1. A GYÓGYSZER NEVE

Valsartan-HCT-Teva 80 mg/12,5 mg filmtabletta

Valsartan-HCT-Teva 160 mg/25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Valsartan-HCT-Teva 80 mg/12,5 mg filmtabletta

80 mg valzartánt és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Valsartan-HCT-Teva 160 mg/25 mg filmtabletta

160 mg valzartánt és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

Valsartan-HCT-Teva 80 mg/12,5 mg filmtabletta

0,029 mg sunset yellow FCF festékanyagot (E110) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Valsartan-HCT-Teva 80 mg/12,5 mg filmtabletta

Rózsaszín, kerek filmtabletta, egyik oldalán „93”, másik oldalán „7428” mélynyomású jelöléssel.

Valsartan-HCT-Teva 160 mg/25 mg filmtabletta

Barna, kerek filmtabletta, egyik oldalán „93”, másik oldalán „7430” mélynyomású jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Essentialis hypertonia kezelése felnőtteknél.

A valzartán/hidroklorotiazid fix dózisú kombináció olyan betegek esetén javallt, akiknek a vérnyomása valzartán vagy hidroklorotiazid monoterápiával nem állítható be megfelelően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Valsartan-HCT-Teva 80 mg/12,5 mg ill. a Valsartan-HCT-Teva 160 mg/25 mg javasolt dózisa naponta egy filmtabletta. Az egyes összetevőkkel külön-külön végzett dózisbeállítás javasolt. A hypotonia és az egyéb mellékhatások kockázatának csökkentése céljából az egyes összetevők mennyiségét minden esetben dózisról dózisra kell emelni.

Klinikailag arra alkalmas esetekben a monoterápiáról a fix kombinációra való közvetlen átváltás mérlegelhető azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása valzartán vagy hidroklorotiazid monoterápiával nem állítható be megfelelően, feltéve, hogy az egyes összetevők dózisbeállítása a javasoltnak megfelelően történik.

A Valsartan-HCT-Teva-ra adott klinikai válaszreakciót a kezelés megkezdése után értékelni kell, és amennyiben a vérnyomás továbbra sem áll be, akkor a dózis bármelyik összetevő mennyiségének növelésével a maximális 320 mg/25 mg valzartán/hidroklorotiazid dózisig emelhető.

Az antihipertenzív hatás két héten belül kialakul.

A legtöbb betegnél a maximális hatás 4 héten belül figyelhető meg. Néhány beteg esetében azonban 4–8 hetes kezelésre lehet szükség. Ezt figyelembe kell venni a dózisbeállítás során.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomeruláris filtrációs ráta (GFR) 30 ml/perc) nem szükséges a dózis módosítása. A hidroklorotiazid összetevő miatt a Valsartan-HCT-Teva súlyos vesekárosodásban (GFR <30 ml/perc) szenvedő és anuriás betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A cholestatissal nem járó enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a valzartán dózis nem haladhatja meg a napi 80 mg-ot (lásd 4.4 pont). A hidroklorotiazid esetében nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Valsartan-HCT-Teva a valzartán összetevő miatt, biliáris chirrosisos és cholestasisos betegeknél, ill. súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pontok).

Idősek

Időseknél nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek és serdülők

A Valsartan-HCT-Teva alkalmazása 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem ajánlott, mivel nem állnak rendelkezésre adatok a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan.

Az alkalmazás módja

A Valsartan-HCT-Teva étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető, és vízzel kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival, egyéb szulfonamid-származékot tartalmazó gyógyszerekkel vagy a gyógyszer 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• Súlyos májkárosodás, továbbá biliaris cirrhosis és cholestasis.

• Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearence <30 ml/perc), anuria.

• Refrakter hypokalaemia, hyponatraemia, hypercalcaemia, és tüneteket okozó hyperuricaemia.

• Valsartan-HCT-Teva egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szérum elektrolit eltérések

Valzartán

Egyidejű adása káliumpótló készítményekkel, káliummegtakarító diuretikumokkal, káliumtartalmú sópótlókkal vagy egyéb szerekkel, amelyek növelhetik a káliumszintet (heparin, stb.) nem ajánlott. Az esettől függően a káliumszintet monitorozni kell.

Hidroklorotiazid

A tiazid diuretikumokkal, köztük a hidroklorotiaziddal végzett kezelés alatt hypokalaemiáról számoltak be. A szérum káliumszint gyakori ellenőrzése javasolt.

A tiazid diuretikumokkal, köztük a hidroklorotiaziddal végzett kezelés hyponatraemiával és hypochloraemiás alkalosissal jár. A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid is növeli a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiát eredményezhet. A tiazid diuretikumok csökkentik a kalcium kiválasztását. Ez hypercalcaemiát eredményezhet.

Mint minden diuretikus kezelést kapó betegnél, a szérum elektrolitszintek rendszeres ellenőrzését megfelelő időközönként el kell végezni.

Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek

A tiazid diuretikumokat, köztük a hidroklorotiazidot kapó betegeknél figyelni kell a folyadék- vagy elektrolitháztartás zavarára utaló klinikai tüneteket.

Súlyos nátrium- és/vagy volumenhiányos (pl. nagy dózisú diuretikus kezelésben részesülő) betegeknél ritkán szimptómás hypotonia fordulhat elő a valzartán/hidroklorotiazid-kezelés megkezdésekor. A nátrium- és/vagy volumenhiányt a valzartán/hidroklorotiazid-kezelés megkezdése előtt rendezni kell.

Súlyos krónikus szívelégtelenségben vagy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer stimulációjával járó, egyéb betegségekben szenvedő betegek

Olyan (például súlyos pangásos szívelégtelenségben szenvedő) betegeknél, akik veseműködése a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függhet, az angiotenzin-konvertáz-gátlókkal való kezelést oliguriával és/vagy progresszív azotaemiával hozták összefüggésbe, valamint ritkán akut veseelégtelenséggel és/vagy halállal. Szívelégtelenségben szenvedő vagy myocardialis infarctuson átesett betegek kivizsgálása során mindig fel kell mérni a veseműködést is. A valzartán/hidroklorotiazid súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél történő alkalmazása nem megalapozott.

