VALSOCARD HCT 160 mg/12,5 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Valsocard HCT 80 mg/12,5 mg filmtabletta

Valsocard HCT 160 mg/12,5 mg filmtabletta

Valsocard HCT 160 mg/25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Valsocard HCT 80 mg/12,5 mg filmtabletta

80 mg valzartánt és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Valsocard HCT 160 mg/12,5 mg filmtabletta

160 mg valzartánt és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Valsocard HCT 160 mg/25 mg filmtabletta

160 mg valzartánt és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Valsocard HCT 80 mg/12,5 mg filmtabletta: 29,72 mg laktóz‑monohidrátot és 0,25 mg (szójaolaj tartalmú) lecitint tartalmaz filmtablettánként.

Valsocard HCT 160 mg/12,5 mg filmtabletta: 71,94 mg laktóz‑monohidrátot, 0,50 mg (szójaolaj tartalmú) lecitint és 0,56 mg „Sunset Yellow FCF” (E 110) azofestéket tartalmaz filmtablettánként.

Valsocard HCT 160 mg/25 mg filmtabletta: 59,44 mg laktóz‑monohidrátot és 0,50 mg (szójaolaj tartalmú) lecitint tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Valsocard HCT 80 mg/12,5 mg filmtabletta

Rózsaszínű, ovális, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán mélynyomású ‘V’, a másik oldalán mélynyomású ‘H’ jelöléssel ellátott filmtabletta. A filmtabletta hossza: 11 mm, szélessége: 5,8 mm.

Valsocard HCT 160 mg/12,5 mg filmtabletta

Piros színű, ovális, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán mélynyomású ‘V’, a másik oldalán mélynyomású ‘H’ jelöléssel ellátott filmtabletta. A filmtabletta hossza: 15 mm, szélessége: 6 mm.

Valsocard HCT 160 mg/25 mg filmtabletta

Narancsszínű, ovális, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán mélynyomású ‘V’, a másik oldalán mélynyomású ‘H’ jelöléssel ellátott filmtabletta. A filmtabletta hossza: 15 mm, szélessége: 6 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Essentialis hypertonia kezelése felnőtteknél.

A valzartán/hidroklorotiazid fix dózisú kombináció olyan betegek esetén javallt, akiknek a vérnyomása valzartán vagy hidroklorotiazid monoterápiával nem állítható be megfelelően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A valzartán/hidroklorotiazid ajánlott dózisa naponta egy filmtabletta. Az egyes összetevőkkel külön‑külön végzett dózisemelés javasolt. A hypotonia és az egyéb mellékhatások kockázatának csökkentése céljából az egyes összetevők mennyiségét minden esetben dózisról dózisra kell emelni.

Klinikailag arra alkalmas esetekben a monoterápiáról a fix kombinációra való közvetlen átváltás mérlegelhető azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása valzartán vagy hidroklorotiazid monoterápiával nem állítható be megfelelően, feltéve, hogy az egyes összetevők dózisemelése a javasoltnak megfelelően, lépcsőzetesen történik.

A valzartán/hidroklorotiazidra adott klinikai válaszreakciót a kezelés megkezdése után értékelni kell, és amennyiben a vérnyomás továbbra sem áll be, akkor a dózis bármelyik összetevő mennyiségének növelésével a maximális 320 mg/25 mg adagig emelhető.

Az antihipertenzív hatás két héten belül kialakul.

A legtöbb betegnél a maximális hatás 4 héten belül figyelhető meg. Néhány beteg esetében azonban 4‑8 hetes kezelésre lehet szükség. Ezt figyelembe kell venni a dózisemelés során.

Az alkalmazás módja

A valzartán/hidroklorotiazid étkezés közben vagy attól függetlenül bevehető, a tablettát vízzel kell lenyelni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance  30 ml/perc) nem szükséges a dózis módosítása. A hidroklorotiazid összetevő miatt a valzartán/hidroklorotiazid súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A cholestasissal nem járó enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a valzartán dózis nem haladhatja meg a 80 mg‑ot (lásd 4.4 pont). A valzartán/hidroklorotiazid súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Idősek

Időseknél nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek és serdülők

A valzartán/hidroklorotiazid alkalmazása gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél nem ajánlott, mivel nem állnak rendelkezésre adatok a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan.

4.3 Ellenjavallatok

- A készítmény hatóanyagával (valzartánnal, hidroklorotiaziddal), egyéb szulfonamid‑származékot tartalmazó gyógyszerekkel, szójaolajjal, mogyoróolajjal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd a 4.4 és 4.6 pont).

- Súlyos májkárosodás, továbbá biliáris cirrhosis és cholestasis.

- Súlyos vesekárosodás (kreatinine clearance < 30 ml/perc), anuria.

- Refrakter hypokalaemia, hyponatraemia, hypercalcaemia, és tünetekkel járó hyperuricaemia.

• A Valsocard HCT egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szérum elektrolit eltérések

Valzartán

Egyidejű alkalmazása nem ajánlott káliumpótló készítményekkel, káliummegtakarító diuretikumokkal, káliumtartalmú sópótlókkal vagy egyéb, a káliumszintet esetleg növelő készítményekkel (heparin, stb.). A káliumszintet szükség szerint monitorozni kell.

Hidroklorotiazid

A tiazid diuretikumokkal, köztük a hidroklorotiaziddal végzett kezelés alatt hypokalaemiáról számoltak be. A szérum káliumszint gyakori monitorozása javasolt.

A tiazid diuretikumokkal, köztük a hidroklorotiaziddal végzett kezelés hyponatraemiával és hypochloraemiás alkalosissal jár. A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid is növeli a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiát eredményezhet. A tiazid diuretikumok csökkentik a kalcium kiválasztását, ami hypercalcaemiát eredményezhet.

Mint minden diuretikus kezelést kapó betegnél, a szérum elektrolitszintek rendszeres meghatározását megfelelő időközönként el kell végezni.

Nátrium‑ és/vagy volumenhiányos betegek

A tiazid diuretikumokat, köztük hidroklorotiazidot kapó betegeknél figyelni kell a folyadék‑ vagy elektrolitháztartás zavarára utaló klinikai tüneteket.

Súlyos nátrium‑ és/vagy volumenhiányos (pl. nagydózisú diuretikus kezelésben részesülő) betegeknél ritkán szimptómás hypotonia fordulhat elő a valzartán/hidroklorotiazid‑terápia megkezdésekor. A nátrium- és/vagy volumenhiányt a valzartán/hidroklorotiazid‑kezelés megkezdése előtt rendezni kell.

