TROMBEX 75 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Trombex 75 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

75 mg klopidogrel filmtablettánként (klopidogrel‑hidrogén‑szulfát formájában).

Ismert hatású segédanyagok:

3 mg laktóz‑monohidrát és 3,3 mg hidrogénezett ricinusolaj filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta az egyik oldalán ’75’, a másik oldalán ’1171’ mélynyomású jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Atherothromboticus események másodlagos prevenciója

A klopidogrel javallata:

• myocardialis infarctusban (az eseményt követő néhány nappal, de legfeljebb 35 napon belül elkezdve a kezelést) ischaemiás stroke‑ban (az eseményt követően 7 nappal, de legfeljebb 6 hónapon belül elkezdve a kezelést), vagy bizonyított perifériás artériás betegségben szenvedő felnőtt betegekben.

• akut coronaria szindrómában szenvedő felnőtt betegekben:

‑ ST‑eleváció nélküli akut coronaria szindrómában (instabil angina vagy non‑Q myocardialis infarctus), beleértve a percutan coronaria beavatkozást követő stent‑beültetésen átesett betegeket, acetilszalicilsav (ASA) kezeléssel kombinálva.

‑ ST‑elevációval járó akut myocardialis infarctusban acetilszalicilsavval (ASA) kombinálva a percutan coronaria beavatkozáson (beleértve a stent-beültetésen) áteső vagy a trombolitikus/fibrinolyticus kezelésre alkalmas kezelt betegekben.

Közepes vagy magas kockázatú TIA-ban (transiens ischaemiás attack) vagy minor ischaemiás stroke‑ban (IS) szenvedő betegeknél

A klopidogrel+ASA kombináció indikációja:

- Közepes vagy magas kockázatú TIA-ban (ABCD2¹ pontszám ≥ 4) vagy minor IS-ban (NIHSS² ≤ 3) szenvedő, felnőtt betegeknél javallott a TIA vagy az IS esemény után 24 órán belül.

Atherothromboticus és thromboemboliás események prevenciója pitvarfibrilláció fennállása esetén.

Azoknál a pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegeknél, akik a vascularis események kialakulásának legalább egy kockázati tényezőjével rendelkeznek, és akiknél nem alkalmazható K‑vitamin‑antagonista‑terápia valamint akiknél alacsony a vérzés kialakulásának kockázata, az atherothromboticus, illetve thromboemboliás események, köztük a stroke prevenciójára is az klopidogrel+ASA kombináció javasolt.

Részletesebb ismertetést lásd 5.1 pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek és idősek

A klopidogrel egyszeri napi adagja 75 mg.

• Akut coronaria szindrómában szenvedő betegekben:

‑ ST‑eleváció nélküli akut coronaria szindróma (instabil angina vagy non‑Q myocardialis infarctus), a klopidogrel‑kezelést egyszeri 300 mg vagy egyszeri 600 mg telítő adaggal kell kezdeni. A 600 mg-os telítő adagot fontolóra lehet venni azoknál a 75 évesnél fiatalabb betegeknél, akiknél percutan coronaria intervenciót fognak végezni (lásd 4.4 pont). A klopidogrel-kezelést 75 mg  napi egyszeri adaggal kell folytatni (napi 75 mg ‑ 325 mg  acetilszalicilsavval [ASA] kombinálva). Tekintettel arra, hogy az ASA magasabb adagjai nagyobb vérzési kockázattal jártak, nem ajánlott a 100 mg napi ASA dózist meghaladni. A kezelés optimális időtartamát még nem állapították meg pontosan. A klinikai vizsgálati adatok a 12 hónapon át történő adagolást támasztják alá, melynek során a legkedvezőbb hatást a 3. hónapban észlelték (lásd 5.1 pont).

• ST‑elevációval járó akut myocardialis infarctus:

• A trombolitikus/fibrinolyticus kezelésre alkalmas kezelt betegeknél a klopidogrel‑kezelést 300 mg telítő adaggal kell kezdeni és 75 mg napi egyszeri adaggal kell folytatni, ASA‑val kombinálva, trombilitikummal vagy anélkül. Gyógyszeres kezelést kapó,75 év feletti betegeknek a klopidogrel‑kezelést telítő adag nélkül kell elkezdeni. A kombinált kezelést a tünetek megjelenése után a lehető legkorábban el kell kezdeni, és legalább 4 hétig kell folytatni. A klopidogrel+ASA kombináció 4 héten túli alkalmazásának előnyét ilyen feltételek mellett nem vizsgálták (lásd 5.1 pont).

• Tervezett percutan coronaria intervenció (PCI) esetén:

- A klopidogrel-kezelést 600 mg telítő dózissal kell kezdeni az elsődlegesen PCI-n áteső betegeknél, és azoknál a betegeknél, akik a PCI-n a fibrinolyticus kezelést követően több mint 24 órával esnek át. 75 éves vagy annál idősebb betegeknél a 600 mg telítő dózist óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

• 300 mg telítő dózist kell azoknak a betegeknek adni, akik a PCI-n a fibrinolyticus kezelést követő 24 órán belül esnek át.

A klopidogrel-kezelést napi egyszeri 75 mg-os dózisban kell folytatni napi 75‑100 mg ASA-val együtt. A kombinált kezelést a tünetek megjelenése után a lehető leghamarabb el kell kezdeni, és legalább 12 hónapig kell folytatni (lásd 5.1 pont).

• Közepes vagy magas kockázatú TIA-ban vagy minor IS-ben szenvedő, felnőtt betegeknél:

Közepes vagy magas kockázatú TIA-ban (ABCD2 pontszám ≥ 4) vagy minor IS-ben (NIHSS ≤ 3) szenvedő, felnőtt betegeknek telítő adagként 300 mg klopidogrelt kell adni, melyet naponta egyszer 75 mg klopidogrel+ASA (naponta egyszer 75‑100 mg) kezeléssel kell folytatni. A klopidogrel+ASA-kezelést az esemény után 24 órán belül el kell kezdeni és 21 napig folytatni kell, majd ezt követően egyszeres thrombocytaaggregáció-gátló kezelésre kell áttérni.

• Pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a klopidogrelt napi egyszeri 75 mg‑os dózisban kell adni. A klopidogrellel kombinációban ASA (75‑100 mg /nap) kezelést kell kezdeni, és azt tartósan alkalmazni (lásd 5.1 pont).

Ha kimaradt egy adag:

‑ A szokásos alkalmazás időpontjához képest 12 órán belül: a betegnek azonnal be kell vennie az adagot, és a következő adagot a szokásos időben kell bevennie.

‑ Több mint 12 óra elteltével: a betegnek a következő adagot a szokásos időpontban kell bevennie, és nem szabad az adagot megkétszereznie.

Különleges betegcsoportok

Idősek

ST-eleváció nélküli akut coronaria szindrómában (instabil angina vagy Q-hullámmal nem járó myocardialis infarctus):

- A 600 mg-os telitő dózist fontolóra lehet venni azoknál a 75 évesnél fiatalabb betegeknél, akiknél percutan coronaria intervenciót fognak végezni (lásd 4.4 pont).

ST-elevációval járó akut myocardialis infarctus:

- Trombolitikus/fibrinolyticus kezelésre alkalmas kezelt betegek: 75 évesnél idősebb betegeknél a klopidogrel-kezelést telítő dózis nélkül kell elkezdeni.

A PCI-n elsődlegesen áteső betegeknél, és azoknál a betegeknél, akik a PCI-n a fibrinolyticus kezelést követően több mint 24 órával esnek át:

- 75 éves vagy annál idősebb betegeknél a 600 mg telítő dózist óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A hatásossági aggályokra való tekintettel a klopidogrel nem alkalmazható gyermekeknél (lásd 5.1 pont).

Vesekárosodás

A terápiás tapasztalat vesekárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

A terápiás tapasztalat korlátozott klopidogrel közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegekben történő alkalmazásáról, akikben haemorrhagiás diathesis fordulhat elő (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Táplálékkal vagy anélkül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 2. pontban vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Súlyos májkárosodás.

• Aktív patológiás vérzés, úgymint gyomorfekély vagy koponyaűri vérzés.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzés és hematológiai betegségek és tünetek

A vérzés és a hematológiai mellékhatások fokozott veszélye miatt haladéktalanul meg kell kezdeni a vérkép ellenőrzését és/vagy egyéb szükséges vizsgálatok elvégzését abban az esetben, amikor vérzésre utaló klinikai tünetek jelentkeznek a kezelés során (lásd 4.8 pont). Ugyanúgy, mint egyéb thrombocytaaggregáció‑gátló gyógyszerek esetén, trauma, sebészeti beavatkozás vagy más patológiás állapot miatt bekövetkező fokozott vérzési kockázatnak kitett betegeknél és ASA-, heparin-, glikoprotein IIb/IIIa‑blokkoló- vagy nem‑szteroid gyulladásgátló- (NSAID‑ok, beleértve a COX‑2‑gátlókat), vagy szelektív szerotonin‑visszavétel‑gátló- (SSRI), vagy erős CYP2C19-induktor vagy egyéb, a vérzés kockázatát fokozó gyógyszerek, mint például a pentoxifillin-kezelésben (lásd 4.5 pont) részesülő betegeknél, a klopidogrelt elővigyázatossággal kell alkalmazni. A vérzés fokozott kockázata miatt a stroke szekunder megelőzésére alkalmazott hármas thrombocytaaggregáció-gátló terápia (klopidogrel + ASA + dipiridamol) nem ajánlott akut nem kardioembóliás eredetű ischaemiás stroke-ban vagy TIA-ban szenvedő betegeknél (lásd 4.5 és 4.8 pont). A vérzés ‑ ideértve az okkult vérzést is ‑ bármely tünetének megfigyelése érdekében, a beteget szigorú ellenőrzés alatt kell tartani főleg a kezelés első heteiben és/vagy az invazív kardiológiai beavatkozás vagy műtét után. Klopidogrel és orális antikoaguláns együttadása nem ajánlott, mivel növelheti a vérzések erősségét (lásd 4.5 pont).

Ha a betegen elektív sebészeti beavatkozást végeznek és a thrombocytaaggregáció‑gátlás átmenetileg nem kívánatos, a klopidogrel alkalmazását 7 nappal a műtét előtt abba kell hagyni. A betegeknek minden tervezett sebészeti beavatkozás és minden új gyógyszer szedésének megkezdése előtt tájékoztatniuk kell az orvosokat és fogorvosokat a klopidogrel szedéséről. A klopidogrel megnyújtja a vérzési időt, így óvatosan kell alkalmazni vérzésre hajlamosító léziók ‑ főleg gastrointestinalis és intraocularis ‑ fennállása esetén.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a vérzés a szokásosnál tovább tarthat klopidogrel szedése esetén (önmagában vagy ASA‑val kombinálva) és hogy bármilyen szokatlan vérzésről (annak helyéről és időtartamáról) be kell számolniuk orvosuknak.

A 600 mg-os telítő adag nem ajánlott az ST-eleváció nélküli akut coronaria szindrómában szenvedő, 75 éves vagy idősebb betegek esetében, mivel ebben a populációban emelkedett a vérzés kockázata.

75 éves vagy idősebb STEMI PCI betegekre vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok, ezért a 600 mg telítő dózis alkalmazását csak azt követően szabad mérlegelni, miután a kezelőorvos egyénenként értékelte a vérzés kockázatát.

Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP)

A klopidogrel alkalmazásával kapcsolatban nagyon ritkán, egyes esetekben rövid expozíciót követően, thromboticus thrombocytopeniás purpuráról (TTP) számoltak be. Jellemzője a thrombocytopenia és a microangiopathiás haemolyticus anaemia neurológiai tünetekkel, renalis dysfunctióval vagy lázzal. A TTP potenciálisan életveszélyes állapot, amely azonnali kezelést igényel, a plazmaferezist is beleértve.