Ezért nem lehet kizárni, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása miatt a valzartán/hidroklorotiazid alkalmazása is a veseműködés romlásával járhat. A valzartán/hidroklorotiazid ezeknél a betegeknél nem alkalmazható.

Arteria renalis stenosis

A valzartán/hidroklorotiazid nem alkalmazható olyan hypertoniás betegek kezelésére, akiknek egy- vagy kétoldali arteria renalis stenosisuk van, vagy akiknek a soliter veséjén van arteria stenosis, mivel az ilyen betegeknél a vér karbamid- és a szérum kreatininszintje megemelkedhet.

Primer hyperaldosteronismus

Elsődleges hyperaldosteronismusban szenvedő betegeket nem szabad valzartán/hidroklorotiazid készítménnyel kezelni, mivel náluk a renin-angiotenzin rendszer nem aktív.

Aorta- vagy mitralis billentyű-stenosis, hypertrophiás obstruktív cardiomyopathia

Akárcsak minden egyéb értágító készítmény esetében, az aorta- vagy mitralis billentyű-stenosisban vagy hypertrophiás obstruktív cardiomyopathiában (HOCM) szenvedő betegeknél különös óvatosság szükséges.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása, ha a kreatinin-clearance ≥30 ml/perc (lásd 4.2 pont). A szérum kálium-, kreatinin- és húgysavszint időszakos ellenőrzése javasolt, ha a valzartán/hidroklorotiazidot vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák.

Veseátültetés

Jelenleg nincs tapasztalat a valzartán/hidroklorotiazid nemrégiben veseátültetésen átesett betegeknél való biztonságos alkalmazására vonatkozóan.

Májkárosodás

A cholestasissal nem járó enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Valsartan-HCT-Teva óvatossággal alkalmazandó (lásd 4.2 és 5.2 pont). A tiazidokat óvatosan kell alkalmazni károsodott májműködésű vagy előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknél, mivel esetükben a folyadék- és elektrolit egyensúly kismértékű változásai hepatikus kómát idézhetnek elő.

Anamnézisben szereplő angioödéma

Valzartánnal kezelt betegeknél beszámoltak angioödémáról (beleértve a gége és a glottis megduzzadását, ami a légutak elzáródását okozza és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv feldagadását). Közülük néhány beteg esetében már előzőleg is kialakult angioödéma egyéb gyógyszerek (beleértve az ACE gátlókat) szedése mellett. A Valsartan-HCT-Teva szedését azonnal abba kell hagyni olyan betegek esetében, akiknél angioödéma alakul ki, és a Valsartan-HCT-Teva-t nem szabad újra adni (lásd 4.8 pont).

Intestinalis angiooedema

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval, többek között a valzartánnal kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a valzartán/hidroklorotiazid-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

Systemás lupus erythematosus

Beszámoltak arról, hogy a tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid is súlyosbíthatják vagy aktiválhatják a systemás lupus erythematosust.

Egyéb metabolikus zavarok

A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid is megváltoztathatják a glükóz toleranciát és növelhetik a szérum koleszterin-, triglicerid- és húgysavszintjét. Diabeteses betegeknél az inzulin vagy az orális antidiabetikumok dózisának módosítására lehet szükség.

A tiazidok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztódását, és ismert kalcium-anyagcserezavar nélkül is a szérum kalciumszint intermittáló és enyhe emelkedését idézhetik elő. A jelentős hypercalcaemia a háttérben megbújó hyperparathyreosis bizonyítéka lehet. A tiazidok adását a mellékpajzsmirigy funkciójának vizsgálata előtt abba kell hagyni.

Fényérzékenység

A tiazid diuretikumok mellett fényérzékenységi reakciók eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés alatt fényérzékenységi reakció alakul ki, akkor a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum újraadása szükségesnek tűnik, akkor a napnak vagy a mesterséges UV-A sugaraknak kitett területek védelme javasolt.

Terhesség

Terhesség alatt nem szabad angiotenzin-II-receptor-antagonista (AIIRA) kezelést kezdeni. Hacsak az AIIRA kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA kezelést azonnal meg kell szakítani, és – szükség esetén – egy másik kezelést kell megkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Általános

Óvatosnak kell lenni az olyan betegeknél, akik korábban túlérzékenységet mutattak más angiotenzin II-receptor antagonistákra.

A hidroklorotiazidra mutatott túlérzékenységi reakciónak az allergiás és az asztmás betegeknél nagyobb a valószínűsége.

Choroidealis effusio, akut myopia és másodlagos akut zárt zugú glaucoma

A hidroklorotiazid egy szulfonamid, ami idioszinkráziás reakciót válthat ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik a látásélesség csökkenés vagy a szemfájdalom, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon‑heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet.

Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid adásának a lehető leggyorsabban történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraoculáris nyomás magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnaesisben szereplő szulfonamid vagy penicillin allergia.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Nem melanóma típusú bőrrák

A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.

A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Akut légzőszervi toxicitás

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Valsartan-HCT-Teva adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

Segédanyagok

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Valsartan-HCT-Teva 80 mg/12,5 mg filmtabletta: Ez a gyógyszer sunset yellow FCF festékanyagot (E110) tartalmaz, amely allergiás reakciót okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mind a valzartánnal, mind a hidroklorotiaziddal összefüggő gyógyszerkölcsönhatások

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Lítium

ACE-gátlókkal, vagy angiotenzin II-receptor-antagonistákkal vagy tiazidokkal, köztük a hidroklorotiaziddal való egyidejű adása esetén a szérum lítiumszint és ‑toxicitás visszafordítható emelkedéséről számoltak be. Mivel a lítium renalis clearance-ét a tiazidok csökkentik, a lítium toxicitásának kockázata feltehetőleg tovább fokozódhat a valzartán/hidroklorotiaziddal együtt alkalmazva. Amennyiben együttadásuk szükségesnek bizonyul, a szérum lítiumszint gondos monitorozása ajánlott.

