellenőrzését is, szükséges a következő esetekben:

• súlyos hypertoniában szenvedő betegeknél;

• dekompenzált pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél;

• hemodinamikailag jelentős balkamra beáramlási vagy kiáramlási nehezítettségben (pl. az aorta- vagy mitrális billentyű-stenosis) szenvedő betegeknél;

• működő második vese esetén egyoldali arteria renalis stenosisban szenvedő betegeknél;

• fennálló vagy potenciális folyadék- és sóhiányban szenvedő betegeknél (a diuretikumokkal kezelteket is ideértve);

• májcirrózos és/vagy asciteses betegeknél;

• nagy sebészeti beavatkozások vagy az altatás során hypotoniát kiváltó gyógyszerek alkalmazása esetén.

Általában ajánlatos a dehidrációt, hypovolaemiát vagy a sóhiányt a kezelés megkezdése előtt korrigálni (szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a korrektív kezelést azonban alaposan mérlegelni kell a volumenterhelés kockázatával szemben).

• Akut vérnyomásesés következtében kialakuló cardialis vagy cerebralis ischaemia veszélyének kitett betegek

A kezelés kezdetén különleges orvosi ellenőrzés szükséges.

• Primaer hyperaldosteronismus

A primaer hyperaldosteronismus kezelésére a ramipril/hidroklorotiazid kombináció nem kezelési lehetőség. Amennyiben a ramipril+hidroklorotiazid kombinációt primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek esetén alkalmazzák, a szérum káliumszintet fokozottan ellenőrizni kell.

• Idősek

Lásd 4.2 pont.

• Májbetegségben szenvedő betegek

A diuretikummal, ideértve a hidroklorotiazidot is, történő kezelés hatására kialakuló elektrolitzavar hepaticus encephalopathiát okozhat májbetegségben szenvedő betegek esetén.

Sebészeti beavatkozások

Javasolt az angiotenzin‑konvertáló enzim‑gátló, így a ramipril-kezelést is, ahol lehetséges, a beavatkozás előtt egy nappal megszakítani.

Veseműködés ellenőrzése

A kezelés megkezdése előtt és alatt, főként a kezelés első heteiben, a veseműködést ellenőrizni és az adagot igazítani kell. Különösen óvatos ellenőrzés szükséges vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.2 pont). A veseműködési zavar kockázata különösen szívelégtelenségben vagy veseátültetésen átesett betegeknél áll fenn, vagy renovascularis betegségben, beleértve a hemodinamikailag releváns egyoldali veseartéria-szűkületben szenvedő betegeket.

Vesekárosodás

Vesebetegségben szenvedő betegeknél a tiazidok uraemiát indukálhatnak. Károsodott veseműködésű betegekben a hatóanyagok hatása összeadódhat. Amennyiben a vesekárosodás előrehaladása nyilvánvalóvá válik, amit a nem fehérjekötött nitrogénszint emelkedése jelez, a kezelés újraértékelése válhat szükségessé, megfontolva a diuretikum-kezelés megszakítását (lásd 4.3 pont).

Az elektrolit-egyensúly megbomlása

Minden diuretikum-kezelésben részesülő betegnél szükséges a szérum elektrolitok megfelelő időközönként történő ellenőrzése. A tiazidok, ideértve a hidroklorotiazidot is, okozhatják a folyadék- vagy elektrolit-egyensúly megbomlását (hypokalaemia, hyponatraemia és hyperchloraemiás alkalosis). Bár a tiazid-diuretikumokkal történő kezelés során felléphet hypokalaemia, az egyidejű ramipril‑kezelés csökkentheti a diuretikum-okozta hypokalaemiát. A hypokalaemia veszélye a legnagyobb a májcirrózban, a gyors diuresisben, a nem megfelelő elektrolitellátásban és az egyidejű kortikoszteroid- vagy ACTH-kezelésben részesülő betegek esetén (lásd 4.5 pont). Az első szérum káliumszint mérést a kezelés megkezdését követő héten kell elvégezni. Amennyiben alacsony káliumszintet észlelnek, annak korrekciója szükséges. Dilúciós hyponatraemia előfordulhat. A nátriumszint csökkenése eleinte tünetmentes lehet, ezért annak rendszeres ellenőrzése szükséges. Az ellenőrzést idős és cirrhosisos betegekben gyakrabban kell elvégezni. A tiazidokról kimutatták, hogy a magnézium vizelettel történő kiválasztását fokozzák, mely hypomagnesaemiát eredményezhet.

