1 A GYÓGYSZER NEVE

UVADEX 20 mikrogramm/ml vérfrakció módosítására szolgáló oldat.

2 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy ml oldat 20 mikrogramm metoxalént tartalmaz.

Egy 10 ml-es ampulla 200 mikrogramm metoxalént tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok

A készítmény 5% (V/V%) etanolt, továbbá minden dózis legfeljebb 217 mg alkoholt tartalmaz. Beadott dózisonként (maximum 5,6 ml) kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) is tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3 GYÓGYSZERFORMA

Vérfrakció módosítására szolgáló oldat.

Tiszta, színtelen – halványsárga oldat.

4 KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az UVADEX a THERAKOS CELLEX fotoferézis rendszerrel együtt használatos, kizárólag az egyéb kezelésre (pl. PUVA kezelés, szisztémás kortokoszteroid, kariolizin, interferon alfa) nem reagáló betegeknél előrehaladott állapotú (T2 – T4) kután T-sejtes limfóma (CTCL) bőri manifesztációjánál (apróbb foltok, kiterjedt foltok, erythroderma) palliatív kezelésére szolgál.

2. Adagolás és az alkalmazás módja

Adagolás

Felnőttek

Az UVADEX-szel végzett minden egyes fotoferézis-kezelés során az UVADEX dózisát (a készülék kijelző paneljén látható) kezelési mennyiség alapján, a következő képletet felhasználva lehet kiszámítani:

Kezelési mennyiség x 0,017 ml UVADEX minden egyes kezeléshez

Például: Kezelési mennyiség = 240 ml x 0,017 = 4,1 ml UVADEX

Gyermekek és serdülők

Az UVADEX biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében klinikai vizsgálatokkal nem igazolták ezen indikációban .

Máj- vagy vesekárosodás

Az UVADEX-et máj- vagy vesekárosodás esetén még nem vizsgálták klinikai vizsgálatokban (lásd a 4.4.)

Az alkalmazás módja

Extrakorporális alkalmazás

Tilos közvetlenül a betegbe injektálni.

A fotoferézis során a beteg egy katéteren keresztül kapcsolódik a THERAKOS CELLEX rendszerhez. A centrifuga tartályában a vörösvértestek elválnak a fehérvérsejtektől és a plazmától. A vörösvértesteket és a plazmatöbbletet visszajuttatják a beteg szervezetébe, míg a vörösvértestek feletti fehérvérsejt-frakció [buffy coat] (leukocitában gazdag plazma) és egy kevés plazma a fotoaktivációs zsákba kerül, amely készülék oldalán található. A fehérvérsejt-frakció [buffy coat] gyűjtési ciklust három – hat alkalommal kell megismételni, készülék centrifugás tartályának méretétől függően.

Az UVADEX előírt mennyiségét még a fotoaktivációs fázis előtt kell befecskendezni a recirkulációs zsákba. A fotoaktiváció során a leukocitában gazdag vér maximum 90 percig folyamatosan átáramlik a fotoaktivációs kamrán (fotoreceptor), miközben egy sor UV-A lámpából UV-A fény éri (1–2 J/cm²).

A fotoaktivációs ciklus végén, a fotoaktivált sejteket gravitációs módszerrel visszainfundálják a betegbe. A javasolt infúziós idő 15–20 perc. A teljes fotoferézis beavatkozás 3 órás időtartamú.

A kezelést két egymás utáni napon kell megismételni, havonta egyszer, hat hónapon át. Amennyiben a betegnél a nyolcadik kezelés után sem észlelhető adekvát válasz a kezelésre, érdemes növelni a kezelések számát és a következő három hónapban kéthetente, két egymás utáni napon kell azt elvégezni.

Az „adekvát válasz”-nak a bőr pontértékének (lásd később) 25 %-os javulása tekinthető, mely legalább 4 héten keresztül fennáll.

A bőr pontértékek meghatározása:

A bőr lézióinak súlyosságát a testfelszín 29 területén (az égési sérüléseknél használatos becslésekhez hasonlatosan) kell meghatározni 0-tól 4-ig, a következő skála alapján:

0 = normál bőr

0,5 = normál alap, elszórt erythemás bőrkiütésekkel

1 = minimális erythema és oedema; nincs hámlás vagy repedés

2 = szubsztanciális erythema és oedema; nincs hámlás vagy repedés

3 = szubmaximális erythema, hámlás, oedema; nincs repedés vagy kifordultság

4 = a legsúlyosabb; univerzális folyamat maximális erythemával, oedema és hámlás; repedés vagy kifordultság

A regionális pontérték meghatározásához a súlyossági pontértékeket meg kell szorozni az adott régió testfelszínének százalékos értékével. A regionális pontértékeket összeadva kapjuk meg a bőr teljes léziós pontértékét.