Elővigyázatosságot igénylő egyidejű alkalmazás

Más vérnyomáscsökkentő szerek

A Valsartan-HCT-Teva fokozhatja más, vérnyomáscsökkentő tulajdonsággal rendelkező szerek (pl. guanetidin, metildopa, értágítók, ACE-gátlók, angiotenzin-receptor-blokkolók, béta-blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók és a direkt renin-inhibitorok [DRI-k]) hatásait.

Presszor aminok (pl. noradrenalin, adrenalin)

A presszor aminokra adott válaszreakció csökkenhet. Ezen hatás klinikai jelentősége bizonytalan, és nem elegendő ahhoz, hogy kizárja azok alkalmazását.

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), beleértve a szelektív COX-2 gátlókat, acetilszalicilsavat (>3 g/nap) és a nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentőket

A nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazás esetén mind az angiotenzin II-antagonisták, mind a hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatását csökkenthetik. Ráadásul a Valsartan-HCT-Teva és a nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása a veseműködés romlásához és a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet. Ezért a kezelés elején ajánlott figyelemmel kísérni a veseműködést, illetve biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását.

A valzartánnal összefüggő gyógyszerkölcsönhatások

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja ARB‑kel, ACE‑gátlókkal vagy aliszkirénnel

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pontok).

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók és egyéb készítmények, amelyek növelhetik a káliumszintet

Amennyiben szükségesnek tartják egy káliumszintet befolyásoló gyógyszer és a valzartán egyidejű alkalmazását, a plazma káliumszint monitorozása ajánlott.

Transzporterek

In vitro eredmények azt mutatják, hogy a valzartán a hepatikus uptake transzporter OATP1B1/OATP1B3 és a hepatikus efflux transzporter MRP2 szubsztrátja. A klinikai jelentősége ennek az eredménynek nem ismert. Az uptake‑transzporter inhibitorok (pl. rifampicin, ciklosporin) vagy az efflux‑transzporter inhibitorok (pl. ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját. Ezekkel a gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés megkezdésekor és befejezésekor megfelelő gondossággal kell eljárni.

Nincs gyógyszerkölcsönhatás

Valzartánnal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban nem észleltek klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat a valzartán és a következő vegyületek egyike között sem: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid. A digoxin és az indometacin kölcsönhatásba léphet a Valsartan-HCT-Teva hidroklorotiazid összetevőjével is (lásd „A hidroklorotiaziddal összefüggő gyógyszerkölcsönhatások”).

A hidroklorotiaziddal összefüggő gyógyszerkölcsönhatások

Elővigyázatosságot igénylő egyidejű alkalmazás

A szérum káliumszintet befolyásoló gyógyszerek

A hidroklorotiazid hypokalaemiás hatását növelhetik az egyidejűleg alkalmazott kaliuretikus diuretikumok, kortikoszteroidok, laxatívumok, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G, szalicilsav és – származékok.

Ha ezeket a gyógyszereket a hidroklorotiazid-valzartán kombinációval együtt rendelik, akkor a plazma káliumszint ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont).

Gyógyszerek, amelyek torsades de pointes-t okozhatnak

A hypokalaemia kockázata miatt a hidroklorotiazidot óvatosan kell alkalmazni, ha olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek torsades de pointes-t okozhatnak, különösen az Ia és a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel és bizonyos antipszichotikumokkal.

A szérumnátriumszintet befolyásoló gyógyszerek

A vízhajtók hyponatraemiás hatását felerősítheti az olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, mint például az antidepresszánsok, antipszichotikumok, antiepileptikumok, stb. Ezeknek a gyógyszereknek a hosszan tartó alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt.

Digitálisz glikozidok

Nemkívánatos hatásként tiazid indukálta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia fordulhat elő, ami digitálisz indukálta cardialis arrhythmiák kialakulásának kedvez (lásd 4.4 pont).

Kalciumsók és D-vitamin

A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid D-vitaminnal vagy kalciumsókkal történő együttes alkalmazása elősegítheti a szérum kalciumszint emelkedését. A tiazid‑típusú diuretikumok kalcium sókkal történő egyidejű alkalmazása a tubuláris kalcium‑reabszorpció növelésével hypercalcaemiához vezethet a hypercalcaemiára hajlamos betegeknél (pl. hyperparathyroidismus, rosszindulatú betegségek vagy D‑vitamin-mediált kórképek).

Antidiabetikus szerek (orális szerek és inzulin)

A tiazid-kezelés befolyásolhatja a glükóztoleranciát. Az antidiabetikum dózisának módosítására lehet szükség.

A metformint óvatosan kell alkalmazni a hidroklorotiaziddal összefüggő, potenciális funkcionális veseelégtelenség okozta laktát-acidózis kockázata miatt.

Béta-blokkolók és diazoxid

A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid béta-blokkolókkal történő együttes alkalmazása növelheti a hyperglykaemia kockázatát. A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid fokozhatja a diazoxid hyperglykaemiás hatását.

A köszvény kezelésére alkalmazott gyógyszerek (probenecid, szulfinpirazon és allopurinol)

Az uricosuriás gyógyszerek dózisának módosítása válhat szükségessé, mivel a hidroklorotiazid emelheti a szérum húgysavszintjét. A probenecid vagy a szulfinpirazon dózisának emelése válhat szükségessé. A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid együttes alkalmazása növelheti az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók előfordulási gyakoriságát.

Antikolinerg szerek és a tápcsatorna motilitását befolyásoló egyéb gyógyszerek

Az antikolinerg szerek (pl. atropin, biperidén) – nyilvánvalóan a tápcsatorna motilitásának és a gyomorürülés sebességének csökkentése révén – növelhetik a tiazid-típusú diuretikumok biohasznosulását. Ezzel szemben a prokinetikus hatóanyagok, például a ciszaprid csökkenthetik a tiazid-típusú diuretikumok biohasznosulását.

Amantadin

A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid növelhetik az amantadin okozta mellékhatások kockázatát.

Ioncserélő gyanták

A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid felszívódását csökkenti a kolesztiramin vagy a kolesztipol. Ez a tiazid diuretikumok szubterápiás hatásait eredményezheti. Ezért a kölcsönhatások lehetőség szerinti minimalizálása érdekében a hidroklorotiazid és a gyanta adásának szétválasztása javasolt, például a hidroklorotiazidot legalább 4 órával a gyanták adása előtt vagy 4‑6 órával azt követően kell alkalmazni.

