VALSARTAN-HCT-TEVA 160 mg/12,5 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Valsartan-HCT-Teva 160 mg/12,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

160 mg valzartánt és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Sötétvörös, hosszúkás filmtabletta (mérete: kb. 6,1 × 15,2 mm).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Esszenciális hypertonia kezelése felnőtteknél.

A Valsartan-HCT-Teva fix dózisú kombináció olyan betegek esetén javallt, akiknek a vérnyomása valzartán vagy hidroklorotiazid monoterápiával nem állítható be megfelelően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Valsartan-HCT-Teva javasolt adagja naponta egy filmtabletta. Az egyes összetevőkkel külön-külön végzett dózisemelés javasolt. A hypotonia és az egyéb nemkívánatos események kockázatának csökkentése céljából az egyes összetevők mennyiségét minden esetben dózisról dózisra kell emelni.

Klinikailag arra alkalmas esetekben a monoterápiáról a fix kombinációra való közvetlen átváltás mérlegelhető azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása valzartán vagy hidroklorotiazid monoterápiával nem állítható be megfelelően, feltéve, hogy az egyes összetevők dózisemelése a javasoltnak megfelelően, lépcsőzetesen történik.

A Valsartan-HCT-Teva‑ra adott klinikai válaszreakciót a kezelés megkezdése után értékelni kell, és amennyiben a vérnyomás továbbra sem áll be, akkor az adag bármelyik összetevő mennyiségének növelésével a maximális 320 mg/25 mg valzartán-hidroklorotiazid adagig emelhető.

Az antihipertenzív hatás alapjában véve két héten belül kialakul.

A legtöbb betegnél a maximális hatás 4 héten belül figyelhető meg. Néhány beteg esetében azonban 4‑8 hetes kezelésre lehet szükség. Ezt figyelembe kell venni a dózisemelés során.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomeruláris filtrációs ráta [GFR] 30 ml/perc) nem szükséges a dózis módosítása. A hidroklorotiazid összetevő miatt a Valsartan-HCT-Teva súlyos vesekárosodásban (GFR <30 ml/perc) szenvedő és anuriás betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A cholestasissal nem járó enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a valzartán dózis nem haladhatja meg a 80 mg‑ot (lásd 4.4 pont). Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a hidroklorotiazid dózisának módosítása. A valzartán összetevő miatt a Valsartan-HCT-Teva súlyos májkárosodásban vagy biliaris cirrhosisban és cholestasisban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Idősek

Időskorú betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek

A Valsartan-HCT-Teva 18 év alatti gyermekeknél nem ajánlott, mivel nem állnak rendelkezésre adatok a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan.

Az alkalmazás módja

A Valsartan-HCT-Teva étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető, és vízzel kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

- A valzartánnal, a hidroklorotiaziddal, egyéb szulfonamid‑származékot tartalmazó gyógyszerekkel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

- Súlyos májkárosodás, továbbá biliaris cirrhosis és cholestasis.

- Súlyos vesekárosodás (kreatinine-clearance <30 ml/perc), anuria.

- Refrakter hypokalaemia, hyponatraemia, hypercalcaemia, és tünetekkel járó hyperuricaemia.

• A Valsartan-HCT-Teva egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szérum elektrolit eltérések

Valzartán

Egyidejű adása káliumpótló készítményekkel, kálium-megtakarító diuretikumokkal, káliumtartalmú sópótlókkal vagy egyéb szerekkel, amelyek növelhetik a káliumszintet (pl. heparin, stb.) nem ajánlott. Az esettől függően a káliumszintet monitorozni kell.

Hidroklorotiazid

A tiazid diuretikumokkal, köztük a hidroklorotiaziddal végzett kezelés alatt hypokalaemiáról számoltak be. A szérum kálium gyakori ellenőrzése javasolt.

A tiazid diuretikumokkal, köztük a hidroklorotiaziddal végzett kezelés hyponatraemiával és hypochloraemiás alkalosissal jár. A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid is, növeli a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiát eredményezhet. A tiazid diuretikumok csökkentik a kalcium kiválasztását. Ez hypercalcaemiát eredményezhet.

Mint minden diuretikus kezelést kapó betegnél, a szérum elektrolitszintek rendszeres ellenőrzését megfelelő időközönként el kell végezni.

Nátrium‑ és/vagy volumenhiányos betegek

A tiazid diuretikumokat, köztük hidroklorotiazidot kapó betegeknél figyelni kell a folyadék‑ vagy elektrolitháztartás zavarára utaló klinikai tüneteket.

Súlyosan nátrium- és/vagy volumenhiányos (pl. nagy dózisú diuretikus kezelésben részesülő) betegeknél ritkán tüneteket okozó hypotonia fordulhat elő a Valsartan-HCT-Teva‑kezelés megkezdésekor. A nátrium‑ és/vagy volumenhiányt a Valsartan-HCT-Teva‑kezelés megkezdése előtt rendezni kell.

Súlyos krónikus szívelégtelenségben vagy a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer stimulációjával járó, egyéb betegségekben szenvedő betegek

Olyan (például súlyos pangásos szívelégtelenségben szenvedő) betegeknél, akik veseműködése a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer aktivitásától függ, az angiotenzin konvertáz (ACE) ‑gátlókkal való kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát okozott, valamint ritkán akut veseelégtelenséget és/vagy halált. Szívelégtelenségben szenvedő vagy myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegek kivizsgálása során mindig fel kell mérni a vesefunkciót is. A Valsartan-HCT-Teva súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél történő alkalmazása nem elfogadott.

Ezért nem lehet kizárni, hogy a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer gátlása miatt a Valsartan-HCT-Teva alkalmazása is a veseműködés romlásával járhat.

A Valsartan-HCT-Teva ezeknél a betegeknél nem alkalmazható.

Arteria renalis stenosis

A Valsartan-HCT-Teva nem használható olyan hypertoniás betegek kezelésére, akiknek egy- vagy kétoldali arteria renalis stenosisuk van vagy akiknek soliter veséjén van arteria stenosis, mivel az ilyen betegeknél a vér karbamid‑ és a szérum kreatininszintje megemelkedhet.