Az elektrolit-háztartás monitorozása: hyperkalaemia

ACE-gátlókkal – beleértve a Tritace HCT-t – kezelt néhány betegnél előfordult hyperkalaemia. A hyperkalaemia kialakulásának kockázata veseelégtelenségben, időseknél (> 70 éves), kezeletlen diabetes mellitusban szenvedőknél, a káliumsókat, káliummegtakarító diuretikumokat és egyéb szérum káliumszintet emelő hatóanyagokat szedőknél, vagy olyan állapotokban, mint a dehidráció, akut cardialis decompensatio, metabolikus acidózis jelentkezik. Amennyiben szükséges a fenti szerek egyidejű alkalmazása, javasolt a szérum káliumszint rendszeres ellenőrzése (lásd 4.5 pont).

Az elektrolit-háztartás monitorozása: hyponatraemia

Nem megfelelő antidiuretikus hormonelválasztás szindrómát (SIADH) és ennek következtében kialakuló hyponatraemiát figyeltek meg néhány ramiprillel kezelt betegnél. A szérum nátriumszintjének rendszeres monitorozása javasolt időseknél és olyan betegek esetében, akiknél fennáll a hyponatraemia kockázata.

Hepaticus encephalopathia

A diuretikummal, ideértve a hidroklorotiazidot is, történő kezelés hatására kialakuló elektrolitzavar hepaticus encephalopathiát okozhat májbetegségben szenvedő betegek esetén. Hepaticus encephalopathia esetén a kezelést azonnal meg kell szakítani.

Hypercalcaemia

A hidroklorotiazid fokozza a renalis kalcium reabszorpciót, mely hypercalcaemiát okozhat. A mellékpajzsmirigy vizsgálati eredményét befolyásolhatja.

Angiooedema

ACE gátlókkal – beleértve a ramiprilt is – kezelt betegeknél angiooedemát jelentettek (lásd 4.8 pont).

Az angiooedema kialakulásának kockázata (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata, légzéskárosodással vagy anélkül) fokozódhat azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyek angiooedemát okozhatnak, mint pl. az mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók (pl. temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz), vildagliptin vagy a neprilizin (NEP)-gátlók (mint pl. a racekadotril). A ramipril együttes alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Angiooedema esetén a Tritace HCT-kezelést meg kell szakítani.

Azonnal sürgősségi ellátást kell kezdeni. A beteget legalább 12-24 órán át meg kell figyelni és csak a tünetek teljes megszűnése után bocsátható el.

Intestinalis angiooedemát jelentettek ACE gátlókkal – beleértve a Tritace HCT-t – kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel vagy hányással, vagy anélkül) jelentkezett.

Az intestinalis angiooedema tünetei megszűntek az ACE-gátlókkal történő kezelés abbahagyásakor.

Deszenzibilizáló kezelés során kialakuló anaphylaxiás reakciók

Az anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók valószínűsége és súlyossága fokozott a rovarmérgekkel és más allergénekkel szembeni deszenzibilizáló kezelés és ACE-gátlás során. Megfontolandó a Tritace HCT-kezelés átmeneti felfüggesztése a deszenzibilizáló kezelés megkezdése előtt.

Akut légzőszervi toxicitás

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Tritace HCT adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

Neutropenia/agranulocytosis

Ritkán tapasztalható neutropenia/agranulocytosis, valamint thrombocytopenia és anaemia, emellett beszámoltak csontvelő-depresszióról is. Javasolt a fehérvérsejtszám ellenőrzése a lehetséges leukopenia felismerésére. Gyakoribb ellenőrzés szükséges a kezelés kezdeti időszakában, károsodott veseműködés, egyidejű kollagénbetegségben (pl. lupus erythematosus, scleroderma) szenvedő betegeknél és mindazoknál, akik a vérképet esetlegesen befolyásoló egyéb gyógyszert szednek (lásd 4.5 és 4.8 ponk).

Choroidealis effusio, akut myopia és akut zárt zugú glaucoma

A hidroklorotiazid, ami egy szulfonamid, idioszinkráziás reakciót válthat ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés és a szemfájdalom megjelenése, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon-heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma tartós látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid adásának a mielőbbi abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás változatlanul magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhatnak az anamnézisben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia.

Etnikai különbségek

Az ACE-gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angiooedemát a fekete bőrszínű betegekben, mint a nem-fekete bőrszínű betegekben.

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan előfordulhat, hogy a ramipril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem-fekete betegeknél, feltehetően azért, mert a fekete bőrszínű hypertoniás populációban gyakrabban fordul elő az alacsony renin-szinttel jelentkező magas vérnyomás.

Sportolók

A hidroklorotiazid a doppingvizsgálat pozitív analitikai eredményét okozhatja.

Metabolikus és endokrin hatások

A tiazid-kezelés ronthatja a glükóztoleranciát. Diabeteses betegekben az inzulin vagy az orális antidiabetikum adagjának módosítása lehet szükséges. Látens diabetes mellitus manifesztálódhat a tiazid-kezelés alatt.