Cytotoxicus szerek

A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid csökkenthetik a cytotoxicus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát) vesén keresztüli kiválasztódását, és potencírozhatják azok myelosuppressiv hatásait.

Nem depolarizáló vázizomrelaxánsok (pl. tubokurarin)

A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid potencírozhatják a harántcsíkoltizom-relaxánsok, például a kuráre‑származékok hatásait.

Ciklosporin

A ciklosporinnal történő egyidejű kezelés növelheti a hyperuricaemia és a köszvénytípusú szövődmények kockázatát.

Alkohol, barbiturátok vagy narkotikumok

A tiazid diuretikumok és a szintén vérnyomáscsökkentő hatással (pl. a szimpatikus idegrendszeri aktivitás csökkentése vagy a direkt vazodilatátor aktivitás által) rendelkező anyagok egyidejű alkalmazása orthostaticus hypotoniát válthat ki.

Metildopa

A metildopával és a hidroklorotiaziddal végzett egyidejű kezelést kapó betegeknél egyedi esetekben haemolyticus anaemiáról számoltak be.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

Diuretikum-indukálta dehydratio esetén fokozott az akut veseelégtelenség kockázata, főként jódtartalmú készítmények nagy dózisai esetén. A betegeket ezek alkalmazása előtt rehidrálni kell.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Valzartán

Az angiotenzin II-receptor-antagonisták (ATIIRA-k) alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ATIIRA-k alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat enyhe növekedése azonban nem zárható ki. Bár az ATIIRA-k teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATIIRA-val történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan, másik vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az ATIIRA‑kezelést azonnal meg kell szakítani, és – szükség esetén – egy másik kezelést kell megkezdeni.

Ismert, hogy az ATIIRA szedése második és harmadik trimeszterben embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd továbbá az 5.3 pontot).

Amennyiben az ATIIRA szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Azoknál az újszülötteknél, akiknek anyja ATIIRA‑t szedett, szorosan figyelemmel kell kísérni, hogy előfordul-e hypotonia (lásd továbbá a 4.3 és 4.4 pontot).

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második- és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foeto-placentáris perfúziót, és foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, például icterust, az elektrolit-egyensúly felborulását és thrombocytopeniát.

Szoptatás

Nem állnak rendelkezésre adatok a valzartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatosan. A hidroklorotiazid kiválasztódik a humán anyatejbe. Ezért a Valsartan-HCT-Teva szoptatás alatt történő alkalmazása nem javasolt. Olyan másik kezelést kell előnyben részesíteni a szoptatás ideje alatt, amely biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek esetében.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Valsartan-HCT-Teva-nak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy esetenként szédülés vagy fáradtság fordulhat elő.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A klinikai vizsgálatokban jelentett, a placebóhoz viszonyítva a valzartán és a hidroklorotiazid együttes adásakor gyakrabban kialakuló mellékhatások és laboratóriumi eltérések, valamint a forgalomba hozatalt követő eseti beszámolókban jelentett mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként kerülnek bemutatásra. Azok a mellékhatások, amelyekről ismert, hogy az önállóan adott összetevő esetén kialakulnak, de a klinikai vizsgálatok során mégsem észlelték, a valzartán/hidroklorotiazid-kezelés alatt kialakulhatnak.

A mellékhatások gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra, elsőként a leggyakoribb, az alábbi megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A valzartán/hidroklorotiazid alkalmazása mellett kialakuló mellékhatások gyakoriságai

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem gyakori	Dehydratio
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	Paraesthesia
Nagyon ritka	Szédülés
Nem ismert	Ájulás
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori	Homályos látás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori	Tinnitus
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori	Hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori	Köhögés
Nem ismert	Nem szív eredetű pulmonalis oedema
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka	Diarrhoea
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem gyakori	Myalgia
Nagyon ritka	Arthralgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem ismert	Vesekárosodás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori	Fáradtság
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nem ismert	Emelkedett szérum-húgysavszint, emelkedett szérum-bilirubin- és szérum-kreatininszint, hypokalaemia, hyponatraemia, emelkedett karbamidnitrogénszint, neutropenia

Az egyes összetevőkre vonatkozó további információk

A korábban az egyes összetevők valamelyike esetén jelentett mellékhatások a Valsartan-HCT-Teva esetén is potenciális nemkívánatos hatásként jelentkezhetnek, még akkor is, ha a klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő időszak alatt nem észlelték.

2. táblázat A valzartán alkalmazása mellett kialakuló mellékhatások gyakoriságai

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	Csökkent haemoglobinszint, csökkent haematocrit, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	Egyéb túlérzékenységi/allergiás reakciók, beleértve a szérumbetegséget is
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem ismert	A szérumkáliumszint emelkedése, hyponatraemia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori	Vertigo
Érbetegségek és tünetek
Nem ismert	Vasculitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	Hasi fájdalom
Nagyon ritka	Intestinalis angiooedema
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert	A májfunkciós értékek emelkedése
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem ismert	Angiooedema, dermatitis bullosa, bőrkiütés, pruritus
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem ismert	Veseelégtelenség

3. táblázat A hidroklorotiazid alkalmazása mellett kialakuló mellékhatások gyakoriságai

A hidroklorotiazidot sok éve széles körben rendelik, gyakran nagyobb dózisokban, mint amik a Valsartan-HCT-Teva-ban vannak. Az alábbi mellékhatásokról számoltak be a tiaziddiuretikum-monoterápiával, köztük a hidroklorotiaziddal kezelt betegeknél:

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nem ismert	Nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és Laphámsejtes rák)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Ritka	Thrombocytopenia néha purpurával
Nagyon ritka Nem ismert	Agranulocytosis, leukopenia, haemolyticus anaemia, csontvelő-depresszió Aplasticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka	Túlérzékenységi reakciók
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypokalaemia, emelkedett szérum lipidszintek (főként nagyobb dózisoknál) Gyakori Hyponatraemia, hypomagnesaemia, hyperuricaemia Ritka Hypercalcaemia, hyperglykaemia, glucosuria és a diabeteses anyagcserestátusz romlása Nagyon ritka Hypochloraemiás alkalosis Pszichiátriai kórképek
Ritka	Depresszió, alvászavarok
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Ritka	Fejfájás, szédülés, paraesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka Látásromlás Nem ismert Choroidealis effusio, akut zárt zugú glaucoma, akut myopia, Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Ritka	Cardialis arrhythmiák
Érbetegségek és tünetek
Gyakori	Orthostaticus hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon ritka	Respiratorikus distressz, beleértve a pneumonitist és a pulmonalis oedemát, akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Étvágytalanság, enyhe hányinger és hányás
Ritka	Obstipatio, gastrointestinális diszkomfort, hasmenés
Nagyon ritka	Pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Ritka Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert	Intrahepaticus cholestasis vagy icterus Veseműködési zavarok, akut veseelégtelenség
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori	Urticaria és egyéb típusú kiütések
Ritka	Fényérzékenység
Nagyon ritka Nem ismert	Vasculitis necrotisans és toxicus epidermalis necrolysis, cutan lupus erythematosus-szerű reakciók, a cutan lupus erythematosus reaktivációja Erythema multiforme
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem ismert Láz, gyengeség A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert Izomgörcs A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Gyakori	Impotencia

Kiválasztott mellékhatások leírása

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A valzartán túladagolása nagymértékű hypotoniát okozhat, ami tudatszint-csökkenéshez, a keringés összeomlásához és/vagy sokkhoz vezethet. Emellett a következő jelek és tünetek jelentkezhetnek a hidroklorotiazid összetevő túladagolása következtében: hányinger, somnolencia, hypovolaemia és szívritmuszavarokkal és izomgörcsökkel járó elektrolitzavarok.

Kezelés

A terápiás intézkedések a bevétel időpontjától, illetve a tünetek típusától és súlyosságától függnek; a vérkeringés stabilizálása elsődleges jelentőségű.

Hypotonia előfordulása esetén a beteget fekvő testhelyzetbe kell helyezni, és gyorsan só- és volumenpótlást kell végezni.

A valzartán erős plazmakötődése következtében haemodialysissel nem távolítható el, ezzel szemben a hidroklorotiazid dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható szerek, angiotenzin-II-antagonisták és diuretikumok, valzartán és diuretikumok

ATC-kód: C09DA03

Valzartán/hidroklorotiazid

Valsartan-HCT-Teva 80 mg/12,5 mg filmtabletta:

Egy 12,5 mg hidroklorotiaziddal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (14,9/11,3 Hgmm), mint a 12,5 mg hidroklorotiazid (5,2/2,9 Hgmm) és a 25 mg hidroklorotiazid (6,8/5,7 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás <90 Hgmm vagy a csökkenés ≥10 Hgmm) a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (60%), mint a 12,5 mg hidroklorotiazidra (25%) és a 25 mg hidroklorotiazidra (27%).

Egy 80 mg valzartánnal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (9,8/8,2 Hgmm), mint a 80 mg valzartán (3,9/5,1 Hgmm) és a 160 mg valzartán (6,5/6,2 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás <90 Hgmm vagy a csökkenés ≥10 Hgmm) a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (51%), mint a 80 mg valzartánra (36%) és a 160 mg valzartánra (37%).

Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű, a valzartán/ hidroklorotiazid különböző dózisú kombinációit a bennük lévő összetevőkkel összehasonlító vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (16,5/11,8 Hgmm), mint a placebo (1,9/4,1 Hgmm), illetve mind a 12,5 mg hidroklorotiazid (7,3/7,2 Hgmm), mind pedig a 80 mg valzartán (8,8/8,6 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás <90 Hgmm vagy a csökkenés ≥10 Hgmm) a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (64%), mint a placebóra (29%) és a hidroklorotiazidra (41%).

Valsartan-HCT-Teva 160 mg/25 mg filmtabletta:

Egy 12,5 mg hidroklorotiaziddal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (12,4/7,5 Hgmm), mint a 25 mg hidroklorotiazid (5,6/2,1 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (vérnyomás <140/90 Hgmm vagy a szisztolés vérnyomáscsökkenés ≥20 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomáscsökkenés ≥10 Hgmm) a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (50%), mint a 25 mg hidroklorotiazidra (25%).

Egy 160 mg valzartánnal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg mind a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (14,6/11,9 Hgmm), mind pedig a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (12,4/10,4 Hgmm) esetén egyaránt, mint a 160 mg valzartán (8,7/8,8 Hgmm) esetén. A 160/25 mg-os és a 160/12,5 mg-os dózisok esetén mért vérnyomáscsökkenés közti különbség szintén elérte a statisztikai szignifikancia mértékét. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás <90 Hgmm vagy a csökkenés ≥10 Hgmm) a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (68%) és a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (62%), mint a 160 mg valzartánra (49%).

Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű, a valzartán/hidroklorotiazid különböző dózisú kombinációit a benne lévő összetevőkkel összehasonlító vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 160/12,5 mg (17,8/13,5 Hgmm), illetve a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (22,5/15,3 Hgmm), mint a placebo (1,9/4,1 Hgmm), illetve a megfelelő monoterápiák, azaz a 12,5 mg hidroklorotiazid (7,3/7,2 Hgmm), a 25 mg hidroklorotiazid (12,7/9,3 Hgmm) és a 160 mg valzartán (12,1/9,4 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás <90 Hgmm vagy a csökkenés ≥10 Hgmm) a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid (81%) és a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (76%), mint a placebóra (29%), illetve a megfelelő monoterápiákra, azaz a 12,5 mg hidroklorotiazidra (41%), a 25 mg hidroklorotiazidra (54%) és a 160 mg valzartánra (59%).

A valzartánnal és hidroklorotiaziddal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a szérumkáliumszint dózisfüggő csökkenése fordult elő. A szérumkáliumszint csökkenése gyakrabban következett be azoknál a betegeknél, akik 25 mg hidroklorotiazidot kaptak, mint azoknál, akiknek 12,5 mg hidroklorotiazidot adtak. A valzartán/hidroklorotiazid kombinációval végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a hidroklorotiazid káliumszint-csökkentő hatását a valzartán káliummegtakarító hatása csökkentette.