A 25 %-os javulás klinikailag szignifikáns változásnak minősül, mely jellemzően arányos a betegség súlyosságával (a vérben és a nyirokcsomókban fellelhető malignus T-limfociták mértékével), a bőrtünetek javulása együtt jár a szisztémás betegség javulásának mértékével. Annak érdekében, hogy ne tévesszük össze a rövid ideig tartó, mérsékelt, hol javuló, hol romló

bőrelváltozásokat a tényleges javulással, a bőrléziók változása akkor tekinthető klinikai szempontból jelentősnek és pozitívnak, ha legalább négy hétig fennmarad.

A fotoferézis-kezelések száma hat hónap alatt nem lehet 20-nál több.

2. Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Metoxalénnel, pszoralén-vegyületekkel, vagy bármely összetevőivel szembeni idioszinkráziás vagy túlérzékenységi reakció a beteg anamnézisében.

• Egyidejűleg fennálló melanoma, bazálsejtes, vagy szkvamózus sejtes karcinóma.

• Szexuálisan aktív férfiak, vagy fogamzóképes nők esetében, kivéve, ha megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a kezelés során (lásd a 4.6 pontot)

• Terhesség és szoptatás alatt

• Afákia

• A fotoferézis-kezelés ellenjavallatai:

• Fotoszenzitív betegségek (pl. porfíria, szisztémás lupusz eritematózus, vagy albinizmus)

• Az extrakorporális volumenvesztés rosszul tolerálása (pl. súlyos szívbetegség, súlyos anémia stb.)

• Fehérvérsejt szám 25000/mm³-nél több.

• Korábbi lépeltávolítás

• Véralvadási zavarok.

2. Különleges figyelmeztetés és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az UVADEX-et kizárólag a T-sejtes kután limfóma diagnozisában és kezelésében, valamint a THERAKOS CELLEX fotoferézis rendszer használatában jártas, tapasztalt szakorvos használhatja. A pszoralén és ultraibolya sugárkezelés során állandó szakorvosi felügyelet szükséges. A szemkárosodás lehetőségére való tekintettel, az orvos köteles részletesen ismertetni a beteggel a kezelés következményes kockázati tényezőit. Az UVADEX kizárólag ex vivo alkalmazható, közvetlenül a fotoaktivációs zsákba kell beadni. Ha a kezelés során bármilyen váratlan károsodás jelentkezik a vérben (pl. >43ºC fölötti riasztó jelzés), a vért kizárólag akkor szabad reinfundálni a betegbe, ha nem hemolizált.

Fogamzásgátlással kapcsolatos óvintézkedések:

Az UVADEX-szel kezelt férfiaknak és nőknek egyaránt megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, mind a fotoferézis-kezelés alatt, mind utána.

Kataraktogenicitás:

Állatkísérletekben a nagy dózisú UV-A sugárzás kataraktát okozott, ezt a hatást a szájon át adott metoxalén tovább fokozta. Mivel az emberi szemben a metoxalén koncentrációja a szérumszintével arányos, az ex vivo alkalmazott metoxalén (UVADEX) kezelés esetén lényegesen alacsonyabb koncentráció várható, mint a per os alkalmazáskor. Ugyanakkor azonban, ha UV-A sugárzásnak tesszük ki a szemlencsét, amikor metoxalén található benne, a fotokémiai reakció irreverzibilis kötödést eredményezhet a lencsében a metoxalén és a fehérje, valamint a metoxalén és a DNS-alkotóelemek között. Éppen ezért a kezelési ciklus során, illetve az azt követő 24 órában a beteg viseljen UV-A védővel ellátott, szorosan záró napszemüveget.

