VALSARTAN KRKA 80 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Valsartan Krka 40 mg filmtabletta

Valsartan Krka 80 mg filmtabletta

Valsartan Krka 160 mg filmtabletta

Valsartan Krka 320 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Valsartan Krka 40 mg filmtabletta: 40 mg valzartán filmtablettánként.

Valsartan Krka 80 mg filmtabletta: 80 mg valzartán filmtablettánként.

Valsartan Krka 160 mg filmtabletta: 160 mg valzartán filmtablettánként.

Valsartan Krka 320 mg filmtabletta: 320 mg valzartán filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

	40 mg filmtabletta	80 mg filmtabletta	160 mg filmtabletta	320 mg filmtabletta
Laktóz	14,25 mg/tabletta	28,5 mg/tabletta	57 mg/tabletta	114 mg/tabletta

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Valsartan Krka 40 mg filmtabletta

Sárgásbarna, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, 6 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel.

Valsartan Krka 80 mg filmtabletta

Rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború, 8 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel.

Valsartan Krka 160 mg filmtabletta

Sárgásbarna, ovális, 13,5 mm × 7 mm méretű, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel.

Valsartan Krka 320 mg filmtabletta

Világosbarna, hosszúkás, mindkét oldalán domború, 16 mm × 8,5 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel.

Mind a négy hatáserősségű tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Valsartan Krka 40 mg filmtabletta

Hypertonia

Hypertonia kezelése 6‑18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél.

Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus

Tüneteket okozó szívelégtelenségben vagy tünetmentes balkamrai szisztolés működészavarban szenvedő, klinikailag stabil felnőtt betegek kezelése, akik nemrégiben (12 óra – 10 nap) szívizominfarktuson estek át (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Szívelégtelenség

Szimptómás szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek kezelése, ha az ACE-gátlót nem tolerálják, vagy a béta-blokkolóra intoleráns betegek ACE-gátló-kezelésének kiegészítésére, ha mineralokortikoid-receptor-antagonista nem alkalmazható (lásd 4.2, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Valsartan Krka 80 mg filmtabletta és Valsartan Krka 160 mg filmtabletta

Hypertonia

Esszenciális hypertonia kezelése felnőtteknél és hypertonia kezelése 6‑18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél.

Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus

Tüneteket okozó szívelégtelenségben vagy tünetmentes balkamrai szisztolés működészavarban szenvedő, klinikailag stabil felnőtt betegek kezelése, akik nemrégiben (12 óra – 10 nap) szívizominfarktuson estek át (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Szívelégtelenség

Szimptómás szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek kezelése, ha az ACE-gátlót nem tolerálják, vagy a béta-blokkolóra intoleráns betegek ACE-gátló-kezelésének kiegészítésére, ha mineralokortikoid-receptor-antagonista nem alkalmazható (lásd 4.2, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Valsartan Krka 320 mg filmtabletta

Hypertonia

Esszenciális hypertonia kezelése felnőtteknél és hypertonia kezelése 6‑18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Valsartan Krka 40 mg filmtabletta

Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus

Klinikailag stabil betegeknél a kezelést már 12 órával a szívizominfarktus után el lehet kezdeni. A naponta kétszer 20 mg-os kezdő adag után a valzartán adagját fokozatosan kell emelni a naponta kétszer 40 mg, 80 mg, ill. 160 mg-os adagra a következő néhány hét során. A kezdő adagot a 40 mg-os felezhető tabletta kettétörésével lehet elérni.

A maximális céldózis naponta kétszer 160 mg. Általánosságban a napi 2×80 mg adagot a kezelés megkezdését követően 2 héttel, a maximális céldózist, vagyis a napi 2×160 mg adagot 3 hónappal a kezelés megkezdése után javasolt elérni azt véve alapul, hogy a beteg mennyire tolerálja a gyógyszert. Tünetekkel járó vérnyomáscsökkenés vagy veseműködési zavar előfordulása esetén fontolóra kell venni az adag csökkentését.

A valzartán a szívizominfarktus utáni egyéb kezeléseket – trombolitikumokat, acetilszalicilsavat, béta‑blokkolókat, sztatinokat vagy diuretikumokat – kapó betegek esetében is alkalmazható. Az ACE‑gátlóval való kombináció nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Myocardialis infarctus utáni állapotban levő betegek kezelése során mindig meg kell határozni a vesefunkciós értékeket is.

Szívelégtelenség

A Valsartan Krka ajánlott kezdő adagja naponta kétszer 40 mg. Az adag naponta kétszer 80, ill. 160 mg-ig emelhető legalább kéthetes intervallumokban, a beteg által tolerált legnagyobb dózisig. Az egyidejűleg adott diuretikumok adagjának csökkentése megfontolandó. Klinikai vizsgálatokban napi 320 mg volt a maximális adag, több részletben elosztva.

A valzartán alkalmazható más, szívelégtelenség kezelésére szolgáló terápiával. Azonban nem javasolt az ACE-gátló, valzartán és béta-blokkoló vagy káliummegtakarító diuretikum hármas kombinációja (lásd 4.4 és 5.1 pont). A szívelégtelenségben szenvedő betegek ellenőrzésénél mindig ellenőrizni kell a vesefunkciót is.

Valsartan Krka 80 mg filmtabletta és Valsartan Krka 160 mg filmtabletta

Hypertonia

A Valsartan Krka ajánlott kezdő adagja naponta egyszer 80 mg. Az antihipertenzív hatás két héten belül kialakul, maximális hatását négy héten belül éri el. Azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása a fenti adaggal nem állítható be megfelelően, a napi adag 160 mg-ig, illetve maximum 320 mg-ig emelhető.

A Valsartan Krka együttadható egyéb antihipertenzív készítményekkel (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél diuretikum, mint például hidroklorotiazid hozzáadásával a vérnyomás tovább is csökkenthető.

Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus

Klinikailag stabil betegeknél a kezelést már 12 órával a szívizominfarktus után el lehet kezdeni. A naponta kétszer 20 mg-os kezdő adag után a valzartán adagját fokozatosan kell emelni a naponta kétszer 40 mg, 80 mg, ill. 160 mg-os adagra a következő néhány hét során. A kezdő adagot a 40 mg-os felezhető tabletta kettétörésével lehet elérni.

A maximális céldózis naponta kétszer 160 mg. Általánosságban a napi 2×80 mg adagot a kezelés megkezdését követően 2 héttel, a maximális céldózist, vagyis a napi 2×160 mg adagot 3 hónappal a kezelés megkezdése után javasolt elérni azt véve alapul, hogy a beteg mennyire tolerálja a gyógyszert. Tünetekkel járó vérnyomáscsökkenés vagy veseműködési zavar előfordulása esetén fontolóra kell venni az adag csökkentését.

A valzartán a szívizominfarktus utáni egyéb kezeléseket – trombolitikumokat, acetilszalicilsavat, béta‑blokkolókat, sztatinokat vagy diuretikumokat – kapó betegek esetében is alkalmazható. Az ACE‑gátlóval való kombináció nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Myocardialis infarctus utáni állapotban levő betegek kezelése során mindig meg kell határozni a vesefunkciós értékeket is.

Szívelégtelenség

A Valsartan Krka ajánlott kezdő adagja naponta kétszer 40 mg. Az adag naponta kétszer 80, ill. 160 mg-ig emelhető legalább kéthetes intervallumokban, a beteg által tolerált legnagyobb dózisig. Az egyidejűleg adott diuretikumok adagjának csökkentése megfontolandó. Klinikai vizsgálatokban napi 320 mg volt a maximális adag több részletben elosztva.

A valzartán alkalmazható más, szívelégtelenség kezelésére szolgáló terápiával. Azonban nem javasolt az ACE-gátló, valzartán és béta-blokkoló vagy káliummegtakarító diuretikum hármas kombinációja (lásd 4.4 és 5.1 pont). A szívelégtelenségben szenvedő betegek ellenőrzésénél mindig ellenőrizni kell a vesefunkciót is.

Valsartan Krka 320 mg filmtabletta

Hypertonia

A Valsartan Krka ajánlott kezdő adagja naponta egyszer 80 mg. Az antihipertenzív hatás két héten belül kialakul, maximális hatását négy héten belül éri el. Azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása a fenti adaggal nem állítható be megfelelően, a napi adag 160 mg-ig, illetve maximum 320 mg-ig emelhető.

A Valsartan Krka együtt adható egyéb antihipertenzív készítményekkel (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél diuretikum, mint például hidroklorotiazid hozzáadásával a vérnyomás tovább is csökkenthető.

Speciális betegcsoportokra vonatkozó további információk

Idősek

Időseknél nem szükséges a dózis módosítása.

Vesekárosodás

Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a felnőtt betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e > 10 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő betegeknél a valzartán ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). A cholestasissal nem járó enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a valzartán dózis nem haladhatja meg a 80 mg-ot.