A valzartánnal együtt adott hidroklorotiazid cardiovascularis mortalitásra és morbiditásra gyakorolt kedvező hatásai jelenleg nem ismertek.

Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a hidroklorotiaziddal végzett hosszantartó kezelés csökkenti a cardiovascularis mortalitás és morbiditás kockázatát.

Valzartán

A valzartán orálisan aktív, hatékony, specifikus angiotenzin II (Ang II) receptor antagonista. A valzartán szelektíven hat az AT₁ receptor altípusra, ami az angiotenzin II ismert káros hatásaiért felelős. A valzartán okozta AT₁ receptor blokád miatt a felszaporodó angiotenzin II stimulálhatja a blokkolás alatt nem álló AT₂ receptort, ami úgy tűnik, ellensúlyozza az AT₁ receptor hatást. A valzartán nem fejt ki részleges agonista hatást az AT₁ receptorokon, és sokkal nagyobb affinitással (kb. 20 000-szeres) kötődik az AT₁ receptorokhoz, mint az AT₂ receptorokhoz. A valzartán kötődése egyéb – a cardiovascularis szabályozásban jelentős szerepet játszó – hormon-receptorokhoz vagy ioncsatornákhoz, ill. azok blokkolása nem ismert.

A valzartán nem gátolja az ACE, más néven kinináz-II működését, ami az Ang I-et Ang II-vé alakítja, és a bradikinint lebontja. Az angiotenzin II-receptor-antagonisták nagy valószínűséggel nem okoznak köhögést, mivel nem hatnak az ACE-ra, és nem potencírozzák a bradikinint és a P anyagot. Azokban a klinikai vizsgálatokban, melyekben a valzartánt ACE-gátlóval hasonlították össze, a száraz köhögés incidenciája szignifikánsan (p<0,05) kisebb volt a valzartánnal kezelt csoportban (2,6%), mint az ACE-gátlóval kezelt csoportban (7,9%). Egy olyan klinikai vizsgálatban, melyet azon betegek bevonásával végeztek, akiknek az anamnézisében ACE-gátló kezelés alatt kialakuló száraz köhögés szerepel, a valzartánt szedő betegek 19,5%-ánál, a tiazid diuretikumot szedők 19,0%-ánál jelentkezett köhögés, míg az ACE-gátlót szedők esetében 68,5%-nál (p<0,05).

Hipertóniás betegeknek adva a valzartánt, a vérnyomáscsökkenés a pulzusszám változása nélkül következik be. A legtöbb betegnél, egyszeri per os dózis alkalmazása után az antihipertenzív hatás 2 órán belül kezdődik, és a vérnyomáscsökkenés kb. 4‑6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennáll. Ismételt adagolás során a maximális vérnyomáscsökkenés bármely dózis esetén 2–4 héten belül bekövetkezett, és a hosszantartó kezelés alatt fennmaradt. Hidroklorotiaziddal kombinálva további jelentős vérnyomáscsökkenés érhető el.

A valzartán hirtelen megvonása nem eredményezett rebound hipertóniát és egyéb nem kívánt klinikai eseményt.

A 2-es típusú diabetesben és microalbuminuriában is szenvedő hipertóniás betegeknél a valzartánról kimutatták, hogy csökkenti az albumin vizelet útján történő kiválasztását. A MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) vizsgálatban 332, 2-es típusú diabetesben és microalbuminuriában szenvedő, normális vagy magas vérnyomású és megfelelő veseműködésű (szérumkreatinin <120 μmol/l) betegnél (átlagos életkor: 58 év; 265 férfi) tanulmányozták a vizelettel kiválasztott albumin (UAE) csökkenését a valzartán (80–160 mg/nap) hatására az amplodipinhez (5–10 mg/nap) képest (valzartán: 58 μg/perc; amlodipin: 55,4 μg/perc). A 24. hétre a valzartán 42%-kal (–24,2 μg/perc; 95%-os CI: –40,4 -tól –19,1-ig), az amlopidin pedig kb. 3%-kal (‑1,7 μg/perc; 95%-os CI: –5,6–14,9) csökkentette az albumin vizelet útján történő ürülését (p<0,001) annak ellenére, hogy a vérnyomás hasonló mértékben csökkent a két csoportban. A Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) vizsgálatban 391, 2-es típusú diabetesben és albuminuriában szenvedő (átlag=102 μg/perc; 20–700 μg/perc), megfelelő veseműködésű (átlagos szérumkreatinin = 80 μmol/l), hipertóniás (vérnyomás = 150/88 Hgmm) beteg részvételével mélyrehatóbban tanulmányozták a valzartán hatását a vizelettel kiválasztott albumin csökkenésére. A betegeket véletlenszerűen a három különböző valzartán dózissal (160, 320, ill. 640 mg/nap) kezelt csoport egyikébe sorolták, majd 30 hétig kezelték. A vizsgálat célja az optimális valzartán dózis megállapítása volt, amellyel a 2-es típusú diabetesben szenvedő hipertóniás betegeknél csökkenthető az albumin vizelet útján történő kiválasztása. 30 hét után az albumin vizelet útján történő kiválasztásának százalékos változása a 160 mg valzartán hatására jelentős mértékben, 36%-kal (95%-os CI: 22–47%), 320 mg valzartán hatására pedig 44%-kal csökkent (95%-os CI: 31–54%) az alapszinthez viszonyítva. Ennek alapján arra következtettek, hogy a 2-es típusú diabetesben szenvedő hipertóniás betegekben a 160–320 mg valzartán klinikailag jelentős csökkenést idézett elő az albumin vizelet útján történő kiválasztásában.