A koleszterin- és trigliceridszint emelkedését összefüggésbe hozták a tiazid diuretikum-kezeléssel. A tiazid-kezelésben részesülő betegeknél hyperurikaemia léphet fel vagy köszvény jelentkezhet.

Köhögés

Az ACE-gátlók szedésekor köhögést jelentettek. A köhögés jellemzően nem produktív, hosszan tartó és a kezelés megszakítását követően megszűnik. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögést a köhögés differenciáldiagnózisakor figyelembe kell venni.

Egyéb

Az anamnézisben szereplő allergia vagy bronchialis asthma esetén érzékenységi reakciók jelentkezhetnek. A szisztémás lupus erythematosus fokozódásának vagy aktiválódásának lehetőségét jelentették.

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Nem-melanómatípusú bőrrák

A nem-melanómatípusú bőrrák (NMSC) [bazálsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.

A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV‑sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Nátriumtartalom

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Ellenjavallt kombinációk

ACE-gátlók együttes alkalmazása szakubitril/valzartán kombinációval ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). A ramipril-kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A szakubitril/valzartán alkalmazását tilos elkezdeni a Tritace HCT utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül.

Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (pl. poliakrilonitril membránok) és dextrán‑szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

Elővigyázatosan alkalmazandó

Káliumsók, heparin, káliummegtakarító diuretikumok és egyéb szérum káliumszintet emelő hatóanyagok (beleértendő az angiotenzin II‑receptor-antagonisták, trimetoprim önmagában vagy fix dózisú kombinációban szulfametoxazollal, takrolimusz, ciklosporin): előfordulhat hyperkalaemia, ezért a szérum káliumszint szoros ellenőrzése szükséges.

Vérnyomáscsökkentők (pl. diuretikumok) és egyéb hatóanyagok, melyek csökkentik a vérnyomást (pl. nitrátok, triciklusos antidepresszánsok, érzéstelenítők, akut alkoholfogyasztás, baklofén, alfuzozin, doxazozin, prazozin, tamszulozin, terazozin): a hypotonia veszélyének fokozódását figyelembe kell venni (lásd 4.2 pont – diuretikumok).

Vazopresszor szimpatomimetikumok és egyéb hatóanyagok (adrenalin), melyek csökkenthetik a ramipril vérnyomáscsökkentő hatását: ajánlott a vérnyomás ellenőrzése. Ezen kívül, a vazopresszor szimpatomimetikumok hatását a hidroklorotiazid csökkentheti.

Allopurinol, immunszuppresszív szerek, kortikoszteroidok, prokainamid, citosztatikumok és egyéb olyan anyagok, amelyek a vérsejtszámot változtathatják: a hematológiai reakciók valószínűsége fokozott (lásd 4.4 pont).

Lítiumsók: az ACE-gátlók csökkentik a lítium kiválasztását és ez növelheti a lítium toxicitását. A lítiumszintet ellenőrizni kell. A tiazid diuretikumok egyidejű alkalmazása fokozhatja az ACE-gátlók okozta lítiumtoxicitás veszélyét és továbbfokozhatja az ACE-gátlók miatt már amúgy is fennálló lítiumtoxicitás veszélyét. Emiatt a ramipril és hidroklorotiazid kombinációja lítiummal nem ajánlott.

Antidiabetikumok, ideértve az inzulint is: előfordulhatnak hypoglykaemiás reakciók. A hidroklorotiazid erősítheti az antidiabetikumok hatását. A vércukorszint kifejezett ellenőrzése ajánlott az együttadás kezdeti szakaszában.

Nem-szteroid gyulladásgátlók és az acetilszalicilsav: figyelembe kell venni a Tritace HCT vérnyomáscsökkentő hatásának csökkenését. Ezen felül az ACE-gátlók és a nem-szteroid gyulladásgátlók együttadása növeli a vesefunkció károsodásának veszélyét és a kalaemia fokozódását.

Orális antikoagulánsok: az antikoaguláns hatás csökkenhet az egyidejű hidroklorotiazid-használat miatt.

Kortikoszteroidok, ACTH, amfotericin B, karbenoxolon, nagy mennyiségű édesgyökér, hashajtók (hosszan tartó alkalmazás esetén) és egyéb káliuretikus vagy szérum káliumszintet csökkentő szerek: hypokalaemia fokozott veszélye.

Digitálisz készítmények és ismerten QT-intervallumot növelő, illetve antiaritmiás hatóanyagok: a proaritmiás toxicitás növekedhet vagy az antiaritmiás hatásuk csökkenhet elektrolitzavar esetén (pl. hypokalaemia, hypomagnesaemia).

Metildopa: haemolysis lehetséges.