Gyermekek és serdülők

Gyermekkori hypertonia

Gyermekek és serdülők, 6‑tól 18 évesnél fiatalabb korig

A kezdő adag 35 kg alatti testtömegű gyermekek esetén naponta egyszer 40 mg, és 35 kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek esetén naponta egyszer 80 mg. Az adagot a vérnyomásban bekövetkező válaszreakció és a tolerálhatóság alapján kell módosítani. A klinikai vizsgálatokban értékelt maximális adagokat lásd az alábbi táblázatban.

Az itt felsoroltnál magasabb dózisokat nem vizsgálták, ezért azok alkalmazása nem javasolt.

Testtömeg	A klinikai vizsgálatokban értékelt maximális adagok
≥ 18 kg - < 35 kg	80 mg
≥ 35 kg - < 80 kg	160 mg
≥ 80 kg - ≤ 160 kg	320 mg

6 évesnél fiatalabb gyermekek

A rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pont alatt kerülnek ismertetésre. A valzartán biztonságosságát és hatásosságát 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Alkalmazása 6‑18 évesnél fiatalabb, károsodott veseműködésű gyermekgyógyászati betegeknél

Alkalmazását azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatitnin‑clearance‑e < 30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e > 30 ml/perc. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Alkalmazása 6‑18 éves nél fiatalabb, károsodott májműködésű gyermekgyógyászati betegeknél

A felnőttekhez hasonlóan a súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a valzartán ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a valzartánnal szerzett klinikai tapasztalat korlátozott. A valzartán dózisa ezeknél a betegeknél nem haladhatja meg a 80 mg‑ot.

Szívelégtelenség és nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus gyermekgyógyászati betegeknél

A valzartán nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára szívelégtelenség vagy nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus kezelésére, a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.

Az alkalmazás módja

A valzartán bevehető étkezéstől függetlenül, és vízzel kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Súlyos májkárosodás, továbbá biliaris cirrhosis és cholestasis.

• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• A Valsartan Krka egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont)..

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hyperkalaemia

Egyidejű adása káliumpótló készítményekkel, káliummegtakarító diuretikumokkal, káliumtartalmú sópótlókkal vagy egyéb szerekkel, amelyek növelhetik a káliumszintet (heparin, stb.) nem ajánlott. Az esettől függően a káliumszintet monitorozni kell.

1. Vesekárosodás

2. Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e < 10 ml/perc, valamint a dialízis-kezelés alatt álló betegeknél jelenleg nincs a biztonságos alkalmazásra vonatkozó tapasztalat, ezért a valzartánt ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a felnőtt betegeknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e > 10 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont).

4. Májkárosodás

5. A cholestasissal nem járó, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a valzartánt óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek

Súlyos nátrium- és/vagy volumenhiányos (pl. nagy dózisú diuretikus kezelésben részesülő) betegekben ritkán tüneteket okozó hypotonia fordulhat elő a valzartán‑kezelés megkezdésekor. A nátrium- és/vagy volumenhiányt a valzartán-kezelés megkezdése előtt rendezni kell, pl. a diuretikum dózisának csökkentésével.

Arteria renalis stenosis

Kétoldali arteria renalis stenosisban vagy szoliter vese stenosisában szenvedő betegeknél a valzartán biztonságos alkalmazhatóságát nem igazolták.

Egyoldali arteria renalis stenosis következtében kialakult renovascularis hypertoniában szenvedő 12 betegnél a valzartán rövid ideig történő alkalmazása nem idézett elő semmilyen jelentős változást a vese hemodinamikájában, a szérum kreatinin- vagy karbamid-nitrogén-szintben (BUN). Azonban, mivel az egyoldali arteria renalis stenosisban szenvedő betegeknél a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható egyéb gyógyszerek növelhetik a szérum karbamid- és kreatininszintet, a betegek valzartánnal való kezelésekor ajánlott monitorozni a vesefunkció-értékeket.

Veseátültetés

Jelenleg nincs tapasztalat a valzartán veseátültetésen átesett betegeknél történő biztonságos alkalmazására vonatkozóan.

Primaer hyperaldosteronismus

Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegeket nem szabad valzartánnal kezelni, mivel náluk a renin-angiotenzin rendszer nem aktív.

Intestinalis angiooedema

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval (többek között a valzartánnal) kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a valzartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

Aorta- vagy mitrális billentyűszűkület, hypertrophiás obstrukctiv cardiomyopathia

Akárcsak minden egyéb értágító készítmény esetében, az aorta- vagy mitrális billentyűszűkületben, illetve hypertrophiás obstrukctiv cardiomyopathiában (HOCM) szenvedő betegeknél különös óvatosság szükséges.

Terhesség

Terhesség alatt nem szabad angiotenzin II-receptor-antagonista- (AIIRA) kezelést kezdeni. Hacsak az AIIRA-kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható a terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA-kezelést azonnal meg kell szakítani és – szükség esetén – alternatív kezelést kell megkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Valsartan Krka 40 mg, 80 mg filmtabletta és Valsartan Krka 160 mg filmtabletta

Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus

A kaptopril és valzartán kombinálása nem jelentett plusz klinikai előnyt, de növelte a mellékhatások kockázatát ahhoz képest, amikor a valzartánt vagy a kaptoprilt monoterápiában alkalmazták (lásd 4.2 és 5.1 pont). Ezért a valzartán ACE-gátlóval történő kombinálása nem ajánlott.

Myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegeknél a kezelés megkezdésekor óvatosságra van szükség. Myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegek kivizsgálása során mindig fel kell mérni a vesefunkciót is (lásd 4.2 pont).

Myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegeknél a valzartán szedése némi vérnyomáscsökkenést eredményez, de tüneteket okozó hypotonia miatt a kezelés megszakítására általában nincs szükség, ha az adagolási utasításokat követjük (lásd 4.2 pont).

Szívelégtelenség

A mellékhatások, különösen a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenséget is) kockázata nőhet, ha a Valsartan Krka-t ACE-gátlóval kombinációban alkalmazzák. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ACE-gátló, béta-blokkoló és Valsartan Krka hármas kombináció nem hozott klinikai hasznot (lásd 5.1 pont). Ez a kombináció nyilvánvalóan fokozza a mellékhatások kockázatát, és ezért nem javasolt. Az ACE-gátló, mineralokortikoid‑receptor‑antagonista és valzartán hármas kombináció szintén nem javasolt. Ezek a kombinációk csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett alkalmazhatók.

Óvatosság szükséges a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a kezelés elkezdésekor. A szívelégtelenségben szenvedő betegek ellenőrzésénél mindig ellenőrizni kell a vesefunkciót is (lásd 4.2 pont).

A Valsartan Krka alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél gyakran okoz némi vérnyomáscsökkenést, de a kezelés leállítása a tartós szimptómás hypotonia miatt általában nem szükséges, feltéve, hogy az adagolási javaslatokat betartják (lásd 4.2 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknek a vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függhet (például a súlyos pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél), az ACE-gátló-kezelés oliguriával és/vagy progresszív azotaemiával, valamint ritkán akut veseelégtelenséggel és/vagy halállal volt összefüggésbe hozható. Mivel a valzartán egy angiotenzin II-receptor-blokkoló, nem zárható ki, hogy a Valsartan Krka alkalmazása kapcsolatban állhat a vesefunkció romlásával.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatóak egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Minden hatáserősség:

Angiooedema a kórelőzményben

A valzartánt szedő betegeknél angiooedemáról (beleértve a gége és a glottis feldagadását, amely a légutak elzáródását okozhatja és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv feldagadását) számoltak be. A betegek egy részénél előfordult angiooedema más gyógyszerek szedésekor, beleértve az ACE gátlókat. A Valsartan Krka szedését azonnal abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél az angiooedema alakul ki, és a Valsartan Krka-t nem szabad újra alkalmazni.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és a csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. Ennek megfelelően a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor‑blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Valsartan Krka 320 mg filmtabletta

A renin-angiotenzin rendszer serkentésével járó egyéb betegségek

Olyan (például súlyos szívelégtelenségben szenvedő) betegekben, akiknek a veseműködése a renin‑angiotenzin rendszer aktivitásától függ, az ACE-gátlókkal való kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát okozott, valamint ritkán akut veseelégtelenséget és/vagy halált is. Mivel a valzartán angiotenzin II-antagonista, nem zárható ki, hogy a valzartán alkalmazása a vesefunkció károsodásával járhat.

Gyermekek és serdülők

Vesekárosodás

Alkalmazását azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatitnin‑clearance‑e < 30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e > 30 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell a valzartán‑kezelés során. Ez különösen érvényes abban az esetben, amikor a valzartánt egyéb, olyan betegségek (láz, dehydratio) fennállásakor adják, melyek a vesefunkció károsodásához vezethetnek.