Szerzett haemophilia

Szerzett haemophilia eseteiről számoltak be klopidogrel‑kezelést követően.

Igazolt izolált aktivált parciális thromboplastinidő (aPTI) megnyúlás esetében, vérzéssel vagy anélkül, szerzett haemophiliára kell gondolni. Azokat a betegeket, akiknél a szerzett haemophiliát egyértelműen diagnosztizálták, szakorvosnak kell kezelnie és gondoznia, valamint a klopidogrel‑kezelést abba kell hagyni.

Friss ischaemiás stroke

A kezelés megkezdése

- Akut, minor IS-ben illetve közepes vagy magas kockázatú TIA-ban szenvedő betegeknél a kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelést (klopidogrel+ASA) az eseményt követő 24 órán belül el kell kezdeni.

- A rövidtávú, kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelés előnyeiről és kockázatairól nem állnak rendelkezésre adatok akut, minor IS-ben vagy közepes vagy magas kockázatú TIA-ban szenvedő olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében (nem traumás eredetű) intracranialis vérzés szerepel.

- A nem minor IS-ben szenvedő betegeknél a klopidogrel-monoterápiát kizárólag az eseményt követő 7 nap után szabad elkezdeni.

Nem minor IS-ben szenvedő betegek (NIHSS > 4)

Tekintettel arra, hogy nincsenek rendelkezésre álló adatok, a kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelés nem ajánlott (lásd 4.1 pont).

A közelmúltban minor IS-en átesett, illetve közepes vagy magas kockázatú TIA-ban szenvedő olyan betegek, akiknél intervenció indikált vagy tervezett

Nincsenek a kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelést alátámasztó adatok olyan betegek esetében, akiknél carotis endarterectomia vagy intravascularis thrombectomia indikált, vagy olyan betegek esetében, akiknél trombolízist vagy thrombocytaaggregáció-gátló kezelést terveznek. A kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelés ezekben az esetekben nem ajánlott.

Citokróm P450 2C19 (CYP 2C19)

Farmakogenetika: A gyenge CYP 2C19‑metabolizáló betegeknél, a klopidogrel előírt adagban történő alkalmazásakor, kevesebb aktív klopidogrel‑metabolit képződik és kisebb mértékben hat a thrombocyta‑funkcióra. Vizsgálati módszerek állnak rendelkezésre a beteg CYP 2C19 genotípusának meghatározására.

Tekintettel arra, hogy a klopidogrel részben a CYP 2C19‑en alakul át aktív metabolitjává, ezért az ezen enzim működését gátló gyógyszerek alkalmazása várhatóan a klopidogrel aktív metabolitjának alacsonyabb gyógyszerszintjét redményezi. Ennek az interakciónak bizonytalan a klinikai jelentősége. Óvatosságból nem javasolt az erős vagy közepesen erős CYP 2C19‑inhibitorok együttes alkalmazása (a CYP 2C19‑gátlók listáját lásd 4.5 pont, lásd még 5.2 pont).

A CYP2C19-aktivitást indukáló gyógyszerek alkalmazása várhatóan növeli a klopidogrel aktív metabolitjának szintjét és fokozhatja a vérzés kockázatát. Elővigyázatosságból, az erős CYP2C19‑induktorok együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont).

CYP2C8‑szubsztrátok

Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg klopidogrel- és CYP2C8‑szubsztrát-kezelésben részesülnek (lásd 4.5 pont).

Tienopiridinek közötti keresztreakciók

A betegeknél figyelembe kell venni a kórelőzményben szereplő tienopiridinek (mint a klopidogrel, tiklopidin, prazugrel) okozta allergiás reakciók előfordulását, mivel keresztreaktivitást jelentettek a tienopiridinek között (lásd 4.8 pont). A tienopiridinek enyhétől a súlyosig terjedő allergiás reakciókat (kiütés, angiooedema), valamint hematológiai keresztreakciókat (például thrombocytopenia és neutropenia) okozhatnak. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban allergiás reakció és/vagy hematológiai reakció alakult ki az egyik tienopiridin esetében, fokozott a kockázata annak, hogy egy másik tienopiridin esetében is ugyanolyan, vagy más reakció lép fel. Azoknál a betegeknél, akiknek ismert tienopiridin allergiájuk van, a klopidogrel‑kezelés alatt gondosan figyelni kell a túlérzékenyég jeleit.

Vesekárosodás

A terápiás tapasztalat vesekárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott. Ezért klopidogrel alkalmazása esetén ezen betegeknél óvatosság ajánlott (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

A közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél, akikben haemorrhagiás diathesis fordulhat elő, korlátozott a terápiás tapasztalat a klopidogrellel. Ezért klopidogrel alkalmazása esetén óvatosság ajánlott ebben a betegcsoportban (lásd 4.2 pont).

Segédanyagok

A Trombex 75 mg filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A gyógyszer hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz, mely gyomorpanaszokat és hasmenést okozhat.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Vérzés kockázatával járó gyógyszerek

Fokozott a vérzés kockázata a potenciális additív hatás miatt. Óvatosan kell alkalmazni a vérzés kockázatával járó gyógyszerekkel (lásd 4.4 pont).

Orális antikoagulánsok

A klopidogrel és orális antikoagulánsok együttadása nem ajánlott, mivel növelheti a vérzések erősségét (lásd 4.4 pont). Bár a napi 75 mg‑os dózisban alkalmazott klopidogrel a hosszú távú warfarin‑kezelésben részesülő betegeknél nem módosította az S‑warfarin farmakokinetikáját vagy a Nemzetközi Normalizált Rátát (INR), de a haemostasisra gyakorolt, egymástól független hatásuk következtében, a klopidogrel és a warfarin együttes alkalmazása növeli a vérzéses szövődmények kialakulásának kockázatát.

Glikoprotein IIb/IIIa‑blokkolók

A klopidogrelt elővigyázatossággal kell alkalmazni glikoprotein IIb/IIIa‑blokkoló‑kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Acetilszalicilsav (ASA)

Az ASA nem változtatta meg az ADP‑indukálta thrombocytaaggregáció klopidogrel által közvetített gátlását, azonban a klopidogrel fokozta az ASA kollagén‑indukálta thrombocytaaggregációra kifejtett hatását. Mindamellett az 1 napig együttesen adott napi kétszer 500 mg  ASA nem növelte szignifikánsan a klopidogrel által megnyújtott vérzési időt. Farmakodinámiás interakció lehetséges az ASA és a klopidogrel között, ami a vérzések fokozott kockázatához vezet. Ezért együttadásuk során fokozott elővigyázatosság szükséges. (lásd 4.4 pont). Ugyanakkor, egy évig együtt adagoltak klopidogrelt és ASA‑t (lásd 5.1 pont).

Heparin

Egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a klopidogrel nem tette szükségessé a heparin adagjának megváltoztatását és nem befolyásolta a heparin koagulációra gyakorolt hatását. Heparin együttes adagolása nem változtatta meg a klopidogrel thrombocytaaggregációt-gátló hatását. Farmakodinámiás interakció lehetséges a heparin és a klopidogrel között, ami a vérzések fokozott kockázatához vezet, ezért együttes adagolásuk fokozott elővigyázatosságot igényel (lásd 4.4 pont).

Trombolitikumok

A klopidogrel, fibrin‑ vagy nem‑fibrinspecifikus trombolitikus szerek és heparinok együttes adagolásának biztonságosságát akut myocardialis infarctuson átesett betegekben vizsgálták. Klinikailag jelentős vérzések hasonló gyakorisággal fordultak elő ebben az esetben, mint amikor trombolitikus szereket és heparint ASA‑val együtt alkalmaztak (lásd 4.8 pont).

Nem‑szteroid gyulladásgátlók (NSAID‑ok)

Egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban klopidogrel és naproxén együttadása fokozta az okkult gastrointestinalis vérzést. Azonban, mivel egyéb NSAID‑okkal kölcsönhatás‑vizsgálatot nem végeztek, jelenleg nem tisztázott, hogy fennáll‑e a gastrointestinalis vérzés fokozott kockázata minden NSAID esetén. Következésképpen a NSAID‑okat, beleértve a COX‑2‑gátlókat is, és a klopidogrelt óvatosan kell együtt adni (lásd 4.4 pont).

Szelektív szerotonin‑visszavétel‑gátlók (SSRI‑ok)

Mivel a szelektív szerotonin‑visszavétel‑gátlók hatást gyakorolnak a thrombocyta‑aktivációra és növelik a vérzés kockázatát, az SSRI‑ok és a klopidogrel egyidejű alkalmazása óvatosságot igényel.

Egyéb egyidejű kezelések

CYP2C19-induktorok

Mivel a klopidogrel részben a CYP2C19-en metabolizálódik aktív metabolitjává, ezért az ezen enzim működését indukáló gyógyszerek alkalmazása várhatóan magasabb klopidogrel aktív metabolitszintet eredményez.

A rifampicin erős CYP2C19-induktor, ami emelkedett klopidogrel aktív metabolitszintet és fokozott thrombocytaaggregáció-gátlást eredményez, amely még inkább fokozhatja a vérzés kockázatát. Elővigyázatosságból az erős CYP2C19-induktorok együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont)

CYP2C19-gátlók

Tekintettel arra, hogy a klopidogrel részben a CYP 2C19‑en metabolizálódik aktív metabolitjává, ezért az ezen enzim működését gátló gyógyszerek alkalmazása várhatóan a klopidogrel aktív metabolitjának alacsonyabb gyógyszerszintjét eredményezi. Ennek az interakciónak bizonytalan a klinikai jelentősége. Óvatosságból az erős vagy közepesen erős CYP 2C19‑inhibitorok együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az erős vagy közepesen erős CYP 2C19‑gátló gyógyszerek közé tartoznak például az omeprazol, ezomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin és efavirenz.

Protonpumpa‑gátlók (PPI)

A klopidogrellel egy időben vagy 12 órás különbséggel naponta egyszer alkalmazott 80 mg omeprazol az aktív metabolit expozícióját telítő adag esetén 45%‑kal, fenntartó adag esetén 40%‑kal csökkentette. A csökkenés a thrombocytaaggregáció‑gátlás 39%‑os (telítő adag) és 21%‑os (fenntartó adag) csökkenésével járt. Az ezomeprazol várhatóan hasonló interakciót ad klopidogrellel.

Ennek a farmakokinetikai (PK)/farmakodinámiás (PD) interakciónak a fő cardiovascularis eseményekre vonatkozó klinikai jelentőségéről mind a megfigyeléses, mind a klinikai vizsgálatok során ellentmondásos adatokat jelentettek. Óvatosságból, az omeprazol vagy ezomeprazol klopidogrellel történő együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

A pantoprazol és a lanzoprazol esetében, a metabolit‑expozíció kevésbé kifejezett csökkenését figyelték meg. A napi egyszeri 80 mg  pantoprazollal történő egyidejű kezelés mellett az aktív metabolit plazmakoncentrációja 20%‑kal (telítő adag) és 14%‑kal (fenntartó adag) csökkent. Ez az átlagos thrombocytaaggregáció‑gátlás sorrendben 15%‑os és 11%‑os csökkenésével járt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a klopidogrel alkalmazható pantoprazollal együtt.

Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy egyéb savcsökkentők, mint pl. H₂‑blokkolók vagy antacidumok befolyásolnák a klopidogrel thrombocytaaggregációt-gátló hatását.

