1. A GYÓGYSZER NEVE

Vabincor 160 mg/1,5 mg módosított hatóanyagleadású tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

160 mg valzartánt és 1,5 mg indapamidot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Módosított hatóanyagleadású tabletta (tabletta).

Kerek, mindkét oldalán domború, kétrétegű, módosított hatóanyagleadású tabletta. Az egyik réteg világos barnássárga, foltos, VI2 jelöléssel. A másik réteg fehér vagy sárgásfehér. A tabletta méretei: átmérője körülbelül 11 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Vabincor esszenciális hipertónia kezelésére javallott szubsztitúciós terápiaként, olyan felnőtt betegeknél, akiknek a vérnyomása megfelelően beállított valzartán és indapamid egyidejű alkalmazásával, a kombinációval azonos dózisban, de külön tablettaként adva.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A javasolt dózis napi egy tabletta.

A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára.

A Vabincor-ra történő áttérés előtt a betegek állapotának kontrolláltnak kell lennie a monokomponensek stabil dózisainak egyidejűleg szedésével. A Vabincor dózisának a kombináció egyes hatóanyagainak az áttérés időpontjában szedett dózisain kell alapulnia.

Ha a dózis módosítására van szükség, azt a kombináció egyes hatóanyagainak külön-külön titrálásával kell elvégezni.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Idősek esetében a plazma-kreatininszintet az életkor, a testtömeg és a nem szerint korrigálni kell. Idősek csak akkor kezelhetők Vabincor-ral, ha a vesefunkció normális vagy csak minimális a vesekárosodás.

Vesekárosodás

Súlyos fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt) esetén a kezelés ellenjavallt.

A tiazid- és a tiazid típusú diuretikumok csak akkor fejtik ki teljes hatásukat, ha a vesefunkció normális vagy csak minimális a vesekárosodás.

Májkárosodás

A Vabincor alkalmazása enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban, biliaris cirrhosisban vagy kolesztázisban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Vabincor nem javasolt 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők számára. A Vabincor biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem igazolták.

Az adagolás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Vabincor étkezéstől függetlenül alkalmazható, a tablettát vízzel kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival, egyéb szulfonamidokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodás, biliaris cirrhosis, kolesztázis vagy hepaticus encephalopathia.

• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• A Vabincor egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

• Súlyos vesekárosodás.

• Hypokalaemia.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kálium plazmaszintje

A valzartán és káliumpótló készítmények, káliummegtakarító diuretikumok, káliumtartalmú sópótlók, vagy a káliumszintet potenciálisan megemelő egyéb gyógyszerek (heparin stb.) egyidejű alkalmazása nem javasolt. A káliumszintet szükség szerint ellenőrizni kell.

A káliumszint csökkenése és a hypokalaemia a tiazid- és a tiazid típusú diuretikumok fő kockázata. A hypokalaemia (< 3,4 mmol/l) kialakulásának kockázatát bizonyos, nagy rizikójú betegcsoportokban (például: idősek, alultápláltak és/vagy sokféle gyógyszert szedők, ödémás és asciteses cirrózisos betegek, koszorúér-betegségben, illetve szívelégtelenségben szenvedők) feltétlenül meg kell előzni. Ezekben az esetekben ugyanis a hypokalaemia fokozza a digitálisz készítmények kardiotoxikus mellékhatását és a szívritmuszavarok kockázatát.

A QT‑szakasz veleszületett vagy iatrogén eredetű megnyúlása úgyszintén rizikófaktor.

A hypokalaemia és a bradycardia súlyos arrhythmiák, különösen a potenciálisan fatális torsades de pointes, kialakulására hajlamosító tényező.

Valamennyi fenti esetben a plazma káliumszintjének gyakoribb ellenőrzése szükséges. A plazma káliumszintjét először a kezelés elkezdése utáni első hét során kell ellenőrizni.

A hypokalaemiát az észlelésekor korrigálni kell. Ha a hypokalaemia a magnézium alacsony szérumkoncentrációjával összefüggésben alakul ki, akkor terápiarezisztens lehet, ha a magnézium szérumszintjét nem korrigálják.

Nátrium plazmaszintje

A Vabincor-kezelés megkezdése előtt korrigálni kell a nátrium- és/vagy volumenhiányt.

Az indapamid-kezelés megkezdése előtt és az alkalmazás ideje alatt rendszeresen ellenőrizni kell a szérum nátriumszintjét. A szérum nátriumszintjének esése kezdetben tünetmentes lehet, ezért rendszeres ellenőrzése elengedhetetlen, és a szokásosnál gyakrabban kell ellenőrizni időseknél, illetve májcirrózisban szenvedő betegeknél (lásd 4.8 és 4.9 pont). Bármilyen diuretikus kezelés okozhat hyponatraemiát, néha nagyon súlyos következményekkel. A hypovolaemiával járó hyponatraemia dehidrációhoz és orthostaticus hipotóniához vezethet.

Az egyidejű kloridionvesztés másodlagosan kompenzatórikus metabolikus alkalózist okozhat: ezen hatás előfordulása és mértéke alacsony.

Magnézium plazmaszintje

A tiazidok és a velük rokon diuretikumok – többek között az indapamid – bizonyítottan fokozzák a magnézium kiválasztását a vizelettel, ami hypomagnesaemiát okozhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Kalcium plazmaszintje

A tiazid- és a tiazid típusú diuretikumok csökkenthetik a vizelettel történő kalciumürítést és ezáltal átmenetileg, kismértékben emelhetik a plazma kalciumszintjét. Valódi hypercalcaemia a korábban nem diagnosztizált hyperparathyreosis tünete lehet.