Egyéb: A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin-II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Hidroklorotiazid

A tiazid diuretikumok elsősorban a vese distalis kanyarulatos csatornáiban hatnak. Kimutatták, hogy a vese cortexében van egy nagy affinitású receptor, és ez a tiazid diuretikumok elsődleges kötődési helye, ezen gátolják a NaCl transzportot a distalis kanyarulatos csatornákban. A tiazidok hatásmechanizmusa a Na⁺Cl^- symporter gátlásán keresztül, feltehetőleg a Cl^--helyért történő kompetíció útján érvényesül, ezáltal befolyásolva az elektrolit-reabszorpció mechanizmusát: megközelítőleg azonos mértékben direkt módon növelik a Na⁺ és Cl^- kiválasztást, és indirekt módon a diuretikus hatás révén csökkentik a plazmavolument, ennek következtében növelik a plazma reninaktivitását, növelik az aldoszteron szekrécióját, továbbá a vizelettel történő káliumvesztést, és csökkentik a szérum káliumszintjét. Mivel a renin-aldoszteron közti kapcsolat az angiotenzin-II közvetítésével jön létre, valzartán együttadásával a szérum káliumszintjének csökkenése nem olyan kifejezett, mint ami a hidroklorotiazid monoterápia esetén észlelhető.

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC)

Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95%-os CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95%-os CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95%-os CI: 1,7–2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0–4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7–10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Valzartán/hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid szisztémás biohasznosulása a valzartánnal való együttes adásakor kb. 30%-kal csökken. A valzartán kinetikáját nem befolyásolja számottevően a hidroklorotiaziddal való együttes alkalmazás. Ez a megfigyelt interakció nem befolyásolja a valzartán és hidroklorotiazid kombinált alkalmazását, mivel a kontrollos klinikai vizsgálatok egyértelmű antihipertenzív hatást mutattak ki, ami nagyobb mértékű volt, mint bármelyik hatóanyag monoterápiában történő alkalmazása vagy placebo adása esetén.

Valzartán

Felszívódás

A valzartán önmagában történő orális alkalmazása után a készítmény 2-4 órán belül éri el a maximális plazmakoncentrációt. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23%. Étkezés közben való bevétele esetén a valzartán-expozíció (amit a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területe [AUC] mér) kb. 40%-kal, a maximális plazmakoncentráció (c_max) pedig kb. 50%-kal csökken, jóllehet a dózis bevételét követő 8 óra eltelte után a koncentráció hasonló volt a két csoportban, azaz étkezés közben és éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC csökkenése azonban nem vezet a terápiás hatás klinikailag jelentős csökkenéséhez, ezért a valzartán bevehető étkezés közben és étkezéstől függetlenül is.

Eloszlás

A valzartán steady-state (dinamikus egyensúlyi állapot) megoszlási térfogata intravénás beadást követően körülbelül 17 l, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik el kiterjedten a szövetekben. A valzartán nagy arányban kötődik szérumfehérjékhez (94‑97%-ban), főleg szérum albuminhoz.

Biotranszformáció

A valzartán nem megy át nagymértékű biotranszformáción, hiszen a dózis csupán 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. Egy hidroximetabolitot azonosítottak a plazmában, alacsony koncentrációban (a valzartán AUC-értékének kevesebb mint 10%-a). Ez a metabolit farmakológiai szempontból inaktív.

Elimináció

A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t_½α <1 óra és t_½β kb. 9 óra). A valzartán elsősorban a széklettel (a dózis kb. 83%-a) és a vizelettel (a dózis kb. 13%-a) választódik ki, nagyrészt változatlan formában. Intravénás alkalmazás után a valzartán plazma-clearance-e kb. 2 l/óra, vese clearance-e pedig 0,62 l/óra (a teljes clearance kb. 30%-a). A valzartán féléletideje 6 óra.

Hidroklorotiazid

Felszívódás

Egy per os dózis után a hidroklorotiazid felszívódása gyors (t_max kb. 2 óra). Az átlagos AUC emelkedése lineáris és a terápiás tartományban a dózissal arányos.

A tápláléknak a hidroklorotiazid felszívódására gyakorolt hatásának, ha van ilyen, klinikai jelentősége csekély. A hidroklorotiazid abszolút biohasznosulása per os alkalmazás esetén 70%.

Eloszlás

A látszólagos megoszlási volumen 4–8 l/kg.

A keringő hidroklorotiazid a szérumfehérjékhez kötődik (40–70%), főleg a szérumalbuminhoz. A hidroklorotiazid ezen felül akkumulálódik az erythrocytákban, amikben a plazmaszint kb. 3‑szorosát éri el.

Elimináció

A hidroklorotiazid elsősorban változatlan formában eliminálódik. A hidroklorotiazid a plazmából a terminális eliminációs fázisban átlagosan 6‑15 órás felezési idővel eliminálódik. Ismételt adagolás mellett a hidroklorotiazid kinetikája nem változik, és napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció minimális. A felszívódott dózis több mint 95%‑a változatlan formában választódik ki a vizelettel. A renalis clearance passzív filtrációból és a renalis tubulusokba történő aktív szekrécióból tevődik össze.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Néhány idősnél a valzartán szisztémás expozíciója a fiatalabbakhoz képest valamivel nagyobb volt, azonban ennek nem volt klinikai jelentősége.

Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a hidroklorotiazid szisztémás clearance-e mind az egészséges, mind a hypertoniás idős betegek esetén kisebb, mint az egészséges fiatal önkénteseknél.

Vesekárosodás

A Valsartan-HCT-Teva ajánlott dózisa esetén nem szükséges a dózis módosítása azoknál a betegeknél, akiknek a glomeruláris filtrációs rátája (GFR) 30–70 ml/perc.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR <30 ml/perc) és dialysis kezelés alatt álló betegek valzartán/hidroklorotiaziddal való kezelésére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A valzartán erős plazmakötődése következtében haemodialysissel nem távolítható el, ezzel szemben a hidroklorotiazid ürülése dialysissel elérhető.