A bőrön jelentkező mellékhatások:

Pszoralén per os alkalmazása során a szérumkoncentráció meghaladhatja a 200 ng/ml-t, ha a beteg napra megy, vagy ultraibolya sugárzás éri (még ablaküvegen keresztül is) súlyos égési sérülésre vezethet, illetve hosszabb távon a bőr „korai öregedését” eredményezi. Az UVADEX extrakorporális alkalmazása mellett jóval kisebb mértékben jelentkeznek a metoxalén szisztémás tünetei. (A fotoaktivált fehérvérsejt-frakció [buffy coat] reinfúziója után 30 perccel levett vérminták több mint 80%-ában- a metoxalén szintje <10 ng/ml volt; a metoxalén átlagos plazmakoncentrációja hozzávetőleg 25 ng/ml volt). E szintek fototoxicitását azonban nem vizsgálták meg alaposabban. Következésképpen óvatosságból a beteg a fotoferézis-kezelést követően 24 óráig ne menjen a napra.

A bőr pontértékének meghatározását befolyásolhatja, ha a beteg nemrég napozott.

Vesekárosodás:

Bár számos, kóros vesefunkciójú vesetranszplantált beteget kezeltek UVADEX-es fotoferézissel, nincs kellő mennyiségű további információnk a veseelégtelenségben szenvedő betegek UVADEX-es kezeléséről. Semmilyen további óvintézkedést, például dóziscsökkentés, vagy az UV-fénytől való védelem meghosszabbítása, nem alkalmaztak annál a néhány vesetranszplantált betegnél, akiknél fotoferézis-kezelést végeztek. A betegek a kezelést jól tolerálták, és az hatásosnak bizonyult.

Májkárosodás:

Nincs hozzáférhető adat az UVADEX-es fotoferézis-kezelés alkalmazásáról májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Miután a vizelettel történő kiválasztáshoz hepatikus biotranszformáció szükséges, elképzelhető, hogy károsodott májműködés esetén meghosszabbodik a metoxalén félélet ideje. Ez megnyúlt fotoszenzibilitást eredményezhet és ezért a fotoferézis-kezelés utáni 24 órán túl is szükséges a folytatólagos védekezés a napfény ellen. Az eljárás megkezdése előtt össze kell mérni a fotoferézis-kezelés potenciális előnyeit lehetséges kockázatokkal.

Gyermekek és serdülők:

Az UVADEX klinikai vizsgálata gyermekek és serdülők esetében nem történt meg.

Alkoholtartalom:

Ez a gyógyszer kis mennyiségű 5% (V/V%) etanolt, továbbá minden dózis (maximális mennyiség 5,6 ml) legfeljebb 217 mg alkoholt (etanolt), tartalmaz, ami megfelel 3,1 mg/kg-nak 5,6 ml-es dózisonként. A gyógyszer 5,6 ml-es dózisában lévő mennyiség kevesebb, mint ami 6 ml sörben vagy 3 ml borban van.

Az extrakorporális alkalmazása utáni szisztémás kitettség várhatóan alacsony, illetve klinikai hatás nem volt nyilvánvaló; a gyógyszerkészítményt elrendelő orvosnak ugyanakkor figyelemmel kell lennie egyéb gyógyszerek potenciális hatásaira, továbbá figyelemmel kell eljárni májbetegség, alkoholizmus, epilepszia, agysérülés vagy betegség esetén.

Nátriumtartalom:

UVADEX dózisonként 1 mmol-nál (23 mg) kevesebb nátriumot tartalmaz (maximális mennyiség 5,6 ml).

2. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Bár a metoxalénről kimutatták, hogy egyaránt képes a májenzimek indukálására és gátlására, emberben inkább, mint a máj mikroszomális oxidatív metabolikus folyamatainak potens inhibitora – beleértve, de nem kizárólag CYP1A2, 2A6 és 2B1– szerepel. Ezért várható, hogy interakció lépjen fel a metoxalén és egyéb, a máj citokróm P450 rendszerén metabolizálódó gyógyszer között. A koffein- és lázcsillapító-clearance jelentős mértékben csökkent metoxszalén-kezelés után. Ezért egyéb P450 kivonatok alkalmazása a metoxalén meghosszabbított felezési idejét okozhatja, ennek megfelelően meghosszabbított fotoszenzitivitáshoz vezethet; ennek megfelelően a fotoferézis-kezelést követő 24 óráig folyamatosan kerülni kell a napfénynek való kitettséget.

Állatkísérletek és a humán vizsgálatok is kimutatták, hogy a metoxszalén a paracetamol metabolikus aktivitását is csökkenti, feltehetőleg a paracetamol metoxalénhez kötődő máj citokróm P450 oxidatív transzformációjának gátlása következtében.