A mellékpajzsmirigy-funkció kivizsgálása előtt abba kell hagyni a diuretikum-kezelést.

Vércukorszint

Cukorbetegek kezelésekor fontos monitorozni a vércukorszintet, különösen, ha hypokalaemia is fennáll.

Húgysav

Hyperuricaemiás, indapamiddal kezelt betegeknél a köszvényes rohamokra való hajlam fokozottabb lehet.

Vesekárosodás

A tiazid- és a tiazid típusú diuretikumok csak akkor fejtik ki teljes hatásukat, ha a vesefunkció normális vagy csak minimális a vesekárosodás (ha a plazma kreatininszintjének értéke felnőttnél < 25 mg/l, azaz < 220 mikromol/l). Idősek esetében a plazma-kreatininszintet az életkor, a testtömeg és a nem szerint korrigálni kell.

A diuretikum‑kezelés elkezdésekor, a só- és vízvesztés következtében másodlagosan kialakuló hypovolaemia csökkent glomerulus filtrációt eredményez. Emiatt megemelkedhet a vérben a karbamidszint és a plazma kreatininszintje. Ez az átmeneti funkcionális veseelégtelenség normál veseműködésű egyének esetén nem jár következményekkel, azonban a korábban fennálló vesekárosodást súlyosbíthatja.

Veseartéria-stenosis

Kétoldali veseartéria-stenosisban vagy szoliter vese esetén egyoldali stenosisban szenvedő betegeknél a valzartán alkalmazásának biztonságosságát nem állapították meg.

Egyoldali veseartéria-stenosis következtében kialakult renovascularis hypertoniában szenvedő 12 betegnél a valzartán rövid ideig történő alkalmazása nem idézett elő semmilyen jelentős változást a vese hemodinamikájában, a szérum kreatinin- vagy a vér karbamid-nitrogén-szintjében (BUN). Azonban, mivel az egyoldali veseartéria-stenosisban szenvedő betegeknél a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható egyéb gyógyszerek növelhetik a szérum karbamid- és kreatininszintjét, a betegek valzartánnal való kezelésekor ajánlott monitorozni a vesefunkciót.

Vesetranszplantáció

Jelenleg nincs tapasztalat a valzartán alkalmazásának biztonságosságáról olyan betegek esetében, akiknél a közelmúltban vesetranszplantációt végeztek.

Intestinalis angiooedema

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval (többek között a valzartánnal) kezelt betegek esetében (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a valzartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

Májkárosodás

A Vabincor az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban, biliaris cirrhosisban vagy kolesztázisban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Májkárosodás esetén a tiazid típusú diuretikumok hepaticus encephalopathiát okozhatnak, különösen elektrolit-egyensúlyzavar esetén. Ha ez bekövetkezik, a diuretikum adását azonnal abba kell hagyni.

Primer hyperaldosteronismus

Primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegeket nem szabad valzartánnal kezelni, mivel a renin-angiotenzin rendszerük nem aktivált.

Aorta- és mitrális billentyűszűkület, obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia

Mint minden más értágító készítmény esetében, az aorta- vagy mitrális billentyűszűkületben, illetve hypertrophiás obstructiv cardiomyopathiában (HOCM) szenvedő betegeknél különös óvatosság szükséges.

Terhesség

Terhesség alatt nem szabad angiotenzin II-receptor-blokkoló (ARB) kezelést elkezdeni. Hacsak az ARB-kezelés folytatása nem létfontosságú, azokat a betegeket, akik terhességet terveznek, olyan másik vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átállítani, amely biztonságosan alkalmazható a terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az ARB-kezelést azonnal abba kell hagyni és – szükség esetén – a másik kezelést meg kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Angiooedema az anamnesisben

A valzartánnal kezelt betegeknél angiooedemáról, köztük légúti obstrukciót okozó gége- és glottis-oedemáról és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv ödémájáról számoltak be. Ezen betegek közül néhány tapasztalt korábban angiooedemát egyéb gyógyszerek, köztük az ACE-gátlók alkalmazásakor. A Vabincor adását azonnal abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél angiooedema alakul ki, és a Vabincor-t nem szabad újra alkalmazni (lásd 4.8 pont).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS az ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és ARB-k egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél nem alkalmazhatók.

Fényérzékenység

A tiazidok és a tiazid típusú diuretikumok adása mellett fényérzékenységi reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés alatt fényérzékenységi reakció jelentkezik, akkor a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum adása ismét szükségesnek tűnik, akkor a napnak vagy a mesterséges UVA sugaraknak kitett területek védelme javasolt.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma

A szulfonamid vagy szulfonamid származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik a hirtelen jelentkező látásélesség csökkenés vagy a szemfájdalom, és ezek jellemző módon a gyógyszeres kezelés megkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet.

Az elsődleges kezelés a gyógyszer adásának a lehető leggyorsabban történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés megfontolandó, ha az intraocularis nyomás kontrollálatlan marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnaesisben szereplő szulfonamid- vagy penicillin-allergia.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A valzartánnal összefüggő interakciók

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja ARB-kkel, ACE-gátlókkal vagy aliszkirénnel

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott

Lítium

Angiotenzinkonvertálóenzim-gátlók vagy angiotenzin II‑receptor-blokkolók, például a valzartán és lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítiumkoncentrációjának reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. Amennyiben együttadásuk szükségesnek bizonyul, a szérum lítiumszintjének gondos monitorozása ajánlott. Ha diuretikumot is alkalmaznak, a lítiumtoxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább növekedhet.