Kolesztiramin vagy egyéb enterálisan alkalmazandó ioncserélők: a hidroklorotiazid abszorpciója csökkenhet. A szulfonamid diuretikumokat vagy egy órával az ilyen készítmények alkalmazása előtt, vagy négy-hat órával utána kell bevenni.

Kuráre-típusú izomlazítók: lehetséges, hogy az izomlazító hatás fokozódik vagy meghosszabbodik.

Kalciumsók és a szérum kalciumszintet emelő gyógyszerek: hidroklorotiaziddal történő együttes alkalmazás esetén előfordulhat a szérum kalciumszint emelkedése; ezért a szérum kalciumszint szoros ellenőrzése szükséges.

Karbamazepin: a hidroklorotiazid additív hatásának köszönhetően fennáll a hyponatraemia veszélye.

Jódtartalmú kontrasztanyagok: a diuretikumok, beleértve a hidroklorotiazidot is, kiváltotta dehidráció esetén az akut vesekárosodás veszélye nő, különösen, amikor jelentősebb mennyiségű jódtartalmú kontrasztanyagot alkalmaznak.

Penicillin: a hidroklorotiazid a disztális tubulusokban kiválasztódik és csökkenti a penicillin kiválasztását.

Kinin: a hidroklorotiazid csökkenti a kinin kiválasztását.

Heparin: a szérum káliumszintje megemelkedhet.

mTOR-gátlók vagy vildagliptin: azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg mTOR-gátlókkal (pl. temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz) vagy vildagliptinnel kezelnek, fennáll az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata, ezért ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges a kezelés megkezdésekor (lásd 4.4 pont).

Neprilizin- (NEP) gátlók:

Az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatát jelentették ACE-gátlók és NEP-gátlók (neutrális endopeptidáz-gátlók, mint pl. a racekadotril) együttes alkalmazása során (lásd 4.4 pont).

Szakubitril/valzartán

ACE-gátlók együttes alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Tritace HCT a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont) és ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók/angiotenzin II-receptor-antagonisták (AIIRA) második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont – „A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei”). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE-gátlót szedő anyák újszülöttjeit fokozottan meg kell figyelni hypotonia, oliguria és hyperkalaemia kialakulása szempontjából (lásd még 4.3 és 4.4 pont).

Amennyiben a hidroklorotiazidot a terhesség harmadik trimeszterében hosszan adják, foetoplacentalis ischaemiát és a növekedési rendellenesség veszélyét okozza. Ezen felül, ritkán hypoglykaemiát és thrombocytopeniát jelentettek újszülöttekben, ha a szülést megelőzően kevéssel alkalmazták. A hidroklorotiazid csökkentheti a plazma volumenét és az uteroplacentalis véráramlást.

Szoptatás

A Tritace HCT ellenjavallt szoptatás alatt.

A ramipril és a hidroklorotiazid olyan mértékben választódik ki az anyatejbe, hogy hatással lehet a szoptatott csecsemőre, amennyiben terápiás adagokat alkalmaznak a szoptató anyáknál.

Tekintettel arra, hogy nem áll rendelkezésre elegendő adat a szoptatás alatt alkalmazott ramiprillel kapcsolatosan, a ramipril-kezelés nem javasolt; előnyösebbek olyan alternatív kezelési lehetőségek, melyeknek a szoptatás időszakára vonatkozó biztonságossági profilja jobban megalapozott, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén. A hidroklorotiazid kiválasztódik az anyatejbe. Szoptató anyákban a tiazidokat szoptatás alatti alkalmazásuk esetén a tejtermelés csökkenésével vagy elapadásával hozták összefüggésbe. Előfordulhat túlérzékenységi reakció a szulfonamid-származékok hatóanyagaival, hypokalaemia és magicterus léphet fel. A szoptatott csecsemőkben a két hatóanyag okozta lehetséges súlyos reakciók miatt megfelelő döntést kell hozni; vagy a szoptatást kell megszakítani vagy a kezelést annak függvényében, hogy mennyire fontos az anya számára a kezelés.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Egyes mellékhatások (pl. a vérnyomáscsökkenés tünetei, mint pl. a szédülés) miatt romolhat a koncentráló- és a reakcióképesség, ami veszélyt jelenthet azokban az esetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (pl. gépjárművezetés vagy a gépek kezelése).