Hatásfokozott antiretrovirális terápia (ART)

A hatásfokozott antiretrovirális terápiával (ART) kezelt HIV-betegeknél nagy a vascularis történések kockázata.

A thrombocyta-gátlás szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenését figyelték meg a ritonavirrel vagy kobicisztáttal hatásfokozott antiretrovirális terápiával (ART) kezelt HIV-fertőzött betegeknél. Bár ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége bizonytalan, spontán jelentések érkeztek olyan esetekről, amelyek során a hatásfokozott ART-vel kezelt HIV-fertőzött betegeknél az érelzáródás megszüntetése után ismételt okklúzió alakult ki, vagy trombotikus esemény következett be a klopidogrel-kezelés telítő szakaszában. A thrombocyta-gátlás átlagos szintje csökkenhet a ritonavir és klopidogrel egyidejű alkalmazásakor. Ennek megfelelően kerülni kell a klopidogrel egyidejű alkalmazását a hatásfokozott ART-vel.

Egyéb gyógyszerek

Számos más klinikai vizsgálatot végeztek klopidogrellel és egyéb együtt adott gyógyszerekkel a lehetséges farmakodinámiás és farmakokinetikai kölcsönhatások vizsgálatára. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns farmakodinámiás kölcsönhatást, amikor klopidogrelt együtt adagoltak atenolollal, nifedipinnel, illetve atenolollal és nifedipinnel együttesen. Továbbá a klopidogrel farmakodinámiás hatását nem befolyásolta szignifikánsan a fenobarbitál vagy ösztrogén együttadása.

A digoxin vagy a teofillin farmakokinetikáját klopidogrellel történő együttadás nem változtatta meg. Antacidumok nem változtatták meg a klopidogrel felszívódásának mértékét.

A CAPRIE vizsgálat adatai szerint a CYP 2C9 által metabolizált fenitoin és tolbutamid biztonságosan adható együtt klopidogrellel.

CYP2C8-szubsztrátok

Egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy a klopidogrel emeli a repaglinid-expozíciót. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a repaglinid-expozíció emelkedése a klopidogrel glükuronid-metabolitja által okozott CYP2C8-gátlásnak tulajdonítható. Az emelkedett plazmakoncentrációk miatt a klopidogrel óvatosan alkalmazható olyan gyógyszerekkel, melyek elsődlegesen a CYP2C8‑metabolizmus útján választódnak ki (például repaglinid, paklitaxel) (lásd 4.4 pont).

A fent leírt specifikus gyógyszerkölcsönhatásokon kívül nem végeztek interakciós vizsgálatokat egyéb, az atherothromboticus betegségben szenvedő betegek által szedett szokásos gyógyszerekkel. Ugyanakkor a klinikai vizsgálatokba beválasztott betegek különféle egyidejű gyógyszeres kezelésben részesültek, mely magába foglalta a diuretikumokat, béta‑blokkolókat, ACE‑inhibitorokat, kalcium‑antagonistákat, koleszterinszint‑csökkentő gyógyszereket, coronaria vazodilatátorokat, antidiabetikumokat (inzulint is), antiepileptikumokat és GP IIb/IIIa‑antagonistákat, bizonyítottan klinikailag jelentős nemkívánatos interakciók nélkül.

Ugyanúgy, mint más orális P2Y₁₂-gátlók esetén, az opioid-agonsiták együttes alkalmazás késleltetheti és csökkentheti a klopidogrel felszívódását, feltehetően a lassult gyomorürülés miatt. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Megfontolandó a thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszer parenterális formájának alkalmazása akut coronaria szindróma esetén olyan betegeknél, akiknél morfin vagy más opioid‑agonista alkalmazására is szükség van.

Rozuvasztatin

A rozuvasztatin-expozíció emelkedését figyelték meg klopidogrelt szedő betegeknél. A klopidogrel 300 mg-os dózisa esetén a rozuvasztatin AUC értéke 2-szeresére, C_max értéke pedig 1,3-szorosára emelkedett, míg a 75 mg-os dózis ismételt alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC értéke 1,4-szeresére emelkedett, a C_max értéke pedig nem változott.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Mivel a klopidogrel terhesség alatti expozíciójára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, elővigyázatosságból a klopidogrel terhesség alatti alkalmazása nem ajánlott.

Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a klopidogrel kiválasztódik‑e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek a klopidogrel anyatejbe történő kiválasztódását igazolták. A Trombex‑kezelés ideje alatt a szoptatást elővigyázatosságból fel kell függeszteni.

Termékenység

Az állatkísérletek azt igazolták, hogy a klopidogrel nem változtatja meg a termékenységet.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A klopidogrel nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klopidogrel biztonságosságát több mint 44 000, a klinikai vizsgálatokban részt vett betegen vizsgálták, közülük 12 000‑et egy évig vagy annál tovább kezeltek. A CAPRIE vizsgálatban a 75 mg /nap klopidogrel‑ és a 325 mg /nap ASA‑kezelés összességében hasonló volt, függetlenül a betegek korától, nemétől és rasszbeli hovatartozásától. A CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT és ACTIVE‑A vizsgálatokban észlelt, klinikailag jelentős mellékhatások az alábbiakban kerülnek tárgyalásra. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai mellett mellékhatásokat spontán is jelentettek.

Mind a klinikai vizsgálatok során, mind a forgalomba hozatal utáni gyakorlatban a vérzés volt a leggyakoribb mellékhatás, ezt leggyakrabban a kezelés első hónapjában jelentették.

A CAPRIE vizsgálatban a klopidogrellel, vagy az ASA‑val kezelt betegekben a vérzések teljes előfordulási gyakorisága 9,3% volt. A súlyos esetek előfordulási gyakorisága hasonló volt mind a klopidogrel, mind az ASA esetében.

A CURE vizsgálatban, a coronaria arteria bypass graft (CABG) műtétet követő 7 napon belül a klopidogrel+ASA‑kezelés mellett nem volt több súlyos vérzés azoknál a betegeknél, akik a kezelést több mint öt nappal a műtét előtt befejezték. Azoknál a betegeknél, akik a bypass graft műtétet megelőző öt napon belül is folytatták a kezelést, az esemény előfordulási aránya 9,6% volt a klopidogrel+ASA‑ és 6,3% a placebo+ASA‑csoportban.

A CLARITY vizsgálatban a klopidogrel+ASA‑csoportban a vérzések általános növekedését (17,4%) észlelték a placebo+ASA‑csoporthoz viszonyítva. A súlyos vérzések előfordulási gyakorisága hasonló volt a csoportok között. Ez változatlan volt az alapvető jellemzők és a fibrinolitikus vagy heparin‑kezelés szempontjából meghatározott beteg alcsoportokon belül is.

A COMMIT vizsgálatban a cerebralis vagy nem‑cerebralis súlyos vérzések összaránya alacsony és hasonló volt mindkét betegcsoportban.

Az ACTIVE‑A vizsgálatban a jelentős vérzéses szövődmények kialakulásának aránya a klopidogrel+ASA‑csoportban nagyobbnak bizonyult, mint a placebo+ASA‑csoportban (6,7% vs. 4,3%). A jelentős vérzéses események a legtöbb esetben mindkét csoportban extracranialis eredetűek voltak (5,3% a klopidogrel+ASA‑csoportban; 3,5% a placebo+ASA‑csoportban), és főként a tápcsatornából származtak (3,5% vs. 1,8%). Több volt az intracranialis vérzés a klopidogrel+ASA terápiás csoportban, mint a placebo+ASA‑csoportban (1,4% vs. 0,8%). Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az egyes csoportok között a fatális vérzések (1,1% a klopidogrel+ASA‑csoportban illetve 0,7% a placebo+ASA‑csoportban) valamint a vérzéses stroke (0,8% és 0,6%) kialakulásának arányában.

A TARDIS vizsgálatban a közelmúltban ischaemiás stroke-on átesett betegeknél, akik intenzív, hármas thrombocytaaggregáció-gátló terápiában részesülnek (klopidogrel + ASA + dipiridamol), gyakrabban fordult elő vérzés és a vérzés súlyosabb volt, mint amikor a klopidogrelt önmagában, vagy az ASA-t dipiridamollal kombinálva alkalmazták (korrigált közös esélyhányados [adjusted common OR]: 2,54, 95%-os CI: 2,05-3,16, p<0,0001).

Mellékhatások táblázatos összefoglalója

Az alábbi táblázatban azokat a mellékhatásokat tüntetjük fel, amelyek vagy klinikai vizsgálatok során jelentkeztek, vagy amelyeket spontán módon jelentettek.

A gyakoriságok az alábbi megállapodás szerint kerültek meghatározásra: gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka, nem ismert*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		Thrombocytopenia, leukopenia, eosinophilia	Neutropenia, beleértve a súlyos neutropeniát	Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) (lásd 4.4 pont), aplasticus anaemia, pancytopenia, agranulocytosis, súlyos thrombocytopenia, szerzett haemophilia A, granulocytopenia, anaemia
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek				Klopidogrellel szemben jelentkező túlérzékenységi reakció során előforduló Kounis szindróma (allergiás eredetű vasospasticus angina / allergiás eredetű myocardialis infarctus)*
Immunrendszeri betegségek és tünetek				Szérumbetegség, anaphylactoid reakciók, tienopiridinek (mint a tiklopidin, a prazugrel) közötti keresztreaktív gyógyszer-túlérzékenység (lásd 4.4 pont)*, inzulin autoimmun szindróma, ami súlyos hypoglycaemiához vezethet, különösen a HLA DRA4 altípusú betegeknél (gyakoribb a japán populációban)*
Pszichiátriai kórképek				Hallucinációk, confusio
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Intracranialis vérzés (néhány esetben halálos kimenetelt jelentettek) fejfájás, paraesthesia, szédülés		Az ízérzés zavara, ageusia
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Szemvérzés (kötőhártya, szem, retina)
A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei			Forgó jellegű szédülés
Érbetegségek és tünetek	Haematoma			Súlyos vérzés, műtéti sebek vérzése, vasculitis, hypotensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Orrvérzés			Légzőrendszeri vérzés (vérköpés, tüdővérzés), bronchospasmus, interstitialis pneumonitis, eosinophiliás pneumonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gastrointestinalis vérzés, hasmenés, hasi fájdalom, emésztési zavar	Gyomorfekély és nyombélfekély, gastritis, hányás, hányinger, székrekedés, flatulentia	Retroperitonealis vérzés	Gastrointestinalis és retroperitonealis vérzés (néhány esetben halálos kimenetellel), pancreatitis, colitis (beleértve az ulceratív és lymphocytás colitist), stomatitis
Máj‑ és epebetegségek illetve tünetek				Akut májelégtelenség, hepatitis, kóros májfunkciós vizsgálati eredmény
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Suffusio	Bőrkiütés, viszketés, pontszerű bőrvérzés (purpura)		Dermatitis bullosa (toxicus epidermalis necrolysis, Stevens‑Johnson-szindróma, erythaema multiforme, akut generalizált exanthematosus pustulosis [AGEP],), angiooedema, gyógyszer‑okozta túlérzékenységi szindróma, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer‑okozta bőrkiütés (DRESS), erythematosus vagy exfoliatív kiütés, urticaria, ekzema és lichen planus,
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek			Gynaecomastia
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei				Mozgásszervi vérzés (haemarthros), arthritis, arthralgia, myalgia
Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek		Haematuria		Glomerulonephritis, a szérum kreatininszint emelkedése
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Vérzés a beavatkozás helyén			Láz
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Megnyúlt vérzési idő, csökkent neutrophil‑ és thrombocytaszám

*A klopidogrellel kapcsolatos, „nem ismert” gyakoriságú információ.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klopidogrel‑kezeléssel összefüggésben bekövetkező túladagolás megnyúlt vérzési időhöz, és ezt követően kialakuló vérzéses szövődményekhez vezethet. Amennyiben vérzések lépnek fel, mérlegelés szükséges az alkalmazott kezelési mód megválasztásához.