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló készítmények, káliumtartalmú sópótlók és egyéb hatóanyagok, amelyek megemelhetik a káliumszintet

Amennyiben valzartán-kezeléssel egyidejűleg káliumszintet befolyásoló gyógyszer alkalmazását tartják szükségesnek, a plazma káliumszintjének monitorozása javasolt.

Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges

Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), beleértve a szeletív COX-2 gátlókat, acetilszalicilsavat (> 3 g/nap) és a nem szelektív NSAID készítményeket

Angiotenzin II‑receptor-blokkolók és NSAID-ok egyidejű alkalmazása kapcsán előfordulhat a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése. Továbbá az angiotenzin II-receptor-blokkolók és NSAID-ok egyidejű alkalmazása fokozhatja a vesefunkció romlásának és a szérumkáliumszint emelkedésének kockázatát. Ennek megfelelően a kezelés elején javasolt a vesefunkció monitorozása, valamint a beteg megfelelő hidrálása.

Transzporterek

In vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1/OATP1B3 és a hepaticus efflux-transzporter MRP2 szubsztrátja. A klinikai jelentősége ennek az eredménynek nem ismert. Az uptake‑transzporter‑inhibitorok (pl. rifampicin, ciklosporin) vagy az efflux‑transzporter‑inhibitorok (pl. ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját. Ezekkel a gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés megkezdésekor és befejezésekor megfelelő gondossággal kell eljárni.

Egyéb

Valzartánnal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban nem figyeltek meg klinkailag jelentős interakciókat a valzartánnal és a következő hatóanyagokkal: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid.

Az indapamiddal összefüggő interakciók

Nem javasolt kombinációk

Lítium

Akárcsak, mint a sószegény diéta esetén (a lítium vizelettel történő csökkent kiválasztása miatt) megemelkedhet a plazma lítiumkoncentrációja, ami a túladagolás jeleivel jár. Azonban, ha a diuretikumok alkalmazása szükséges, akkor gondosan ellenőrizni kell a plazma lítiumszintjét, és szükség szerint módosítani kell a lítium dózisát.

Fokozott óvatosságot igénylő kombinációk

Torsades de pointes-t előidéző gyógyszerek például:

• Ia. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (kinidin, hidrokinidin, dizopiramid);

• III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid);

• néhány antipszichotikum: fenotiazinok (klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin);

• benzamidok (amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid);

• butirofenonok (droperidol, haloperidol),

• egyéb hatóanyagok: bepridil, ciszaprid, difemanil, eritromicin iv., halofantrin, mizolasztin, pentamidin, sparfloxacin, moxifloxacin, vinkamin iv.

Fokozott a ventricularis arrhythmiák, különösen a torsades de pointes kockázata (a hypokalaemia rizikófaktor). A kombináció alkalmazásának megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy nem áll-e fenn hypokalaemia és ha szükséges, korrigálni kell. Klinikai monitorozást kell végezni, a plazmaelektrolitok szintjeit és EKG-t is monitorozni kell. Olyan hatóanyagokat kell adni, melyek hypokalaemia esetén sem okoznak torsades de pointes-t.

Nem-szteroid gyulladásgátlók (szisztémás kezelés), beleértve a szelektív COX‑2-gátlókat és a nagy dózisú acetilszalicilsavat (≥ 3 g/nap):

Az indapamid vérnyomáscsökkentő hatása csökkenhet. Dehidrált betegeknél fennáll az akut veseelégtelenség kockázata (csökkent glomerulus filtráció). A kezelés kezdetén a betegeket hidrálni és a veseműködést ellenőrizni kell.

Angiotenzinkonvertálóenzim- (ACE) gátlók

Előzőleg fennálló nátriumhiány esetén (különösen veseartéria-stenosisban szenvedőknél) az ACE‑gátló-kezelés elkezdésekor fennáll a hirtelen vérnyomásesés és/vagy az akut veseelégtelenség kialakulásának kockázata.

Hypertoniában, amikor a korábbi diuretikum‑kezelés nátriumhiányt okozhatott, a következőket szükséges tenni:

• vagy az ACE‑gátló-kezelés megkezdése előtt 3 nappal abba kell hagyni a diuretikum adását és amennyiben szükséges, újra lehet kezdeni egy káliumürítő diuretikum adását;

• vagy az ACE‑gátlót kis kezdő dózisban kell adni, és a dózist fokozatosan kell növelni.

Pangásos szívelégtelenség esetén rendkívül alacsony dózissal kell elkezdeni az ACE‑gátló-kezelést, lehetőség szerint a káliumürítő diuretikum dózisának csökkentése után.

Minden esetben monitorozni kell a veseműködést (a plazma kreatininszintjét) az ACE‑gátló-kezelés első néhány hetében.

Hypokalaemiát okozó egyéb készítmények: amfotericin B (iv.), glüko- és mineralokortikoidok (szisztémás kezelés esetén), tetrakozaktid, bélfalizgató hatású hashajtók.

Fokozott a hypokalaemia kialakulásának kockázata (additív hatás). Ezért a plazma káliumszintjét ellenőrizni és szükség esetén korrigálni kell. Erre különösen oda kell figyelni egyidejű digitálisz‑kezelés esetén. Nem bélfalizgató hatású hashajtót kell alkalmazni.