Beszámoltak egy esetről, ahol a pszoriázisos és epilepsziás beteg fenitoin-kezelése fokozta a metoxalén metabolizmusát és ez a metoxszalén alacsony szintjén keresztül a PUVA-kezelés eredménytelenségét okozta. A fenitoin lecserélése valproátra a metoxalén szint 3–4-szeres növekedését eredményezte, ami már megfelelt a kezelési szintnek.

Általában a vérben a metoxalén az albuminhoz kötődik, de számos gyógyszer, mint például a dikumarol, a prometazin és a tolbutamid kiszoríthatja onnan. Mint kumarin származék, elképzelhető, hogy a metoxalén az albumin warfarin helyéhez kötődik, aminek klinikai jelentősége lehet, ha a két szert egyszerre alkalmazzák. A vizsgált gyógyszereken kívül azonban

klinikailag jelentős mértékben csak a terápiás koncentrációjú tolbutamid szorítja ki a metoxalént a kötődési helyéről. Így az egyszerre alkalmazott metoxalén és tolbutamid fokozott fotoszenzitivitásra vezethet.

Különös körültekintést igénylenek azok a betegek, akiknél a metoxalénnel egyidőben ismert fotoszenzitivitást okozó anyaggal (akár külsőleg, akár szisztémásan) is folyik kezelés. Ilyen anyagnak számít a fluorokinolon, furoszemid, nalidixic sav, fenotiazin, retinoid, szulfonamid, szulfonilurea, tetraciklin és thiazid származékok.

2. Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlással kapcsolatos óvintézkedések:

Az UVADEX‑szel kezelt férfiaknak és nőknek egyaránt megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, mind a fotoferézis-kezelés alatt, mind utána.

Terhesség

Bár nincs tapasztalat humán terhesség során alkalmazott UVADEX‑kezeléssel, az állatkísérletek arra utalnak, hogy a metoxalén károsíthatja a terhes nő magzatát. Ezért az UVADEX ellenjavallt terhes, illetve fogamzóképes nőknél (lásd 4.3).

Szoptatás

Nem ismert, hogy az UVADEX kiválasztódik-e az anyatejbe. Ezért, valamint az UVADEX farmakodinámiás tulajdonságaira való tekintettel, szoptatás során alkalmazása ellenjavallt.

Termékenység

Az UVADEX reproduktív toxicitását értékelő fertilitási vizsgálatokat nem végeztek.

2. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Tekintettel arra, hogy átmeneti kardiovaszkuláris instabilitás jelentkezhet, valamint arra az előírásra, hogy a fotoferézis után a betegnek napszemüveget kell viselnie, és az UVADEX-es fotoferézis-kezelés enyhe, közepesen erős fokú mellékhatásokat is okozhat, közvetlenül a fotoferézis után tilos gépjárművet vezetni, vagy más gépet kezelni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A fotoferézis/UVADEX (CTCL 3) klinikai vizsgálata során jelentkező mellékhatások általában enyhék és átmenetiek voltak, és az esetek többségében a meglévő kórfolyamattal voltak összefüggésben. Az UVADEX alkalmazása mellett hányingerről és hányásról (ezek inkább az per os alkalmazott metoxalénra jellemzők) ritkán számoltak be, a kezelési dózisok 3,9% -ában, csak egyszer jelentették két beteg esetében.

A CTCL kezelése során alkalmazott fotoferézis-kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos mellékhatások a következők:

Esemény	CTCL 3 UVADEX		CTCL 1 & 2 Orális metoxalén
	Betegszám (%) N=51	Kezelésen kénti összes szám Kezelések száma = 1032	Betegszám (%) N=96	Kezelésen kénti összes szám Kezelések száma = 4319
Hipotenzió	0	0	7 (7,3)	7 (< 0,2)
Átmeneti láz a fotoaktivált sejtek reinfúziója után 6–8 órával	0	0	8 (8,3)	17 (< 0,4)
Érrendszer-hozzáférési komplikációk	9 (17,6)	10 (< 0,1)	0	0
Fertőzés	1 (2,0)	1 (< 0,1)	5 (5,2)	5 (< 0,2)

A fotoferézis-kezeléssel kapcsolatos mellékhatások az egyéb, UVADEX-szel történt klinikai vizsgálatok és tapasztalatok alapján a következők:

Esemény	Egyéb klinikai vizsgálatok és tapasztalatok UVADEX-szel
	Betegszámban	Kezelések számában
Hipotenzió	< 2/100	<8/10.000
Átmeneti láz a fotoaktivált sejtek reinfúziója után 6–8 órával	< 1/100	<2 /10.000
Érrendszer-hozzáférési komplikációk	< 5/100*	<4/1000**
Fertőzés/katéteres fertőzés/szepszis	< 4/100	<2/1000

* a betegek kétharmadának progresszív szisztémás szklerózisa volt.