A klopidogrel farmakológiai hatásával szembeni antidotumot eddig nem találtak. Ha a megnyúlt vérzési idő gyors ellensúlyozására van szükség, ebben az esetben a thrombocyta‑transzfúzió visszafordíthatja a klopidogrel hatásait.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: thrombocytaaggregáció‑gátlók kivéve a heparint, ATC kód: B01AC-04.

Hatásmechanizmus

A klopidogrel egy prodrug, melynek egyik metabolitja a thrombocytaaggregációt gátolja. A klopidogrelt a CYP 450 enzimeknek kell lebontaniuk ahhoz, hogy a thrombocytaaggregációt-gátló aktív metabolit alakuljon ki. A klopidogrel aktív metabolitja szelektíven gátolja az adenozin‑difoszfát (ADP) kötődését a thrombocyta P2Y₁₂‑receptorához, és az ezt követő ADP‑mediálta glikoprotein GP IIb/IIIa‑komplex aktiválódást, ilyen módon gátolva a thrombocytaaggregációt. Az irreverzibilis kötődésnek köszönhetően, a klopidogrel‑hatásnak kitett vérlemezkéken fennmaradó élettartamukra (kb. 7‑10 nap) a hatás megmarad, így a normális thrombocyta‑működés a thrombocyta‑turnovernek megfelelő ütemben áll helyre. Az ADP‑n kívül, egyéb agonisták által okozott thrombocytaaggregáció is gátolható a kibocsátott ADP thrombocyta‑aktivációt fokozó hatásának gátlásával.

Tekintettel arra, hogy az aktív metabolit a CYP 450‑enzimek segítségével jön létre, melyek közül néhány polimorf, illetve egyéb gyógyszerek gátolják a működésüket, nem minden betegnél érhető el megfelelő thrombocyta‑gátlás.

Farmakodinámiás hatások

Napi 75 mg  adagok ismételt adagolása az első naptól kezdve lényegesen gátolta az ADP‑indukálta thrombocytaaggregációt; ez a hatás fokozatosan növekedett és a 3‑7. nap között alakult ki az egyensúlyi állapot. Ebben az egyensúlyi állapotban az átlag gátlási szint 75 mg  napi adag mellett 40‑60% között volt. Fokozatosan, általában 5 nappal a kezelés megszakítása után állt vissza az alapértékre a thrombocytaaggregáció és a vérzési idő.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A klopidogrel biztonságosságát és hatásosságát 7  kettős vak klinikai vizsgálatban értékelték, melyekbe több mint 100 000 beteget vontak be: a CAPRIE vizsgálat (a klopidogrel és az ASA összehasonlítása) és a CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT és az ACTIVE A vizsgálatok (a klopidogrel placebóval történő összehasonlítása), mindkét gyógyszerkészítmény ASA‑val és más standard terápiákkal kombinálva.

Friss myocardialis infarctus (MI), friss stroke vagy igazolt perifériás artériás betegség

A CAPRIE vizsgálatban 19 185 beteg vett részt, akiknek atherothrombosisa friss myocardialis infarctus (< 35 nap), ischaemiás stroke (7. nap és 6. hónap között) vagy igazolt perifériás artériás betegség (PAD) formájában nyilvánult meg. A betegeket randomizáltan 75 mg /nap klopidogrellel vagy 325 mg /nap ASA‑val kezelték és 1‑3 éven át figyelték meg. A myocardialis infarctus alcsoportban a legtöbb beteg az akut myocardialis infarctust követő néhány napon ASA‑t kapott.

A klopidogrel szignifikánsan csökkentette az új ischaemiás történések előfordulását (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke és vascularis halál összesített végpontja) az ASA‑val összehasonlítva. Az "intention to treat" analízisben 939 eseményt figyeltek meg a klopidogrelcsoportban és 1020 eseményt az ASA‑val kezeltekben (relatív rizikócsökkenés (RRR) 8,7%; [95%-os CI: 0,2‑16,4] p = 0,045), ami azt jelenti, hogy minden 1000, két évig kezelt beteg esetében további 10 [CI: 0‑20] betegben megelőzték az újabb ischaemiás történést. A teljes mortalitás, mint másodlagos végpont analízise nem mutatott szignifikáns különbséget a klopidogrel- (5,8%) és az ASA‑csoport (6,0%) között.

Egy alcsoportok szerinti analízisben (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke, és PAD) a legelőnyösebb hatásúnak (statisztikai szignifikancia p = 0,003) a PAD miatt beválasztott betegek esetén mutatkozott a szer (főleg azokban, akiknek anamnézisében myocardialis infarctus szerepelt) (RRR = 23,7%; CI: 8,9‑36,2) míg a legkevésbé előnyös (nem különbözött szignifikánsan az ASA‑tól) stroke‑os betegekben (RRR = 7,3%; CI: ‑5,7 ‑ 18,79 [p = 0,258] volt. Azokban a betegekben, akiket kizárólag friss myocardialis infarctus alapján választottak be a vizsgálatba, a klopidogrel kevésbé előnyösnek mutatkozott az eredményeket tekintve, de statisztikailag nem különbözött az ASA‑tól (RRR = ‑4,0%; Cl: ‑22,5 ‑ 11,7) [p = 0,639]. Ezen felül, egy életkor szerinti alcsoport‑értékelés alapján, a 75 év feletti betegekben a klopidogrel alkalmazása kevésbé volt előnyös, mint a ≤ 75 éves betegekben.

Mivel a CAPRIE vizsgálatot nem tervezték úgy, hogy a hatásosságot az egyes alcsoportokban is vizsgálják, nem egyértelmű, hogy a relatív kockázat csökkenése az egyes állapotokban valóságos, vagy a véletlen eredménye.

Akut coronaria szindróma

A CURE vizsgálatban 12 562 ST‑elevációval nem járó, akut coronaria szindrómás (instabil angina és non‑Q myocardialis infarctus) beteget vizsgáltak, akiket az akut mellkasi fájdalom vagy az ischaemiának megfelelő klinikai tünetek jelentkezése után 24 órán belül választottak be a vizsgálatba. Azok a betegek feleltek meg a beválasztás követelményeinek, akik új, ischaemiára utaló EKG‑eltéréssel vagy legalább a normális felső határérték kétszereséig emelkedett szívizomenzim‑ vagy troponin I‑ vagy T‑szinttel kerültek felvételre. A betegeket randomizált módon klopidogrellel (300 mg  telítő dózis, majd 75 mg /nap, N = 6259) vagy placebóval (N = 6303), és mindkét csoportot ASA (75‑325 mg /nap) és más standard terápiával kombinálva kezelték. A betegek kezelése 1 évig tartott. A CURE‑ban 823 (6,6%) beteg kapott GP IIb/IIIa‑receptor‑antagonistát is. A betegek több mint 90%‑a részesült heparin‑kezelésben, és az együtt adott heparin nem befolyásolta szignifikáns mértékben a klopidogrel‑ és placebocsoport között a vérzések relatív előfordulási arányát.

Az elsődleges végpont [cardiovascularis halál, myocardialis infarctus (MI) vagy stroke] a klopidogrelcsoportban 582 (9,3%) míg a placebocsoportban 719 (11,4%) betegben lépett fel. Ez a klopidogrelcsoportban 20% relatív rizikócsökkenést jelent (95%‑os CI: 10% ‑ 28%, p = 0,00009) (17% a relatív rizikócsökkenés a konzervatívan kezelt betegekben, 29% a stenttel vagy stent nélkül végrehajtott percutan transluminaris coronaria angioplastica (PTCA) és 10% a coronaria arteria bypass graft (CABG) esetén. Az új cardiovascularis eseményeket (elsődleges végpont) a 0‑1. hónapban 22%‑os (CI: 8,6 ‑ 33,4); az 1‑3. hónapban 32%‑os (CI: 12,8 ‑ 46,4); a 3‑6. hónapban 4%‑os (CI: ‑26,9 ‑ 26,7); a 6‑9. hónapban 6%‑os (CI: ‑33,5 ‑ 34,3) és a 9‑12. hónapban 14%‑os (CI: ‑31,6 ‑ 44,2) relatív kockázatcsökkenéssel előzték meg. Következésképpen, a három hónapot meghaladó kezelés esetén, a klopidogrel+ASA‑csoportban megfigyelt előny tovább nem növekedett, ugyanakkor a vérzés kockázata változatlanul fennállt (lásd 4.4 pont).

A CURE vizsgálatban klopidogrel alkalmazása mellett csökkent a trombilitikus kezelés (RRR = 43,3% CI: 24,3% ‑ 57,5%) és GP IIb/IIIa‑inhibitorok alkalmazása iránti igény (RRR = 18,2% CI: 6,5% ‑ 28,3%).

A kiegészített (co‑primary) elsődleges végpont előfordulást (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) 1035 (16,5%) betegben tapasztalták a klopidogrelcsoportban és 1187 betegben (18,8%) a placebocsoportban. Ez a klopidogrelcsoportban 14%‑os relatív rizikócsökkenés (95%‑os CI: 6% ‑ 21%, p = 0,0005). A haszon főleg a statisztikailag szignifikáns MI előfordulási gyakoriságának csökkenéséből származott [287 (4,6%) a klopidogrelcsoportban és 363 (5,8%) a placebocsoportban]. Az instabil angina miatt történt rehospitalizációs arányban nem észleltek hatást.

A betegek különböző alcsoportjaiban (pl. instabil angina, non‑Q myocardialis infarctus, alacsonytól magas rizikószintű betegek, diabetes, revaszkularizáció igénye, kor, nem, stb.) elért eredmények megegyeztek az elsődleges értékelés eredményeivel. Ez kifejezetten igaz arra a 2172, stent‑beültetésen átesett betegre (Stent‑CURE) (ami 17%‑a a teljes CURE populációnak), akiknél egy post‑hoc értékelés alapján a klopidogrelre nézve kedvezőbb, szignifikáns, 26,2%‑os RRR‑t mutatott a placebóhoz viszonyítva, a kiegészített (co‑primary) elsődleges végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke), és szintén szignifikáns 23,9%‑os RRR‑t mutatott a második kiegészített (co‑primary) elsődleges végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) tekintetében. Ezen felül, a betegek ezen alcsoportjában, a klopidogrel biztonságossági profiljában nem jelentkezett olyan tényező, mely különleges aggodalomra adott volna okot. Ennek megfelelően az ebből az alcsoportból származó eredmények összhangban vannak a vizsgálat egészének eredményével.

A klopidogrellel tapasztalt előny nem függött az egyéb, akut vagy hosszú távú, cardiovascularis terápiától (mint heparin/LMWH, GP IIb/IIIa‑antagonisták, lipidcsökkentő gyógyszerek, béta‑blokkolók és ACE‑gátlók). A klopidogrel hatásossága az alkalmazott ASA dózisától (75‑325 mg /nap) függetlenül megnyilvánult.

ST- elevációval járó akut myocardialis infarctus

A klopidogrel biztonságosságát és hatásosságát ST‑elevációval járó akut myocardialis infactusban (STEMI) szenvedő betegekben, 2 randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban, a CLARITY, a CLARITY prospektív alcsoport analízisében (CLARITY PCI), és COMMIT vizsgálatokban értékelték.