Baklofén

Fokozott vérnyomáscsökkentő hatás.

A beteg folyadékpótlását biztosítani, a veseműködést a kezelés kezdetén ellenőrizni kell.

Digitálisz-készítmények

A hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia hajlamosít a digitálisz-toxicitás kialakulására.

Monitorozni kell a plazma kálium- és magnéziumszintjét, valamint az EKG-t, és szükség szerint módosítani kell a kezelést.

Különös odafigyelést igénylő kombinációk

Allopurinol

Indapamiddal való együttes alkalmazás növelheti az allopurinol által kiváltott túlérzékenységi reakciók előfordulási gyakoriságát.

Mérlegelést igénylő kombinációk

Káliummegtakarító diuretikumok (amilorid, spironolakton, triamteren):

Míg a racionális kombinációk egyes betegek számára előnyösek, hypokalaemia vagy hyperkalaemia – különösen a veseelégtelenségben vagy diabetesben szenvedő betegeknél – mégis előfordulhat. Monitorozni kell a plazma káliumszintjét és az EKG-t, amennyiben szükséges felül kell vizsgálni a kezelést.

Metformin:

Fokozott a metformin okozta laktátacidózis kockázata, a diuretikumok és még valószínűbben a kacsdiuretikumok alkalmazásához lehetségesen társuló funkcionális veseelégtelenség következtében. Ne alkalmazzon metformint, ha a plazma kreatininszintje férfiaknál 15 mg/l (135 mikromol/l), nőknél 12 mg/l (110 mikromol/l) felett van.

Jódtartalmú kontrasztanyagok:

A diuretikum‑kezelés okozta dehidráció esetén fokozott az akut veseelégtelenség kialakulásának kockázata, különösen akkor, ha a vizsgálatot a jódtartalmú kontrasztanyag nagy dózisaival végzik.

A jódtartalmú készítmény beadása előtt rehidráció szükséges.

Imipramin típusú antidepresszánsok, neuroleptikumok:

Fokozott a vérnyomáscsökkentő hatás és az orthostaticus hypotonia kockázata (additív hatás).

Kalcium (sók):

A vizelettel történő kalciumürítés csökkenése miatt fokozódik a hypercalcaemia kialakulásának kockázata.

Ciklosporin, takrolimusz:

Még folyadék‑/nátriumhiány fennállása nélkül is – a keringő ciklosporin szintjének bármiféle változása nélkül – fennáll a plazma-kreatininszint növekedésének kockázata.

Kortikoszteroidok, tetrakozaktid (szisztémás kezelés):

A vérnyomáscsökkentő hatás csökken (víz‑ és nátriumretenció a kortikoszteroidok hatása következtében).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k) alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ARB-k alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A terhesség első harmada alatti ACE-gátló-expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az ARB-k alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az ARB-vel történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek terhesség alatti alkalmazására vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ARB-k szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, egy másik kezelést el kell kezdeni.

Az ARB-kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponyacsontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz, lásd továbbá az 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei pontot.

Amennyiben az ARB-expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve lépett fel, a vesefunkció és a koponya ultrahangos vizsgálata javasolt.

Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja ARB-ket szedett, hypotonia észlelése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az indapamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs, vagy korlátozott mennyiségű (kevesebb mint 300 terhességből származó) adat áll rendelkezésre. A terhesség harmadik trimesztere alatti, elhúzódó tiazid-expozíció csökkentheti az anyai plazmavolument és az uteroplacentaris vérellátást, ami foetoplacentaris ischaemiát idézhet elő, s ezáltal károsíthatja a magzati fejlődést.

Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

A Vabincor szoptatás ideje alatt nem alkalmazható.

Mivel nem állnak rendelkezésre adatok a valzartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatosan, a valzartán szedése nem javasolt, és olyan másik kezelést kell előnyben részesíteni a szoptatás ideje alatt, amely biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek esetében.

Az indapamidnak, illetve metabolitjainak humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Szulfonamid‑származékokkal szembeni túlérzékenység és hypokalaemia is kialakulhat. Az anyatejjel táplált újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.

Az indapamid a tiazid diuretikumokkal rokon vegyület, melyekről ismert, hogy hatásukra a laktáció csökkenhet vagy megszűnhet.

Termékenység

A valzartánnak hím és nőstény patkányok esetén 200 mg/ttkg/nap-os per os dózisig nincs a reproduktív teljesítményre gyakorolt mellékhatása. Ez a dózis a mg/m² alapon számított maximális javasolt humán dózis 6-szorosa (a számítások napi 320 mg-os per os dózist és egy 60 kg-os beteget tételeznek fel).

Nőstény és hím patkányokkal végzett állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). A humán termékenységre gyakorolt hatás nem várható.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A valzartán/indapamid alkalmazása a vérnyomás csökkenése miatt, egyes esetekben eltérő reakciókat okozhat, különösen a kezelés kezdeti szakaszában. Ezért a gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azt, hogy szédülés vagy fáradtság előfordulhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

• Nagyon gyakori ( 1/10),

• Gyakori ( 1/100 ‑ < 1/10),

• Nem gyakori ( 1/1000 ‑ < 1/100),

• Ritka ( 1/10 000 ‑ < 1/1000),

• Nagyon ritka (< 1/10 000),

• Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A biztonságossági profil összefoglalása

A hypertoniában szenvedő felnőtt betegeknél valzartánnal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a mellékhatások összesített incidenciája hasonló a placebóval kezelt betegeknél észlelthez, és összhangban van a valzartán farmakológiai tulajdonságaival. Egyik mellékhatás incidenciája sem mutatott összefüggést a dózissal vagy a kezelés időtartamával, illetve a nemmel, az életkorral vagy a rasszal sem. A valzartánnal végzett klinikai vizsgálatokból, a forgalomba hozatalt követően és a laboratóriumi vizsgálati eredményekből jelentett mellékhatásokat az alábbiakban szervrendszerek szerint soroljuk fel.