** az események kétharmada a progresszív szisztémás szklerózisos betegeknél fordult elő.

Az UVADEX-szel történt CTCL kezelés során kevés, de statisztikailag szignifikáns változás jelentkezett számos biokémiai és hematológiai paraméterben. Ezeknek nincs klinikai jelentősége, összegzésük az alábbiakban látható.

Statisztikailag szignifikáns változások a laboratóriumi értékekben

Átlag ± SD

Paraméter	N	Kiindulási érték	Végső érték	Delta
Albumin (g/l)	51	13,8 ± 16,8	12,8 ± 15,6	-1,0
Kálcium (mg/dl)	51	7,8 ± 3,2	7,5 ± 3,1	-0,3
Hematokrit (%)	51	41,1 ± 4,3	38,0 ± 4,7	-3,1
Hemoglobin (g/dl)	51	13,8 ± 1,4	12,7 ± 1,6	-1,1
Kálium (mEq/l)	48	4,4 ± 0,5	4,1 ± 0,4	-0,3
Vvt (x1012/l)	51	4,6 ± 0,5	4,4 ± 0,6	-0,2

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alább felsorolt mellékhatások gyakorisága klinikai vizsgálatok és posztmarketing tapasztalatok során szerzett adatokon alapul és a táblázatban a szervrendszereknek és a gyakoriságoknak megfelelően vannak megadva: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 – < 1/10); nem gyakori (1/1 000 – < 1/100); ritka (1/10 000 – < 1/1 000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer osztály	Mellékhatás(ok)	Gyakoriság
Fertőző betegségek és bőrfertőzések	Fertőzések	Gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Allergikus reakciók	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Dysgeusia	Gyakori
Szívbetegségek	Hipotenzió	Gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger és hányás	Gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Fényérzékenységi reakció	Nem gyakori
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Átmeneti láz és vaszkuláris hozzáférési szövődmények	Gyakori

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

Az állatkísérletek széles biztonsági sávot mutatnak, és veszélyes túladagolás rendkívül ritkán fordul elő.

Bár az UVADEX-szel kapcsolatban nincs túladagolással kapcsolatos humán tapasztalat, az orvosi irodalomban egy esetben számoltak be per os metoxalén túladagolásról. Egy 25 éves nő 85 mg/ttkg-nak megfelelő mennyiségű metoxalént vett be (ez a metoxalén per os terápiás dózis 140-szeresének felel meg). A mérgezés fő tünetei a hányinger, a hányás és a szédülés voltak. A beteget elsötétített szobában tartották, kardiovaszkuláris funkcióit monitorozták. Minden utólagos következmény nélkül gyógyult, és felvétele után 36 órával elhagyhatta a kórházat.

Metoxalén túladagolás esetén a beteget legalább 24 órán keresztül besötétített szobában kell tartani.

A THERAKOS CELLEX készüléket úgy tervezték, hogy optimális szintű UV-A sugárzást bocsásson ki a leukocitában gazdag vérfrakcióba, a vérgyűjtés végén másfél órára beállított UV-A sugárzási idő mellett. Ha a leukocitában gazdag vérfrakció UV-A sugárzását több mint 30 perccel túllépik, a fotoaktivált sejteket nem szabad visszajuttatni a betegbe.

5 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antineoplasztikus és immunomoduláló szerek. ATC-kód: LO3AX

Hatásmechanizmus

A metoxalén fotoszenzitizáló szer, mely főleg az epidermális sejtekben akkumulálódik.