Súlyos krónikus szívelégtelenségben vagy a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer stimulációjával járó, egyéb betegségekben szenvedő betegek

Olyan (például súlyos szívelégtelenségben szenvedő) betegeknél, akiknek veseműködése a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer aktivitásától függhet, az angiotenzin-konvertáló enzim‑gátlókkal való kezelés oliguria és/vagy progresszív azotaemia, valamint ritkán akut veseelégtelenség kialakulásával volt összefüggésbe hozható. A valzartán/hidroklorotiazid súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél történő alkalmazása nem megalapozott.

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer gátlása miatt ezért nem lehet kizárni, hogy a valzartán/hidroklorotiazid alkalmazása is a veseműködés romlásával járhat. A valzartán/hidroklorotiazid ezeknél a betegeknél nem alkalmazható.

Arteria renalis stenosis

A valzartán/hidroklorotiazid nem alkalmazható olyan betegek hypertoniájának kezelésére, akiknek egy‑ vagy kétoldali arteria renalis stenosisuk van, vagy akik a soliter veséhez vezető arteria stenosisában szenvednek, mivel az ilyen betegeknél a vér karbamid‑ és a szérum kreatininszintje megemelkedhet.

Primer hyperaldosteronismus

Primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegeket nem szabad valzartán/hidroklorotiaziddal kezelni, mivel náluk a renin‑angiotenzin rendszer nem aktív.

Aorta‑ vagy mitrális billentyűszűkület, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia

Minden egyéb értágító készítményhez hasonlóan, az aorta‑ vagy mitrális billentyűszűkületben, illetve hypertrophiás obstructiv cardiomyopathiában (HOCM) szenvedő betegeknél különös óvatosság szükséges.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges dózismódosítás, ha a kreatinin‑clearance  30 ml/perc (lásd 4.2 pont). A szérum kálium‑, kreatinin‑ és húgysavszint időszakos ellenőrzése javasolt, ha a valzartán/hidroklorotiazidot vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák.

Veseátültetés

Jelenleg nincs tapasztalat a valzartán/hidroklorotiazid veseátültetésen átesett betegeknél való biztonságos alkalmazására vonatkozóan.

Májkárosodás

A cholestasissal nem járó enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a valzartán/hidroklorotiazid kellő óvatosság mellett alkalmazandó (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Anamnézisben szereplő angioödéma

Valzartánnal kezelt betegeknél beszámoltak angioödémáról (beleértve a gége és a glottis megduzzadását, ami a légutak elzáródását okozza és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv feldagadását). Közülük néhány beteg esetében már előzőleg is kialakult angioödéma egyéb gyógyszerek (beleértve az ACE-gátlókat) szedése mellett. A Valsocard HCT szedését azonnal abba kell hagyni olyan betegek esetében, akiknél angioödéma alakul ki, és a Valsocard HCT-t nem szabad újra adni (lásd 4.8 pont).

Intestinalis angiooedema

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval (többek között a valzartánnal) kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a valzartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

Systemás lupus erythematosus

Beszámoltak arról, hogy a tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid is súlyosbíthatják vagy aktiválhatják a systemás lupus erythematosust.

Egyéb metabolikus zavarok

A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid is megváltoztathatják a glükóz toleranciát és növelhetik a szérum koleszterin‑, triglicerid‑ és húgysavszintjét. Diabeteses betegeknél az inzulin vagy az orális antidiabetikumok adagjának módosítására lehet szükség.

A tiazidok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztódását, és ismert kalcium‑anyagcserezavar nélkül is a szérum kalciumszint intermittáló és enyhe emelkedését idézhetik elő. A jelentős hypercalcaemia a háttérben meghúzódó hyperparathyreosis bizonyítéka lehet. A tiazidok adását a mellékpajzsmirigy funkciójának vizsgálata előtt abba kell hagyni.

Fényérzékenység

A tiazid diuretikumok mellett fényérzékenységi reakciók eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés alatt fényérzékenységi reakció alakul ki, akkor a kezelés leállítása javasolt. Amennyiben a diuretikum újraadását szükségesnek tartják, akkor a napnak vagy a mesterséges UV‑A sugaraknak kitett területek védelme javasolt.

Terhesség

Terhesség alatt nem szabad angiotenzin II‑receptor antagonista (AIIRA) kezelést kezdeni. Hacsak az AIIRA‑terápia folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amelynek biztonságossági profilja terhesség alatt is megalapozott. Terhesség megállapításakor az AIIRA‑kezelést azonnal meg kell szakítani és – szükség esetén – másik terápiát kell megkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Általános

Kellő óvatosság szükséges az olyan betegeknél, akik korábban túlérzékenységet mutattak más angiotenzin II‑receptor antagonistákra. A hidroklorotiazidra mutatott túlérzékenységi reakciónak az allergiás és az asthmás betegeknél nagyobb a valószínűsége.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma

A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek lehetnek akutan kialakuló látásélesség-csökkenés vagy szemfájdalom, amik jellemzően a gyógyszer-alkalmazás megkezdése után órákkal vagy hetekkel később is jelentkezhetnek. A kezeletlen zárt zugú glaucoma tartós látásvesztéshez vezethet. A kezelés első lépéseként a gyógyszer adagolását kell megszüntetni, amilyen gyorsan csak lehet. Amennyiben a szembelnyomás kontrollálhatatlan marad, a sürgős orvosi vagy sebészeti beavatkozás szükségességét fontolóra kell venni. Korábbi szulfonamid vagy penicillin allergia a zárt zugú glaucoma kialakulásának rizikófaktorai között szerepelhet.

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél.

Nem melanóma típusú bőrrák

A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.

A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Akut légzőszervi toxicitás

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Valsocard HCT adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

Segédanyagok

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Lecitin

A mogyoró‑ vagy szójaolajra túlérzékeny betegek nem szedhetik ezt a készítményt.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

„Sunset Yellow FCF”(E 110) azofesték

A Valsocard HCT 160 mg/12,5 mg filmtabletták „Sunset Yellow FCF” (E 110) azofestéket is tartalmaznak, ami túlérzékenységi reakciót idézhet elő.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mind a valzartánnal, mind a hidroklorotiaziddal összefüggő gyógyszerkölcsönhatások

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Lítium

ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták és tiazidok, köztük a hidroklorotiazid és lítium egyidejű alkalmazása esetén a szérum lítiumszint visszafordítható emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról számoltak be. Mivel a lítium renális clearance-ét a tiazidok csökkentik, Valsocard HCT-kezelés mellett a lítium-toxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább növekedhet. Amennyiben együttadásuk szükségesnek bizonyul, a szérum lítiumszint gondos monitorozása ajánlott.

Elővigyázatosságot igénylő egyidejű alkalmazás

Más vérnyomáscsökkentő szerek

A valzartán/hidroklorotiazid fokozhatja más, vérnyomáscsökkentő tulajdonsággal rendelkező hatóanyagok (pl. guanetidin, metildopa, vazodilatátorok, ACE-gátlók, ARB-k, béta-blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók és direkt renin-inhibitorok [DRI-k]) hatásait.