Májkárosodás

A felnőttekhez hasonlóan a súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a valzartán ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a valzartánnal szerzett klinikai tapasztalat korlátozott. A valzartán dózisa ezeknél a betegeknél nem haladhatja meg a 80 mg‑ot.

A Valsartan Krka laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A Valsartan Krka nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként , azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A renin‑angiotenzin rendszer (RAS) kettős blokádja ARB‑kkel, ACE-gátlókkal vagy aliszkirénnel

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott

Lítium

Angiotenzin-konvertáló enzimgátlók vagy angiotenzin II-receptor-antagonisták, – beleértve a valzartánt is – és a lítium egyidejű alkalmazása kapcsán a szérum lítiumszint és –toxicitás visszafordítható emelkedéséről számoltak be. Amennyiben együtt adásuk szükségesnek bizonyul, a szérum lítiumszint gondos monitorozása ajánlott. Ha vízhajtót is alkalmaznak, a lítiumtoxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább növekedhet.

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók és egyéb készítmények, amelyek növelhetik a káliumszintet

Amennyiben szükségesnek tartják egy káliumszintet befolyásoló gyógyszer és a valzartán egyidejű alkalmazását, a plazma káliumszint monitorozása ajánlott.

Egyidejű alkalmazás esetén betartandó óvintézkedések

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID‑ok), beleértve a szelektív COX-2-gátlókat, az acetilszalicilsavat (> 3 g/nap adagban) és a nem-szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentőket

Az angiotenzin II-antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása az antihipertenzív hatás csökkenésével járhat. Továbbá, az angiotenzin II-antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása a vesefunkció-rosszabbodás kockázatának fokozódásához és a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet. Ezért a kezelés elején ajánlott figyelemmel kísérni a veseműködést, illetve biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását.

Transzporterek

In vitro eredmények azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake‑transzporter OATP1B1/OATP1B3 és a hepaticus efflux‑transzporter MRP2 szubsztrátja. A klinikai jelentősége ennek az eredménynek nem ismert. Az uptake‑transzporter-inhibitorok (pl. rifampicin, ciklosporin) vagy az efflux‑transzporter inhibitorok (pl. ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját. Ezekkel a gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés megkezdésekor és befejezésekor megfelelő gondossággal kell eljárni.

Egyéb készítmények

Valzartánnal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban nem észleltek klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat a valzartán és a következő vegyületek egyike között sem: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid.

Gyermekek és serdülők

Hypertoniás gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a vesebetegség gyakori alapbetegség, a valzartán egyéb, olyan hatóanyagokkal való együttes alkalmazásakor, amelyek gátolják a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszert, ami emelheti a szérum káliumszintet, elővigyázatosság javasolt. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az angiotenzin II-receptor-antagonisták (AIIRA) alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az AIIRA alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A terhesség első trimeszterében alkalmazott ACE-gátlókkal történő kezelést követően fellépő teratogenitás kockázatával kapcsolatos epidemiológiai bizonyítékok nem meggyőzőek. Ennek ellenére, a kockázat enyhe növekedése nem zárható ki. Jóllehet az AIIRA‑kezelés kockázatára vonatkozó kontrollos epidemiológiai adatok nem állnak rendelkezésre, az említett gyógyszercsoport esetében hasonló kockázat állhat fenn. Hacsak az AIIRA‑kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA‑kezelést azonnal meg kell szakítani és – szükség esetén – alternatív kezelést kell megkezdeni.

Az AIIRA‑kezelésnek a terhesség II. és III. trimeszterében történő alkalmazásával kapcsolatban ismert, hogy magzatkárosító hatást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponyacsontosodás megkésése) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) fejt ki; lásd továbbá az 5.3 „Preklinikai biztonságossági adatok” pontot.

Amennyiben az AIIRA hatása a terhesség második trimeszterében lépett fel, a veseműködés és a koponyacsont ultrahangos vizsgálata ajánlott.

Azoknál az újszülötteknél, akiknek anyja AIIRA-t szedett, szorosan figyelemmel kell kísérni, hogy előfordul-e hypotonia (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Szoptatás

Mivel nem állnak rendelkezésre adatok a valzartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatosan, a valzartán alkalmazása nem ajánlott, és olyan alternatív kezelést kell előnyben részesíteni a szoptatás ideje alatt, melynek biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek esetében.

Termékenység

A valzartánnak hím és nőstény patkányok esetén 200 mg/kg/nap‑os per os dózisig nincs a reproduktív teljesítményre gyakorolt mellékhatása. Ez a dózis a mg/m² alapon számított maximális javasolt humán dózis 6‑szorosa (a számítások napi 320 mg‑os per os dózist és egy 60 kg‑os beteget tételeznek fel).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy szédülés vagy fáradtság fordulhat elő.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Hypertoniás felnőtt betegeken végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a mellékhatások összesített incidenciája összehasonlítható volt a placebóval, és összhangban van a valzartán farmakológiai tulajdonságaival. Egyik mellékhatás incidenciája sem mutatott összefüggést a dózissal vagy a kezelés időtartamával, illetve a nemmel, korral vagy rasszal sem.

A klinikai vizsgálatokban, illetve a forgalomba hozatalt követően és laboratóriumi vizsgálatok alapján jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat szervrendszerek szerinti lebontásban tartalmazza.

A mellékhatások gyakoriság szerint kerülnek megadásra, amelyek közül a legelsők a leggyakoribbak, a következő egyezmény alapján: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10);

nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A készítmény forgalomba kerülése után és a laboratóriumi eredmények alapján jelentett mellékhatások esetében nem mindig lehet megállapítani a gyakoriságot, ezért ezek a táblázatban „Nem ismert” gyakorisággal szerepelnek.

Hypertonia

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert		Hemoglobinszint-csökkenés, hematokritszint‑csökkenés, neutropenia, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert		Túlérzékenység, beleértve a szérumbetegséget
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem ismert		Emelkedett szérum káliumszint, hyponatraemia
A fül-, és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori		Vertigo
Érbetegségek és tünetek
Nem ismert		Vasculitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori		Köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori		Hasi fájdalom
Nagyon ritka		Intestinalis angiooedema
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert		A májműködés értékeinek emelkedése, beleértve a szérum bilirubin-szint emelkedése
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Nem ismert			Angioneuroticus oedema, dermatitis bullosa kiütés, pruritus
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem ismert			Myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem ismert	Veseelégtelenség és vesekárosodás, a szérum kreatininszint emelkedése
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori	Fáradtság

Gyermekek és serdülők

Hypertonia

A valzartán vérnyomáscsökkentő hatását két randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban (mindkettőt egy kiterjesztett időszak vagy vizsgálat követte) és egy nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték. A vizsgálatokban 711, 6 éves kor feletti és 18 éves kor alatti gyermekgyógyászati beteg vett részt, akiknél fennállt vagy nem állt fenn krónikus vesebetegség, és akik közül 560 valzartán-kezelésben részesült. Az izolált emésztőrendszeri tünetek (például hasi fájdalom, hányinger, hányás) és a szédülés kivételével a 6 éves kor feletti és 18 éves kor alatti gyermekgyógyászati betegek és a korábban, a felnőtt betegek esetén jelentett biztonságossági profilok között nem észleltek lényeges különbségeket a mellékhatások típusában, gyakoriságában és súlyosságában.

A legfeljebb 1 éven át tartó valzartán‑kezelés után a 6‑16 éves gyermekgyógyászati betegek neurokognitív vizsgálata és fejlődésének értékelése összességében nem mutatott ki semmilyen, klinikailag jelentős ártalmas hatást.

560, 6-17 éves kor közötti, olyan hypertoniás gyermekgyógyászati beteggel végeztek összesített analízist, akik vagy monoterápiában kaptak valzartánt (n = 483), vagy valzartánt tartalmazó kombinációs antihipertenzív terápiában (n = 77). Az 560 betegből 86 (15,2%) szenvedett krónikus vesebetegségben (a vizsgálat megkezdésekor a GFR < 90 ml/perc/1,73 m²). Összesen 45 betegnél (8,0%) kellett megszakítani a vizsgálatot nemkívánatos események miatt. Összesen 111 beteg (19,8%) tapasztalt mellékhatásokat, leggyakrabban fejfájást (5,4%), szédülést (2,3%) és hyperkalaemiát (2,3%). Krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a leggyakoribb mellékhatások a hyperkalaemia (12,9%), a fejfájás (7,1%), a kreatininszint emelkedése a vérben (5,9%) és a hypotonia (4,7%) voltak. Azoknál a betegeknél, akiknél nem állt fenn krónikus vesebetegség, a leggyakoribb mellékhatások a fejfájás (5,1%) és a szédülés (2,7%) voltak. A mellékhatásokat gyakrabban figyelték meg azoknál a betegeknél, akik a valzartánt kombinációban szedték más antihipertenzív szerekkel, mint azoknál, akik csak valzartánt szedtek.