Bár a fotokemoterápiát már évek óta alkalmazzák, még nem pontosan ismert, hogy a kezelés milyen mechanizmus útján hat. Bár még nem határozták meg pontosan a hatásmechanizmusát, általánosan elfogadott, hogy az a molekuláris folyamat, ami az apoptotikus sejtek elhalását eredményezi, magába foglalja a metoxalén beépülését a sejtmagban lévő DNS kettős spiráljába. A beépülési folyamat során keletkező nukleinsav-furokumarin komplexben gyenge kötések vannak, mint például a van der Waals-kötés, a hidrogén-kötés és hidrofil-kötések. Kialakulásuk könnyen megfordítható, és fotóaktiváció hiányában nincs farmakológiai következményük. Ugyanakkor azonban UV-A fénnyel történő aktiválás során a metoxalén kötődik a pirimidin alapú nukleinsavhoz (timin, citozin és uracil), és kovalens keresztkötéseket alkot a DNS két spirálja között. A reakció néhány mikroszekundum alatt lezajlik, és a sugárzás kikapcsolásakor az aktív hatóanyag azonnal nyugvó állapotba tér vissza.

Farmakodinamikus hatások

A fényérzékenyített anyagoknak (fotoadduktumok) a kialakulása a limfociták proliferációjának leállását, és körülbelül 72 órán belül pusztulásukat eredményezik. Ez a T-sejtekre kifejtett azonnali hatás alkalmasint elhanyagolható a terápiás hatásossághoz képest. Egyre nagyobb mennyiségű bizonyíték van arra, hogy a fotoferézis immunmodulátorként szerepel, és ezzel fokozza a szisztémás daganatellenes választ.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az UVADEX hatásosságát egyetlen egykaros, kontrollálatlan, nyílt, multicentrikus, 51 betegen elvégzett vizsgálat bizonyítja. Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek 5 mm-es, vagy ennél nagyobb átmérőjű daganata volt, illetve akiknek klinikailag igazolt májat, lépet, csontvelőt vagy egyéb belső szervet érintő CTCL-e volt. A bevezető hat hónapos kezelés során az 51-ből 17 betegnél (33%) volt adekvát klinikai válasz. Az adekvát klinikai válasz definíciója a 4.2 fejezetben található.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az intravénásan alkalmazott metoxalén farmakokinetikáját egészséges önkéntesek három csoportjánál vizsgálták, akik 60 perces infúzióban 5, 10, illetve 15 mg metoxalént kaptak. A metoxalén farmakokinetikáját legjobban egy háromrekeszes emlős modell írja le, melyben a mennyiségek és a clearance-ek arányosak voltak a testsúllyal. Az átlagos farmakokinetikai

paramétereket az alábbi ábra szemlélteti.

Intravénásan alkalmazott metoxalén farmakokinetikai tulajdonságainak összefoglaló táblázata

	Cmax (ng ml-1)	AUC (ng ml-1 min)	Klaring (l kg-1 min-1)	MRT (min)	Vss (l kg-1)
5 mg-os adag (n=6)
átlag	60,2	4756	0,012	50,4	0,52
s.d.	10,4	978	0,0035	35,1	0,022
10 mg-os adag (n=6)
átlag	138,7	11626	0,011	56,8	0,61
s.d.	33,3	3366	0,0018	16,5	0,09
15 mg-os adag (n=6)
átlag	195,8	16340	0,014	58,5	0,81
s.d.	89,2	8474	0,0034	23,9	0,34

Az UVADEX-szel végzett klinikai vizsgálatban a metoxalén plazmakoncentrációja 30 perccel a fotoaktivált sejtek reinfúziója után a 754 mért minta 82%-ában 10 ng/ml alatt volt. A plazma átlagos metoxalén szintje körülbelül 25 ng/ml volt.

Eloszlás:

Az autoradiográfiás vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy patkányokban a pszoralén bejut a szervek többségébe, de a kötődés rövid idejűnek és reverzibilisnek tűnik. További patkánykísérletekben az aktív hatóanyag legnagyobb koncentrációban a májban, a vesékben és a zsírban/izomban mutatható ki 3:1 arányban. A humán albuminhoz való kötődése

magas (80–90%).

Biotranszformáció:

Emberben a metoxalén csaknem teljes biotranszformáción megy át. A vizeletben és a székletben egyáltalán nem, vagy csak kevés aktív hatóanyag található meg változatlan formában. Mind konjugált, mind konjugálatlan metabolitokat találtak. Az aktív metabolitokkal kapcsolatos kevés adat alapján feltételezhető, hogy nincs a kiindulási vegyülethez hasonló farmakológiai aktivitásuk.