Presszoraminok (pl. noradrenalin, adrenalin)

A presszor aminokra adott válaszreakció csökkenhet. Ennek a hatásnak a klinikai jelentősége bizonytalan, és nem elegendő ahhoz, hogy eleve kizárja ezek alkalmazását.

Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID‑ok), beleértve a szelektív COX‑2 gátlókat, acetilszalicilsavat (> 3 g/nap) és a nem szelektív nem-szteroid gyulladásgátlókat

A nem-szteroid gyulladásgátlók egyidejű alkalmazás esetén mind az angiotenzin II‑antagonisták, mind a hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatását csökkenthetik. Ráadásul a valzartán/hidroklorotiazid és a nem-szteroid gyulladásgátlók egyidejű alkalmazása a veseműködés romlásához és a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet. Ezért a kezelés elején a veseműködés monitorozása ajánlott, illetve biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását.

A valzartánnal összefüggő gyógyszerkölcsönhatások

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE‑gátlók, angiotenzin II‑receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS‑ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók és egyéb készítmények, amelyek növelhetik a káliumszintet

Amennyiben szükségesnek tartják egy káliumszintet befolyásoló gyógyszer és a valzartán egyidejű alkalmazását, a plazma káliumszint monitorozása ajánlott.

Transzporterek

In vitro eredmények azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake transzporter OATP1B1/OATP1B3 és a hepaticus efflux transzporter MRP2 szubsztrátja. A klinikai jelentősége ennek az eredménynek nem ismert. Az uptake transzporter inhibitorok (pl. rifampicin, ciklosporin) vagy az efflux transzporter inhibitorok (pl. ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját. Ezekkel a gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés megkezdésekor és befejezésekor megfelelő gondossággal kell eljárni.

Nincs gyógyszerkölcsönhatás

Valzartánnal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban nem észleltek klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat a valzartán és a következő vegyületek egyike között sem: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid. A digoxin és az indometacin kölcsönhatásba léphet a valzartán/hidroklorotiazid hidroklorotiazid összetevőjével is (lásd a hidroklorotiaziddal összefüggő kölcsönhatásokat).

A hidroklorotiaziddal összefüggő gyógyszerkölcsönhatások

Elővigyázatosságot igénylő egyidejű alkalmazás

Káliumvesztéssel és hypokalaemiával járó gyógyszerek (pl. kaliuretikus diuretikumok, kortikoszteroidok, laxatívumok, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G, szalicilsav és származékai)

Ha ezeket a gyógyszereket a hidroklorotiazid/valzartán kombinációval együtt rendelik, akkor a plazma káliumszint monitorozása javasolt. Ezek a gyógyszerek felerősíthetik a hidroklorotiazid szérum káliumszintre gyakorolt hatását (lásd 4.4 pont).

Gyógyszerek, amelyek torsades de pointes‑ot okozhatnak

• I/A csoportba tartozó antiarrhythmicumok (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid)

• III. csoportba tartozó antiarrhythmicumok (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid)

• Néhány antipszichotikum (pl. tioridazin, klórpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

• Egyéb gyógyszerek (pl. bepridil, ciszaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, ketanszerin, mizolasztin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, iv. vinkamin)

A hypokalaemia kockázata miatt a hidroklorotiazidot óvatosan kell alkalmazni, ha olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek torsades de pointes‑ot okozhatnak.

Digitálisz glikozidok

Nemkívánatos hatásként tiazid indukálta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia fordulhat elő, ami digitálisz indukálta cardialis arrhythmiák kialakulásának kedvez.

Kalciumsók és D‑vitamin

A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid D‑vitaminnal vagy kalciumsókkal történő együttes alkalmazása elősegítheti a szérum kalciumszint emelkedését. A tiazid típusú diuretikumok kalciumsókkal történő egyidejű alkalmazása a tubuláris kalciumreabszorpció növelésével hypercalcaemiához vezethet a hypercalcaemiára hajlamos betegeknél (pl. hyperparathyreosis, rosszindulatú betegségek vagy D-vitamin-mediált kórképek).

Antidiabetikumok (orális készítmények és inzulin)

A tiazid‑kezelés befolyásolhatja a glükóz toleranciát. Szükségessé válhat az antidiabetikum dózisának módosítása.

A metformint kellő óvatossággal kell alkalmazni a laktát‑acidózis kockázata miatt, amit a hidroklorotiaziddal összefüggő, potenciálisan kialakuló funkcionális veseelégtelenség okoz.

Béta‑blokkolók és diazoxid

A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid béta‑blokkolókkal történő együttes alkalmazása növelheti a hyperglykaemia kockázatát. A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid fokozhatja a diazoxid hyperglykaemiás hatását.

Köszvény kezelésére alkalmazott gyógyszerek (probenecid, szulfinpirazon és allopurinol)

Az uricosuriás gyógyszerek dózisának módosítása válhat szükségessé, mivel a hidroklorotiazid emelheti a szérum húgysavszintet. A probenecid vagy a szulfinpirazon adagjának emelésére lehet szükség. A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid együttes alkalmazása növelheti az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók előfordulási gyakoriságát.

Antikolinerg készítmények (pl. atropin, biperiden) és a tápcsatorna motilitását növelő egyéb gyógyszerek

Az antikolinerg hatóanyagok – nyilvánvalóan a tápcsatorna motilitásának és a gyomorürülés sebességének csökkentése révén – növelhetik a tiazid‑típusú diuretikumok biohasznosulását. Ezzel szemben a prokinetikus hatóanyagok, például a ciszaprid csökkenthetik a tiazid-típusú diuretikumok biohasznosulását.

Amantadin

A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid növelhetik az amantadin okozta mellékhatások kockázatát.

Kolesztiramin és kolesztipol‑gyanták

A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid felszívódása az anioncserélő gyanták jelenlétében csökken. Ezért a kölcsönhatások lehetőség szerinti minimalizálása érdekében a hidroklorotiazid és a gyanta adásának szétválasztása javasolt, például a hidroklorotiazidot legalább 4 órával a gyanták adása előtt vagy azt követően 4-6 órával kell alkalmazni.

Cytotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát)

A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid csökkenthetik a cytotoxikus szerek kiválasztódását, és potencírozhatják azok myelosuppressiv hatásait.

Nem depolarizáló harántcsíkolt izom‑relaxánsok (pl. tubokurarin)

A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid potencírozhatják a kuráre‑származékok hatásait.

Ciklosporin

A ciklosporinnal történő egyidejű kezelés növelheti a hyperuricaemia és a köszvény‑típusú szövődmények kockázatát.