Ez jellemzően a terápia kezdeti szakaszában vagy más készítményről való átálláskor fordulhat elő. Az első adag bevételét követően, illetve az adagok emelésekor néhány órán át nem javasolt az gépjárművezetés vagy a gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A ramipril/hidroklorotiazid biztonságossági profiljába a hypotonia és a fokozott diuresis okozta folyadékhiány okozta tünetek tartoznak. A ramipril hatóanyag okozhat tartós, száraz köhögést, míg a hidroklorotiazid hatóanyag a glükóz-, lipid- és húgysav-anyagcsere romlását okozhatja. A két hatóanyag ellentétes hatással van a szérum káliumszintre. A súlyos mellékhatások közé az angiooedema vagy anaphylaxiás reakciók, vese- és májkárosodás, pancreatitis, súlyos bőrreakciók és a neutropenia/agranulocytosis tartoznak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A nemkívánatos hatásokat az alábbi előfordulási gyakoriságoknak megfelelően tüntettük fel: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100, < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000, < 1/100), ritka (≥ 1/10 000, < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

	Gyakori	Nem gyakori	Nagyon ritka	Nem ismert
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)				Nem-melanómatípusú bőrrák (Bazálsejtes rák és Laphámsejtes rák)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		Csökkent fehérvérsejtszám, csökkent vörösvértestszám, a hemoglobin-koncentráció csökkenése, haemolyticus anaemia, csökkent thrombocytaszám		Csontvelő-elégtelenség, neutropenia, beleértve az agranulocytosist, pancytopenia, eosinophilia, folyadékhiánnyal összefüggő hemokoncentráció
Immunrendszeri betegségek és tünetek				Anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók a ramipril miatt, illetve anaphylaxiás reakciók a hidroklorotiazid miatt, emelkedett antinukleáris antitest
Endokrin betegségek és tünetek				Nem megfelelő antidiuretikus hormonelválasztás szindróma (SIADH)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hidroklorotiazid miatt kialakult, nem megfelelően kontrollált diabetes mellitus, csökkent glükóztolerancia, emelkedett vércukorszint, emelkedett vér húgysavszint, a köszvény rosszabbodása, emelkedett vér koleszterin- és trigliceridszint	Anorexia, csökkent étvágy Hidroklorotiazid miatt kialakult alacsony vér káliumszint, szomjúság	Ramipril miatt kialakult emelkedett vér káliumszint	Csökkent szérum nátriumszint Hidroklorotiazid miatt kialakult glycosuria, metabolicus alkalosis, hypochloraemia, hypomagnesae­mia, hypercalcaemia, dehidráció
Pszichiátriai kórképek		Nyomott hangulat, apathia, szorongás, idegesség, alvászavar, ideértve az aluszékonyságot is		Zavartság, nyugtalanság, figyelemzavar
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás, szédülés	Vertigo, paraesthesia, remegés, egyensúlyi zavar, égő érzés, dysgeusia, ageusia		Agyi ischaemia, ideértve az ischaemiás stroke-ot és a tranziens ischaemiás attack-ot, pszichomotoros képességek romlása, fonák szagérzékelés
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Látászavar, beleértve a homályos látást, conjunctivitis		Xanthopsia, a hidroklorotiazid miatt kialakult fokozott könnyezés, a hidroklorotiazid miatt kialakult choroidealis effusio, szekunder akut zárt zugú glaucoma és/vagy akut myopia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		Tinnitus		Halláskárosodás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Myocardialis ischaemia, beleértve az angina pectorist, tachycardia, arrhythmia, palpitatio, perifériás ödéma		Myocardialis infarctus
Érbetegségek és tünetek		Hypotonia, orthostaticus vérnyomáscsök­kenés, syncope, kipirulás		Thrombosis a súlyos folyadékhiány következtében, vascularis stenosis, hypoperfusio, Raynaud-jelenség, vasculitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Száraz ingerköhögés, bronchitis	Sinusitis, nehézlégzés, orrdugulás	Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont)	Bronchospasmus, beleértve az asztma súlyosbodását Hidroklorotiazid miatt kialakult allergiás alveolitis, nem kardiogén eredetű pulmonalis oedema
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Gyomor-bél traktus gyulladása, emésztési zavarok, hasi diszkomfort, dyspepsia, gastritis, hányinger, székrekedés Hidroklorotiazid miatt kialakult gingivitis	Hányás, stomatitis aphthosa, glossitis, hasmenés, a has felső részét érintő fájdalom, szájszárazság	Pancreatitis (ACE‑gátlóval összefüggésben fatális kimenetelű esetekről nagyon kivételes esetben számoltak be), hasnyálmirigy enzimek emelkedése, vékonybél-angiooedema Hidroklorotiazid miatt kialakult sialoadenitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		Pangásos vagy cytolyticus hepatitis (nagyon kivételesen fatális kimenetelű), májenzimek és/vagy a konjugált bilirubin-értékek emelkedése Hidroklorotiazid miatt kialakult epeköves epehólyag-gyulladás		Akut májelégtelenség, epepangásos sárgaság, hepatocellularis károsodás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Angiooedema nagyon kivételesen az angiooedema következtében kialakuló légúti obstrukció fatális kimenetelű psoriasiform dermatitis, hyperhidrosis, kiütés, különösképpen maculopapulosus, pruritus, alopecia		Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens‑Johnson-szindróma, erythema multiforme, pemphigus, súlyosbodó psoriasis, exfoliativ dermatitis, fotoszenzitivitás, onycholysis, pemphigoid vagy lichenoid exanthema vagy enanthema, urticaria Hidroklorotiazid miatt kialakult szisztémás lupus erythematosus
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Izomfájdalom		Ízületi fájdalom, izomgörcsök Hidroklorotiazid miatt kialakult izomgyengeség, izom- és csontrendszeri merevség, tetania
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Vesekárosodás, ideértve az akut veseelégtelensé­get, a vizeletmennyiség növekedése, a szérum ureaszint emelkedése, a vér kreatinin szintjének emelkedése		Előzetesen fennálló proteinuria romlása Hidroklorotiazid miatt kialakult interstitialis nephritis
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		Átmeneti erektilis diszfunkció		Csökkent libidó, gynecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fáradékonyság, gyengeség	Mellkasi fájdalom, láz