Elsődleges hiperaldoszteronizmus

Elsődleges hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegeket nem szabad a Valsartan-HCT-Teva‑val kezelni, mivel náluk a renin‑angiotenzin rendszer nem aktív.

Aorta‑ és mitrális billentyűszűkület, hipertrófiás obstruktív kardiomiopátia

Akárcsak minden egyéb értágító készítmény esetében, az aorta‑ vagy mitrális billentyűszűkületben, illetve hipertrófiás obstruktív kardiomiopátiában (HOCM) szenvedő betegeknél különös óvatosság szükséges.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása, ha a kreatinin-clearance  30 ml/perc (lásd 4.2 pont). A szérum kálium‑, kreatinin‑ és húgysavszint időszakos ellenőrzése javasolt, ha a Valsartan-HCT-Teva‑t vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák.

Veseátültetés

Jelenleg nincs tapasztalat a Valsartan-HCT-Teva nemrégiben veseátültetésen átesett betegeknél való biztonságos alkalmazására vonatkozóan.

Májkárosodás

A cholestasissal nem járó enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Valsartan-HCT-Teva óvatossággal alkalmazandó (lásd a 4.2 és 5.2 pont).

A tiazidokat óvatosan kell alkalmazni károsodott májműködésű vagy előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknél, mivel esetükben a folyadék- és elektrolit egyensúly kismértékű változásai májkómát idézhetnek elő.

Anamnézisben szereplő angioödéma

Valzartánnal kezelt betegeknél beszámoltak angioödémáról (beleértve a gége és a glottis megduzzadását, ami a légutak elzáródását okozza és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv feldagadását). Közülük néhány beteg esetében már előzőleg is kialakult angioödéma egyéb gyógyszerek (beleértve az ACE‑gátlókat) szedése mellett. A Valsartan-HCT-Teva szedését azonnal abba kell hagyni olyan betegek esetében, akiknél angioödéma alakul ki, és a Valsartan-HCT-Teva‑t nem szabad újra adni (lásd 4.8 pont).

Intestinalis angiooedema

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval [többek között a valzartán/hidroklorotiaziddal kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a valzartán/hidroklorotiazid-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

Systemás lupus erythematosus

Beszámoltak arról, hogy a tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid is súlyosbíthatják vagy aktiválhatják a systemás lupus erythematosust.

Egyéb metabolikus zavarok

A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid is megváltoztathatják a glükóz toleranciát és növelhetik a szérum koleszterin‑, triglicerid‑, és húgysavszintjét. Diabeteses betegeknél az inzulin vagy az orális antidiabetikumok adagjának módosítására lehet szükség.

A tiazidok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztódását, és ismert kalcium‑anyagcserezavar nélkül is a szérum kalciumszint intermittáló és enyhe emelkedését idézhetik elő. A jelentős hypercalcaemia a háttérben megbújó hyperparathyreosis bizonyítéka lehet. A tiazidok adását a mellékpajzsmirigy funkciójának vizsgálata előtt abba kell hagyni.

Fényérzékenység

A tiazid diuretikumok mellett fényérzékenységi reakciók eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés alatt fényérzékenységi reakció alakul ki, akkor a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum újraadása szükségesnek tűnik, akkor a napnak vagy a mesterséges UV-A sugaraknak kitett területek védelme javasolt.

Terhesség

Terhesség alatt nem szabad angiotenzin-II receptor antagonista (AIIRA) kezelést kezdeni. Hacsak az AIIRA‑kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható a terhesség ideje alatt.

Terhesség megállapítása esetén az AIIRA‑kezelést azonnal meg kell szakítani, és - szükség esetén - alternatív kezelést kell megkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Általános

Óvatosnak kell lenni az olyan betegeknél, akik korábban túlérzékenységet mutattak más angiotenzin‑II receptor antagonistákra. A hidroklorotiazidra mutatott túlérzékenységi reakciónak az allergiás és az asthmás betegeknél nagyobb a valószínűsége.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder zárt zugú glaucoma

A hidroklorotiazid egy szulfonamid, ami látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, akut átmeneti myopiát és zárt zugú glaucomát okozó idioszinkráziás reakcióval hoztak összefüggésbe. A tünetek közé tartozik a látásélesség csökkenés vagy a szemfájdalom, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon ‑ heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet.

Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid adásának a lehető leggyorsabban történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraoculáris nyomás kontrollálatlan marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnaesisben szereplő szulfonamid‑ vagy penicillin‑allergia.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Nem melanóma típusú bőrrák

A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.

A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Akut légzőszervi toxicitás

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Valsartan-HCT-Teva adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

Segédanyagok

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mind a valzartánnal, mind a hidroklorotiaziddal összefüggő gyógyszerkölcsönhatások

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Lítium

ACE-gátlók, angiotenzin II receptor antagonisták vagy tiazidok, köztük a hidroklorotiazid és a lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítium‑koncentráció reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. Mivel a lítium renális clearance‑ét a tiazidok csökkentik, Valsartan-HCT-Teva‑kezelés mellett a lítium toxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább növekedhet. Amennyiben együttadásuk szükségesnek bizonyul, a szérum lítiumszint gondos monitorozása javasolt.

Elővigyázatosságot igénylő egyidejű alkalmazás

Más vérnyomáscsökkentő szerek

A Valsartan-HCT-Teva fokozhatja más, vérnyomáscsökkentő tulajdonsággal rendelkező szerek (pl. guanetidin, metildopa, vazodilatátorok, ACE-gátlók, ARB-k, béta-blokkolók, kalciumcsatorna‑blokkolók és direkt renin inhibitorok [DRI k]) hatásait.

Presszor aminok (pl. noradrenalin, adrenalin)

A presszor aminokra adott válaszreakció csökkenhet. Ennek a hatásnak a klinikai jelentősége bizonytalan, és nem elegendő ahhoz, hogy eleve kizárja ezek alkalmazását.