A valzartán vérnyomáscsökkentő hatását 1‑6 évesnél fiatalabb gyermekeknél értékelték három randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban (mindegyiket egy kiterjesztett szakasz is követett). Az első vizsgálatban 90, 1‑6 évesnél fiatalabb gyermeknél két halálesetet és a hepaticus transzaminázok aktivitásának jelentős emelkedésének elszigetelt eseteit észlelték. Ezek az esetek egy olyan betegcsoportban következtek be, amelyben komoly kísérőbetegségek fordultak elő. A valzartánnal való ok-okozati összefüggést nem állapították meg. A következő két vizsgálatban, amelybe 202, 1‑6 évesnél fiatalabb gyermeket soroltak be random módon, a valzartán-kezelés során sem a hepaticus transzaminázok aktivitásának jelentős emelkedését, sem halálesetet nem észleltek.

A kétszázkettő (202) hypertoniás gyermek (1‑6 évesnél fiatalabb) bevonásával végzett két következő vizsgálat összesített analízisében minden beteg valzartán-monoterápiát kapott a kettős vak szakaszokban (kivéve a placebo-megvonásos szakaszt). Közülük 186 beteg folytatta a kezelést, vagy kiterjesztett vizsgálatban, vagy nyílt elrendezésű vizsgálati szakaszban. A 202 betegből 33‑nak (16,3%) volt krónikus vesebetegsége (kiindulási érték: eGFR < 90 ml/perc). A kettős vak szakaszban két beteg (1%), a nyílt elrendezésű vagy a kiterjesztett vizsgálatban pedig négy beteg (2,1%) hagyta abba a vizsgálatot nemkívánatos esemény miatt. A kettős vak szakaszban 13 beteg (7,0%) tapasztalt legalább egy mellékhatást. A leggyakoribb mellékhatások a hányás n = 3 (1,6%) és hasmenés n = 2 (1,1%) voltak. A krónikus vesebetegek csoportjában egy mellékhatás (hasmenés) volt. A nyílt elrendezésű vizsgálati szakaszban a betegek 5,4%-a (10/186) tapasztalt legalább egy mellékhatást. A leggyakoribb mellékhatás az étvágycsökkenés volt, amit két beteg (1,1%) jelentett. Mind a kettős vak szakaszban, mind a nyílt elrendezésű szakaszokban jelentettek hyperkalaemiát, mindkét szakaszban egy-egy betegnél. Sem a kettős vak, sem a nyílt elrendezésű vizsgálatokban nem jelentettek hypotoniát vagy szédülést.

Hyperkalaemiát gyakrabban figyeltek meg krónikus vesebetegségben szenvedő 1‑18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél. A hyperkalaemia kockázata magasabb lehet az 1‑5 éves gyermekeknél, mint a 6‑18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél.

Kontrollos klinikai vizsgálatokban a myocardialis infarctuson átesett és/vagy szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél észlelt biztonságossági profil eltér a hypertoniás betegeknél észlelt általános biztonságossági profiltól. Ez a betegek alapbetegségével függhet össze. A myocardialis infarctuson átesett és/vagy szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél észlelt mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra.

Myocardialis infarctus utáni állapot és/vagy szívelégtelenség (csak felnőtt betegeknél vizsgálták)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	Thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	Túlérzékenység, beleértve a szérumbetegséget
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem gyakori	Hyperkalaemia
Nem ismert	Emelkedett szérum káliumszint, hyponatraemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Szédülés, posturalis szédülés
Nem gyakori	Syncope, fejfájás
A fül-, és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori	Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori	Szívelégtelenség
Érbetegségek és tünetek
Gyakori	Hypotonia, orthostaticus hypotonia
Nem ismert	Vasculitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori	Köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	Hányinger, hasmenés
Nagyon ritka	Intestinalis angiooedema
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert	A májműködés értékeinek emelkedése
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori	Angioneuroticus oedema
Nem ismert	Dermatitis bullosa, kiütés, pruritus
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem ismert	Myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori	Veseelégtelenség és vesekárosodás
Nem gyakori	Akut veseelégtelenség, a szérum kreatininszint emelkedése
Nem ismert	A vér karbamid-nitrogénszint emelkedése
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori	Asthenia, fáradtság

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A valzartán túladagolása nagymértékű hypotoniát eredményezhet, ami eszméletvesztéshez, a keringés összeomlásához és/vagy sokkhoz vezethet.

Kezelés

A terápiás intézkedések a bevétel időpontjától, illetve a tünetek jellegétől és súlyosságától függnek, a vérkeringés stabilizálása elsődleges jelentőségű.

Hypotonia előfordulása esetén a beteget fekvő testhelyzetbe kell helyezni, és vérvolumen-korrekciót kell végezni.

A valzartán nagy valószínűséggel nem távolítható el hemodialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II-antagonisták önmagukban, ATC kód: C09C A03

A valzartán egy orálisan hatékony, specifikus angiotenzin II- (Ang‑II) receptor-antagonista. Szelektíven hat az AT₁-receptor altípusra, ami az angiotenzin II ismert hatásaiért felelős. A valzartán okozta AT₁-receptor-blokád miatt a felszaporodó angiotenzin II stimulálhatja a blokkolás alatt nem álló AT₂-receptort, ami úgy tűnik, ellensúlyozza az AT₁-receptor-hatást. A valzartán nem fejt ki részleges agonista hatást az AT₁-receptorokon, és sokkal nagyobb affinitással (kb. 20 000-szeres) kötődik az AT₁-receptorokhoz, mint az AT₂-receptorokhoz. A valzartán nem kötődik egyéb – a cardiovascularis szabályozásban jelentős szerepet játszó – hormonreceptorokhoz vagy ioncsatornákhoz, ill. azokat nem is blokkolja.

A valzartán nem gátolja az ACE, más néven kinináz II működését, ami az Ang I-et Ang II-vé alakítja és a bradikinint lebontja. Az angiotenzin II-receptor-antagonisták nagy valószínűséggel nem okoznak köhögést, mivel nem hatnak az ACE-ra, és nem potenciálják a bradikinint és a P-anyagot.

Azokban a klinikai vizsgálatokban, melyekben a valzartánt ACE-gátlóval hasonlították össze, a száraz köhögés incidenciája szignifikánsan (p < 0,05) kisebb volt a valzartánnal kezelt csoportban, mint az ACE-gátlóval kezelt csoportban (2,6%, ill. 7,9%). Egy olyan klinikai vizsgálatban, melyet azon betegek bevonásával végeztek, akiknek az anamnézisében ACE-gátló-kezelés alatt kialakuló száraz köhögés szerepel, a valzartánt szedő betegek 19,5%-ában, a tiazid diuretikumot szedők 19,0%-ában jelentkezett köhögés, míg az ACE-gátlót szedők esetében 68,5%-ban (p < 0,05).

Valsartan Krka 40 mg filmtabletta

Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus

A VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) vizsgálat randomizált, kontrollos, kettős‑vak nemzetközi tanulmány volt, 14 703 beteg bevonásával, akik heveny szívizominfarktuson estek át és pangásos szívelégtelenség tüneteit, illetve radiológiai jeleit és/vagy a balkamrai szisztolés funkció zavarát mutatták (ami abban nyilvánult meg, hogy az ejekciós frakció ≤ 40% volt a radioizotópos ventriculographia során, vagy ≤ 35% az echocardiographia, illetve kamrai kontrasztos angiographia alkalmával). A betegeket a myocardialis infarctus kezdete után, 12 órától 10 napig terjedő időszakon belül véletlenszerűen sorolták a három kezelési csoport egyikébe: valzartán, kaptopril, vagy valzartán+kaptopril kombinált kezelés. A kezelés átlagosan két évig tartott. Az elsődleges végpont a bármely okból eredő halálozásig eltelt idő volt.

A valzartán ugyanolyan hatásos volt a szívizominfarktus utáni, bármely okból bekövetkező halálozás csökkentésében, mint a kaptopril. A bármely okból eredő halálozás a valzartán (19,9%), a kaptopril (19,5%) és a valzartán+kaptopril (19,3%) kezelést kapó csoportban is hasonló volt. A valzartán és a kaptopril kombinálása nem jelentett plusz előnyt az egyedüli kaptoprilhez képest. Az életkor, a nem, a rassz, az induláskor alkalmazott kezelések, vagy az alapbetegség alapján nem volt különbség a valzartán és a kaptopril között a bármely okból eredő halálozásban. A valzartán hatásos volt a szív- és érrendszeri eredetű halálozás csökkentésében, csökkentette a cardiovascularis halálhoz vezető első eseményig eltelt időt, a szívelégtelenség miatt szükségessé váló kórházi felvételeket és a szívizominfarktus ismétlődését, a szívmegállás miatti újraélesztést és a nem-fatális kimenetelű stroke‑ot (másodlagos végpontot) tekintve is.