Alkohol, anaestheticumok, narcoticumok és sedativumok

A tiazid diuretikumok és a szintén vérnyomáscsökkentő hatással (pl. a szimpatikus idegrendszeri aktivitás vagy a direkt vazodilatátor aktivitás csökkentése által) rendelkező hatóanyagok egyidejű alkalmazása orthostaticus hypotoniát válthat ki.

Metildopa

A metildopával és a hidroklorotiaziddal végzett egyidejű kezelést kapó betegeknél egyedülálló esetekben haemolyticus anaemiáról számoltak be.

A szérum nátriumszintet befolyásoló gyógyszerek

A vízhajtók hyponatraemiás hatását felerősítheti az olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, mint például az antidepresszánsok, antipszichotikumok, antiepileptikumok, stb. Ezeknek a gyógyszereknek a hosszan tartó alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt.

Jódozott kontrasztanyagok

Diuretikum‑indukálta dehydratio esetén fokozott a heveny veseelégtelenség kockázata, főként jódozott készítmények nagy dózisai esetén. A betegeket ezek alkalmazása előtt rehidrálni kell.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Valzartán

Az angiotenzin II‑receptor antagonisták (AIIRA) alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az AIIRA alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A terhesség első trimeszterében alkalmazott ACE‑gátlókkal történő kezelést követően fellépő teratogenitás kockázatával kapcsolatos epidemiológiai bizonyítékok nem meggyőzőek. Ennek ellenére, a kockázat enyhe növekedése nem zárható ki. Jóllehet az angiotenzin II‑receptor antagonista (AIIRA) kezelés kockázatára vonatkozó kontrollált epidemiológiai adatok nem állnak rendelkezésre, az említett gyógyszercsoport esetében hasonló kockázat állhat fenn. Hacsak az AIIRA‑kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan másik vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amelyek biztonságossági profilja a terhesség alatt is kellően megalapozott. Terhesség megállapításakor az AIIRA‑kezelést azonnal meg kell szakítani és – szükség esetén – másik terápiát kell megkezdeni.

Az AIIRA‑kezelés általi expozíció a terhesség II. és III. trimeszterében igazoltan magzatkárosító hatást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponyacsontosodás megkésése) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) idéz elő (lásd még az 5.3 pont).

Amennyiben az AIIRA expozíció a terhesség második trimeszterében lépett fel, a veseműködés és a koponyacsont ultrahangos vizsgálata ajánlott.

Azoknál az újszülötteknél, akiknek anyja AIIRA‑t szedett, szorosan figyelemmel kell kísérni, hogy előfordul-e hypotonia (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid terhesség és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak. A hidroklorotiazid átjut a placentán. Farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második és harmadik trimeszter alatt alkalmazott hidroklorotiazid ronthatja a foeto‑placentáris perfúziót és foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, például icterust, az elektrolit‑egyensúly felborulását és thrombocytopeniát.

Szoptatás

Nem állnak rendelkezésre adatok a valzartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatosan. A hidroklorotiazid kiválasztódik az emberi anyatejbe. Ezért a valzartán/hidroklorotiazid szoptatás alatti alkalmazása nem javasolt. Olyan alternatív kezelést kell előnyben részesíteni, amelynek szoptatás alatti biztonságossági profilja jobban megalapozott, különösen, ha az anya újszülött vagy koraszülött csecsemőjét szoptatja.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A valzartán/hidroklorotiazid gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy esetenként szédülés vagy fáradtság fordulhat elő.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A valzartán és a hidroklorotiazid együttes adásakor a placebónál nagyobb gyakorisággal előforduló, klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások és laboratóriumi eltérések, valamint a forgalomba hozatalt követő eseti beszámolók az alábbiakban szervrendszerenként kerülnek felsorolásra. Azok a mellékhatások, amelyekről ismert, hogy az önállóan adott összetevő esetén kialakulnak, de a klinikai vizsgálatok során mégsem észlelték, a valzartán/hidroklorotiazid‑kezelés alatt is kialakulhatnak.

A gyógyszer‑mellékhatások gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra, elsőként a leggyakoribb, az alábbi megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A valzartán/hidroklorotiazid alkalmazása mellett kialakuló mellékhatások gyakoriságai

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem gyakori	dehydratio
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	paraesthesia
Nagyon ritka	szédülés
Nem ismert	ájulás
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori	homályos látás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori	tinnitus
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori	hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori	köhögés
Nem ismert	nem szív eredetű pulmonalis oedema
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka	diarrhoea
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem gyakori	myalgia
Nagyon ritka	arthralgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem ismert	vesekárosodás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori	fáradtság
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nem ismert	emelkedett szérum húgysavszint, emelkedett szérum bilirubin- és szérum kreatininszint, hypokalaemia, hyponatraemia, emelkedett karbamidnitrogénszint, neutropenia

Az egyes összetevőkre vonatkozó további információk

A korábban az egyes összetevők valamelyike esetén jelentett mellékhatások a valzartán/hidroklorotiazid esetén is potenciális nemkívánatos hatásként jelentkezhetnek, még akkor is, ha ezeket a klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő időszak alatt nem észlelték.

2. táblázat A valzartán alkalmazása mellett kialakuló mellékhatások gyakoriságai

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	csökkent haemoglobinszint, csökkent haematocrit, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	egyéb túlérzékenységi/allergiás reakciók, beleértve a szérumbetegséget is
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem ismert	a szérum káliumszint emelkedése, hyponatraemia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori	vertigo
Érbetegségek és tünetek
Nem ismert	vasculitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	hasi fájdalom
Nagyon ritka	intestinalis angiooedema
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert	a májfunkciós értékek emelkedése
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem ismert	angiooedema, dermatitis bullosa, bőrkiütés, pruritus
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem ismert	veseelégtelenség

3. táblázat A hidroklorotiazid alkalmazása mellett kialakuló mellékhatások gyakoriságai

A hidroklorotiazidot sok éve széles körben rendelik, gyakran magasabb dózisokban, mint amelyek a valzartán/hidroklorotiazid kombinációban vannak. Az alábbi mellékhatásokról számoltak be a tiazid diuretikum monoterápiával, köztük a hidroklorotiaziddal kezelt betegeknél:

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nem ismert		nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és Laphámsejtes rák)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Ritka	thrombocytopenia néha purpurával
Nagyon ritka	agranulocytosis, leukopenia, haemolyticus anaemia, csontvelődepresszió
Nem ismert	aplasticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka	túlérzékenységi reakciók
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	hypokalaemia, emelkedett szérum lipidszintek (főként nagyobb adagoknál)
Gyakori	hyponatraemia, hypomagnesaemia, hyperuricaemia
Ritka	hypercalcaemia, hyperglykaemia, glucosuria és a diabeteses anyagcserestátusz romlása
Nagyon ritka	hypochloraemiás alkalosis
Pszichiátriai kórképek
Ritka	depresszió, alvászavarok
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Ritka	fejfájás, szédülés, paraesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Ritka		látásromlás
Nem ismert		choroidealis effusio, akut zárt zugú glaucoma
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Ritka	cardialis arrhythmiák
Érbetegségek és tünetek
Gyakori	orthostaticus hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon ritka	respiratorikus distress, beleértve a pneumonitist és a pulmonalis oedemát, akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	étvágytalanság, enyhe hányinger és hányás
Ritka	obstipatio, gastrointestinális diszkomfort, hasmenés
Nagyon ritka	pancreatitis
Máj- és epebetegségek illetve tünetek
Ritka	intrahepaticus cholestasis vagy icterus
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem ismert	vesekárosodás, akut veseelégtelenség
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori	urticaria és egyéb típusú kiütések
Ritka	fényérzékenység
Nagyon ritka	vasculitis necrotisans és toxicus epidermalis necrolysis, cutan lupus erythematosus‑szerű reakciók, a cutan lupus erythematosus reaktivációja
Nem ismert	erythema multiforme
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem ismert	láz, gyengeség
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem ismert	izomgörcs
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Gyakori	impotencia

Kiválasztott mellékhatások leírása

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A valzartán túladagolása nagymértékű hypotoniát okozhat, ami az éberségi szint csökkenéséhez, keringés összeomlásához és/vagy shockhoz vezethet. Emellett a következő panaszok és tünetek jelentkezhetnek a hidroklorotiazid összetevő túladagolása következtében: hányinger, somnolencia, hypovolaemia és szívritmuszavarokkal és izomgörcsökkel járó elektrolitzavarok.

Kezelés

A terápiás intézkedések a lenyelés időpontjától, illetve a tünetek típusától és súlyosságától függnek; a vérkeringés stabilizálása elsődleges jelentőségű.

Hypotonia előfordulása esetén a beteget fekvő testhelyzetbe kell helyezni, és gyorsan só‑ és volumenpótlást kell végezni.

A valzartán erős plazmakötődése következtében hemodialízissel nem távolítható el, ezzel szemben a hidroklorotiazid ürülése dialízissel elérhető.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin‑II‑antagonisták és diuretikumok, valzartán és diuretikumok, ATC kód: C09DA03.

Valzartán/hidroklorotiazid

Egy 12,5 mg hidroklorotiaziddal nem megfelelően beállított betegekkel végzett kettős vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban szignifikánsan nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (14,9/11,3 Hgmm), mint a 12,5 mg hidroklorotiazid (5,2/2,9 Hgmm) és a 25 mg hidroklorotiazid (6,8/5,7 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a csökkenés ≥ 10 Hgmm) a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (60%), mint a 12,5 mg hidroklorotiazidra (25%) és a 25 mg hidroklorotiazidra (27%).

Egy 80 mg valzartánnal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban szignifikánsan nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (9,8/8,2 Hgmm), mint a 80 mg valzartán (3,9/5,1 Hgmm) és a 160 mg valzartán (6,5/6,2 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek szignifikánsan nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a csökkenés ≥ 10 Hgmm) a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (51%), mint a 80 mg valzartánra (36%) és a 160 mg valzartánra (37%).

Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű, a valzartán/hidroklorotiazid különböző dózisú kombinációit a benne lévő összetevőkkel összehasonlító vizsgálatban szignifikánsan nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (16,5/11,8 Hgmm), mint a placebo (1,9/4,1 Hgmm), illetve mind a 12,5 mg hidroklorotiazid (7,3/7,2 Hgmm), mind pedig a 80 mg valzartán (8,8/8,6 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek szignifikánsan nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a csökkenés ≥ 10 Hgmm) a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (64%), mint a placebóra (29%) és a hidroklorotiazidra (41%).

Egy 12,5 mg hidroklorotiaziddal nem megfelelően beállított betegekkel végzett kettős vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban szignifikánsan nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (12,4/7,5 Hgmm), mint a 25 mg hidroklorotiazid (5,6/2,1 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek szignifikánsan nagyobb százaléka reagált (vérnyomás < 140/90 Hgmm vagy a szisztolés vérnyomáscsökkenés ≥ 20 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomáscsökkenés ≥ 10 Hgmm) a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (50%), mint a 25 mg hidroklorotiazidra (25%).

Egy 160 mg valzartánnal nem megfelelően beállított betegekkel végzett kettős vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban szignifikánsan nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg mind a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (14,6/11,9 Hgmm), mind pedig a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (12,4/10,4 Hgmm) esetén egyaránt, mint a 160 mg valzartán (8,7/8,8 Hgmm) esetén. A 160/25 mg‑os és a 160/12,5 mg‑os adagok esetén mért vérnyomáscsökkenés közti különbség szintén elérte a statisztikai szignifikancia mértékét. Ezen felül a betegek szignifikánsan nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a csökkenés ≥ 10 Hgmm) a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (68%) és a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (62%), mint a 160 mg valzartánra (49%).

Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű, a valzartán/hidroklorotiazid különböző dózisú kombinációit a benne lévő összetevőkkel összehasonlító vizsgálatban szignifikánsan nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 160/12,5 mg (17,8/13,5 Hgmm), illetve a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (22,5/15,3 Hgmm), mint a placebo (1,9/4,1 Hgmm), illetve a megfelelő monoterápiák, azaz a 12,5 mg hidroklorotiazid (7,3/7,2 Hgmm), a 25 mg hidroklorotiazid (12,7/9,3 Hgmm) és a 160 mg valzartán (12,1/9,4 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek szignifikánsan nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a csökkenés ≥ 10 Hgmm) a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid (81%) és a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (76%), mint a placebóra (29%), illetve a megfelelő monoterápiákra, azaz a 12,5 mg hidroklorotiazidra (41%), a 25 mg hidroklorotiazidra (54%) és a 160 mg valzartánra (59%).

A valzartánnal és hidroklorotiaziddal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a szérum káliumszint dózisfüggő csökkenése fordult elő. A szérum káliumszint csökkenése gyakrabban következett be azoknál a betegeknél, akik 25 mg hidroklorotiazidot kaptak, mint azoknál, akiknek 12,5 mg hidroklorotiazidot adtak. A valzartán/hidroklorotiazid kombinációval végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a hidroklorotiazid káliumszint‑csökkentő hatását a valzartán káliummegtakarító hatása csökkentette.

A valzartánnal együtt adott hidroklorotiazid kombináció cardiovascularis mortalitásra és morbiditásra gyakorolt kedvező hatásai jelenleg nem ismertek.

Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a hidroklorotiaziddal végzett hosszantartó kezelés csökkenti a cardiovascularis mortalitás és morbiditás kockázatát.

Valzartán

A valzartán orálisan aktív, hatékony, specifikus angiotenzin II (Ang II)‑receptor‑antagonista. A valzartán szelektíven hat az AT₁‑receptor altípusra, ami az angiotenzin II ismert káros hatásaiért felelős. A valzartán okozta AT₁‑receptorblokád miatt a felszaporodó angiotenzin II stimulálhatja a blokkolás alatt nem álló AT₂‑receptort, ami úgy tűnik, ellensúlyozza az AT₁‑receptor hatást. A valzartán nem fejt ki részleges agonista hatást az AT₁‑receptorokon, és sokkal nagyobb affinitással (kb. 20 000‑szeres) kötődik az AT₁‑receptorokhoz, mint az AT₂‑receptorokhoz. A valzartán nem kötődik egyéb – a cardiovascularis szabályozásban jelentős szerepet játszó – hormon-receptorokhoz vagy ioncsatornákhoz, ill. azokat nem is blokkolja.

A valzartán nem gátolja az ACE, más néven kinináz II működését, ami az Ang I‑et Ang II‑vé alakítja és a bradikinint lebontja. Az angiotenzin II‑receptor antagonisták nagy valószínűséggel nem okoznak köhögést, mivel nem hatnak az ACE‑ra, és nem potenciálják a bradikinint és a P anyagot. Azokban a klinikai vizsgálatokban, melyekben a valzartánt ACE‑gátlóval hasonlították össze, a száraz köhögés incidenciája szignifikánsan (p < 0,05) kisebb volt a valzartánnal kezelt csoportban, mint az ACE‑gátlóval kezelt csoportban (2,6%, ill. 7,9%). Egy olyan klinikai vizsgálatban, melyet azon betegek bevonásával végeztek, akiknek az anamnézisében ACE‑gátló kezelés alatt kialakuló száraz köhögés szerepel, a valzartánt szedő betegek 19,5%‑ában, a tiazid diuretikumot szedők 19,0%‑ában jelentkezett köhögés, míg az ACE‑gátlót szedők esetében 68,5%‑ban (p < 0,05).

Hypertoniás betegeknek adva a valzartánt, a vérnyomáscsökkenés a pulzusszám változása nélkül következik be. A legtöbb betegnél, egyszeri per os alkalmazása után az antihipertenzív hatás 2 órán belül kezdődik, és a vérnyomáscsökkenés kb. 4‑6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennáll. Ismételt adagolás során a maximális vérnyomáscsökkenés bármely dózis esetén 2–4 héten belül bekövetkezett, és a hosszantartó kezelés alatt fennmaradt. Hidroklorotiaziddal kombinálva további jelentős vérnyomáscsökkenés érhető el.

A valzartán hirtelen megvonása nem eredményezett rebound hypertoniát és egyéb nem kívánt klinikai eseményt.

A 2‑es típusú diabetesben és microalbuminuriában is szenvedő hypertoniás betegeknél a valzartánról kimutatták, hogy csökkenti az albumin vizelet útján történő kiválasztását. A MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan/Microalbuminuria csökkentése valzartánnal) vizsgálatban 332, 2‑es típusú diabetesben és microalbuminuriában szenvedő, normális vagy magas vérnyomású és megfelelő veseműködésű (szérum‑kreatinin < 120 mikromol/l) betegnél (átlagos életkor: 58 év; 265 férfi) tanulmányozták a vizelettel kiválasztott albumin (UAE) csökkenését a valzartán (80‑160 mg/nap) hatására az amplodipinhez (5‑10 mg/nap) képest (valzartán: 58 mikrogramm/perc; amlodipin: 55,4 mikrogramm/perc). 24 hét után a valzartán 42%‑kal (–24,2 mikrogramm/perc; 95%-os CI: –40,4 - –19,1), az amlopidin pedig kb. 3%‑kal (–1,7 mikrogramm/perc; 95%-os CI: –5,6 - 14,9) csökkentette az albumin vizelet útján történő ürülését (p < 0,001) annak ellenére, hogy a vérnyomás hasonló mértékben csökkent a két csoportban. A Diovan Reduction of Proteinuria/Diovan proteinuria csökkentése (DROP) vizsgálatban 391, 2‑es típusú diabetesben és albuminuriában szenvedő (átlag=102 mikrogramm/perc; 20‑700 mikrogramm/perc), megfelelő veseműködésű (átlagos szérumkreatinin = 80 mikromol/l), hypertoniás (vérnyomás = 150/88 Hgmm) beteg részvételével mélyrehatóbban tanulmányozták a valzartán hatását a vizelettel kiválasztott albumin csökkenésére. A betegeket véletlenszerűen a három különböző valzartán dózissal (160, 320, ill. 640 mg/nap) kezelt csoport egyikébe sorolták, majd 30 hétig kezelték. A vizsgálat célja az optimális valzartán dózis megállapítása volt, amellyel a 2‑es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegeknél csökkenthető az albumin vizelet útján történő kiválasztása. 30 hét után az albumin vizelet útján történő kiválasztásának százalékos változása a 160 mg valzartán hatására jelentős mértékben, 36%‑kal (95%-os CI: 22 – 47%), 320 mg valzartán hatására pedig 44%‑kal csökkent (95%-os CI: 31 – 54%) a kiindulási szinthez viszonyítva. Ennek alapján arra következtettek, hogy a 2‑es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegeknél a 160‑320 mg valzartán klinikailag jelentős csökkenést idézett elő az albumin vizelet útján történő kiválasztásában.

Egyéb: A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE‑gátló és angiotenzin II‑receptor blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE‑gátlók és angiotenzin II‑receptor blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE‑gátlók és angiotenzin II‑receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE‑gátló vagy angiotenzin II‑receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel, 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Hidroklorotiazid

A tiazid diuretikumok elsősorban a vese distalis kanyarulatos csatornáiban hatnak. Kimutatták, hogy a vese cortexében van egy nagy affinitású receptor, ami a tiazid diuretikumok elsődleges kötődési helye, ezen gátolják a Na/Cl transzportot a distalis kanyarulatos csatornákban. A tiazidok hatásmechanizmusa feltehetőleg a Cl^- helyért történő kompetíció útján a Na^+/Cl^- symporter gátlásán keresztül érvényesül, ezáltal befolyásolva az elektrolit‑reabszorpció mechanizmusát: megközelítőleg azonos mértékben direkt módon növelik a Na⁺ és Cl^- kiválasztást, és indirekt módon a diuretikus hatás révén csökkentik a plazmavolument, ennek következtében növelik a plazma renin aktivitását, növelik az aldoszteron szekréciót, továbbá a vizelettel történő káliumvesztést, és csökkentik a szérum káliumszintet. Mivel a renin‑aldoszteron közti kapcsolat az angiotenzin II közvetítésével jön létre, valzartán együttadásával a szérum káliumszintcsökkenés nem olyan kifejezett, mint ami a hidroklorotiazid monoterápia esetén észlelhető.