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID‑ok), beleértve a szelektív COX‑2 gátlókat, acetilszalicilsavat (>3 g/nap) és a nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentőket

A nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazás esetén mind az angiotenzin‑II antagonisták, mind a hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatását csökkenthetik. Ráadásul a Valsartan-HCT-Teva és nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása a veseműködés romlásához és a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet.

Ezért a kezelés elején ajánlott figyelemmel kísérni a veseműködést, illetve biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását.

A valzartánnal összefüggő gyógyszerkölcsönhatások

A renin-angiotenzin aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja ARB-kel, ACE gátlókkal és aliszkirénnel

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók és egyéb készítmények, amelyek növelhetik a káliumszintet

Amennyiben szükségesnek tartják egy káliumszintet befolyásoló gyógyszer és a valzartán egyidejű alkalmazását, a plazma káliumszint monitorozása ajánlott.

Transzporterek

In vitro eredmények azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake‑transzporter OATP1B1/OATP1B3 és a hepaticus efflux‑transzporter MRP2 szubsztrátja. A klinikai jelentősége ennek az eredménynek nem ismert. Az uptake‑transzporter inhibitorok (pl. rifampicin, ciklosporin) vagy az efflux‑transzporter inhibitorok (pl. ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját. Ezekkel a gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés megkezdésekor és befejezésekor megfelelő gondossággal kell eljárni.

Nincs gyógyszerkölcsönhatás

Valzartánnal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban nem észleltek klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat a valzartán és a következő vegyületek egyike között sem: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid. A digoxin és az indometacin kölcsönhatásba léphet a Valsartan-HCT-Teva hidroklorotiazid összetevőjével is (lásd a hidroklorotiaziddal összefüggő gyógyszerkölcsönhatásokat).

A hidroklorotiaziddal összefüggő gyógyszerkölcsönhatások

Elővigyázatosságot igénylő egyidejű alkalmazás

A szérum káliumszintet befolyásoló gyógyszerek

A hidroklorotiazid hypokalaemiás hatását növelhetik az egyidejűleg alkalmazott kaliuretikus diuretikumok, kortikoszteroidok, laxatívumok, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G, szalicilsav és -derivátumok.

Ha ezeket a gyógyszereket a hidroklorotiazid‑valzartán kombinációval együtt rendelik, akkor a plazma káliumszint ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont).

Gyógyszerek, amelyek torsades de pointes-t okozhatnak

A hypokalemia kockázata miatt a hidroklorotiazidot óvatosan kell alkalmazni, ha olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek torsades de pointes-t okozhatnak, különösen az Ia és a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel és bizonyos antipszichotikumokkal.

A szérum nátriumszintet befolyásoló gyógyszerek

A vízhajtók hyponatraemiás hatását felerősítheti az olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, mint például az antidepresszánsok, antipszichotikumok, antiepileptikumok, stb. Ezeknek a gyógyszereknek a hosszan tartó alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt.

Digitálisz glikozidok

Nemkívánatos hatásként tiazid indukálta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia fordulhat elő, ami digitálisz indukálta cardialis arrhythmiák kialakulásának kedvez (lásd 4.4 pont).

Kalcium sók és D-vitamin

A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid D-vitaminnal vagy kalcium sókkal történő együttes alkalmazása elősegítheti a szérum kalciumszint emelkedését. A tiazid típusú diuretikumok kalcium sókkal történő egyidejű alkalmazása a tubuláris kalcium reabszorpció növelésével hypercalcaemiához vezethet a hypercalcaemiára hajlamos betegeknél (pl. hyperparathyroidismus, rosszindulatú betegségek vagy D vitamin mediált kórképek).

Antidiabetikus szerek (orális szerek és inzulin)

A tiazidok megváltoztathatják a glükóz toleranciát. Az antidiabetikum dózisának módosítására lehet szükség.

A metformint óvatosan kell alkalmazni a hidroklorotiaziddal összefüggő, potenciális funkcionális veseelégtelenség okozta laktát-acidózis kockázata miatt.

Béta-blokkolók és diazoxid

A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid béta-blokkolókkal történő együttes alkalmazása növelheti a hyperglykaemia kockázatát. A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid fokozhatja a diazoxid hyperglykaemiás hatását.

A köszvény kezelésére alkalmazott gyógyszerek (probenecid, szulfinpirazon és allopurinol)

Az uricosuriás gyógyszerek adagjának módosítása válhat szükségessé, mivel a hidroklorotiazid emelheti a szérum húgysavszintet. A probenecid vagy szulfinpirazon adagjának emelése válhat szükségessé. A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid együttes alkalmazása növelheti az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók előfordulási gyakoriságát.

Antikolinerg szerek és a tápcsatorna motilitását növelő egyéb gyógyszerek

Az antikolinerg szerek (pl. atropin, biperidén) – nyilvánvalóan a tápcsatorna motilitásának és a gyomorürülés sebességének csökkentése révén – növelhetik a tiazid-típusú diuretikumok biohasznosulását. Ezzel szemben a prokinetikus hatóanyagok, például a ciszaprid csökkenthetik a tiazid típusú diuretikumok biohasznosulását.

Amantadin

A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid növelhetik az amantadin okozta mellékhatások kockázatát.

Ioncserélő gyanták

A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid felszívódását csökkenti a kolesztiramin vagy a kolesztipol. Ezért a kölcsönhatások lehetőség szerinti minimalizálása érdekében a hidroklorotiazid és a gyanta adásának szétválasztása javasolt, például a hidroklorotiazidot legalább 4 órával a gyanták adása előtt vagy azt követően 4‑6 órával kell alkalmazni.

Cytotoxikus szerek

A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid csökkenthetik a cytotoxikus szerek (pl. ciklofoszamid, metotrexát) kiválasztódását, és potencírozhatják azok myelosuppressiv hatásait.