A valzartán biztonságossága összhangban van a szívizominfarktus utáni betegek állapotának klinikai lefolyásával. A veseműködés tekintetében a szérum kreatininszint megkétszereződését a valzartánnal kezelt betegek 4,2%‑ánál, a valzartán+kaptopril kombinációval kezelt betegek 4,8%-ánál, míg a kaptoprillal kezelt betegek 3,4%‑ánál figyelték meg. A kezelést a valzartánnal kezelt betegek 1,1%‑ánál, a valzartán+kaptopril kombinációval kezelt betegek 1,3%‑ánál, míg a kaptoprillal kezelt betegek 0,8%‑ánál kellett megszakítani a veseműködés különböző zavarai miatt. Myocardialis infarctus utáni állapotban levő betegek kezelése során mindig meg kell határozni a vesefunkciós értékeket is.

Nem volt különbség a bármely okból eredő, illetve a szív- és érrendszeri eredetű halálozásban vagy morbiditásban, ha béta-blokkolókat alkalmaztak együtt a valzartán+kaptopril kombinációval, az egyedüli valzartánnal, vagy az egyedüli kaptoprillel. A vizsgált gyógyszeres kezeléstől függetlenül a halálozás kisebb volt a béta-blokkolókkal kezelt betegek csoportjában, ami arra utal, hogy a béta‑blokkolóknak az e betegek körében ismert kedvező hatása a jelen vizsgálatban is megmaradt.

Szívelégtelenség

A Val-HeFT randomizált, placebo‑kontrollos, nemzetközi klinikai vizsgálat volt, amelyben a valzartán NYHA II. (62%), III. (36%) és IV. (2%) stádiumú, szívelégtelenségben szenvedő betegek morbiditására és mortalitására kifejtett hatását vizsgálták 5010 olyan betegben, akiknek a balkamrai ejekciós frakciója < 40%, a balkamrai belső diasztolés átmérője (LVIDD) > 2,9 cm/m² volt és konvencionális terápiában részesültek. Az alapszinten adott kezelés ACE-gátlókat (93%), diuretikumokat (86%), digoxint (67%), béta-blokkolókat (36%) jelentett. Az átlagos nyomonkövetés csaknem 2 év volt. A Val-HeFT-ben a valzartán átlagos napi adagja 254 mg volt. A vizsgálatnak 2 primer végpontja volt: bármely okból eredő halálozás (a halálig eltelt idő), illetve összetett mortalitás és szívelégtelenségi morbiditás (az első betegséggel kapcsolatos eseményig eltelt idő), úgymint halál, hirtelen halál újraélesztéssel, szívelégtelenség miatti hospitalizáció, legalább négy órán át tartó ambuláns intravénás inotróp vagy vazodilatátor gyógyszer adása.

A mortalitási okok a valzartán- (19,7%) és placebocsoportban (19,4%) azonosak voltak (p = NS). A kezelés primer haszna az első szívelégtelenség esemény miatti hospitalizációig eltelt idő kockázatának 27,5%-os csökkenése volt (95%-os CI: 17‑37%) (valzartáncsoport: 13,9%, placebocsoport: 18,5%). A hármas kezelést (ACE-gátló, béta-blokkoló és valzartán) kapó betegek esetében az eredmények látszólag a placebo előnyét mutatták (az összetett mortalitás és morbiditás 21,9% volt a placebocsoportban a valzartáncsoportban megfigyelt 25,4%-hoz képest).

A betegek egy olyan alcsoportjában, akik nem kaptak ACE-gátlót (n = 366), jelentkeztek a legjelentősebb előnyök a morbiditásban. Ebben az alcsoportban a valzartánnal a bármely okból bekövetkező halálozás jelentős mértékű, 33%-os csökkenése volt elérhető a placebóhoz képest (95%‑os CI: –6% - 58%) (valzartán: 17,3%, placebo: 27,1%); az összetett mortalitási és morbiditási kockázat is jelentős mértékben, 44%-kal csökkent (valzartán: 24,9%, placebo: 42,5%).

A béta-blokkoló nélkül, ACE-gátlóval kezelt betegeknél a bármely okból bekövetkező halálozás a valzartán- (21,8%) és a placebocsoportban (22,5%) hasonló volt (p = NS). A valzartán hatására az összetett mortalitási és morbiditási kockázat jelentős mértékben, 18,3%-kal csökkent a placebóhoz képest (valzartán: 31,0%, placebo: 36,3%) (95%-os CI: 8% - 28%).

A Val-HeFT teljes populációjában a valzartánnal kezelt betegekben jelentős javulás mutatkozott a NYHA stádium, a szívelégtelenségi tünetek, mint dyspnoe, fáradtság, oedema és rendellenes légzéshangok, tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A valzartánnal kezelt betegek életminősége – a Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life – skála szerint a kezelés végére a placebóhoz képest jobb volt. Az ejekciós frakció a valzartánnal kezelt betegekben szignifikánsan növekedett, a LVIDD szignifikánsan csökkent a kiindulási értékhez képest a kezelés végén, a placebóval összehasonlítva.

Valsartan Krka 80 mg filmtabletta és Valsartan Krka 160 mg filmtabletta

Hypertonia

Hypertoniás betegeknek adva a valzartánt, a vérnyomáscsökkenés a pulzusszám változása nélkül következik be.

A legtöbb betegben, egyszeri per os alkalmazása után az antihipertenzív hatás 2 órán belül kezdődik, és a vérnyomáscsökkenés kb. 4‑6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennáll. Ismételt adagolás során a vérnyomáscsökkenés 2 héten belül kialakul, a maximális hatás 4 héten belül várható és hosszú távú kezelés során is megmarad. Hidroklorotiaziddal kombinálva további szignifikáns vérnyomáscsökkenés érhető el.

A valzartán hirtelen megvonása nem eredményezett rebound hypertoniát és egyéb nemkívánatos klinikai eseményt.

A 2‑es típusú diabetesben és microalbuminuriában is szenvedő hypertoniás betegeknél a valzartánról kimutatták, hogy csökkenti az albumin vizelet útján történő kiválasztását. A MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) vizsgálatban 332, 2‑es típusú diabetesben és microalbuminuriában szenvedő, normális vagy magas vérnyomású és megfelelő veseműködésű (szérum kreatinin < 120 mikromol/l) betegnél (átlagos életkor: 58 év; 265 férfi) tanulmányozták a vizelettel kiválasztott albumin (UAE) csökkenését a valzartán (80‑160 mg/nap) hatására az amplodipinhez (5‑10 mg/nap) képest (valzartán: 58 mikrogramm/perc; amlodipin: 55,4 mikrogramm/perc). 24 hét után a valzartán 42%-kal (–24,2 mikrogramm/perc; 95%‑os CI: ‑40,4 ‑ ‑19,1), az amlopidin pedig kb. 3%-kal (–1,7 mikrogramm/perc; 95%-os CI: –5,6 - 14,9) csökkentette az albumin vizelet útján történő ürülését (p < 0,001) annak ellenére, hogy a vérnyomás hasonló mértékben csökkent a két csoportban.

A DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) vizsgálatban 391 2‑es típusú diabetesben és albuminuriában szenvedő (átlag = 102 mikrogramm/perc; 20-700 mikrogramm/perc), megfelelő veseműködésű (átlagos szérum kreatininszint = 80 mikromol/l), hypertoniás (vérnyomás = 150/88 Hgmm) beteg részvételével mélyrehatóbban tanulmányozták a valzartán hatását a vizelettel kiválasztott albumin csökkenésére. A betegeket véletlenszerűen a három különböző valzartán dózissal (160, 320, ill. 640 mg/nap) kezelt csoport egyikébe sorolták, majd 30 hétig kezelték. A vizsgálat célja az optimális valzartán dózis megállapítása volt, amellyel a 2‑es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegeknél csökkenthető az albumin vizelet útján történő kiválasztása. 30 hét után az albumin vizelet útján történő kiválasztásának százalékos változása a 160 mg valzartán hatására jelentős mértékben, 36%-kal (95%-os CI: 22–47%), 320 mg valzartán hatására pedig 44%-kal csökkent (95%-os CI: 31–54%) az alapszinthez viszonyítva. Ennek alapján arra következtettek, hogy a 2‑es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegekben a 160-320 mg valzartán klinikailag jelentős csökkenést idézett elő az albumin vizelet útján történő kiválasztásában.

Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus

A VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) vizsgálat randomizált, kontrollos, kettős‑vak nemzetközi tanulmány volt, 14 703 beteg bevonásával, akik heveny szívizominfarktuson estek át, és pangásos szívelégtelenség tüneteit, illetve radiológiai jeleit és/vagy a balkamrai szisztolés funkció zavarát mutatták (ami abban nyilvánult meg, hogy az ejekciós frakció ≤ 40% volt a radioizotópos ventriculographia során, vagy ≤ 35% az echocardiographia, illetve kamrai kontrasztos angiographia alkalmával). A betegeket a myocardialis infarctus kezdete után, 12 órától 10 napig terjedő időszakon belül véletlenszerűen sorolták a három kezelési csoport egyikébe: valzartán, kaptopril, vagy valzartán+kaptopril kombinált kezelés. A kezelés átlagosan két évig tartott. Az elsődleges végpont a bármely okból eredő halálozásig eltelt idő volt.

A valzartán ugyanolyan hatásos volt a szívizominfarktus utáni, bármely okból bekövetkező halálozás csökkentésében, mint a kaptopril. A bármely okból eredő halálozás a valzartán (19,9%), a kaptopril (19,5%) és a valzartán+kaptopril (19,3%) kezelést kapó csoportban is hasonló volt. A valzartán és a kaptopril kombinálása nem jelentett plusz előnyt az egyedüli kaptoprilhez képest. Az életkor, a nem, a rassz, az induláskor alkalmazott kezelések, vagy az alapbetegség alapján nem volt különbség a valzartán és a kaptopril között a bármely okból eredő halálozásban. A valzartán hatásos volt a szív- és érrendszeri eredetű halálozás csökkentésében, csökkentette a cardiovascularis halálhoz vezető első eseményig eltelt időt, a szívelégtelenség miatt szükségessé váló kórházi felvételeket és a szívizominfarktus ismétlődését, a szívmegállás miatti újraélesztést és a nem-fatális kimenetelű stroke‑ot (másodlagos végpontot) tekintve is.

A valzartán biztonságossága összhangban van a szívizominfarktus utáni betegek állapotának klinikai lefolyásával. A veseműködés tekintetében a szérum kreatininszint megkétszereződését a valzartánnal kezelt betegek 4,2%‑ánál, a valzartán+kaptopril kombinációval kezelt betegek 4,8%-ánál, míg a kaptoprillal kezelt betegek 3,4%‑ánál figyelték meg. A kezelést a valzartánnal kezelt betegek 1,1%‑ánál, a valzartán+kaptopril kombinációval kezelt betegek 1,3%‑ánál, míg a kaptoprillal kezelt betegek 0,8%‑ánál kellett megszakítani a veseműködés különböző zavarai miatt. Myocardialis infarctus utáni állapotban levő betegek kezelése során mindig meg kell határozni a vesefunkciós értékeket is.

Nem volt különbség a bármely okból eredő, illetve a szív- és érrendszeri eredetű halálozásban vagy morbiditásban, ha béta-blokkolókat alkalmaztak együtt a valzartán+kaptopril kombinációval, az egyedüli valzartánnal, vagy az egyedüli kaptoprillel. A vizsgált gyógyszeres kezeléstől függetlenül a halálozás kisebb volt a béta-blokkolókkal kezelt betegek csoportjában, ami arra utal, hogy a béta‑blokkolóknak az e betegek körében ismert kedvező hatása a jelen vizsgálatban is megmaradt.

Szívelégtelenség

A Val-HeFT randomizált, placebo‑kontrollos, nemzetközi klinikai vizsgálat volt, amelyben a valzartán NYHA II. (62%), III. (36%) és IV. (2%) stádiumú, szívelégtelenségben szenvedő betegek morbiditására és mortalitására kifejtett hatását vizsgálták 5010 olyan betegben, akiknek a balkamrai ejekciós frakciója < 40%, a balkamrai belső diasztolés átmérő (LVIDD) > 2,9 cm/m² volt és konvencionális terápiában részesültek. Az alapszinten adott kezelés ACE-gátlókat (93%), diuretikumokat (86%), digoxint (67%), béta-blokkolókat (36%) jelentett. Az átlagos nyomonkövetés csaknem 2 év volt. A Val-HeFT-ben a valzartán átlagos napi adagja 254 mg volt. A vizsgálatnak 2 primer végpontja volt: bármely okból eredő halálozás (a halálig eltelt idő), illetve összetett mortalitás és szívelégtelenségi morbiditás (az első betegséggel kapcsolatos eseményig eltelt idő), úgymint halál, hirtelen halál újraélesztéssel, szívelégtelenség miatti hospitalizáció, legalább négy órán át tartó ambuláns intravénás inotróp vagy vazodilatátor gyógyszer adása.

A mortalitási okok a valzartán- (19,7%) és placebocsoportban (19,4%) azonosak voltak (p = NS). A kezelés primer haszna az első szívelégtelenség esemény miatti hospitalizációig eltelt idő kockázatának 27,5%-os csökkenése volt (95%-os CI: 17‑37%) (valzartáncsoport: 13,9%, placebocsoport: 18,5%). A hármas kezelést kapó (ACE-gátló, béta-blokkoló és valzartán) betegek esetében az eredmények látszólag a placebo előnyét mutatták (az összetett mortalitás és morbiditás 21,9% volt a placebocsoportban a valzartáncsoportban megfigyelt 25,4%-hoz képest).

A betegek egy olyan alcsoportjában, akik nem kaptak ACE-gátlót (n = 366), jelentkeztek a legjelentősebb előnyök a morbiditásban. Ebben az alcsoportban a valzartánnal a bármely okból bekövetkező halálozás jelentős mértékű, 33%-os csökkenése volt elérhető a placebóhoz képest (95%‑os CI: –6% - 58%) (valzartán: 17,3%, placebo: 27,1%); az összetett mortalitási és morbiditási kockázat is jelentős mértékben, 44%-kal csökkent (valzartán: 24,9%, placebo: 42,5%).

A béta-blokkoló nélkül, ACE-gátlóval kezelt betegeknél a bármely okból bekövetkező halálozás a valzartán- (21,8%) és a placebocsoportban (22,5%) hasonló volt (p = NS). A valzartán hatására az összetett mortalitási és morbiditási kockázat jelentős mértékben, 18,3%-kal csökkent a placebóhoz képest (valzartán: 31,0%, placebo: 36,3%) (95%-os CI: 8% - 28%).

A Val-HeFT teljes populációjában a valzartánnal kezelt betegekben jelentős javulás mutatkozott a NYHA stádium, a szívelégtelenségi tünetek, mint dyspnoe, fáradtság, oedema és rendellenes légzéshangok tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A valzartánnal kezelt betegek életminősége – a Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life – skála szerint a kezelés végére a placebóhoz képest jobb volt. Az ejekciós frakció a valzartánnal kezelt betegekben szignifikánsan növekedett, a LVIDD szignifikánsan csökkent a kiindulási értékhez képest a kezelés végén, a placebóval összehasonlítva.

Valzartán 320 mg filmtabletta

Hypertonia

Hypertoniás betegeknek adva a valzartánt, a vérnyomáscsökkenés a pulzusszám változása nélkül következik be.

A legtöbb betegben, egyszeri per os alkalmazása után az antihipertenzív hatás 2 órán belül kezdődik, és a vérnyomáscsökkenés kb. 4‑6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennáll. Ismételt adagolás során a vérnyomáscsökkenés 2 héten belül kialakul, a maximális hatás 4 héten belül várható és hosszú távú kezelés során is megmarad. Hidroklorotiaziddal kombinálva további szignifikáns vérnyomáscsökkenés érhető el.

A valzartán hirtelen megvonása nem eredményezett rebound hypertoniát és egyéb nemkívánatos klinikai eseményt.

A 2‑es típusú diabetesben és microalbuminuriában is szenvedő hypertoniás betegeknél a valzartánról kimutatták, hogy csökkenti az albumin vizelet útján történő kiválasztását. A MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) vizsgálatban 332 2‑es típusú diabetesben és microalbuminuriában szenvedő, normális vagy magas vérnyomású és megfelelő veseműködésű (szérum kreatinin < 120 mikromol/l) betegnél (átlagos életkor: 58 év; 265 férfi) tanulmányozták a vizelettel kiválasztott albumin (UAE) csökkenését a valzartán (80-160 mg/nap) hatására az amplodipinhez (5-10 mg/nap) képest (valzartán: 58 mikrogramm/perc; amlodipin: 55,4 mikrogramm/perc). 24 hét után a valzartán 42%-kal (–24,2 mikrogramm/perc; 95%-os CI: –40,4 - ‑19,1), az amlopidin pedig kb. 3%-kal (–1,7 mikrogramm/perc; 95%-os CI: –5,6 - 14,9) csökkentette az albumin vizelet útján történő ürülését (p < 0,001) annak ellenére, hogy a vérnyomás hasonló mértékben csökkent a két csoportban.