Az indapamiddal kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a hypokalaemia, elsősorban dermatológiai túlérzékenységi reakciók az allergiás- és asztmatikus reakciókra hajlamos egyéneknél és maculopapulosus kiütések. A klinikai vagy laboratóriumi paramétereket érintő mellékhatások többsége dózisfüggő.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

MedDRA szervrendszeri kategória	Mellékhatások	Valzartán	Indapamid
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tüntek	Agranulocytosis	–	Nagyon ritka
Aplasticus anaemia	–	Nagyon ritka
Haemolyticus anaemia	–	Nagyon ritka
Leukopenia	–	Nagyon ritka
Thrombocytopenia	Nem ismert	Nagyon ritka
Haemoglobinszint- és haematokritérték-csökkenés, neutropenia	Nem ismert	–
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység, beleértve a szérumbetegséget	Nem ismert	–
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypercalcaemia	–	Nagyon ritka
Hypokalaemia (lásd 4.4 pont)	–	Gyakori
Hyponatraemia (lásd 4.4 pont)	Nem ismert	Nem gyakori
Hypochloraemia	–	Ritka
Hypomagnesaemia	–	Ritka
A vér káliumszintjének emelkedése	Nem ismert	–
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés	Nem gyakori	Ritka
Fejfájás	–	Ritka
Paraesthesia	–	Ritka
Ájulás	–	Nem ismert
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Myopia	–	Nem ismert
Homályos látás	–	Nem ismert
Látáskárosodás	–	Nem ismert
Akut zárt zugú glaucoma	–	Nem ismert
Choroidealis effusio	–	Nem ismert
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek	Arrhytmia	–	Nagyon ritka
Torsade de pointes (potenciálisan halálos kimenetelű) (lásd 4.4 és 4.5 pont)	–	Nem ismert
Érbetegségek és tünetek	Hypotonia	–	Nagyon ritka
Vasculitis	Nem ismert	–
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Köhögés	Nem gyakori	–
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányás	–	Nem gyakori
Hányinger	–	Ritka
Székrekedés	–	Ritka
Szájszárazság	–	Ritka
Pancreatitis	–	Nagyon ritka
Hasi fájdalom	Nem gyakori	–
Intestinalis angiooedema	Nagyon ritka	–
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, beleértve a vér bilirubinszintjének emelkedését is	Nem ismert	–
Kóros májműködés	–	Nagyon ritka
Májelégtelenség esetén hepaticus encephalopathia alakulhat ki (lásd 4.3 és 4.4 pont)	–	Nem ismert
Hepatitis	–	Nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Túlérzékenységi reakció	–	Gyakori
Maculopapulosus kiütések	–	Gyakori
Purpura	–	Nem gyakori
Angioedema	Nem ismert	Nagyon ritka
Urticaria	–	Nagyon ritka
Toxicus epidermalis necrolysis	–	Nagyon ritka
Stevens–Johnson-szindróma	–	Nagyon ritka
A már fennálló akut disszeminált lupus erythematosus lehetséges rosszabbodása	–	Nem ismert
Fényérzékenységi reakciók (lásd 4.4 pont)	–	Nem ismert
Dermatitis bullosa, bőrkiütések, pruritus	Nem ismert	–
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Myalgia	Nem ismert	–
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Veseelégtelenség	Nem ismert	Nagyon ritka
Emelkedett szérum-kreatininszint	Nem ismert	–
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Erectilis dysfunctio	–	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fáradtság	Nem gyakori	Ritka
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Megnyúlt QT-szakasz az EKG-n (lásd 4.4 és 4.5 pont)	–	Nem ismert
Emelkedett vércukorszint (lásd 4.4 pont)	–	Nem ismert
Emelkedett húgysavszint a vérben (lásd 4.4 pont)	–	Nem ismert
Emelkedett májenzimszintek	–	Nem ismert

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A 1,5 mg-os és 2,5 mg-os indapamid-adagot összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során a plazma káliumszintjének elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki:

• 1,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4 mmol/l) a betegek 10%-ánál észleltek, illetve <3,2 mmol/l értéket a betegek 4%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,23 mmol/l volt.

• 2,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4 mmol/l) a betegek 25%-ánál észleltek, illetve <3,2 mmol/l értéket a betegek 10%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,41 mmol/l volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A valzartánra vonatkozóan

A valzartán túladagolása nagymértékű hypotóniát eredményezhet, ami eszméletvesztéshez, a keringés összeomlásához és/vagy sokkhoz vezethet.

Az indapamidra vonatkozóan

Az indapamidnak legfeljebb 40 mg-ig (a terápiás dózis 27-szereséig) nem volt toxikus hatása.

Az akut mérgezés jelei elsősorban a folyadék-/elektrolit-egyensúly zavaraiból erednek (hyponatraemia, hypokalaemia). Jelentkezhet hányinger, hányás, hypotonia, izomgörcsök, forgó jellegű szédülés, álmosság, zavartság, polyuria vagy oliguria, ami akár anuriáig is súlyosbodhat (a hypovolaemia következményeként).