Nem depolarizáló harántcsíkoltizom-relaxánsok (pl. tubokurarin)

A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid potencírozhatják a harántcsíkoltizom-relaxánsok, pl. a kuráre‑származékok hatásait.

Ciklosporin

A ciklosporinnal történő egyidejű kezelés növelheti a hyperuricaemia és a köszvény-típusú szövődmények kockázatát.

Alkohol, barbiturátok vagy narkotikumok

A tiazid diuretikumok és a szintén vérnyomáscsökkentő hatással (pl. a szimpatikus idegrendszeri aktivitás vagy a direkt vazodilatátor aktivitás csökkentése által) rendelkező anyagok egyidejű alkalmazása orthostaticus hypotoniát válthat ki.

Metildopa

A metildopával és a hidroklorotiaziddal végzett egyidejű kezelést kapó betegeknél egyedülálló esetekben haemolyticus anaemiáról számoltak be.

Jódozott kontrasztanyagok

Diuretikum-indukálta dehydratio esetén fokozott a heveny veseelégtelenség kockázata, főként jódozott készítmények nagy dózisai esetén. A betegeket ezek alkalmazása előtt rehidrálni kell.

4.6 Terhesség és szoptatás

Terhesség

Valzartán

Az angiotenzin-II receptor antagonisták (AIIRA‑k) alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az AIIRA-k alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A terhesség első trimeszterében alkalmazott ACE‑gátlókkal történő kezelést követően fellépő teratogenitás kockázatával kapcsolatos epidemiológiai bizonyítékok nem meggyőzőek. Ennek ellenére, a kockázat enyhe növekedése nem zárható ki. Jóllehet az angiotenzin-II receptor antagonistákkal (AIIRA) való kezelés kockázatára vonatkozó kontrollált epidemiológiai adatok nem állnak rendelkezésre, az említett gyógyszercsoport esetében hasonló kockázat állhat fenn. Hacsak az AIIRA-kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA‑kezelést azonnal meg kell szakítani, és – szükség esetén - alternatív kezelést kell megkezdeni.

Az AIIRA‑kezelésnek a terhesség második és harmadik trimeszterében történő alkalmazásával kapcsolatban ismert, hogy humán magzatkárosító hatást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponyacsontosodás megkésése) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) fejt ki. (lásd még 5.3 pont).

Amennyiben az AIIRA-k hatása a terhesség második trimeszterében lépett fel, a veseműködés és a koponyacsont ultrahangos vizsgálata ajánlott.

Azoknál az újszülötteknél, akiknek anyja AIIRA‑t szedett, szorosan figyelemmel kell kísérni, hogy előfordul-e hypotonia (lásd még 4.3 és 4.4 pont).

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második- és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foeto‑placentáris perfúziót, és foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, például icterust, az elektrolit‑egyensúly felborulását és thrombocytopeniát.

Szoptatás

Nem állnak rendelkezésre adatok a valzartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatosan. A hidroklorotiazid kiválasztódik a humán anyatejbe. Ezért a Valsartan-HCT-Teva szoptatás alatt történő alkalmazása nem javasolt. Olyan alternatív kezelést kell előnyben részesíteni a szoptatás ideje alatt, amely biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek esetében.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Valsartan-HCT-Teva-nak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy esetenként szédülés vagy fáradtság fordulhat elő.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A klinikai vizsgálatokban jelentett, a placebóhoz viszonyítva a valzartán és a hidroklorotiazid együttes adásakor gyakrabban kialakuló gyógyszer mellékhatások és laboratóriumi eltérések, valamint a forgalomba hozatalt követő eseti beszámolók az alábbiakban szervrendszerenként kerülnek bemutatásra. Azok a gyógyszer mellékhatások, amelyekről ismert, hogy az önállóan adott összetevő esetén kialakulnak, de a klinikai vizsgálatok során mégsem észlelték, a valzartán/hidroklorotiazid‑kezelés alatt kialakulhatnak.

A gyógyszer-mellékhatások gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra, elsőként a leggyakoribb, az alábbi megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100‑<1/10); nem gyakori (≥1/1000‑<1/100); ritka (≥1/10 000‑<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: A valzartán/hidroklorotiazid alkalmazása mellett kialakuló mellékhatások gyakoriságai

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem gyakori:		dehidráció
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori:		paraesthesia
Nagyon ritka:		szédülés
Nem ismert:		ájulás
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori:		homályos látás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori:	tinnitus
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori:	hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori:	köhögés
Nem ismert:	nem szív eredetű pulmonalis oedema
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka:	diarrhoea
A csont –és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem gyakori:	myalgia
Nagyon ritka:	arthralgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem ismert:	beszűkült veseműködés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori:	fáradtság
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nem ismert:	emelkedett szérum húgysavszint, emelkedett szérum bilirubin‑ és szérum kreatininszint, hypokalaemia, hyponatraemia, emelkedett karbamidnitrogénszint, neutropenia

Az egyes összetevőkre vonatkozó további információk

A korábban az egyes összetevők valamelyike esetén jelentett mellékhatások a Valsartan-HCT-Teva esetén is potenciális nemkívánatos hatásként jelentkezhetnek, még akkor is, ha a klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő időszak alatt nem észlelték.