Vesekárosodás esetén a hidroklorotiazid átlagos plazma-csúcskoncentrációja és AUC‑értéke emelkedett, és a vizelettel történő kiválasztás aránya csökkent. Az enyhe ‑ közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a hidroklorotiazid AUC 3‑szoros növekedését figyelték meg. A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a hidroklorotiazid AUC 8‑szoros növekedését figyelték meg. A hidroklorotiazid alkalmazása ellenjavallt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás

Egy enyhe (n=6) és közepes mértékű (n=5) májkárosodásban szenvedő betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a valzartán expozíciója az egészséges önkénteseknél észleltnek megközelítőleg a kétszeresére nőtt (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Nem állnak rendelkezésre adatok a súlyos májkárosodásban szenvedő betegek valzartán-kezelésére vonatkozóan (lásd 4.3 pont). A májbetegség nem befolyásolja jelentősen a hidroklorotiazid farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A valzartán/hidroklorotiazid kombináció per os alkalmazást követő potenciális toxicitását patkányokon és selyemmajmokon legfeljebb 6 hónapig tartó vizsgálatok során értékelték. Nem született olyan eredmény, ami kizárná a terápiás dózisok emberen történő alkalmazását.

A krónikus toxicitási vizsgálatokban észlelt, a kombináció által okozott elváltozásokat legnagyobb valószínűséggel a valzartán összetevő okozta. A toxikológiai célszerv a vese volt, a reakció jelentősebb volt a selyemmajmoknál, mint a patkányoknál. A kombináció, vélhetően a renalis hemodinamika megváltozásán keresztül, vesekárosodás kialakulásához vezetett (tubularis basophiliával kísért nephropathia, a plazma karbamid-, plazma kreatinin- és a szérum káliumszintjének emelkedésével, a vizeletmennyiség növekedésével, valamint a vizelet elektrolitszintjének emelkedésével, patkányoknál 30 mg/kg/nap valzartán + 9 mg/kg/nap hidroklorotiazid és selyemmajmoknál 10 + 3 mg/kg/nap dózisoktól kezdve). Ez a dózis patkányoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,9-szerese a valzartán és 3,5-szerese a hidroklorotiazid esetén. Ez a dózis selyemmajmoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,3-szerese a valzartán és 1,2-szerese a hidroklorotiazid esetén. (A számítások per os adott 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációt feltételeznek egy 60 kg-os beteg esetén).

A valzartán/hidroklorotiazid kombináció nagy dózisai (patkányoknál 100 + 31 mg/kg/nap és selyemmajmoknál 30 + 9 mg/kg/nap dózisoktól kezdve) a vörösvértest paramétereinek csökkenését (vörösvértestszám, hemoglobin, hematokrit) idézték elő. Ez a dózis patkányoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 3,0-szorosa a valzartán, és 12-szerese a hidroklorotiazid esetén. Ez a dózis selyemmajmoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,9-szerese a valzartán és 3,5-szerese a hidroklorotiazid esetén. (A számítások per os adott 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációt feltételeznek egy 60 kg-os beteg esetén).

Selyemmajmoknál gyomornyálkahártya-károsodást észleltek (30 + 9 mg/kg/nap dózistól kezdve). A kombináció a vesékben az afferens arteriolák hyperplasiáját is előidézte (patkányoknál 600 + 188 mg/kg/nap és selyemmajmoknál 30 + 9 mg/kg/nap dózisoktól kezdve). Ez a dózis selyemmajmoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,9-szerese a valzartán és 3,5-szerese a hidroklorotiazid esetén. Ez a dózis patkányoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 18-szorosa a valzartán és 73-szorosa a hidroklorotiazid esetén. (A számítások per os adott 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációt feltételeznek egy 60 kg-os beteg esetén).

A fent említett hatások a nagy valzartán dózisok farmakológiai hatásainak tulajdoníthatók (a renin-felszabadulás angiotenzin-II-indukálta gátlásának blokádja, a renin-termelő sejtek stimulációja mellett), melyek az ACE-gátlók esetén is kialakulnak. Úgy tűnik, ezeknek az eredményeknek a valzartán terápiás dózisainak embereknél történő alkalmazása esetén nincs jelentősége.

A valzartán/hidroklorotiazid kombináció mutagenitását, kromoszóma-törést okozó hatását és karcinogenitását nem vizsgálták, mivel a két hatóanyag között fellépő gyógyszerkölcsönhatásra nincs bizonyíték. Ezeket a vizsgálatokat azonban külön-külön elvégezték a valzartánnal és a hidroklorotiaziddal, és nem észleltek a mutagenitásra, kromoszóma-törést okozó hatásra és karcinogenitásra utaló bizonyítékot.

Patkányoknál az anyára nézve toxikus valzartán dózis (600 mg/ttkg/nap), a terhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb testsúlygyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az újszülöttekben (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). A patkányoknál alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak mg/m² alapon számítva (a számításokat 320 mg/nap per os dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték). Hasonló eredményeket tapasztaltak a valzartán/hidroklorotiazid kombináció esetén patkányoknál és nyulaknál. A valzartán/hidroklorotiazid kombinációval patkányokon és nyulakon végzett embriofoetalis fejlődési (szegment II) vizsgálatokban nem volt teratogenitásra utaló bizonyíték. Az anyai toxicitást okozó dózisoknál azonban foetotoxicitást észleltek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)

kroszpovidon

mikrokristályos cellulóz

kukoricakeményítő

magnézium-sztearát

Bevonat

Valsartan-HCT-Teva 80 mg/12,5 mg filmtabletta

hipromellóz

makrogol 8000

talkum

titán-dioxid (E171)

Sunset yellow FCF (E110)

vörös vas-oxid (E172)

Valsartan-HCT-Teva 160 mg/25 mg filmtabletta

hipromellóz

makrogol 8000

talkum

titán-dioxid (E171)

vörös vas-oxid (E172)

fekete vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták átlátszó PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Kiszerelések: 1, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 és 100 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Gyógyszergyár Zrt.

4042 Debrecen

Pallagi út 13.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-20990/01 (Valsartan-HCT-Teva 80 mg/ 12,5 mg filmtabletta 30×)

OGYI-T-20990/02 (Valsartan-HCT-Teva 160 mg/ 25 mg filmtabletta 30×)

OGYI-T-20990/03 (Valsartan-HCT-Teva 80 mg/12,5 mg filmtabletta 28×)

OGYI-T-20990/04 (Valsartan-HCT-Teva 160 mg/25 mg filmtabletta 28×)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. augusztus 17.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. április 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. március 13.