A CLARITY vizsgálatban 3491 beteget vizsgáltak, akiknek 12 órán belüli, ST‑elevációval járó myocardialis infarctusuk volt, és trombilitikus kezelést terveztek náluk. A betegek klopidogrelt (300 mg telítő adag, majd 75 mg/nap, n = 1752) vagy placebót (n = 1739) kaptak, mindkettő ASA‑val (150‑325 mg telítő adag, majd 75‑162 mg/nap), fibrinolitikus szerrel, és amikor az helyes volt, heparinnal kombinálva. A betegek követése 30 napig tartott. Az elsődleges összetett végpont egy, az infarctussal összefüggésben elzárt artéria képének megjelenése az elbocsátás előtti angiogramon, vagy halál, vagy a coronarographia előtti ismételt myocardialis infarctus volt. Azoknál a betegeknél, akiknél nem volt angiographia, az elsődleges végpont a halál vagy az ismételt myocardialis infarctus volt a 8. napig vagy a kórházi elbocsátásig. A betegpopuláció 19,7%‑a nő volt és 29,2%‑a ≥ 65 éves. Összesen a betegek 99,7%‑a részesült fibrinolitikus (fibrinspecifikus: 68,7%, nem‑fibrinspecifikus: 31,1%), 89,5% heparin-, 78,7% béta‑blokkoló-, 54,7% ACE‑gátló- és 63% sztatin‑kezelésben.

A klopidogrelcsoport betegeinek 15%‑a és a placebocsoport betegeinek 21,7%‑a érte el az elsődleges végpontot, ami a klopidogrel javára 6,7% abszolút csökkenést és a valószínűség 36%‑os csökkenését (95% CI: 24% ‑ 47%; p < 0,001) jelenti, főként az infarctus következtében elzárt artériák csökkenésével függött össze. Ez a kedvező hatás az összes, előre meghatározott alcsoportokon belül is, köztük a betegek életkora, neme, az infarctus lokalizációja és az alkalmazott fibrinolitikus vagy heparin‑kezelés esetén is megegyezett.

A CLARITY PCI alcsoport analízisében 1863, PCI-n áteső STEMI beteg vett részt. A betegeknél, akik a klopidogrelt 300 mg telítő dózisban (LD) kapták (n=933), a PCI-t követően szignifikánsan csökkent a cardiovascularis halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke incidenciája azokhoz a betegekhez képest, akik placebót kaptak (n=930) (3,6% a klopidogrel-előkezelés esetén versus 6,2% a placebo esetén, OR: 0,54; 95%-os CI: 0,35-0,85; p=0,008). A klopidogrelt 300 mg telítő adagban kapó betegeknél a PCI-t követő 30 nap során szignifikánsan csökkent a cardiovascularis halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke incidenciája azokhoz a betegekhez képest, akik placebót kaptak (7,5% a klopidogrel-előkezelés esetén versus 12,0% a placebo esetén, OR: 0,59; 95%-os CI: 0,43-0,81; p=0,001). Ugyanakkor ez az összetett végpont a CLARITY teljes populációjában értékelve, nem volt statisztikailag szignifikáns másodlagos végpont. A két kezelés között nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a súlyos vagy enyhe vérzések arányában (2,0% a klopidogrelelőkezelés esetén versus 1,9% a placebo esetén, p>0,99). Ennek az analízisnek az eredményei alátámasztják a klopidogrel telítő dózisának korai alkalmazását STEMI-ben, és a klopidogrel-előkezelés rutinszerű kezelési stratégiáját PCI-n áteső betegeknél.

A 2×2 faktoriális COMMIT vizsgálatban 45 852 beteget vizsgáltak, akiknél 24 órán belül EKG‑eltérésekkel (úgymint ST‑eleváció, ST‑depresszió vagy balszárblokk) igazolt myocardialis infarctusra utaló tünetek jelentkeztek. A betegek klopidogrelt (75 mg/nap, n = 22 961) vagy placebót (n = 22 891) kaptak, ASA‑val (162 mg/nap) kombinálva 28 napig vagy a kórházi elbocsátásig. Az együttes elsődleges (co‑primary) végpont a bármely okból bekövetkezett halál és az ismételten fellépő infarctus, stroke és halál első előfordulása volt. A betegpopuláció 27,8%‑a nő volt, 58,8%‑a ≥ 65 év (26% ≥ 70 év) és 54,5% részesült fibrinolitikus kezelésben.

A klopidogrel szignifikánsan, 7%‑kal csökkentette a bármely okból bekövetkező halál relatív rizikóját (p = 0,029) és az ismételt infarctus, stroke vagy halál kombinációjának relatív rizikóját 9%‑kal (p = 0,002), ami sorrendben 0,5%‑os, illetve 0,9%‑os abszolút csökkenést jelent. A kedvező hatás hasonló volt az életkor, a nemek és fibrinolitikummal kezelt vagy nem kezelt betegek esetén, és már 24 órán belül megfigyelhető volt.

A klopidogrel 600 mg telítő dózisának alkalmazása akut coronaria szindrómában szenvedő, PCI-n áteső betegeknél

CURRENT-OASIS-7 (klopidogrel és acetilszalicilsav optimális dózisának alkalmazása rekurrens események csökkentésére – “Seventh Organization” ischaemiás szindrómák kezelési stratégiájának értékelésére, Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent Events Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes)

Ebben a randomizált faktoriális vizsgálatban 25 086, akut coronaria szindrómában (ACS) szenvedő alany vett részt, akiknél korai PCI-t terveztek. A betegeket véletlenszerűen sorolták be vagy a kettős dózisú (600 mg az 1. napon, ezt követően 150 mg a 2–7. napon, majd 75 mg naponta) versus standard dózisú (300 mg az 1. napon, ezt követően 75 mg naponta) klopidogrel-kezelésre, vagy a nagy dózisú (300–325 mg naponta) versus kis dózisú (75–100 mg naponta) ASA-kezelésre. A 24 835 bevont ACS betegnél coronaria-angiográfia vizsgálatot végeztek, és 17 263 beteg esett át PCI-n. A 17 263, PCI-n átesett betegnél a standard dózisú kezeléssel összehasonlítva, a kettős dózisú klopidogrel-kezelés csökkentette az elsődleges végpont arányát (3,9% versus 4,5% korrigált RH= 0,86, 95%-os CI: 0,74-0,99, p=0,039) és szignifikánsan csökkentett a stent-trombózist (1,6% versus 2,3%, RH: 0,68; 95%-os CI: 0,55-0,85; p=0,001). Súlyos vérzés gyakrabban fordult elő a kettős dózisú, mint a standard dózisú klopidogrel-kezelésnél (1,6% versus 1,1%, RH=1,41, 95%-os CI: 1,09-1,83, p=0,009). Ebben a vizsgálatban a klopidogrel 600 mg telítő dózis mindvégig hatásos volt a 75 éves vagy annál idősebb, és a 75 évesnél fiatalabb betegeknél.

ARMYDA-6 MI (thrombocytaaggregáció-gátló kezelés a myocardialis károsodás csökkentésére angioplasztika során – myocardialis infarctus, The Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty - Myocardial Infarction)

Ez a randomizált, prospektív, nemzetközi, multicentrikus vizsgálat a klopidogrel 600 mg-os telítődózisának előkezelésben történő alkalmazását értékelte a 300 mg-os klopidogrel telítő dózissal szemben, sürgős PCI előkészítésében STEMI-ben. A betegek a klopidogrel 600 mg-os telítő dózisát (n=103) vagy a 300 mg-os telítő dózisát (n=98) kapták a PCI előtt, majd 75 mg/nap dózis alkalmazását írták elő nekik a PCI utáni naptól legfeljebb 1 évig. A 600 mg klopidogrel telítő dózist kapó betegeknél jelentősen csökkent az infarktusos területek nagysága a 300 mg telítő dózist kapó betegekhez képest. Kevésbé volt gyakori a thrombolysis a G<3 fokozatú MI-ben PCI után a 600 mg telítő dózis esetén (5,8% versus 16,3%, p=0,031), javult a balkamrai ejekciós frakció (LVEF) a hazabocsátáskor (52,1 ±9,5% versus 48,8 ±11,3%, p=0,026), és kevesebb volt a 30 napon belül előforduló súlyos cardiovascularis nemkívánatos esemény (5,8% versus 15%, p=0,049). Nem figyeltek meg növekedést a vérzésben vagy a bemetszés helyén fellépő szövődmények tekintetében (másodlagos végpontok a 30. napon).

HORIZONS-AMI (kimenetelek harmonizálása revascularisatióval és stentekkel akut myocardialis

infarctusban, Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial

Infarction)

Ezt a post-hoc elemző vizsgálatot annak értékelésére végezték, hogy a 600 mg-os klopidogrel telítő dózis gyorsabb és nagyobb gátlást biztosít-e a thrombocyta aktivációban. Az elemzés egy 600 mg-os telítő dózis hatását vizsgálta a 300 mg-oshoz képest a 30 napos klinikai kimenetelnél a fő vizsgálat 3311 betegénél (n=1153; 300 mg telítő dózist kapó csoport; n=2158; 600 mg telítő dózist kapó csoport) a szívkatéterezés előtt, amelyet 75 mg/nap dózis követett ≥6 hónapig a hazabocsátás után. Az eredmények a 30 napos, nem korrigált mortalitási arány (1,9% versus 3,1%, p=0,03), a reinfarctus (1,3% versus 2,3%, p=0,02) és a határozott vagy valószínű stent-trombózis (1,7% versus 2,8%, p=0,04) szignifikánsan alacsonyabb arányát mutatták a 600 mg telítő dózis mellett, magasabb vérzési arányok nélkül. Többváltozós analízissel a 600 mg telítő dózis független előrejelzője volt a 30 napos súlyos cardialis nemkívánatos események alacsonyabb arányának (RH: 0,72 [95%-os CI: 0,53–0,98], p=0,04). A (CABG-vel nem összefüggő) súlyos vérzések aránya 6,1% volt a 600 mg telítő dózist kapó csoportban, és 9,4% a 300 mg telítő dózist kapó csoportban (p=0,0005). Az enyhe vérzések aránya 11,3% volt a 600 mg telítő dózist kapó csoportban, és 13,8% a 300 mg telítő dózist kapó csoportban (p=0,03).

Hosszú távú (12 hónapos) klopidogrel + ASA kezelés STEMI betegeknél PCI-t követően

CREDO (klopidogrel a megfigyelés alatti nemkívánatos események csökkentésére, Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation)

Ezt a randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot az Amerikai Egyesült Államokban és Kanadában végezték a PCI-t követő hosszú távú (12 hónapos) klopidogrel-kezelés előnyének értékelésére. 2116 beteget randomizáltak, akik a PCI előtt 3–24 órával 300 mg telítő dózis klopidogrelt (n=1053) vagy placepót kaptak (n=1063). Minden beteg 325 mg acetilszalicilsavat is kapott. Ezt követően minden beteg kapott 75 mg/nap klopidogrelt a 28. napig mindkét csoportban. A 29. naptól 12 hónapon át a klopidogrel-csoportban lévő betegek 75 mg/nap klopidogrelt, a kontrollcsoport betegei pedig placebót kaptak. A vizsgálat során mindkét csoport kapott ASA-t (81–325 mg/nap). 1 év elteltével a klopidogrel alkalmazása mellett a halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke kombinált kockázatának szignifikáns csökkenését figyeltek meg (26,9%-os relatív csökkenés, 95%-os CI: 3,9%-44,4%; p=0,02; abszolút csökkenés 3%) a placebóhoz képest. 1 év elteltével nem figyeltek meg szignifikáns növekedést a súlyos vérzések (8,8% a klopidogrel esetén versus 6,7% a placebo esetén, p=0,07) vagy az enyhe vérzések arányában (5,3% a klopidogrel esetén versus 5,6% a placebo esetén, p=0,84). A vizsgálat fő megállapítása az, hogy a klopidogrel és az ASA legalább 1 éves további alkalmazása a súlyos thromboticus események statisztikailag és klinikailag szignifikáns csökkenéséhez vezet.