Egy további (DROP) vizsgálatban 391 2‑es típusú diabetesben és albuminuriában szenvedő (átlag = 102 mikrogramm/perc; 20-700 mikrogramm/perc), megfelelő veseműködésű (átlagos szérum kreatinin = 80 mikromol/l), hypertoniás (vérnyomás = 150/88 Hgmm) beteg részvételével mélyrehatóbban tanulmányozták a valzartán hatását a vizelettel kiválasztott albumin csökkenésére. A betegeket véletlenszerűen a három különböző valzartán dózissal (160, 320, ill. 640 mg/nap) kezelt csoport egyikébe sorolták, majd 30 hétig kezelték. A vizsgálat célja az optimális valzartán dózis megállapítása volt, amellyel a 2‑es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegeknél csökkenthető az albumin vizelet útján történő kiválasztása. 30 hét után az albumin vizelet útján történő kiválasztásának százalékos változása a 160 mg valzartán hatására jelentős mértékben, 36%-kal (95%‑os CI: 22–47%), 320 mg valzartán hatására pedig 44%-kal csökkent (95%-os CI: 31–54%) az alapszinthez viszonyítva. Ennek alapján arra következtettek, hogy a 2‑es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegekben a 160-320 mg valzartán klinikailag jelentős csökkenést idézett elő az albumin vizelet útján történő kiválasztásában.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Gyermekek és serdülők

Hypertonia

A valzartán vérnyomáscsökkentő hatását négy randomizált, kettős‑vak klinikai vizsgálatban, 561, 6‑18 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegnél, valamint 165, 1‑6 éves gyermekgyógyászati betegnél értékelték. Az ezekbe a vizsgálatokba beválogatott gyermekeknél a leggyakoribb, a hypertoniához potenciálisan hozzájáruló, kezelésre szoruló alapbetegségek a vese- és húgyúti megbetegedések és az elhízás voltak.

Klinikai tapasztalat a 6 éves és idősebb gyermekeknél

Egy 261, 6‑16 éves, hypertoniás gyermekgyógyászati beteggel végzett klinikai vizsgálatban azok a betegek, akiknek a testtömege 35 kg alatt volt, 10, 40 vagy 80 mg-os valzartán tablettát kaptak naponta (alacsony, közepes és magas dózis), és azok a betegek, akiknek a testtömege 35 kg vagy annál magasabb volt, 20, 80 és 160 mg-os valzartán tablettát kaptak naponta (alacsony, közepes és magas dózis). A 2. hét végére a valzartán mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást dózisfüggő módon csökkentette.

Összességében mindhárom valzartán dózisszint (alacsony, közepes és magas) jelentősen, sorrendben 8, 10, 12 Hgmm‑rel csökkentette a kiindulási szisztolés vérnyomást. A betegeket ismételten randomizálták, és vagy ugyanazt a valzartán dózist kapták tovább, vagy placebóra váltottak át. Azoknál a betegeknél, akik tovább kapták a valzartán közepes vagy magas dózisait, a legalacsonyabb szisztolés vérnyomás -4 és -7 Hgmm‑rel alacsonyabb volt, mint a placebo‑kezelést kapó betegeknél. A valzartán alacsony dózisát kapó betegek legalacsonyabb szisztolés vérnyomása hasonló volt a placebo‑kezelést kapó betegekéhez. Összességében a valzartán dózisfüggő vérnyomáscsökkentő hatása minden demográfiai alcsoportban hasonló volt.

A második klinikai vizsgálatban 300, 6 évestől 18 évesnél fiatalabb korú hypertoniás gyermekgyógyászati beteg vett részt, és a vizsgálatban való részvételre alkalmas betegek 12 héten keresztül random módon valzartán vagy enalapril tablettát kaptak. A ≥ 18 kg és < 35 kg közötti testtömegű gyermekek 80 mg valzartánt vagy 10 mg enalaprilt kaptak. Azok, akiknek a testtömege ≥ 35 kg és < 80 kg között volt, 160 mg valzartánt vagy 20 mg enalaprilt kaptak. A ≥ 80 kg testtömegűek 320 mg valzartánt vagy 40 mg enalaprilt kaptak. A szisztolés vérnyomásban bekövetkező csökkenés a valzartánt kapó betegeknél (15 Hgmm) és az enalaprilt kapó betegeknél (14 Hgmm) hasonló volt („nem rosszabb, mint” [non-inferiority] p‑érték < 0,0001). Hasonló eredményeket észleltek a diasztolés vérnyomás esetén is, ami a valzartán mellett 9,1 Hgmm‑rel, az enalapril mellett 8,5 Hgmm‑rel csökkent.

Egy harmadik, 150 fő, 6-17 éves gyermekgyógyászati beteg bevonásával végzett, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban a beválasztott betegek (szisztolés vérnyomás nagyobb, mint az életkor, nem és magasság szerinti 95%-os percentilis érték) 18 hónapig valzartánt kaptak, hogy értékeljék a biztonságosságot és a tolerálhatóságot. A vizsgálatban részt vevő 150 betegből 41 egyidejűleg vérnyomáscsökkentő gyógyszert is kapott. A betegek kezdő és fenntartó adagját a testtömeg‑kategóriájuk alapján határozták meg. Azok a gyermekek, akiknek a testtömege > 18 kg ‑  35 kg között volt, 40 mg-ot,, akiknek ≥ 35 kg –  80 kg között volt, 80 mg-ot és akiknek ≥ 80 kg ‑ > 160 kg között volt, 160 mg-ot kaptak, amit egy hét múlva sorrendben 80 mg-ra, 160 mg-ra és 320 mg-ra titráltak. A vizsgálatba bevont betegek fele (50%, n = 75) szenvedett krónikus vesebetegségben, és a betegek 29,3%-ának (44 fő) volt 2. fázisú (GFR: 60–89 ml/perc/1,73 m²) vagy 3. fázisú (GFR: 30–59 ml/perc/1,73 m²) krónikus vesebetegsége. A szisztolés vérnyomás átlagos csökkenése 14,9 Hgmm (az alapérték 133,5 Hgmm) volt az összes beteg esetében, 18,4 Hgmm (az alapérték 131,9 Hgmm) a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél és 11,5 Hgmm (az alapérték 135,1 Hgmm) a krónikus vesebetegségben nem szenvedő betegeknél. A teljes vérnyomáskontrollt (a szisztolés és a diasztolés vérnyomás is kevesebb a 95%-os percentilis értéknél) elérő betegek százalékos aránya valamivel magasabb volt a krónikus vesebetegségben szenvedő csoportban (79,5%), mint a krónikus vesebetegségben nem szenvedő csoportban (72,2%).

Klinikai tapasztalat a 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél

Három klinikai vizsgálatot végeztek 291, 1‑5 éves beteggel. Ezekbe a vizsgálatokba 1 éves kor alatti gyermekeket nem válogattak be.

A 90 betegnél végzett első vizsgálatban a dózisfüggő választ nem tudták kimutatni, de a 75 betegnél végzett második vizsgálatban a nagyobb valzartán dózisok nagyobb vérnyomáscsökkenéssel jártak.

A harmadik vizsgálat egy 6 hetes, randomizált, kettős vak vizsgálat volt, amelyben a valzartán dózisfüggő válaszát értékelték 126, 1 és 5 éves kor közötti, hypertoniás, krónikus vesebetegségben szenvedő vagy nem szenvedő gyermeknél, akiket 0,25 mg/ttkg vagy 4 mg/ttkg dózist kapó csoportokba randomizáltak. A végpontban az átlagos szisztolés vérnyomás/átlagos diasztolés vérnyomás csökkenése 4,0 mg/ttkg valzartán mellett 8,5/6,8 Hgmm, míg 0,25 mg/ttkg valzartán mellett 4,1/0,3 Hgmm volt (p = 0,0157 / p < 0,0001). Hasonlóképpen, a krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekek alcsoportjában az átlagos szisztolés vérnyomás/átlagos diasztolés vérnyomás szintén csökkenést mutatott, 4,0 mg/ttkg valzartán mellett 9,2/6,5 Hgmm‑rel, míg 0,25 mg/ttkg mellett 1,2/+1,3 Hgmm‑rel.

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint a valzartán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekek és serdülők minden alcsoportjánál szívelégtelenségben és a nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus utáni szívelégtelenségben. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A valzartán önmagában történő orális alkalmazása után a készítmény 2-4 órán belül éri el a maximális plazmakoncentrációt a tabletta, és 1‑2 órán belül az oldatos gyógyszerforma esetén. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23% a tabletta, és 39% az oldatos gyógyszerforma esetén. A valzartán szisztémás expozíciója 1,7‑szer, maximális plazmakoncentrációja pedig 2,2‑szer nagyobb az oldat alkalmazása esetén, a tablettákhoz képest.

Táplálékkal együtt történő bevétele esetén a valzartánterhelés (amit a plazmakoncentráció-görbe alatti terület [AUC] mér) kb. 40%‑kal, a maximális plazmakoncentráció (C_max) pedig kb. 50%-kal csökken, jóllehet a dózis bevételét követő 8 óra eltelte után a koncentráció hasonló volt a két csoportban, azaz táplálékkal és éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC csökkenése azonban nem vezet a hatás klinikailag jelentős csökkenéséhez, ezért a valzartán bevehető táplálékkal és étkezéstől függetlenül is.