Kiválasztott mellékhatások leírása

Nem-melanómatípusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Az ACE-gátlókkal történő túladagolással összefüggő tünetek közé tartozhatnak a túlzott mértékű perifériás vazodilatáció (jellemzően hypotoniával, shockkal), bradycardia, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, szívritmuszavar, tudatállapot károsodása, beleértve a comát, agyi görcsrohamok, paresis és paralyticus ileus.

Az érintett betegeknél (pl. prostata hyperplasia) a hidroklorotiazid-túladagolás akut vizeletelakadást okozhat.

Kezelés

A beteg szoros orvosi ellenőrzése szükséges, valamint tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. A javasolt beavatkozások közé tartozik az elsődleges detoxikálás (gyomormosás, adszorbensek adása), valamint a hemodinamikai stabilitás helyreállítását célzó kezelések, ideértve az alfa-1-adrenerg agonisták vagy angiotenzin II (angiotenzinamid) alkalmazását is. A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja, kevéssé távolítható el hemodialízissel a keringésből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: ACE gátlók és diuretikumok, ramipril és vízhajtók; ATC‑kód: C09B A05

Hatásmechanizmus

Ramipril

A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja, gátolja a dipeptidil-karboxi-peptidáz I enzimet (szinonimái: angiotenzin-konvertáló enzim kinináz II) működését. Ez az enzim katalizálja a plazmában és a szövetekben az angiotenzin I átalakulását az aktív érszűkítő hatású angiotenzin II-vé, valamint gátolja az értágító hatású bradikinin lebontását. Az angiotenzin II csökkent mértékű képződése és a bradikinin lebomlásának gátlása vazodilatációt okoz.

Mivel az angiotenzin II stimulálja az aldoszteron kibocsátást is, a ramiprilát csökkenti az aldoszteron szekrécióját. Monoterápiában alkalmazva az ACE-gátlókra adott átlagos terápiás válasz alacsonyabb volt a fekete bőrszínű (afro-karibi) hypertoniás betegek esetén (általában alacsony reninszintű hypertoniás populáció), mint a nem-fekete bőrszínűeké.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid egy tiazid diuretikum. A tiazid diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. Gátolja a disztális tubulusokban a nátrium és a klorid visszaszívását. Ezeknek az ionoknak a fokozott vesén keresztüli kiválasztása fokozott vizeletürítéssel jár (a víz ozmotikus kötődése miatt). A kálium és magnézium kiválasztása növekszik, a húgysav kiválasztása csökken. A hidroklorotiazid lehetséges vérnyomáscsökkentő hatásmechanizmusa: a megváltozott nátriumegyensúly, az extracelluláris víz- és plazmatérfogat csökkenése, a megváltozott renalis vascularis ellenállás és a noradrenalinra és angiotenzin II-re adott csökkent válasz.

Farmakodinámiás hatások

Ramipril

A ramipril kifejezetten csökkenti a perifériás artériás rezisztenciát. Általában nem okoz nagy változást a vese plazma átáramlásában és a glomerulus filtrációs rátában. Hypertoniás betegeknél történő alkalmazás esetén a ramipril a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomás csökkenését okozza a szívritmus kompenzatórikus emelkedése nélkül.

A legtöbb betegben a vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri, szájon át történő adagolást követően 1‑2 órával jelentkezik. A szájon át történő egyszeri adagolás után a csúcshatás 3-6 óra múlva alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás általában 24 órán át fennmarad.

A maximális vérnyomáscsökkentő hatás folyamatos ramipril-kezelés esetén 3-4 hét után érzékelhető. Kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás fennmarad hosszan tartó, 2 éves kezelés alatt is.