EXCELLENT (a Xience/Promus hatásossága a Cypherrel szemben a stent beültetés után bekövetkező késői halálozás csökkentésében, Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting)

Ezt a prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatot Koreában végezték annak értékelésére, hogy a gyógyszerkibocsátó stentek beültetését követően a 6 hónapos kettős thrombocytaaggregációgátló kezelés (DAPT) nem rosszabb-e (noninferior) a 12 hónapos DAPT-tal összehasonlítva. A vizsgálatban 1443, beültetésen áteső beteg vett részt, akiket 6 hónapos DAPT-ra (ASA 100–200 mg/nap + 75 mg/nap klopidogrel 6 hónapig, majd ezt követően önmagában alkalmazott ASA 12 hónapig) vagy 12 hónapos DAPT-ra (ASA 100–200 mg/nap + 75 mg/nap klopidogrel 12 hónapig) randomizáltak. Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a stentelt ér elégtelenségének incidenciájában (cardialis halál, myocardialis infarctus vagy stentelt ér revascularisatio együttesen), amely az elsődleges végpont volt, a 6 hónapos és a 12 hónapos DAPT-csoportok között (RH: 1,14; 95%-os CI: 0,70; 1,86; p=0,60). Ezenkívül, a vizsgálat nem mutatott szignifikáns különbséget a biztonságossági végpontban (halál, myocardialis infarctus, stroke, stent-trombózis vagy tranziens ischaemiás myocardialis infarctusból (TIMI) eredő súlyos vérzés együttesen) a 6 hónapos és a 12 hónapos DAPT-csoportok között (RH: 1,15; 95%-os CI: 0,64-2,06; p=0,64). A vizsgálat fő megállapítása az volt, hogy a 6 hónapos DAPT noninferior volt a 12 hónapos DAPT-tal összehasonlítva a stentelt ér elégtelenségének kockázata szempontjából.

P2Y₁₂-gátlószerek deeszkalációja (fokozatosan csökkentett adagok alkalmazása) akut coronaria szindrómában (ACS)

Egy erősebb P2Y₁₂-receptor-gátlóról klopidogrelre való váltást értékelték acetilszalicilsav mellett, az akut coronaria szindróma (ACS) akut fázisában, két randomizált, vizsgáló által szponzorált (investigator-sponsored study, ISS) – TOPIC és a TOPIC-ACS – vizsgálatban, a kezelés kimenetelére vonatkozó adatokkal együtt.

Az erősebb P2Y₁₂-gátló, ticagrelor és prazugrel adta klinikai előny, a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálataikban a visszatérő ischaemiás események [köztük az akut és szubakut stent-trombózis (ST), a myocardialis infarctus, és a sürgős revaszkularizáció] szignifikáns csökkentésével függ össze. Bár az ischaemiás előny konzisztens volt az első évben, az ACS utáni visszatérő ischaemiás események újbóli előfordulásának nagyobb mértékű csökkenését figyelték meg a kezelés kezdetét követő napokban. Ezzel ellentétben, a post hoc elemzések az erősebb P2Y₁₂-gátlókkal kapcsolatos vérzési kockázat statisztikailag szignifikáns emelkedését mutatták, elsősorban a fenntartó fázisban, az ACS-t követő első hónapban. A TOPIC és TOPIC-ACS vizsgálatokat úgy tervezték, hogy azt vizsgálják, hogyan csökkenthetők a vérzési események a hatásosság fenntartása mellett.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome - Akut coronaria szindróma utáni thrombocyta-gátlás időzítése)

Ebbe a vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt vizsgálatba perkután coronaria-intervenciót (PCI‑t) igénylő ACS-ben szenvedő betegeket vontak be. Az első hónapban mellékhatást nem mutató, acetilszalicilsavat és egy erősebb P2Y₁₂-gátlót szedő betegeket, acetilszalicilsav+klopidogrel fix kombinációjára [deeszkalált kettős thrombocytaaggregáció-gátló-kezelésre (dual antiplatelet therapy, DAPT)] állították át, vagy folytatták a gyógyszeres kezelésüket (változatlan DAPT).

A 646 ST-elevációval járó myocardialis infarctusban (STEMI-ben), vagy ST-eleváció nélküli myocardialis infarctusban (NSTEMI-ben), vagy instabil anginában szenvedő betegből összesen 645 beteget elemeztek [deeszkalált DAPT (n = 322); változatlan DAPT (n = 323)]. Egy éves utánkövetést a deeszkalált DAPT-csoportban 316 betegnél (98,1%), a változatlan DAPT-csoportban 318 betegnél (98,5°) végeztek. A medián utánkövetési idő 359 nap volt mindkét csoportban. A vizsgált csoportok jellemzői hasonlóak voltak a két csoportban.

Az elsődleges kimenetel, a szív-érrendszeri halálozás, a stroke, a sürgős revaszkularizáció, és BARC- (Bleeding Academic Research Consortium) kritériumok szerinti ≥ 2 fokozatú vérzések az ACS utáni 1 évben, 43 betegnél (13,4%) fordult elő a deeszkalált DAPT-csoportban és 85 betegnél (26,3%) a változatlan DAPT-csoportban (p < 0,01). Ezt a statisztikailag szignifikáns különbséget nagyrészt a kevesebb vérzési esemény adta, az ischaemiás végpontokban eltérést nem jelentettek (p = 0,36), míg a BARC-kritériumok szerinti ≥ 2 fokozatú vérzések gyakorisága csökkent a deeszkalált DAPT‑csoportban (4,0%) a változatlan DAPT-csoportban észlelt 14,9%-hoz képest (p < 0,01). BARC‑kritériumok szerinti vérzési események 30 betegnél (9,3%) jelentkeztek a deeszkalált DAPT‑csoportban és 76 betegnél (23,5%) a változatlan DAPT-csoportban (p < 0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes - A thrombocyta-gátlásra adott válasz vizsgálata krónikus thrombocytaaggregáció‑gátló-kezelés során akut coronaria szindrómában)

Ebbe a randomizált, nyílt vizsgálatba 2610 biomarker-pozitív, sikeres PCI-n átesett, ACS-ben szenvedő beteget vontak be. A betegek ASA-val kombinációban (< 100 mg/nap), randomizáltan vagy 5 ill. 10 mg/nap prazugrelt (0-14 napig) (n = 1306), vagy 5 ill. 10 mg/nap prazugrelt (0-7 napig) majd 75 mg/napra deeszkalált adag klopidogrelt (8-14 napig) (n = 1304) kaptak. A 14. napon thrombocyta‑funkciós vizsgálatot végeztek. A csak prazugrelt kapó betegek kezelését folytatták még 11,5 hónapig.

A deeszkalált adagot kapó betegeknél magas thrombocyta-reaktivitás (HPR) vizsgálatot végeztek. Ha a HRP eredmény ≥ 46 egység volt, a betegeket visszaállították 5 vagy 10 mg/nap prazugrelre 11,5 hónapig, ha a HRP eredmény < 46 egység volt, a betegek a 75 mg/nap klopidogrel‑kezelést folytatták 11,5 hónapig. Ennek megfelelően, a felügyelve deeszkalált kezelési karon lévő betegek vagy prazugrelt (40%) vagy klopidogrelt (60%) kaptak. Minden beteg kapott továbbra is acetilszalicilsavat és egy évig utánkövették őket.

Az elsődleges végpont (a szív-érrendszeri halálozás, a myocardialis infarctus, a stroke, és a BARC‑kritériumok szerinti ≥ 2 fokozatú vérzések összesített incidenciája a 12. hónapban) teljesült, noninferior volt. 95 betegnél (7%) a felügyelve deeszkalált-csoportból és 118 betegnél (9%) a kontrollcsoportból (non-inferioritási p = 0,0004) volt esemény. A felügyelt deeszkaláció nem eredményezett emelkedést sem az ischaemiás események (2,5% a csökkentett csoportban és 3,2% a kontrollcsoportban, non-inferioritási p = 0,0115), sem a BARC-kritériumok szerinti ≥ 2 fokozatú vérzésekre vonatkozó fő másodlagos végpont [5% a deeszkalált-csoportban a kontrollcsoporthoz képest (6%, p = 0,23)] összkockázatában. Az összes vérzési esemény (BARC-kritériumok szerinti 1‑5 fokozat) kumulatív incidenciája 9% (114 esemény) volt a deeszkalált-csoportban, szemben a kontrollcsoportban tapasztalható 11%-kal (137 esemény) (p = 0,14).

Kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelés akut, minor IS-ben illetve közepes vagy magas kockázatú TIA-ban szenvedő betegeknél

Minor IS illetved közepes vagy nagy kockázatú TIA utáni stroke megelőzéseként klopidogrel+ASA kombinációval végzett, kettős thrombocyt-aggregáció-gátló kezelés klinikai biztonságossági és hatásossági kimenetelre vonatkozó adatait 2, randomizált, a vizsgáló által szponzorált vizsgálatban (CHANCE és POINT) értékelték.

CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events; klopidogrel-kezelés akut, tartós károsodáshoz nem vezető, cerebrovascularis eseményt átélt, magas kockázatú betegeknél)

Ebbe a randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatba 5170 olyan kínai beteget vontak be, akik akut TIA-ban (ABCD2 pontszám ≥ 4) vagy akut, minor stroke-ban (NIHSS ≤ 3) szenvedtek. Mindkét csoport betegei nyílt módon (a kezelőorvos döntése alapján 75-300 mg) ASA-t kaptak az 1. napon. A klopidogrel+ASA kombinációra randomizált betegek 300 mg telítő adag klopidogrelt kaptak az 1. napon, melyet 75 mg klopidogrel követett a 2. naptól a 90. napig, és naponta 75 mg ASA-t kaptak a 2. naptól a 21. napig. Az ASA-csoportba randomizált betegek a klopidogrel placebóját kaptak az 1. naptól a 90. napig és naponta 75 mg ASA-t a 2. naptól a 90. napig.

Az elsődleges hatásossági végpont bármilyen új (ischaemias vagy vérzéses) stroke esemény előfordulása volt az akut, minor IS vagy magas kockázatú TIA utáni első 90 napon belül. Ez a klopidogrel+ASA-csoportban 212 betegnél (8,2%) fordult elő, míg az ASA-csoportban 303 betegnél (11,7%), (relatív hazárd [RH]: 0,68; 95%-os konfidencia intervallum [CI]: 0,57‑0,81; p < 0,001). IS a klopidogrel+ASA-csoportban 204 betegnél (7,9%) jelentkezett, míg az ASA-csoportban 295 betegnél (11,4%), (RH: 0,67; 95%-os CI: 0,56-0,81; p < 0,001). Vérzéses stroke 8 betegnél (0,3%) jelentkezett mindkét csoportban. Közepesen súlyos vagy súlyos vérzés 7 betegnél (0,3%) jelentkezett a klopidogrel+ASA-csoportban és 8 betegnél (0,3%) az ASA-csoportban (p = 0,73). A bármilyen vérzéses esemény előfordulásának aránya 2,3% volt a klopidogrel+ASA-csoportban és 1,6% az ASA‑csoportban (RH: 1,41; 95%-os CI: 0,95-2,10; p = 0,09).

POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke; Thrombocyta-orientált gátlás újonnan jelentkező TIA és minor ischaemias stroke esetén)

Ebbe a randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatba nemzetközi szinten 4881 olyan beteget vontak be, akik akut TIA-ban (ABCD2 pontszám ≥ 4) vagy akut, minor stroke-ban (NIHSS ≤ 3) szenvedtek. Mindkét csoport minden betege nyílt módon (a kezelőorvos döntése alapján 50‑325 mg) ASA-t kaptott az 1. naptól a 90. napig. A klopidogrelcsoportba randomizált betegek 600 mg telítő adag klopidogrelt kaptak az 1. napon, melyet napi 75 mg klopidogrel követett a 2. naptól a 90. napig. A placebocsoportba randomizált betegek a klopidogrel placebóját kapták az 1. naptól a 90. napig.

Az elsődleges hatásossági végpont a major ischaemiás események (az IS, a MI, vagy a halál, melynek hátterében vascularis ischaemiás esemény állt) előfordulása volt a 90. napon. Ez a klopidogrel+ASA‑csoportban 121 betegnél (5,0%) fordult elő, míg az ASA-csoportban 160 betegnél (6,5%), (relatív hazárd [RH]: 0,75; 95%-os konfidencia intervallum [CI]: 0,59-0,95; p = 0,02). Az IS, ami másodlagos végpont volt, a klopidogrel+ASA‑csoportban 112 betegnél (4,6%) jelentkezett, míg az ASA-csoportban 155 betegnél (6,3%), (RH: 0,72; 95%-os CI: 0,56-0,92; p = 0,01). Major vérzés, ami elsődleges biztonságossági végpont volt, a klopidogrel+ASA-csoportban 2432 betegből 23-nál (0,9%), míg az ASA-csoportban 2449 betegből 10-nél (0,4%) jelentkezett (RH: 2,32; 95%-os CI: 1,10‑4,87; p = 0,02). Minor vérzéses esemény a klopidogrel+ASA-csoportban 40 betegnél (1,6%), míg az ASA-csoportban 13 betegnél (0,5%) jelentkezett (RH: 3,12; 95%-os CI: 1,67-5,83; p = 0,001).

A CHANCE és a POINT vizsgálat időközi elemzése

A kettős thrombocytaaggregáció-gátló-kezelés 21 napnál hosszabb ideig történő alkalmazása nem járt további előnyökkel a hatásosságra nézve. Az alkalmazott kezeléseknél előforduló major ischaemiás események és major vérzések előfordulásának időbeni megoszlását a rövidtávú kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelés hatása miatt elemezték.

1. táblázat – A major ischaemiás események és a major vérzések időbeni megoszlása az egyes kezelési csoportokban a CHANCE és a POINT vizsgálatban

Események száma
A CHANCE és a POINT vizsgálat végpontjai	Kezelési csoport	Összesen	1. hét	2. hét	3. hét
Major ischaemiás események	ASA (n = 5035)	458	330	36	21
	KLP+ASA(n = 5016)	328	217	30	14
	Különbség	130	113	6	7
Major vérzés	ASA (n=5035)	18	4	2	1
	KLP+ASA(n=5016)	30	10	4	2
	Különbség	-12	-6	-2	-1

Pitvarfibrilláció

Az ACTIVE‑W és az ACTIVE‑A vizsgálatokban, amelyek az ACTIVE programon belül különálló vizsgálatok, olyan, pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vizsgáltak, akik a vascularis események kialakulásának legalább egy kockázati tényezőjével rendelkeztek. A beválogatási kritériumok alapján az orvosok azokat a betegeket válogatták be az ACTIVE‑W vizsgálatba, akik alkalmasak voltak K‑vitamin‑antagonista‑terápiára (pl. warfarin). Az ACTIVE‑A vizsgálatba azokat a betegeket válogatták be, akik nem részesülhettek K‑vitamin‑antagonista‑kezelésben, mert nem voltak alkalmasak arra, vagy nem egyeztek bele a kezelésbe.

Az ACTIVE‑W vizsgálat bizonyította, hogy a K‑vitamin‑antagonista‑kezelés hatékonyabb volt, mint a klopidogrel‑ és ASA‑kezelés.

Az ACTIVE‑A (n = 7554) egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyben napi 75 mg  klopidogrel+ASA (n = 3772) hatásosságát hasonlították össze a placebo+ASA (n = 3782) hatásosságával. Az ASA javasolt napi adagja 75‑100 mg volt. A betegeket legfeljebb 5 évig kezelték.

Az ACTIVE vizsgálatba olyan dokumentált pitvarfibrillációban szenvedő betegeket randomizáltak, akiknél vagy állandósult pitvarfibrilláció állt fenn, vagy akiknél az utóbbi 6 hónap során legalább két alkalommal jelentkezett átmeneti pitvarfibrilláció, illetve anamnézisükben a következők közül még legalább egy kockázati tényező szerepelt: 75 éves vagy annál magasabb életkor, illetve 55 és 74 év közti életkor és emellett vagy gyógyszeres kezelést igénylő cukorbetegség, vagy korábbi, dokumentált myocardialis infarctus vagy dokumentált koszorúér‑betegség, kezelt szisztémás magas vérnyomás, korábbi stroke, átmeneti agyi keringészavar (TIA) vagy nem központi idegrendszeri szisztémás embolia; 45%‑nál kisebb balkamrai ejekciós frakcióval járó balkamra‑diszfunkció, valamint dokumentált perifériás érbetegség. Az átlagos CHADS₂ (a pitvarfibrilláló betegeknél a stroke kockázatát jelző) pontszám 2,0 (tartomány: 0‑6) volt.

A betegek elsődleges kizárási kritériuma, az utóbbi 6 hónapban előforduló pepticus fekélybetegség, korábbi intracerebralis vérzés, jelentős thrombocytopenia (vérlemezkeszám < 50×109/l), klopidogrel és orális antikoagulánsok alkalmazásának szükségessége, vagy a két összetevő bármelyikével szemben fennálló intolerancia.

Az ACTIVE‑A vizsgálatba bevont betegek 73%‑a orvosi megítélés alapján az INR (Nemzetközi Normalizált Ráta) ellenőrzéshez szükséges együttműködési képtelenség, az elesés, valamint a fejsérülés veszélye, illetve speciális vérzési kockázat miatt volt alkalmatlan a K‑vitamin‑antagonista‑kezelésre, a betegek 26%‑ánál a kezelőorvos döntésének alapja az volt, hogy a beteg nem egyezett bele K‑vitamin‑antagonista szedésébe.

A vizsgált betegpopuláció 41,8%‑a nő volt. Az átlagéletkor 71 év volt, a páciensek 41,6%‑a volt 75 éven felüli. A betegek összesen 23,0%‑a részesült antiarrhythmiás kezelésben, 52,1%‑uk kapott béta‑blokkolót, 54,6%‑uk ACE‑gátlót, 25,4%‑uk pedig sztatint.

Azon betegek száma, akiknél bekövetkezett az elsődleges végpont (az első stroke, myocardialis infarctus, nem központi idegrendszeri szisztémás embolia vagy éreredetű halálozás bekövetkeztéig eltelt idő) 832 (22,1%) volt a klopidogrel+ASA kombinációval kezelt csoportban és 924 (24,4%) a placebo+ASA‑csoportban (11,1%‑os relatív kockázatcsökkenés; 95%‑os CI: 2,4% ‑ 19,1%; p = 0,013). Ennek hátterében elsősorban a stroke előfordulásának nagymértékű csökkenése áll. A klopidogrel+ASA‑kezelésben részesülő betegek között 296‑nál (7,8%), a placebo+ASA‑kezelést kapó betegek között 408‑nál (10,8%) következett be stroke (relatív kockázatcsökkenés;: 28,4%; 95%‑os CI: 16,8% ‑ 38,3%; p = 0,00001).

Gyermekek és serdülők

Egy dózisemeléses vizsgálatban (PICOLO), amelyet a thrombosis kialakulása által veszélyeztetett 86 újszülött, illetve 24 hónapnál fiatalabb csecsemő bevonásával végeztek, a klopidogrelt újszülötteknél és csecsemőknél 0,01; 0,1 majd 0,2 mg /ttkg‑os egymást követő dózisokkal, és csak újszülötteknél a 0,15 mg /ttkg‑os dózissal értékelték. A 0,2 mg /ttkg adag 49,3%‑os átlagos százalékos gátlást ért el (5 μM ADP‑indukált thrombocytaaggregáció), amely hasonló volt a napi 75 mg ‑os adag klopidogrelt szedő felnőtteknél észlelthez.

Egy randomizált, kettős vak, paralellcsoportos vizsgálatban (CLARINET), 906, veleszületett cyanoticus szívbetegségben szenvedő gyermekgyógyászati beteget (újszülöttet és csecsemőt), akiknél palliatív szisztémás‑pulmonalis artériás shuntöt készítettek, úgy randomizáltak, hogy a második műtétig 0,2 mg /kg klopidogrelt (n = 467) vagy placebót (n = 439) kapjanak a bázisterápiával egyidejűleg. A palliatív shunt‑műtét és a vizsgálati készítmény első alkalmazása közt eltelt átlagos idő 20 nap volt. A betegek mintegy 88%‑a kapott egyidejűleg ASA‑t (1‑23 mg /ttkg/nap dózistartományban). Az elsődleges összetett végpontot tekintve, amelyet a halálozás, a shunt‑thrombosis vagy egy thromboticus természetű eseményt követően a 120 napos életkor előtti cardialis beavatkozás határoz meg, nem volt szignifikáns különbség a csoportok között: (89 [19,1%] a klopidogrelcsoportban és 90 [20,5%] a placebocsoportban) (lásd 4.2 pont). A leggyakrabban jelentett mellékhatás a klopidogrel‑ és a placebocsoportban egyaránt a vérzés volt, azonban nem volt szignifikáns különbség a csoportok között a vérzési arány tekintetében. Ennek a vizsgálatnak a hosszú távú biztonságossági követése során 26 beteg, akiknél még egyéves korukban sem távolították el a shunt‑öt, 18 hónapos koráig kapott klopidogrelt. A hosszú távú követés során nem merült fel új biztonságossági aggály.

A CLARINET és PICOLO vizsgálatokat a klopidogrel elkészített oldatával végezték. A felnőtteken végzett relatív biohasznosulási vizsgálatok során a klopidogrel elkészített oldata hasonló mértékben, fő keringő (inaktív) metabolitja kissé magasabb arányban szívódott fel a jóváhagyott tablettával összehasonlítva.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A klopidogrel napi 75 mg‑os adagjának szájon át történő egyszeri és ismételt adagolása után a szer gyorsan felszívódik. A változatlan klopidogrel átlagos plazma csúcskoncentrációja (kb. 2,2‑2,5 ng/ml egyszeri 75 mg‑os adag beadását követően) mintegy 45 perccel a beadást követően jelentkezett. A klopidogrel‑metabolitok vizelettel történő kiválasztása alapján a felszívódás legalább 50%.

Eloszlás

In vitro a klopidogrel és fő keringő (inaktív) metabolitjai reverzibilisen kötődnek a humán plazmaproteinekhez (sorrendben 98%, ill. 94%). In vitro, széles koncentrációhatárokon belül a kötődés nem telíthető.