2. táblázat. A valzartán alkalmazása mellett kialakuló mellékhatások gyakoriságai

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert:	csökkent hemoglobinszint, csökkent haematokritszint, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert:	egyéb túlérzékenységi/allergiás reakciók, beleértve a szérumbetegséget is
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem ismert:	a szérum káliumszint emelkedése, hyponatraemia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori:	vertigo
Érbetegségek és tünetek
Nem ismert:	vasculitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori:	hasi fájdalom
Nagyon ritka:	intestinalis angiooedema
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert:	a májfunkciós értékek emelkedése
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem ismert:	angiooedema, dermatitis bullosa, bőrkiütés, pruritus
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem ismert:	veseelégtelenség

3. táblázat. A hidroklorotiazid alkalmazása mellett kialakuló mellékhatások gyakoriságai

A hidroklorotiazidot sok éve széles körben rendelik, gyakran magasabb dózisokban, mint amik a Valsartan-HCT-Teva‑ban vannak. Az alábbi mellékhatásokról számoltak be a tiazid diuretikum monoterápiával, köztük a hidroklorotiaziddal kezelt betegeknél:

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nem ismert			Nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és Laphámsejtes rák)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Ritka:	thrombocytopenia néha purpurával
Nagyon ritka:	agranulocytosis, leukopenia, haemolyticus anaemia, csontvelőelégtelenség
Nem ismert	aplasticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka:	túlérzékenységi reakciók
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	hypokalaemia, emelkedett szérum lipidszintek (főként nagyobb adagoknál)
Gyakori	hyponatraemia, hypomagnesaemia, hyperuricaemia
Ritka	hypercalcaemia, hyperglykaemia, glucosuria és a diabeteses anyagcsere státusz romlása
Nagyon ritka	hypochloraemiás alkalosis
Pszichiátriai kórképek
Ritka:	depresszió, alvászavarok
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Ritka:		fejfájás, szédülés, paraesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Ritka		látásromlás
Nem ismert		choroidealis effusio, akut zárt zugú glaucoma, akut myopia
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Ritka:		cardialis arrhythmiák
Érbetegségek és tünetek
Gyakori:	orthostaticus hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon ritka	respiratorikus distress, beleértve a pneumonitist és a pulmonalis oedemát is, akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	étvágytalanság, enyhe hányinger és hányás
Ritka:	obstipatio, gastrointestinalis diszkomfort, hasmenés
Nagyon ritka:	pancreatitis
Máj- és epebetegségek illetve tünetek
Ritka:	intrahepaticus cholestasis vagy icterus
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem ismert	vesekárosodás, heveny veseelégtelenség
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori:	urticaria és egyéb típusú bőrkiütések
Ritka:	fényérzékenység
Nagyon ritka:	vasculitis necrotisans és toxicus epidermalis necrolysis, cutan lupus erythematosus‑szerű reakciók, a cutan lupus erythematosus reaktivációja
Nem ismert	erythema multiforme
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem ismert	láz, gyengeség
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem ismert	izomgörcs
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Gyakori:	impotencia

Kiválasztott mellékhatások leírása

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A valzartán túladagolása nagymértékű hypotoniát okozhat, ami tudatszint-csökkenéshez, a keringés összeomlásához és/vagy sokkhoz vezethet. Emellett a következő panaszok és tünetek jelentkezhetnek a hidroklorotiazid összetevő túladagolása következtében: hányinger, somnolencia, hypovolaemia, és szívritmuszavarokkal és izomgörcsökkel járó elektrolitzavarok.

Kezelés

A terápiás intézkedések a lenyelés időpontjától, illetve a tünetek típusától és súlyosságától függnek; a vérkeringés stabilizálása elsődleges jelentőségű.

Hypotonia előfordulása esetén a beteget hanyatt fekvő testhelyzetbe kell fektetni, és gyorsan só‑ és volumenpótlást kell végezni.

A valzartán erős plazmakötődése következtében haemodialysissel nem távolítható el, ezzel szemben a hidroklorotiazid ürülése dialysissel elérhető.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II antagonisták és diuretikumok, valzartán és diuretikumok, ATC kód: C09D A03.

Valzartán/hidroklorotiazid

Egy 12,5 mg hidroklorotiaziddal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktív-kontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (12,4/7,5 Hgmm), mint a 25 mg hidroklorotiazid (5,6/2,1 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (vérnyomás <140/90 Hgmm vagy a szisztolés vérnyomáscsökkenés ≥20 Hgmm vagy diasztolés vérnyomáscsökkenés ≥10 Hgmm) a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (50%), mint a 25 mg hidroklorotiazidra (25%).

Egy 160 mg valzartánnal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktív-kontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg mind a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (14,6/11,9 Hgmm), mind pedig a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (12,4/10,4 Hgmm) esetén egyaránt, mint a 160 mg valzartán (8,7/8,8 Hgmm) esetén. A 160/25 mg-os és a 160/12,5 mg-os adagok esetén mért vérnyomáscsökkenés közti különbség szintén elérte a statisztikai szignifikancia mértékét. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás <90 Hgmm vagy a csökkenés ≥10 Hgmm) a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (68%) és a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (62%), mind a 160 mg valzartánra (49%).

Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű, a valzartán/hidroklorotiazid különböző dózisú kombinációit a benne lévő összetevőkkel összehasonlító vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 160/12,5 mg (17,8/13,5 Hgmm), illetve a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (22,5/15,3 Hgmm), mint a placebo (1,9/4,1 Hgmm), illetve a megfelelő monoterápiák, azaz a 12,5 mg hidroklorotiazid (7,3/7,2 Hgmm), a 25 mg hidroklorotiazid (12,7/9,3 Hgmm) és a 160 mg valzartán (12,1/9,4 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás <90 Hgmm vagy a csökkenés ≥10 Hgmm) a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid (81%) és a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (76%), mint a placebóra (29%), illetve a megfelelő monoterápiákra, azaz a 12,5 mg hidroklorotiazidra (41%), a 25 mg hidroklorotiazidra (54%), és a 160 mg valzartánra (59%).

A valzartánnal és hidroklorotiaziddal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a szérum káliumszint dózisfüggő csökkenése fordult elő. A szérum káliumszint csökkenése gyakrabban következett be azoknál a betegeknél, akik 25 mg hidroklorotiazidot kaptak, mint azoknál, akiknek csak 12,5 mg hidroklorotiazidot adtak. A valzartán/hidroklorotiazid kombinációval végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a hidroklorotiazid káliumszint-csökkentő hatását a valzartán káliummegtakarító hatása csökkentette.

A valzartánnal együtt adott hidroklorotiazid kombináció cardiovascularis mortalitásra és morbiditásra gyakorolt kedvező hatásai jelenleg nem ismertek.

Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a hidroklorotiaziddal végzett hosszantartó kezelés csökkenti a cardiovascularis mortalitás és morbiditás kockázatát.

Valzartán

A valzartán orálisan aktív, és specifikus angiotenzin-II (Ang II) receptor antagonista. A valzartán szelektíven hat az AT₁ receptor altípusra, ami az angiotenzin-II ismert hatásaiért felelős. A valzartán okozta AT₁ receptor blokád miatt a felszaporodó angiotenzin-II stimulálhatja a blokkolás alatt nem álló AT₂ receptort, ami úgy tűnik, ellensúlyozza az AT₁ receptor hatást. A valzartán nem fejt ki részleges agonista hatást az AT₁ receptorokon, és sokkal nagyobb affinitással (kb. 20 000‑szeres) kötődik az AT₁-receptorokhoz, mint az AT₂-receptorokhoz. A valzartán nem kötődik egyéb - a cardiovascularis szabályozásban jelentős szerepet játszó – hormon-receptorokhoz vagy ioncsatornákhoz, ill. azokat nem is blokkolja.

A valzartán nem gátolja az ACE, más néven kinináz II működését, ami az Ang I‑et Ang II‑vé alakítja, és a bradikinint lebontja. Az angiotenzin II antagonisták nagy valószínűséggel nem okoznak köhögést, mivel nem hatnak az ACE‑ra, és nem potenciálják a bradikinint és a P‑anyagot. Azokban a klinikai vizsgálatokban, melyekben a valzartánt ACE‑gátlóval hasonlították össze, a száraz köhögés incidenciája szignifikánsan (P <0,05) kisebb volt a valzartánnal kezelt csoportban, mint az ACE‑gátlóval kezelt csoportban (2,6%, ill. 7,9%). Egy olyan klinikai vizsgálatban, melyet azon betegek bevonásával végeztek, akiknek az anamnézisében ACE‑gátló kezelés alatt kialakuló száraz köhögés szerepel, a valzartánt szedő vizsgálati alanyok 19,5%‑ában, a tiazid‑diuretikumot szedők 19,0%‑ában jelentkezett köhögés, míg az ACE‑gátlót szedők esetében 68,5%-ban (p <0,05).

Hypertoniás betegeknek adva a valzartánt, a vérnyomáscsökkenés a pulzusszám változása nélkül következik be. A legtöbb betegben, egyszeri per os adag alkalmazása után az antihipertenzív hatás 2 órán belül kezdődik, és a vérnyomáscsökkenés kb. 4‑6 órán belül éri el a maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennáll. Ismételt adagolás során a maximális vérnyomáscsökkenés bármely dózis esetén 2‑4 héten belül bekövetkezett, és a hosszantartó kezelés alatt fennmaradt. Hidroklorotiaziddal kombinálva további jelentős vérnyomáscsökkenés érhető el.

A valzartán hirtelen megvonása nem eredményezett rebound hypertoniát és egyéb nem kívánatos klinikai eseményt.

A 2‑es típusú diabetesben és microalbuminuriában szenvedő hipertóniás betegeknél a valzartánról kimutatták, hogy csökkenti az albumin vizelet útján történő kiválasztását. A MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) vizsgálatban 332 2‑es típusú diabetesben és microalbuminuriában szenvedő, normális vagy magas vérnyomású és megtartott veseműködésű (szérumkreatinin <120 μmol/l) betegnél (átlagos életkor: 58 év; 265 férfi) tanulmányozták a vizelettel kiválasztott albumin (UAE) csökkenését a valzartán (80‑60 mg/nap) hatására az amlodipinhez (5‑10 mg/nap) képest (valzartán: 58 μg/perc; amlodipin: 55,4 μg/perc). 24 hét után a valzartán 42%-kal (-24,2 μg/perc; 95% CI: -40,4 ‑  -19,1), az amlodipin pedig kb. 3%-kal (-1,7 μg/perc; 95% CI: -5,6 ‑ 14,9) csökkentette az albumin vizelet útján történő ürülését (p<0,001), annak ellenére, hogy a vérnyomás hasonló mértékben csökkent mindkét csoportban. A Valsartan/Hydrochlorothiazide Reduction of Proteinuria (DROP) vizsgálatban 391 2-es típusú diabetesben és albuminuriában szenvedő (átlag=102 μg/perc; 20‑700 μg/perc), megtartott veseműködésű (átlagos szérumkreatinin = 80 μmol/l), hipertóniás (vérnyomás=150/88 Hgmm) beteg részvételével mélyrehatóbban tanulmányozták a valzartán hatékonyságát a vizelettel kiválasztott albumin csökkenésére. A betegeket véletlenszerűen a három különböző valzartán dózissal (160, 320 és 640 mg/nap) kezelt csoport egyikébe sorolták, majd 30 hétig kezelték. A vizsgálat célja az optimális valzartán dózis megállapítása volt, amellyel a 2‑es típusú diabetesben szenvedő hipertóniás betegeknél csökkenthető az albumin vizelet útján történő kiválasztása. 30 hét után az albumin vizelet útján történő kiválasztásának százalékos változása a 160 mg valzartán hatására jelentős mértékben, 36%-kal (95% CI: 22 ‑ 47%), 320 mg valzartán hatására pedig 44%-kal csökkent (95% CI: 31 ‑ 54%) az alapszinthez viszonyítva. Ennek alapján arra következtettek, hogy a 2-es típusú diabetesben szenvedő hipertóniás betegekben a 160‑320 mg valzartán klinikailag jelentős csökkenést idézett elő az albumin vizelet útján történő kiválasztásában.

Egyéb: A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II receptor blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban.