Eloszlás

A valzartán steady-state (egyensúlyi állapot) megoszlási volumene körülbelül 17 l, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik el kiterjedten a szövetekben. A valzartán erősen kötődik szérumfehérjékhez (94-97%-ban), főleg szérum albuminhoz.

Biotranszformáció

A valzartán nem megy át nagymértékű biotranszformáción, hiszen az adag csupán 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. Egy hidroxi metabolitot azonosítottak a plazmában, alacsony koncentrációban (a valzartán AUC-jének kevesebb mint 10%‑a). Ez a metabolit farmakológiai szempontból inaktív.

Elimináció

A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t_½alfa < 1 óra és t_½béta kb. 9 óra). A valzartán elsősorban biliáris exkréció útján a széklettel (az adag kb. 83%-a) és renális exkréció útján a vizelettel (az adag kb. 13%-a) választódik ki, nagyrészt változatlan formában. Intravénás alkalmazás után a valzartán plazmaclearance-e kb. 2 l/óra, veseclearance-e pedig 0,62 l/óra (a teljes clearance kb. 30%‑a). A valzartán felezési ideje 6 óra.

Valsartan Krka 40 mg filmtabletta, Valsartan Krka 80 mg filmtabletta, Valsartan Krka 160 mg filmtabletta

Szívelégtelenségben szenvedő betegekben:

Szívelégtelenségben szenvedő betegekben a valzartán csúcskoncentráció elérésének átlagos ideje és eliminációs felezési ideje hasonló az egészséges önkéntesekben megfigyeltekhez. A valzartán AUC és C_max értékei a dózisok emelkedésével csaknem arányosak a klinikumban alkalmazott dózisok (napi kétszer 40‑160 mg) esetén. Az átlagos akkumulációs faktor kb. 1,7. Orális alkalmazás után a valzartán látszólagos clearance-e kb. 4,5 l/óra. Szívbetegekben az életkor nem befolyásolja a látszólagos clearance-értéket.

Speciális betegcsoportok

Időskor

Néhány idős egyénben a valzartán szisztémás expozíciója a fiatalabbakhoz képest valamivel nagyobb volt, azonban ennek nem volt klinikai jelentősége.

Beszűkült vesefunkció

Annak megfelelően, hogy e vegyület esetében a renalis clearance a teljes clearance 30%-át teszi ki, nem figyeltek meg korrelációt a vesefunkció és a valzartán szisztémás expozíciója között. Ezért veseműködési zavar (kreatinin-clearance > 10 ml/perc) esetén nem szükséges a dózis módosítása. Nincs tapasztalat a biztonságos alkalmazásra vonatkozóan olyan betegeknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e < 10 ml/perc vagy dialízis-kezelés alatt állnak, ezért a valzartánt óvatossággal kell alkalmazni ezeknél a betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). A valzartán nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez és nem valószínű, hogy eltávolítható dialízissel.

Májkárosodás

A felszívódott adag kb. 70%-a választódik ki az epével, lényegében változatlan formában. Az expozíció (AUC) megduplázódását figyelték meg az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben, az egészséges kísérleti alanyokhoz hasonlítva. Azonban nem figyeltek meg korrelációt a valzartán koncentrációja és a májműködési zavar között. A valzartánt nem vizsgálták súlyos májműködési zavarban szenvedő betegekben (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Egy 26, hypertoniás gyermekgyógyászati beteggel (1‑16 éves) végzett vizsgálatban egyetlen adag valzartán szuszpenzió (átlag: 0,9‑2 mg/kg, 80 mg‑os maximális dózissal) adásakor a valzartán‑clearance (liter/óra/kg) a teljes, 1 évestől 16 éves korig terjedő életkor-tartományban hasonló volt, és az ugyanezt a gyógyszerformát kapó felnőtteknél észlelthez is hasonló volt (lásd az 5.2 pontban a Felszívódás című részt).

Vesekárosodás

Alkalmazását azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e < 30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e > 30 ml/perc. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.

Patkányban az anyai toxikus dózis (600 mg/ttkg/nap), a terhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb testsúlygyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az újszülöttekben (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). A patkányban alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak mg/m² alapon számítva (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték).

A nem-klinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy valzartán dózisok (200‑600 mg/ttkg) patkányokban a vörösvértest-paraméterek (erythrocyták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését, illetve a vese hemodinamikájának (enyhén emelkedett plazma urea, illetve renalis tubularis hyperplasia és basophilia a hímekben) változását okozták. A patkányban alkalmazott dózisok ( 200 mg/ttkg/nap és 600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 6- és 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak mg/m² alapon számítva (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték).

A selyemmajmokban hasonló dózisoknál a változások hasonlóak, de súlyosabbak, különösen a vese tekintetében, ahol a változások nephropathiához vezettek, amely emelkedett urea- és kreatininszinttel járt.

A renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiáját észlelték mindkét fajnál. Valamennyi változást a valzartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amely hosszabb ideig tartó hypotoniához vezet, különösen a selyemmajmokban. Az emberekben a terápiás dózisok esetében a renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiájának nincs jelentősége.

Gyermekek és serdülők

Újszülött/juvenilis patkányoknál (a születést követő 7. naptól a születést követő 70. napig) a valzartán alacsony dózisban történő mindennapos per os adagolása már 1 mg/kg/nap‑os adagnál maradandó, irreverzíbilis vesekárosodást idézett elő (ez a szisztémás expozíció alapján számítva a maximális javasolt 4 mg/kg/nap‑os gyermekgyógyászati adag 10‑35%‑a). Ezek a fent említett hatások az angiotenzin-konvertáló enziminhibitorok és az 1‑es típusú angiotenzin II-blokkolók várható, túlzott farmakológiai hatásait reprezentálják. Ilyen hatásokat akkor észleltek, ha patkányokat az életük első 13 napja alatt kezeltek.

Ez az időszak embereknél a 36. gesztációs hétnek felel meg, ami esetenként embernél a fogamzást követő 44. hétig is meghosszabbodhat. A juvenilis vizsgálatban résztvevő patkányoknak a 70. napig adagolták a valzartánt, és a renalis maturatióra gyakorolt hatásokat (postnatalis 4‑6. hét) nem tudták kizárni. A funkcionális renalis maturatió embereknél az első életévben zajló folyamat. Következésképpen ennek klinikai jelentősége az 1 éves kor alatti gyermekeknél nem zárható ki, miközben a preklinikai adatok az 1 évnél idősebb gyermekeknél nem jeleznek semmiféle biztonságossági problémát.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

laktóz-monohidrát

mikrokristályos cellulóz

povidon

kroszkarmellóz-nátrium

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát.

Filmbevonat

hipromellóz

titán-dioxid (E 171)

makrogol 4000

sárga vas-oxid (E 172) – a valzartán 40 mg, 160 mg és 320 mg filmtablettákban

vörös vas-oxid (E 172) - a valzartán 80 mg, 160 mg és 320 mg filmtablettákban

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

40 mg, 80 mg, 160 mg filmtabletta

PVC/PE/PVDC//Alu buborékcsomagolás.

7 db vagy 10 db vagy 14 db vagy 28 db vagy 30 db vagy 50 db vagy 56 db vagy 60 db vagy 84 db vagy 90 db vagy 98 db vagy 120 db vagy 180 db filmtabletta.

320 mg filmtabletta

PVC/PE/PVDC//Alu buborékcsomagolás.

7 db vagy 10 db vagy 14 db vagy 20 db vagy 28 db vagy 30 db vagy 56 db vagy 60 db vagy 84 db vagy 90 db vagy 98 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Valsartan Krka 40 mg filmtabletta

OGYI-T-22244/01 28×

OGYI-T-22244/02 30×

OGYI-T-22244/03 56×

OGYI-T-22244/04 60×

OGYI-T-22244/05 84×

OGYI-T-22244/06 90×

Valsartan Krka 80 mg filmtabletta

OGYI-T-22244/07 28×

OGYI-T-22244/08 30×

OGYI-T-22244/09 56×

OGYI-T-22244/10 60×

OGYI-T-22244/11 84×

OGYI-T-22244/12 90×

Valsartan Krka 160 mg filmtabletta

OGYI-T-22244/13 28×

OGYI-T-22244/14 30×

OGYI-T-22244/15 56×

OGYI-T-22244/16 60×

OGYI-T-22244/17 84×

OGYI-T-22244/18 90×

Valsartan Krka 320 mg filmtabletta

OGYI-T-22244/19 28×

OGYI-T-22244/20 30×

OGYI-T-22244/21 56×

OGYI-T-22244/22 60×

OGYI-T-22244/23 84×

OGYI-T-22244/24 90×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA:

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. július 30.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. augusztus 1.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. május 1.