Kezelés

A valzartánra vonatkozóan

A terápiás intézkedések a bevétel időpontjától, illetve a tünetek jellegétől és súlyosságától függnek, a vérkeringés stabilizálása elsődleges jelentőségű.

Hypotonia előfordulása esetén a beteget hanyatt kell fektetni, és vérvolumen-korrekciót kell végezni.

A valzartán valószínűleg nem távolítható el hemodialízissel.

Az indapamidra vonatkozóan

Első lépésként a bevett szert kell gyomormosással és/vagy aktív szén adásával gyorsan eltávolítani, amit a folyadék-/elektrolit‑egyensúly helyreállítása követ a megfelelő speciális centrumban.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: angiotenzin II-receptor-blokkolók kombinációi (ARB-k); angiotenzin II-receptor-blokkolók és diuretikumok, ATC-kód: C09DA03.

Valzartán

Hatásmechanizmus

A valzartán szájon át alkalmazva aktív, hatásos, specifikus angiotenzin II-receptor-blokkoló. Szelektíven, az AT₁ altípusú receptoron hat, amely felelős az angiotenzin II ismert hatásaiért. Valzartán által kiváltott AT₁-receptor-blokádot követően az angiotenzin II plazmaszintjének megnövekedése stimulálhatja a nem gátolt AT₂ altípusú receptorokat, amely úgy tűnik, hogy ellensúlyozza az AT₁‑receptor-blokád hatását. A valzartán nem rendelkezik parciális AT₁-receptor-agonista hatással és sokkal (körülbelül 20 000-szer) nagyobb affinitással kötődik az AT₁-receptoroz, mint az AT₂‑receptorhoz. A valzartán nem kötődik egyéb – a cardiovascularis szabályozásban jelentős szerepet játszó – hormonreceptorhoz vagy ioncsatornához, ill. azokat nem is blokkolja.

Farmakodinámiás hatások

A valzartán nem gátolja az ACE-t (más néven kinináz II-t), amely az angiotenzin I-et alakítja át angiotenzin II-vé, és amely lebontja a bradikinint. Mivel az angiotenzin II-receptor-blokkolók az ACE-ra nem gyakorolnak hatást, és nem potencírozzák a bradikinin vagy a P-anyag hatásait, alkalmazásuk kapcsán valószínűleg nem jelentkezik köhögés. A valzartánt egy ACE‑gátlóval összehasonlító klinikai vizsgálatokban a száraz köhögés incidenciája szignifikánsan alacsonyabb volt (p < 0,05) a valzartán-kezelésben részesülő betegeknél, mint az ACE-gátlóval kezelt betegeknél (2,6% vs 7,9%). Egy klinikai vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél korábban ACE-gátló-kezelés mellett száraz köhögés alakult ki. A valzartánt kapó betegek 19,5%-ánál és a tiazid-diuretikumot kapó betegek 19,0%-ánál jelentkezett száraz köhögés, szemben az ACE-gátlóval kezelt betegek 68,5%-ával (p < 0,05).

Indapamid

Hatásmechanizmus

Az indapamid egy indolgyűrűt tartalmazó szulfonamid‑származék; farmakológiai jellemzői alapján tiazid típusú diuretikum. A nátrium-reabszorpció gátlása révén, a vesekéreg dilúciós szegmensében hat.

Farmakodinámiás hatások

Az indapamid fokozza a nátrium és a klorid vizelettel történő kiválasztását, és kisebb mértékben a kálium és magnézium kiválasztását is. Ezáltal növeli a vizelet mennyiségét, és antihipertenzív hatást vált ki.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A valzartánra vonatkozóan

A hypertoniás betegeknek adott valzartán hatására a pulzusszám változása nélkül csökken a vérnyomás.

A legtöbb betegnél egyszeri per os alkalmazása után a vérnyomáscsökkentő hatás 2 órán belül jelentkezik, és a vérnyomáscsökkenés 4‑6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennmarad. Ismételt alkalmazás során, a vérnyomáscsökkentő hatás jelentős része már 2 héten belül észlelhető, a maximális vérnyomáscsökkenés 4 héten belül jelentkezik, és hosszú távú kezelés során fennmarad. További jelentős vérnyomáscsökkenés érhető el hidroklorotiaziddal kombinálva.

A valzartán hirtelen megvonása nem járt együtt rebound hypertonia kialakulásával, vagy más nemkívánatos klinikai eseménnyel.

A 2‑es típusú diabetesben és microalbuminuriában is szenvedő hypertoniás betegeknél a valzartánról kimutatták, hogy csökkenti az albumin vizelet útján történő kiválasztását. A MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) vizsgálatban 332, 2‑es típusú diabetesben és microalbuminuriában szenvedő (valzartán-csoport: 58 mikrogramm/perc; amlodipin-csoport: 55,4 mikrogramm/perc), normális vagy magas vérnyomású és ép veseműködésű (szérum kreatininszintje < 120 mikromol/l) betegnél (átlagos életkor: 58 év; 265 férfi) tanulmányozták a vizelettel kiválasztott albumin (UAE) mennyiségének csökkenését a valzartán (80-160 mg naponta egyszer) hatására az amplodipinhez (5-10 mg naponta egyszer) képest. A 24. héten a valzartán 42%-kal (–24,2 mikrogramm/perc; 95%-os CI: –40,4-tól –19,1-ig), az amlopidin pedig kb. 3%-kal (–1,7 mikrogramm/perc; 95%-os CI: –5,6-tól 14,9-ig) csökkentette az albumin vizelet útján történő ürülését (p< 0,001) annak ellenére, hogy a vérnyomás hasonló mértékben csökkent a két csoportban.

A DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) vizsgálatban 391, 2‑es típusú diabetesben és albuminuriában szenvedő (átlag = 102 mikrogramm/perc; 20-700 mikrogramm/perc), ép veseműködésű (átlagos szérum-kreatininszint = 80 mikromol/l), hypertoniás (vérnyomás = 150/88 Hgmm) beteg részvételével mélyrehatóbban tanulmányozták a valzartán hatását a vizelettel kiválasztott albumin mennyiségének csökkenésére. A betegeket véletlen besorolással a három különböző valzartán-dózissal (160, 320 ill. 640 mg naponta egyszer) kezelt csoport egyikébe oszották, majd 30 hétig kezelték. A vizsgálat célja az optimális valzartán dózis megállapítása volt, amellyel a 2‑es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegeknél csökkenthető a vizelettel kiválasztott albumin mennyisége. A 30. héten a vizelettel kiválasztott albumin mennyiségének százalékos változását mérve: 160 mg valzartán hatására szignifikánsan, 36%-kal (95%-os CI: 22–47%), 320 mg valzartán hatására pedig 44%-kal csökkent (95%-os CI: 31–54%) a vizelettel kiválasztott albumin mennyisége a kiindulási értékhez viszonyítva. Ennek alapján arra következtettek, hogy a 2‑es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegeknél a 160-320 mg valzartán klinikailag jelentős csökkenést idézett elő a vizelettel kiválasztott albumin mennyiségében.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és az angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek az anamnézisében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók egyidejű nem alkalmazhatók diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel, 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Az indapamidra vonatkozóan

A monoterápiát alkalmazó II. és III. fázisú vizsgálatok az indapamid 24 órán át tartó vérnyomáscsökkentő hatását mutatták ki. Ez olyan dózisok mellett is kialakult, melyek esetében a diuretikus hatás kismértékű volt.

Az indapamid vérnyomáscsökkentő aktivitása összefügg az artériás compliance javulásával és az arteriolaris és teljes perifériás rezisztencia csökkenésével.

Az indapamid mérsékli a balkamra-hypertrophiát.

A tiazid- és a tiazid típusú diuretikumok terápiás hatása bizonyos dózis felett egy platót ér el, ugyanakkor mellékhatásaik tovább fokozódnak. Ha a kezelés nem hatásos, a dózist nem szabad növelni.

Magas vérnyomású betegek esetében azt is kimutatták a rövid, közép és hosszú távú kezelés során, hogy az indapamid:

• nem befolyásolja a lipidmetabolizmust: a trigliceridek szintjét, az LDL-koleszterin- és a HDL‑koleszterin-szintet;

• nem befolyásolja a szénhidrát-anyagcserét, még magas vérnyomásban szenvedő diabeteses betegeknél sem.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Valzartán

Felszívódás

A valzartán önmagában történő per os alkalmazása után a készítmény 2-4 órán belül éri el a maximális plazmakoncentrációt a tabletta, és 1‑2 órán belül az oldat gyógyszerforma esetén. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23% a tabletta bevételekor és 39% az oldat gyógyszerforma bevételekor. A valzartán szisztémás expozíciója 1,7‑szer, maximális plazmakoncentrációja pedig 2,2‑szer nagyobb az oldat alkalmazása esetén a tablettához képest.

Étkezés közben való bevétele esetén a valzartán-expozíció (amit a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület [AUC] mér) kb. 40%-kal, a maximális plazmakoncentráció (C_max) pedig kb. 50%-kal csökken, jóllehet a dózis bevételét követő 8 óra eltelte után a koncentráció hasonló volt a két csoportban, azaz az étkezés közben és éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC csökkenése azonban nem vezet a hatás klinikailag jelentős csökkenéséhez, ezért a valzartán bevehető étkezés közben és étkezéstől függetlenül is.

Eloszlás

Intravénás bevitelt követően a valzartán dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogata körülbelül 17 liter, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik meg nagymértékben a szövetekben. A valzartán erősen kötődik a szérumfehérjékhez (94‑97%), főleg a szérumalbuminhoz.

Biotranszformáció

A valzartán nem megy át nagymértékű biotranszformáción, mivel a bevitt dózisnak körülbelül csak a 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. Egy hidroxi-metabolitot alacsony koncentrációban (a valzartán AUC kevesebb mint 10%-a) kimutatták a plazmában. Ez a metabolit farmakológiailag inaktív.

Elimináció

A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t_½alfa < 1 óra és t_½béta körülbelül 9 óra). A valzartán elsősorban biliáris exkréció útján a széklettel (a dózis körülbelül 83%-a) és a vizelettel (a dózis körülbelül 13%-a) ürül, nagyrészt változatlan formában. Intravénás alkalmazás után a valzartán plazma clearance-ének értéke körülbelül 2 l/óra, míg a renális clearance 0,62 l/óra (a teljes clearance körülbelül 30%-a). A valzartán felezési ideje 6 óra.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Néhány idős egyénnél a valzartán szisztémás expozíciója a fiatalabbakhoz képest valamivel nagyobb volt, azonban ennek nem volt klinikai jelentősége.