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95%-os CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95%-os CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95%-os CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Valzartán/hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid szisztémás biohasznosulása a valzartánnal való együttes adásakor kb. 30%‑kal csökken. A valzartán kinetikáját nem befolyásolja számottevően a hidroklorotiaziddal való együttes alkalmazás. Ez a megfigyelt interakció nem befolyásolja a valzartán és hidroklorotiazid kombinált alkalmazását, mivel a kontrollos klinikai vizsgálatok egyértelmű antihipertenzív hatást mutattak ki, ami nagyobb mértékű volt, mint bármelyik hatóanyag monoterápiában történő alkalmazása vagy placebo adása esetén.

Valzartán

Felszívódás

A valzartán önmagában történő orális alkalmazása után a készítmény 2‑4 órán belül éri el a maximális plazmakoncentrációt. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23%. Táplálékkal együtt való bevétele esetén a valzartán‑expozíció (amit a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület [AUC] mér) kb. 40%‑kal, a maximális plazmakoncentráció (C_max) pedig kb. 50%‑kal csökken, jóllehet a dózis bevételét követő 8 óra eltelte után a koncentráció hasonló volt a két csoportban, azaz táplálékkal és éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC csökkenése azonban nem vezet a hatás klinikailag jelentős csökkenéséhez, ezért a valzartán bevehető táplálékkal és étkezéstől függetlenül is.

Eloszlás

A valzartán steady‑state (dinamikus egyensúlyi állapot) eloszlási volumene körülbelül 17 l, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik el kiterjedten a szövetekben. A valzartán erősen kötődik szérumfehérjékhez (94‑97%‑ban), főleg szérum albuminhoz.

Biotranszformáció

A valzartán nem megy át nagymértékű biotranszformáción, hiszen az adag csupán 20%‑a nyerhető vissza metabolitok formájában. Egy hidroxi‑metabolitot azonosítottak a plazmában, alacsony koncentrációban (a valzartán plazmakoncentráció alatti görbéjének kevesebb, mint 10%‑a). Ez a metabolit farmakológiai szempontból inaktív.

Elimináció

A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t_½alfa <1 óra és t_½béta kb. 9 óra). A valzartán elsősorban a széklettel (az adag kb. 83%‑a) és a vizelettel (az adag kb. 13%‑a) választódik ki, nagyrészt változatlan formában. Intravénás alkalmazás után a valzartán plazma clearance‑e kb. 2 l/óra, vese clearance‑e pedig 0,62 l/óra (a teljes clearance kb. 30%‑a). A valzartán féléletideje 6 óra.

Hidroklorotiazid

Felszívódás

Egy per os adag után a hidroklorotiazid felszívódása gyors (t_max kb. 2 óra), az abszorpció hasonló karakterisztikát mutat tabletta és szuszpenzió esetében. A hidroklorotiazid abszolút biohasznosulása per os alkalmazás esetén 60‑80%. Étellel egyidejűleg alkalmazva az éhgyomri állapottal összehasonlítva a hidroklorotiazid szisztémás hasznosulásának növekedéséről és csökkenéséről is beszámoltak. E hatások mértéke kicsi és klinikai jelentősége csekély. Az átlagos AUC emelkedése lineáris és a terápiás tartományban a dózissal arányos. Ismételt adagoláskor a hidroklorotiazid kinetikája nem változik és napi egyszeri adagoláskor az akkumuláció minimális.

Eloszlás

Az eloszlási és eliminációs kinetikát általánosságban bi‑exponenciális csökkenő függvényként jellemezték. A látszólagos eloszlási volumen 4–8 l/kg.

A keringő hidroklorotiazid a szérumfehérjékhez kötődik (40–70%), főként a szérumalbuminhoz. A hidroklorotiazid ezen felül akkumulálódik az erythrocytákban, ami a plazmaszint kb. 1,8‑szeresét éri el.

Elimináció

A hidroklorotiazid túlnyomórészt változatlan vegyület formájában eliminálódik. A hidroklorotiazid a plazmából a terminális eliminációs fázisban átlagosan 6-15 órás felezési idővel eliminálódik. Ismételt adagolás mellett a hidroklorotiazid kinetikája nem változik, és napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció minimális. A hidroklorotiazid esetén a felszívódott dózis > 95%‑a változatlan vegyület formájában a vizeletben választódik ki. A renalis clearance passzív filtrációból és a renalis tubulusokba történő aktív szekrécióból tevődik össze.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Néhány idős betegnél a valzartán szisztémás expozíciója a fiatalabbakhoz képest valamivel nagyobb volt, azonban ennek nem volt klinikai jelentősége.

Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a hidroklorotiazid szisztémás clearance‑e mind az egészséges, mind a hypertoniás idős betegek esetén kisebb, mint az egészséges fiatal önkénteseknél.

Vesekárosodás

A valzartán/hidroklorotiazid ajánlott dózisa esetén nem szükséges az adag módosítása azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e 30–70 ml/perc.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) és dialízis kezelés alatt álló betegek valzartán/hidroklorotiaziddal való kezelésére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A valzartán erős plazmakötődése következtében hemodialízissel nem távolítható el, ezzel szemben a hidroklorotiazid ürülése dialízissel elérhető.

Veseműködési zavar fennállása esetén a hidroklorotiazid átlagos plazma csúcskoncentráció és AUC-értéke emelkedett, és a vizelettel történő kiválasztás aránya csökkent. Az enyhe-közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a hidroklorotiazid AUC 3-szoros növekedését figyelték meg. A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a hidroklorotiazid AUC 8-szoros növekedését figyelték meg. A hidroklorotiazid alkalmazása ellenjavallt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás

Egy enyhe (n = 6) és közepesen súlyos (n = 5) májműködési zavarban szenvedő betegekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a valzartán expozíciója az egészséges önkénteseknél észleltnek megközelítőleg a kétszeresére nőtt.

Nem állnak rendelkezésre adatok a súlyos májműködési zavarban szenvedő betegek valzartán‑kezelésére vonatkozóan (lásd 4.3 pont). A májbetegség nem befolyásolja jelentősen a hidroklorotiazid farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A valzartán/hidroklorotiazid kombináció per os alkalmazást követő potenciális toxicitását patkányokon és selyemmajmokon legfeljebb 6 hónapig tartó vizsgálatok során értékelték. Nem született olyan eredmény, ami kizárná a terápiás dózisok embernél történő alkalmazását.