Hidroklorotiazid

A tiazid diuretikumok elsődlegesen a vese distalis kanyarulatos csatornáiban hatnak. Kimutatták, hogy a vese cortexében van egy nagy affinitású receptor, és ez a tiazid diuretikumok elsődleges kötődési helye, ezen gátolják a NaCl transzportot a distalis kanyarulatos csatornákban. A tiazidok hatásmechanizmusa feltehetőleg a Clˉ-helyért történő kompetíció útján a Na⁺Clˉ symporter gátlásán keresztül érvényesül, ezáltal befolyásolva az elektrolit-reabszorpció mechanizmusát: megközelítőleg azonos mértékben direkt módon növelik a nátrium és klorid kiválasztást, és indirekt módon a diuretikus hatás révén csökkentik a plazmavolument, ennek következtében növelik a plazma renin aktivitását, növelik az aldoszteron szekréciót, továbbá a vizelettel történő káliumvesztést, és csökkentik a szérum káliumszintet. Mivel a renin‑aldoszteron közti kapcsolat az angiotenzin-II közvetítésével jön létre, valzartán együttadásával a szérum káliumszint-csökkenés nem olyan kifejezett, mint ami a hidroklorotiazid monoterápia esetén észlelhető.

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Valzartán/hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid szisztémás biohasznosulása a valzartánnal való együttes adáskor kb. 30%‑kal csökken. A valzartán kinetikáját nem befolyásolja számottevően a hidroklorotiaziddal való együttes alkalmazás. Ez a megfigyelt interakció nem befolyásolja a valzartán és hidroklorotiazid kombinált alkalmazását, mivel a kontrollos klinikai vizsgálatok egyértelmű antihipertenzív hatást mutattak ki, ami nagyobb mértékű volt, mint bármelyik hatóanyag monoterápiában történő alkalmazása vagy placebo adása esetén.

Valzartán

Felszívódás

A valzartán önmagában történő orális alkalmazása után a készítmény 2‑4 órán belül éri el a maximális valzartán plazmakoncentrációt. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23%. Táplálékkal együtt való bevitele esetén a valzartán‑terhelés (amit a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területe [AUC] mér) kb. 40%‑kal, a maximális plazmakoncentráció (c_max) pedig kb. 50%‑kal csökken, jóllehet a dózis bevételét követő 8 óra eltelte után a valzartán koncentráció hasonló volt a két csoportban, azaz táplálékkal és az éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC csökkenése azonban nem vezet a terápiás hatás klinikailag jelentős csökkenéséhez, ezért a valzartán bevehető táplálékkal és étkezéstől függetlenül is.

Eloszlás

A valzartán steady state (egyensúlyi állapot) megoszlási volumene intravénás beadást követően körülbelül 17 l, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik el kiterjedten a szövetekben. A valzartán erősen kötődik szérumfehérjékhez (94 –97%-ban), főleg szérum albuminhoz.

Biotranszformáció

A valzartán nem megy át nagy mértékű biotranszformáción, hiszen az adag csupán 20%‑a nyerhető vissza metabolitok formájában. Egy hidroxi metabolitot azonosítottak a plazmában, alacsony koncentrációban (a valzartán plazmakoncentráció alatti görbéjének kevesebb, mint 10%‑a). Ez a metabolit farmakológiai szempontból inaktív.

Elimináció

A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t_½α <1 óra és t_½ß kb. 9 óra). A valzartán elsősorban a széklettel (az adag kb. 83%‑a) és a vizelettel (az adag kb. 13%‑a) választódik ki, nagyrészt változatlan formában.

Intravénás beadás után a valzartán plazma clearance‑e kb. 2 l/óra, vese clearance‑e pedig 0,62 l/óra (a teljes clearance kb. 30%‑a). A valzartán féléletideje 6 óra.

Hidroklorotiazid

Felszívódás

Egy per os adag után a hidroklorotiazid felszívódása gyors (t_max kb. 2 óra). Az átlagos AUC emelkedése lineáris és a terápiás tartományban a dózissal arányos.

A tápláléknak a hidroklorotiazid felszívódására gyakorolt hatásának, ha van ilyen, klinikai jelentősége csekély. A hidroklorotiazid abszolút biohasznosulása per os alkalmazás esetén 70%.

Eloszlás

A látszólagos megoszlási volumen 4–8 l/ttkg.

A keringő hidroklorotiazid a szérumfehérjékhez kötődik (40–70%), főként a szérumalbuminhoz. A hidroklorotiazid ezen felül akkumulálódik az erythrocytákban, ami a plazmaszint 3-szorosát éri el.

Elimináció

A hidroklorotiazid túlnyomórészt változatlan vegyület formájában eliminálódik. A hidroklorotiazid a plazmából a terminális eliminációs fázisban átlagosan 6‑15 órás felezési idővel eliminálódik. Ismételt adagolás mellett a hidroklorotiazid kinetikája nem változik, és napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció minimális. A felszívódott dózis több mint 95%‑a változatlan vegyület formájában a vizeletben választódik ki. A renalis clearance passzív filtrációból és a renalis tubulusokba történő aktív szekrécióból tevődik össze.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Néhány idős egyénben a valzartán szisztémás expozíciója a fiatalabbakhoz képest valamivel nagyobb volt; azonban ennek nem volt klinikai jelentősége.

Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a hidroklorotiazid szisztémás clearance‑e mind az egészséges, mind a hypertoniás idős betegek esetén kisebb, mint az egészséges fiatal önkénteseknél.

Vesekárosodás

A Valsartan-HCT-Teva ajánlott adagja esetén nem szükséges az adag módosítása azoknál a betegeknél, akiknek a glomeruláris filtrációs rátája (GFR) 30–70 ml/perc.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR <30 ml/perc) és dialysis‑kezelés alatt álló betegek Valsartan-HCT-Teva-val való kezelésére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A valzartán erős plazmakötődése következtében haemodialysissel nem távolítható el, ezzel szemben a hidroklorotiazid ürülése dialysissel elérhető.