Vesekárosodás

Ahogyan az várható egy olyan hatóanyag esetében, amelynél a renalis clearance az össz-clearance mindössze 30%-át teszi ki, nem figyeltek meg korrelációt a vesefunkció és a valzartán szisztémás expozíciója között. Ezért vesekárosodás (kreatinin-clearance > 10 ml/perc) esetén nem szükséges a dózis módosítása. Nincs tapasztalat a biztonságos alkalmazásra vonatkozóan olyan betegeknél, akik kreatinin‑clearance‑e < 10 ml/perc vagy dialíziskezelés alatt állnak, ezért a valzartánt óvatossággal kell alkalmazni ezeknél a betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). A valzartán nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez és nem valószínű, hogy eltávolítható dialízissel.

Májkárosodás

A felszívódott dózis kb. 70%-a választódik ki az epével, lényegében változatlan formában. A valzartán nem megy át jelentős biotranszformáción. Az expozíció (AUC) megduplázódását figyelték meg az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges alanyokhoz képest. Azonban nem figyeltek meg korrelációt a plazma valzartán-koncentrációja és a májkárosodás súlyossága között. A valzartánt nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).

Indapamid

Felszívódás

A tablettából kioldódó hatóanyag gyorsan és teljes mértékben felszívódik az emésztőrendszerből. Étel fogyasztása kismértékben növeli a felszívódás sebességét, a felszívódó indapamid mennyiségére azonban nincs hatással. Egyszeri dózis alkalmazása után a szérumszint kb. 12 órával a gyógyszer bevételét követően éri el a maximumát, az ismételt dózisok csökkentik két dózis bevétele között a szérumszint‑ingadozásokat. Intraindividuális eltérések előfordulhatnak.

Eloszlás

Az indapamid 79%-a kötődik plazmafehérjékhez. Eliminációs felezési ideje a plazmában 14-24 óra (átlagosan 18 óra). A steady-state 7 nap alatt alakul ki. Az indapamid ismételt adagolás során sem kumulálódik a szervezetben.

Elimináció

A kiválasztás főleg a vizelettel (a dózis kb.70%-a) és széklettel (22%) történik, inaktív metabolitok formájában.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Veseelégtelenségben a farmakokinetikai paraméterek nem változnak.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Valzartán

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Patkánynál az anyai toxikus dózis (600 mg/ttkg/nap), a vemhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb testtömeg-gyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az újszülötteknél (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). A patkánynál alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) mg/m² alapon számítva megközelítőleg 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak (a számításokat 320 mg/nap per os dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték).

A nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy valzartán-dózisok (200‑600 mg/ttkg) patkányoknál a vörösvértest paraméterek (eritrociták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését, illetve a vese hemodinamikájának változását okozták (enyhén emelkedett karbamidszint a vérben, illetve renalis tubularis hyperplasia és bazophilia a hímeknél). Ez, a patkánynál alkalmazott dózis (200‑600 mg/ttkg/nap) mg/m² alapon számítva megközelítőleg 6- és 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak (a számításokat 320 mg/nap per os dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték).

A selyemmajmoknál hasonló dózisoknál a változások hasonlóak, de súlyosabbak voltak, különösen a vese tekintetében, ahol a változások nephropathiához vezettek, beleértve az emelkedett karbamid- és kreatininszintet.

A renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiáját észlelték mindkét fajnál. Valamennyi változást a valzartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amely hosszabb ideig tartó hypotoniához vezet, különösen a selyemmajmoknál. Embernél a terápiás dózisok esetében a renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiájának nincs jelentősége.

Indapamid

Az indapamid a vizsgálatok során nem mutatott mutagenitást vagy karcinogenitást.

A különböző állatfajoknak per os adott legnagyobb (a humán terápiás dózis 40‑8000‑szeresének megfelelő) dózisok hatásait tanulmányozva, az indapamid diuretikus hatásának fokozódását észlelték. Az intravénásan vagy intraperitoneálisan adott indapamiddal végzett akut toxicitási vizsgálatokban a mérgezés fő tünetei, azaz a bradypnoe és a perifériás vazodilatáció, az indapamid farmakológiai hatásával voltak összefüggésben.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem igazoltak embriotoxicitást vagy teratogenitást.

A termékenység nem károsodott sem hím, sem nőstény patkányoknál.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Valzartán réteg:

mikrokristályos cellulóz;

kroszpovidon;

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid;

magnézium-sztearát.

Indapamid réteg:

mikrokristályos cellulóz;

mannit;

hipromellóz;

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid;

magnézium-sztearát;

karbomer;

sárga vas-oxid (E172).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 db, 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 84 db, 90 db vagy 100 db módosított hatóanyagleadású tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

14 db, 28 db, 56 db vagy 84 db módosított hatóanyagleadású tabletta, OPA/Al/PVC//Al naptáras buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto,

Šmarješka cesta 6,

8501 Novo mesto,

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24403/01 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24403/02 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24403/03 14× OPA/Al/PVC//Al naptáras buborékcsomagolásban

OGYI-T-24403/04 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24403/05 28× OPA/Al/PVC//Al naptáras buborékcsomagolásban

OGYI-T-24403/06 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24403/07 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24403/08 56× OPA/Al/PVC//Al naptáras buborékcsomagolásban

OGYI-T-24403/09 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24403/10 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24403/11 84× OPA/Al/PVC//Al naptáras buborékcsomagolásban

OGYI-T-24403/12 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24403/13 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. június 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. február 20.