A ramipril-kezelés hirtelen megszakítása nem vált ki hirtelen és túlzott kiugrást a vérnyomásban.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid esetén a vizeletürítés 2 órán belül megindul, a csúcshatást nagyjából 4 óra múlva éri el, mely hatás kb. 6-12 órán át fennáll.

A vérnyomáscsökkentő hatást kíséri még a filtrációs frakció, a vese vaszkuláris rezisztenciájának és a plazma reninaktivitásának enyhe emelkedése.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Együttesen alkalmazott ramipril-hidroklorotiazid

Klinikai vizsgálatokban a kombináció nagyobb csökkenést eredményezett a vérnyomásban, mint az egyes összetevők egyenként történő alkalmazása esetén tapasztalt. Feltételezhetően a renin‑angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén, a ramipril és hidroklorotiazid együttes alkalmazása az ilyen típusú diuretikumok alkalmazásával együtt járó káliumvesztést visszafordítja. Az ACE-gátló és a tiazid diuretikum szinergista hatást eredményez és csökkenti az önállóan alkalmazott diuretikum okozta hypokalaemia veszélyét.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Nem-melanómatípusú bőrrák (NMSC):

Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ-használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23‑1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR: 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Ramipril

Felszívódás

A ramipril a szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik a gyomor-bélrendszerből: a ramipril csúcskoncentrációja 1 órán belül alakul ki. Vizeletből történt visszamérések alapján a felszívódás mértéke legalább 56% és a felszívódást a gyomor-béltraktusban lévő táplálék nem befolyásolja. Szájon át történő alkalmazást követően az aktív metabolit, a ramiprilát biohasznosulása 2,5 mg és 5 mg ramipril esetén 45%.

A ramipril egyedüli aktív metabolitjának a ramiprilátnak a csúcskoncentrációja a ramipril bevételét követően 2-4 óra alatt alakul ki. Az egyensúlyi ramiprilát plazmakoncentráció a szokásos adagok napi egyszeri alkalmazása esetén nagyjából a kezelés negyedik napjára alakul ki.

Eloszlás

A szérumban a ramipril fehérjekötődése kb. 73%, ami a ramiprilát esetén kb. 56%.

Biotranszformáció

A ramipril majdnem teljesen ramipriláttá és diketo-piperazin-észterré, diketo-piperazinsavvá, valamint ramipril- és ramiprilát-glükuronidokká metabolizálódik.

Elimináció

A metabolitok kiürülése elsődlegesen a vesén keresztül történik.

A ramiprilát plazmakoncentrációja polifázisos módon csökken. A ramiprilátnak az ACE-hoz történő erős, telíthető kapcsolódása és az enzimről történő lassú leválása miatt a ramiprilát nyújtott terminális eliminációs fázist mutat alacsony koncentrációk mellett.

A ramipril ismételt napi egyszeri adagolása mellett a ramiprilát-koncentráció hatékony felezési ideje 13-17 óra között volt 5-10 mg-os adagok esetén és az alacsonyabb 1,25-2,5 mg-os adagok esetén ennél hosszabb volt. Ez a különbség az enzim telíthető ramiprilátkötő-képességéből következik.

A ramipril egyszeri orális adagolását követően az anyatejben a ramipril és metabolitjának szintje nem érte el a mérhető szintet. Az ismételt adagolás hatása nem ismert.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

A ramiprilát veséken keresztül történő kiválasztása károsodott veseműködésű betegekben csökkent és a ramiprilát vese-clearance-e arányos a kreatinin-clearance-szel. Ez emelkedett ramiprilát plazmakoncentrációt eredményez, mely lassabban csökken, mint ép veseműködésű betegekben.

Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

Májkárosodásban szenvedő betegek esetén késleltetett a ramipril átalakulása ramipriláttá a májészterázok csökkent aktivitása miatt, ennek következtében a plazma ramiprilszintek ilyen betegekben megemelkednek. Ugyanakkor a ramiprilát csúcskoncentrációk ilyen betegekben nem különböznek a normális májműködésű egyének esetén tapasztaltaktól.

Hidroklorotiazid

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazást követően a hidroklorotiazid kb 70%-a szívódik fel az emésztőrendszerből. A hidroklorotiazid plazma csúcskoncentrációja 1,5-5 órán belül alakul ki.

Eloszlás

A szérumban a hidroklorotiazid fehérjekötődése kb. 40%.

Biotranszformáció

A hidroklorotiazid elhanyagolható mértékben metabolizálódik a májban.