Elimináció:

Per os adagolás után gyakorlatilag nem található változatlan formájú metoxalén az emberi vizeletben, vagy székletben. Izotóppal jelzett vizsgálatokban, az adagolás után 48 órával a vizeletben a radioaktív anyag átlag 74%-a volt megfigyelhető. A metoxalénnek és metabolitjainak az epében történő kiválasztódása a székletminták alapján relative alacsony, 14%.

5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei

Preklinikai hatásokat csak a maximális humán dózist jelentősen meghaladó mértéknek kitett betegeknél észleltek, ami arra utal, hogy ennek nincs klinikai jelentősége, kivéve a korábbi fejezetekben leírtaknak (lásd 4.4).

Egy négyhetes, összesen nyolc alkalommal, kutyákon végzett 1-2 J/cm² extrakorporális fotoferézises toxicitás szimulációs vizsgálat során semmilyen lehetséges toxicitási manifesztációt nem észleltek, amikor 100 és 500 ng/ml koncentrációban UVADEX-et adtak a fehérvérsejt-frakcióhoz [buffy coat].

Patkányon végzett reproduktív toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a metoxalén azoknál az adagoknál gátolja a foetus növekedését, életképességét és morfológiai fejlődését, amelyek szignifikáns anyai toxicitást okoznak.

Az UVADEX reproduktív toxicitásának felmérésére nem végeztek vizsgálatokat.

Állatmodellekben kiterjedten vizsgálták a lehetséges fototoxicitást. Fototoxikus manifesztációk a bőrben és a szemben voltak megfigyelhetők per os adagolás után és a májban intraperitoneális adagolást követően. Humán vizsgálatok alapján fototoxikus válaszok ritkán fordulnak elő, kivéve, ha legalább 30 ng/ml szisztémás besugárzásnak voltak kitéve. Mivel az extrakorporális fotoferézis után reinfundált, leukocitában gazdag plazma metoxalén koncentrációja mindig a mérhető szint (10 ng/ml) alatt marad, az állatkísérletek eredményei korlátozott jelentőséggel bírnak az UVADEX alkalmazásának vonatkozásában.

Néhány klinikai kipróbálás azt mutatja, hogy a metoxalén az UV-sugárzás eredményeképpen fokozhatja a bőr karcinogenezis hajlamát. A nem fotóaktivált metoxalénről kimutatták, hogy indukálja a baktériumok génmutációját, emlős sejtkultúrában kromoszóma aberrációt és testvér kromatidpár kicserélődést okoz, valamint hím patkányoknál két éven keresztül (hetente ötször) 37,5 és 75 mg/ttkg/nap adagban szájon át adva vese-, szubkután- és tüdődaganatok kialakulására vezetett.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

95%-os etanol

Propilén glikol

Tömény ecetsav

Nátrium-acetát-trihidrát

Nátrium-klorid

Nátrium-hidroxid

Injekcióhoz való víz

2. Inkompatibilitások

Az UVADEX abszorbeálódhat PVC-be és egyéb műanyagokba. Csak a THERAKOS CELLEX készülékhez adott megfelelő fotoferézis készlet használható a szer beviteléhez. A készülékekben a fotoferézises fotoaktivációs kör műanyagjaiban a szokásos UVADEX abszorpció mértéke a fotoferézis-kezelés során körülbelül 30%-os. Az UVADEX-et a fecskendőbe való felszívása után azonnal be kell fecskendezni a fotoaktivációs zsákba

2. Felhasználhatósági időtartam

3 év

2. Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml oldat laminált dugóval (fluor-karbon polimer filmmel bevont butil gumidugó) és lepattintható aluminium kupakkal lezárt barna színű üvegampullában (1. típusú)

Csomagolás: 12 x 10 ml.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Az UVADEX-et tilos hígítani. Az ampulla tartalmát a fecskendőbe való felszívás után azonnal be kell fecskendezni a THERAKOS CELLEX fotoferézis rendszerbe. Tilos közvetlenül a betegbe injektálni.

A gyógyszerkészítmény alkalmazása előtt olvassa el a THERAKOS CELLEX rendszer használati utasítását.

Ha az UVADEX egy óránál hosszabb ideig áll műanyag-fecskendőben, meg kell semmisíteni.

6. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Therakos Europe Ltd,

College Business & Technology Park,

Cruiserath, Blanchardstown,

Dublin 15,

Ireland

8 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-20433/01

9 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012.12.09.

10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA:

2024.01.22.