A krónikus toxicitási vizsgálatokban észlelt, a kombináció által okozott elváltozásokat legnagyobb valószínűséggel a valzartán összetevő okozta. A toxikológiai célszerv a vese volt, a reakció jelentősebb volt a selyemmajmoknál, mint a patkányoknál. A kombináció vélhetően a renalis hemodinamika megváltozásán keresztül vesekárosodás kialakulásához vezetett (tubularis basophiliával kísért nephropathia, a plazma karbamid‑, plazma kreatinin‑ és a szérum káliumszint emelkedésével, a vizeletmennyiség növekedésével, valamint a vizelet elektrolitszintjének emelkedésével patkányoknál 30 mg/ttkg/nap valzartán + 9 mg/ttkg/nap hidroklorotiazid és selyemmajmoknál 10 + 3 mg/ttkg/nap dózisoktól kezdve). Ez a dózis patkányoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,9‑szerese a valzartán és 3,5‑szerese a hidroklorotiazid esetén. Ez a dózis selyemmajmoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,3‑szerese a valzartán és 1,2‑szerese a hidroklorotiazid esetén. (A számítások per os adott 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációt feltételeznek egy 60 kg‑os beteg esetén).

A valzartán/hidroklorotiazid kombináció nagy dózisai (patkányoknál 100 + 31 mg/ttkg/nap és selyemmajmoknál 30 + 9 mg/ttkg/nap dózisoktól kezdve) a vörösvértest paraméterek csökkenését (vörösvértestszám, hemoglobin, hematokrit) idézték elő. Ez a dózis patkányoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 3‑szorosa a valzartán és 12‑szerese a hidroklorotiazid esetén. Ez a dózis selyemmajmoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,9‑szerese a valzartán és 3,5‑szerese a hidroklorotiazid esetén. (A számítások per os adott 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációt feltételeznek egy 60 kg‑os beteg esetén).

Selyemmajmoknál gyomornyálkahártya‑károsodást észleltek (30 + 9 mg/ttkg/nap dózistól kezdve). A kombináció a vesékben az afferens arteriolák hyperplasiáját is előidézte (patkányoknál 600 + 188 mg/ttkg/nap és selyemmajmoknál 30 + 9 mg/ttkg/nap dózisoktól kezdve). Ez a dózis patkányoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 18‑szorosa a valzartán és 73‑szorosa a hidroklorotiazid esetén. Ez a dózis selyemmajmoknál a mg/m²-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,9‑szerese a valzartán és 3,5‑szerese a hidroklorotiazid esetén. (A számítások per os adott 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációt feltételeznek egy 60 kg‑os beteg esetén).

A fent említett hatások a magas valzartán dózisok farmakológiai hatásainak tulajdoníthatók (a renin‑felszabadulás angiotenzin II-indukálta gátlásának blokádja, a renin‑termelő sejtek stimulációja mellett), melyek az ACE‑gátlók esetén is kialakulnak. Úgy tűnik, ezeknek az eredményeknek a valzartán terápiás dózisainak embereknél történő alkalmazása esetén nincs jelentősége.

A valzartán/hidroklorotiazid kombináció mutagenitását, kromoszóma törést okozó hatását és karcinogenitását nem vizsgálták, mivel a két hatóanyag között fellépő gyógyszerkölcsönhatásra nincs bizonyíték. Ezeket a vizsgálatokat azonban külön-külön elvégezték a valzartánnal és a hidroklorotiaziddal, és nem észleltek a mutagenitásra, kromoszóma törést okozó hatásra és karcinogenitásra utaló bizonyítékot.

Patkánynál az anyai toxikus dózis (600 mg/ttkg/nap), a terhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb testtömeg‑gyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az újszülötteknél (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). A patkánynál alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 18‑szorosa a javasolt maximális humán dózisnak mg/m² alapon számítva (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg‑os beteget feltételezve végezték). Hasonló eredményeket tapasztaltak a valzartán/hidroklorotiazid kombináció esetén patkányoknál és nyulaknál. A valzartán/hidroklorotiazid kombinációval patkányokkal és nyulakkal végzett embrio‑foetalis fejlődési (szegmens II) vizsgálatokban nem volt teratogenitásra utaló bizonyíték. Az anyai toxicitást okozó dózisoknál azonban foetotoxicitást észleltek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz

laktóz‑monohidrát

kroszkarmellóz‑nátrium

povidon (K29‑32)

talkum

magnézium‑sztearát

vímentes kolloid szilícium‑dioxid

Filmbevonat

Valsocard HCT 80 mg/12,5 mg filmtabletta

poli(vinil‑alkohol)

talkum

titán‑dioxid (E 171)

makrogol 3350

lecitin (szójaolaj tartalmú) (E 322)

vörös vas-oxid (E 172)

sárga vas-oxid (E 172)

fekete vas-oxid (E 172)

Valsocard HCT 160 mg/12,5 mg filmtabletta

poli(vinil‑alkohol)

talkum

titán‑dioxid (E 171)

makrogol 3350

lecitin (szójaolaj tartalmú) (E 322)

vörös vas-oxid (E 172)

„Sunset Yellow FCF” aluminínium lakk (E 110)

Valsocard HCT 160 mg/25 mg filmtabletta

poli(vinil‑alkohol)

talkum

titán‑dioxid (E 171)

makrogol 3350

lecitin (szójaolaj tartalmú) (E 322)

vörös vas-oxid (E 172)

sárga vas-oxid (E 172)

fekete vas-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Buborékcsomagolás: 30 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C‑on tárolandó.

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 84 db, 90 db és 98 db filmtabletta PVC/PE/PVDC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egykeresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1

220 Hafnarfjordur

Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Valsocard HCT 80 mg/12,5 mg filmtabletta

OGYI-T-21875/01 28×

OGYI-T-21875/02 30×

OGYI-T-21875/03 56×

OGYI-T-21875/04 60×

OGYI-T-21875/05 84×

OGYI-T-21875/06 90×

OGYI-T-21875/07 98×

Valsocard HCT 160 mg/12,5 mg filmtabletta

OGYI-T-21875/08 28×

OGYI-T-21875/09 30×

OGYI-T-21875/10 56×

OGYI-T-21875/11 60×

OGYI-T-21875/12 84×

OGYI-T-21875/13 90×

OGYI-T-21875/14 98×

Valsocard HCT 160 mg/25 mg filmtabletta

OGYI-T-21875/15 28×

OGYI-T-21875/16 30×

OGYI-T-21875/17 56×

OGYI-T-21875/18 60×

OGYI-T-21875/19 84×

OGYI-T-21875/20 90×

OGYI-T-21875/21 98×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. október 6.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. június 3.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. május 9.