Elimináció

A hidroklorotiazid csaknem teljes mértékben (> 95%) változatlan formában a veséken keresztül eliminálódik; a szájon át alkalmazott egyszeri adag 50-70%-a 24 órán belül eliminálódik. Az eliminációs felezési idő 5-6 óra.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

Károsodott veseműködésű betegekben a hidroklorotiazid vesék általi kiválasztása csökkent és a vese hidroklorotiazid-clearance-e arányos a kreatinin-clearance-szel. Ez a hidroklorotiazid emelkedett plazmakoncentrációját eredményezi, mely lassabban csökken, mint ép veseműködésű betegekben.

Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

Májcirrózisban szenvedő betegek esetén a hidroklorotiazid farmakokinetikája jelentősen nem módosul. Szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a hidroklorotiazid farmakokinetikáját nem vizsgálták.

Ramipril és hidroklorotiazid

A ramipril és hidroklorotiazid együttes alkalmazása nem befolyásolja egymás biohasznosulását. A kombinációs készítmény bioegyenértékűnek tekinthető az egyes összetevőket tartalmazó készítményekkel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokban és egerekben a ramipril és hidroklorotiazid kombinációja 10 000 mg/ttkg dózisig nem mutatott akut toxikus hatást. Ismételt dózisú vizsgálatok patkányban és majomban mindösszesen az elektrolit-egyensúly zavarát mutatta.

A reproduktív toxicitás vizsgálatok patkányokban és nyulakban azt mutatták, hogy a kombináció valamelyest toxikusabb az egyes összetevőknél, de egyik vizsgálat sem jelezte, hogy a kombinációnak teratogén hatása lenne.

Nem végeztek mutagenitás és karcinogenitás vizsgálatokat a kombinációval, .

Ramipril

A több vizsgálati rendszerrel végzett kiterjedt mutagenitási vizsgálatok nem mutattak arra utaló jelet, hogy a ramipril mutagén vagy genotoxikus tulajdonságokkal rendelkezne.

A patkányokon és egereken végzett hosszú távú vizsgálatok nem utaltak tumorkeltő hatásra.

Patkányoknál az oxifil sejtes elváltozást és oxifil sejtes hyperplasiát mutató vesetubulusokat funkcionális és morfológiai változásokra adott válasznak tekintik, nem pedig neoplasztikus vagy pre-neoplasztikus elváltozásnak.

Hidrochlorothiazid

A hidroklorotiazid in vitro nem volt genotoxikus a TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 és TA 1538 Salmonella typhimurium törzsek Ames mutagenitási vizsgálatában, valamint a kínai hörcsög petefészek (CHO) kromoszóma-rendellenességek vizsgálatában, vagy egér csírasejt-kromoszómák, kínai hörcsög csontvelő-kromoszómák és a Drosophila nemhez kötött recesszív letális tulajdonságú gén felhasználásával végzett in vivo vizsgálatokban. Pozitív teszteredményeket csak az in vitro CHO testvérkromatida-csere (klasztogenitás) és az egér limfómasejt (mutagénitás) vizsgálatok során kaptak 43-1300 μg/ml koncentrációjú hidroklorotiazid felhasználásával, valamint az Aspergillus nidulans nem diszjunkciós vizsgálat során meg nem határozott koncentrációban.

Az amerikai National Toxicology Program (Nemzeti Toxikológiai Program, NTP) védnöksége alatt egereken és patkányokon végzett kétéves táplálással kapcsolatos vizsgálatok nem tártak fel bizonyítékot a hidroklorotiazid karcinogén potenciáljára vonatkozóan nőstény egereknél (a legfeljebb körülbelül 600 mg/kg/nap dózisok esetén) vagy hím és nőstény patkányoknál (a legfeljebb körülbelül 100 mg/kg/nap dózisok esetén). Az NTP azonban hím egereknél kétértelmű bizonyítékot talált a hepatokarcinogenitásra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hipromellóz

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

mikrokristályos cellulóz

nátrium-sztearil-fumarát.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Tritace HCT 2,5 mg/12,5 mg tabletta:

10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 45 db, 50 db, 56 db, 60 db, 98 db, 99 db, 100 db, 300 db, 320 db tabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Tritace HCT 5 mg/25 mg tabletta:

10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 45 db, 50 db, 56 db, 98 db, 99 db, 100 db, 300 db, 320 db tabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egykeresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

SANOFI-AVENTIS Zrt.

1138 Budapest, Váci út 133. E épület 3. emelet

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Tritace HCT 2,5 mg/12,5 mg tabletta

OGYI-T-9094/01 28× PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-9094/05 320× PVC//Al buborékcsomagolás

Tritace HCT 5 mg/25 mg tabletta

OGYI-T-9094/02 28× PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-9094/06 320× PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

Tritace HCT 2,5 mg/12,5 mg tabletta

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. november 20.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. június 24.

Tritace HCT 5 mg/25 mg tabletta

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. január 20.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. június 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. szeptember 20.