Biotranszformáció

A klopidogrelt a máj nagymértékben metabolizálja. In vitro és in vivo a klopidogrel két fő anyagcsereúton metabolizálódik, az egyik egy észterázok‑mediálta hidrolízis, ennek egy inaktív karboxilsav‑származék (85%‑a keringő metabolitoknak) az eredménye, míg a másikat több citokróm P450 izoenzim mediálja. A klopidogrel először egy 2‑oxo‑klopidogrel intermedier metabolittá alakul át. A 2‑oxo‑klopidogrel intermedier metabolit ezt követő átalakulása egy aktív metabolitot, a klopidogrel tiol‑származékát eredményezi. Az aktív metabolit elsősorban a CYP2C19 izoenzim által keletkezik, számos további CYP-izoenzim, köztük a CYP1A2, CYP2B6 és CYP3A4, közreműködésével.. Az in vitro izolált aktív tiol‑származék gyorsan és irreverzibilisen kötődik a vérlemezke‑receptorokhoz, ilyen módon gátolva a vérlemezke‑aggregációt.

Az aktív metabolit C_max értéke 300 mg  klopidogrel egyszeri adását követően kétszerese a 4 napon át alkalmazott 75 mg‑os fenntartó dózisénak. A C_max 30‑60 perccel az alkalmazást követően alakul ki.

Elimináció

Embernél a ¹⁴C‑jelzett klopidogrel egy per os adagja után az adagolást követő 120 órán belül kb. 50% ürül a vizelettel és kb. 46% a széklettel. Egyszeri 75 mg‑os per os klopidogrel adag után a féléletidő kb. 6 óra. A fő keringő metabolit (inaktív) eliminációs felezési ideje egyszeri és ismételt adagolás után 8 óra volt.

Farmakogenetika

A CYP 2C19 mind az aktív metabolit, mind a 2‑oxo‑klopidogrel kialakításában érintett. A klopidogrel aktív metabolit farmakokinetikai és thrombocytaaggregációt-gátló hatása, amint az ex vivo thrombocytaaggregációs vizsgálatokban mérhető volt, a CYP 2C19‑genotípustól függően különböző.

A CYP 2C19*1 allél a teljes funkcionális metabolizmusért felelős, míg a CYP 2C19*2 és CYP 2C19*3 allélek a nem‑funkcionális metabolizmusért felelősek. A gyengén metabolizáló fehér (85%) és ázsiai (99%) betegekben lévő, csökkent működésű allélek többségéért a CYP 2C19*2 és CYP 2C19*3 allélek a felelősek. További, a csökkent, illetve hiányzó metabolizmussal összefüggésbe hozható allélek a CYP 2C19*4, *5, *6, *7 és *8. Egy gyengén metabolizáló beteg két, a fentiekben definiált, funkcióvesztéses alléllel rendelkezik. A gyengén metabolizáló genotípus publikált előfordulási gyakorisága a fehér populációban kb. 2%, a feketebőrűek között 4%, a kínaiak között pedig mintegy 14%. Vizsgálati módszerek állnak rendelkezésre a CYP 2C19‑genotípus meghatározására.

Egy keresztezett elrendezésű, 40 egészséges személyen ‑ akik közül 10‑10 fő a négy CYP 2C19‑metabolizáló csoportba tartozott (nagyon gyorsan, extenzíven, közepesen és gyengén metabolizáló csoport) ‑ végzett klinikai vizsgálatban a 300 mg‑os telítő dózist követő 75 mg /nap‑os, illetve a 600 mg‑os telítő dózist követő 150 mg /nap‑os adag 5 napon át történő adása mellett (dinamikus egyensúlyi állapotban) értékelték a klopidogrel farmakokinetikáját és vérlemezkékre gyakorolt hatását. A CYP 2C19‑et nagyon gyorsan, extenzíven és közepesen metabolizáló csoportok közt az aktív metabolit‑expozíció és az átlagos thrombocytaaggregáció‑gátlás (IPA) tekintetében nem volt lényeges különbség. Az extenzíven metabolizálókhoz képest a gyengén metabolizálók esetén 63‑71%‑kal csökkent az aktív metabolit‑expozíció. A 300 mg/75 mg adagolási módot követően, a gyengén metabolizálók esetén az átlagos IPA‑ban kifejezett (5 μM ADP) thrombocyta‑gátló hatás 24%‑kal (24 óra) és 37%‑kal (5. nap) csökkent, míg az extenzíven metabolizálók esetén az IPA 39%‑kal (24 óra) és 58%‑kal (5. nap) és a közepesen metabolizálóknál pedig 37%‑kal (24 óra) és 60%‑kal (5. nap) csökkent. A 600 mg/150 mg terápiás protokollban részesülő gyengén metabolizáló egyének esetén nagyobb aktív metabolit‑expozíció volt megfigyelhető, mint a 300 mg/75 mg terápiás protokollban részesülő gyengén metabolizáló csoport esetén. Továbbá, az IPA 32% (24 óra) és 61% (5. nap) volt, ami nagyobb volt, mint a 300 mg/75 mg terápiás protokollban részesülő, gyengén metabolizáló egyének esetén, és hasonló volt a 300 mg/75 mg terápiás protokollban részesülő, egyéb CYP 2C19 metabolizáló csoportok esetén. A klinikai végpontvizsgálatok során ezen betegcsoportok számára nem állapítottak meg megfelelő adagolási rendet.

A fenti eredményeknek megfelelően, 335 klopidogrellel kezelt, dinamikus egyensúlyi állapotban lévő beteggel végzett 6 vizsgálat metaanalízise során kimutatták, hogy az aktív metabolit‑expozíció, az extenzív metabolizálókhoz képest, a közepes mértékben metabolizálók esetén 28%‑kal, a gyengén metabolizálók esetén pedig 72%‑kal, míg a thrombocytaaggregáció‑gátlás ‑ IPA‑ban kifejezve (5 mikromol ADP) ‑ rendre 5,9%‑kal és 21,4%‑kal csökkent.

A CYP 2C19 genotípusnak a klopidogrellel kezelt betegek klinikai eredményeire gyakorolt hatását prospektív, randomizált, kontrollos vizsgálatok során nem értékelték. Számos retrospektív analízis és több publikált kohorszvizsgálat is van azonban, ami ezt a hatását olyan, klopidogrellel kezelt betegeknél vizsgálta, akiknél rendelkezésre áll a genotipizálás eredménye: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY‑TIMI 28 (n = 227), TRITON‑TIMI 38 (n = 1477) és ACTIVE‑A (n = 601).

A TRITON‑TIMI 38 és 3 kohorszvizsgálatban (Collet, Sibbing, Giusti) a közepesen vagy gyengén metabolizálókból álló, kombinált csoportban magasabb volt a cardiovascularis események (halál, myocardialis infarctus és stroke) vagy a stent‑thrombosis aránya, mint a gyorsan metabolizálóknál.

A CHARISMA‑ és egy kohorszvizsgálatban (Simon) az extenzíven metabolizálókhoz képest csak a gyengén metabolizálóknál észleltek emelkedett eseményrátát.

A CURE, CLARITY, ACTIVE‑A és az egyik kohorszvizsgálatban (Trenk) nem figyeltek meg metabolizáció‑függő eseményráta‑emelkedést.

Egyik vizsgálat sem volt megfelelő méretű ahhoz, hogy a kimenetelre vonatkozóan különbséget mutasson ki a gyengén metabolizálók között.

Különleges betegcsoportok

A klopidogrel aktív metabolitjának farmakokinetikája nem ismert ezekben a különleges betegcsoportokban.

Vesekárosodás

A klopidogrel 75 mg dózisának ismételt adagolása után súlyos vesebetegségben szenvedő betegekben (kreatinin‑clearance 5‑15 ml/perc) az ADP‑vel indukált thrombocytaaggregáció-gátlása kisebb mértékű volt (25%) az egészségesekben megfigyeltnél, azonban a vérzési idő megnyúlása hasonló volt a klopidogrel 75 mg  napi adagját szedőkével, ezen felül a klinikai tolerancia jó volt valamennyi beteg esetén.

Májkárosodás

A klopidogrel napi 75 mg‑os dózisának 10 napon át folyó ismételt adagolása után súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az ADP‑vel indukált thrombocytaaggregáció hasonló volt az egészségesekben megfigyelttel. A vérzési idő átlagos megnyúlása is hasonló volt a két csoportban.

Rassz

A gyengén és közepesen metabolizáló CYP 2C19‑típusok kialakulásáért felelős CYP 2C19 allélek prevalenciája a rassztól/etnikumtól függően eltérő (lásd Farmakogenetika). Ezen CYP‑típus genotipizálásának a klinikai kimenetel eseményeire gyakorolt klinikai hatásainak megítéléséhez ázsiai populációk esetén korlátozott irodalmi adat áll rendelkezésre.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányban és majomban végzett nem‑klinikai jellegű vizsgálatokban a leggyakrabban megfigyelt hatások a májelváltozások voltak. Ezek az adatok a 75 mg /nap humán adagot legalább 25‑szörösével meghaladó dózisok esetén fordultak elő, a máj metabolizáló enzimjeire gyakorolt hatás következményeiként. A klopidogrel terápiás adagjaival kezelt emberekben nem figyeltek meg a máj metabolizáló enzimjeire gyakorolt hatást. Patkányokban és majmokban nagyon magas adagok esetén rossz gastricus tolerabilitásról számoltak be (gastritis, gyomor‑erosio és/vagy hányás).

Karcinogenitásra utaló jelet nem figyeltek meg amikor klopidogrelt 77 mg /ttkg napi adagig terjedő dózisokban 78 héten át egereknek és 104 héten át patkányoknak adagolták (ez legalább a 25‑szöröse annak, amit 75 mg /nap humán adagolás mellett megfigyeltek).

A klopidogrelt vizsgálták számos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatban és nem mutatott genotoxikus hatást.

Nem befolyásolta a nőstény és hím patkányok fertilitását és nem volt teratogén sem patkányokban, sem nyulakban. Szoptató patkányoknak adva, a klopidogrel enyhén késleltette az utódok fejlődését. Izotóppal jelzett klopidogrellel végzett specifikus farmakokinetikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az eredeti vegyület vagy metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Következésképpen közvetlen (enyhe toxicitás) vagy közvetett hatás (az ízérzés csökkenése) nem zárható ki.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Mannit (E 421)

Makrogol 6000

Mikrokristályos cellulóz

Hidrogénezett ricinusolaj

Alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz

Filmbevonat:

Hipromellóz (E464)

Laktóz‑monohidrát

Triacetin (E1518)

Titán‑dioxid (E171)

Vörös vas‑oxid (E 172)

Karnaubaviasz

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Üvegben:

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Felnyitás után legfeljebb 25 °C‑on tárolva 3 hónapig felhasználható.

PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban:

Legfeljebb 30 °C‑on, a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28, 30 vagy 90 filmtabletta nedvességmegkötő betétet tartalmazó, HDPE csavaros kupakkal lezárt barna üvegben és dobozban.

7, 14, 28, 30, 84, 90, 100 filmtabletta PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg‑ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ZENTIVA k.s.,

U kabelovny 130, Dolní Mecholupy, 102 37 Prága 10, Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA (I)

OGYI‑T‑20937/01 28× Üvegtartály

OGYI‑T‑20937/02 30× Üvegtartály

OGYI‑T‑20937/03 90× Üvegtartály

OGYI‑T‑20937/04 7× PVC/PVDC/AL buborékcsomagolás

OGYI‑T‑20937/05 14× PVC/PVDC/AL buborékcsomagolás

OGYI‑T‑20937/06 28× PVC/PVDC/AL buborékcsomagolás

OGYI‑T‑20937/07 30× PVC/PVDC/AL buborékcsomagolás

OGYI‑T‑20937/08 84× PVC/PVDC/AL buborékcsomagolás

OGYI‑T‑20937/09 90× PVC/PVDC/AL buborékcsomagolás

OGYI‑T‑20937/10 100× PVC/PVDC/AL buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. június 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. június 13.

10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. augusztus 18.