Veseműködési zavar fennállása esetén a hidroklorotiazid átlagos plazma csúcskoncentráció és AUC‑értéke emelkedett, és a vizelettel történő kiválasztás aránya csökkent. Az enyhe ‑ közepesen súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél a hidroklorotiazid AUC 3‑szoros növekedését figyelték meg. A súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél a hidroklorotiazid AUC 8‑szoros növekedését figyelték meg. A hidroklorotiazid alkalmazása ellenjavallt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás

Egy enyhe (n=6) és közepes mértékű (n=5) májműködési zavarban szenvedő betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a valzartán expozíciója az egészséges önkénteseknél észleltnek megközelítőleg a kétszeresére nőtt (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Nem állnak rendelkezésre adatok a súlyos májműködési zavarban szenvedő betegek valzartán-kezelésére vonatkozóan (lásd 4.3 pont). A májbetegség nem befolyásolja jelentősen a hidroklorotiazid farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A valzartán‑hidroklorotiazid kombináció per os alkalmazást követő potenciális toxicitását patkányokon és selyemmajmokon legfeljebb 6 hónapig tartó vizsgálatok során értékelték. Nem született olyan eredmény, ami kizárná a terápiás dózisok emberen történő alkalmazását.

A krónikus toxicitási vizsgálatokban észlelt, a kombináció által okozott elváltozásokat legnagyobb valószínűséggel a valzartán összetevő okozta. A toxikológiai célszerv a vese volt, a reakció jelentősebb volt a selyemmajmoknál, mint a patkányoknál. A kombináció vélhetően a renalis hemodinamika megváltozásán keresztül vesekárosodás kialakulásához vezetett (tubularis basophiliával kísért nephropathia, a plazma karbamid-, plazma kreatinin- és a szérum káliumszint emelkedésével, a vizeletmennyiség növekedésével, valamint a vizelet elektrolitszintjének emelkedésével patkányoknál 30 mg/ttkg/nap valzartán + 9 mg/ttkg/nap hidroklorotiazid és selyemmajmoknál 10 + 3 mg/ttkg/nap dózisoktól kezdve). Ez a dózis patkányoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,9‑szerese a valzartán, és 3,5‑szerese a hidroklorotiazid esetén. Ez a dózis selyemmajmoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,3‑szerese a valzartán, és 1,2‑szerese a hidroklorotiazid esetén. (A számítások per os adott 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációt feltételeznek egy 60 kg-os beteg esetén).

A valzartán‑hidroklorotiazid kombináció nagy dózisai (patkányoknál 100 + 31 mg/ttkg/nap és selyemmajmoknál 30 + 9 mg/ttkg/nap dózisoktól kezdve) a vörösvértest paraméterek csökkenését (vörösvértestszám, hemoglobin, hematokrit) idézték elő. Ez a dózis patkányoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 3,0-szorosa a valzartán és 12-szerese a hidroklorotiazid esetén. Ez a dózis selyemmajmoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,9-szerese a valzartán és 3,5-szerese a hidroklorotiazid esetén. (A számítások per os adott 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációt feltételeznek egy 60 kg-os beteg esetén).

Selyemmajmoknál gyomornyálkahártya-károsodást észleltek (30 + 9 mg/kg/nap dózistól kezdve). A kombináció a vesében az afferens arteriolák hyperplasiáját is előidézte (patkányoknál 600 + 188 mg/kg/nap és selyemmajmoknál 30 + 9 mg/kg/nap dózisoktól kezdve). Ez a dózis selyemmajmoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,9-szerese a valzartán és 3,5-szerese a hidroklorotiazid esetén. Ez a dózis patkányoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 18-szorosa a valzartán és 73-szorosa a hidroklorotiazid esetén. (A számítások per os adott 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációt feltételeznek egy 60 kg-os beteg esetén).

A fent említett hatások a magas valzartán dózisok farmakológiai hatásainak tulajdoníthatók (a renin-felszabadulás angiotenzin-II indukálta gátlásának blokádja, a renin-termelő sejtek stimulációja mellett), melyek az ACE‑gátlók esetén is kialakulnak. Úgy tűnik, ezeknek az eredményeknek a valzartán terápiás dózisainak embereknél történő alkalmazása esetén nincs jelentősége.

A valzartán ‑ hidroklorotiazid kombináció mutagenitását, kromoszóma-törést okozó hatását és karcinogenitását nem vizsgálták, mivel a két hatóanyag között fellépő gyógyszerkölcsönhatásra nincs bizonyíték. Ezeket a vizsgálatokat azonban külön-külön elvégezték a valzartánnal és a hidroklorotiaziddal, és nem észleltek a mutagenitásra, kromoszóma-törést okozó hatásra és karcinogenitásra utaló bizonyítékot.

Patkányokban az anyai toxikus valzartán dózis (600 mg/ttkg/nap), a terhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb testtömeg-gyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az újszülöttekben (fülkagyló elkülönülése és hallójárat megnyílása) (lásd 4.6 pont). A patkányban alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 18‑szorosa a javasolt maximális humán dózisnak mg/m² alapon számítva (a számítások 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételeznek). Hasonló eredményeket tapasztaltak a valzartán/hidroklorotiazid kombináció esetén patkányoknál és nyulaknál. A valzartán/hidroklorotiazid kombinációval patkányokkal és nyulakkal végzett embriofoetalis fejlődési (szegment II) vizsgálatokban nem volt teratogenitásra utaló bizonyíték. Az anyai toxicitást okozó dózisoknál azonban foetotoxicitást észleltek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz

kroszkarmellóz nátrium

povidon (K-30)

magnézium‑sztearát

Filmbevonat:

részlegesen hidrolizált poli(vinil-alkohol)

makrogol

talkum

titán‑dioxid (E171)

vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Buborékcsomagolás: 27 hónap

Tablettatartály: 3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Buborékcsomagolás

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Tablettatartály

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 280 db filmtabletta PVC/PE/PVDC//Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban

vagy 100, 500 db filmtabletta fehér PP kupakkal lezárt fehér HDPE tartályban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Gyógyszergyár Zrt.

4042 Debrecen, Pallagi út 13.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-20990/09-11 (28x, 56x, 98x buborékcsomagolásban)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. április 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. július 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 22.