VALSOL PLUS 160 mg/25 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Valsol Plus 80 mg /12,5 mg filmtabletta

Valsol Plus 160 mg /25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Valsol Plus 80 mg /12,5 mg filmtabletta

80 mg valzartán és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Valsol Plus 160 mg /25 mg filmtabletta

160 mg valzartán és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Segédanyagok:

Valsol Plus 80 mg/12,5 mg filmtabletta: 1,15 mg laktóz-monohidrátot, 9,25 mg szorbitot és 0,31 mg (0,01 mmol) nátriumot tartalmaz filmtablettánként.

Valsol Plus 160 mg/25 mg filmtabletta: 2,30 mg laktóz-monohidrátot, 18,5 mg szorbitot és 0,62 mg (0,02 mmol) nátriumot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Valsol Plus 80 mg/12,5 mg filmtabletta: kerek, mindkét oldalán domború, bevont, rózsaszínű tabletta.

Valsol Plus 160 mg/25 mg filmtabletta: kerek, mindkét oldalán domború, bevont, barna színű tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Esszenciális hypertonia kezelése felnőtteknél.

A Valsol Plus fix dózisú kombináció olyan betegek kezelésére javallott, akiknek a vérnyomása valzartán vagy hidroklorotiazid monoterápiával megfelelően nem kontrollálható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Valsol Plus javasolt adagja naponta egy filmtabletta. Az egyes összetevőkkel külön-külön végzett dózisemelés javasolt. A hypotonia és az egyéb mellékhatások kockázatának csökkentése céljából az egyes összetevők mennyiségét minden esetben dózisról dózisra kell emelni.

Klinikailag arra alkalmas esetekben a monoterápiáról a fix kombinációra való közvetlen átváltás mérlegelhető azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása valzartán vagy hidroklorotiazid monoterápiával nem állítható be megfelelően, feltéve hogy az egyes összetevők dózisemelése a javasoltnak megfelelően, lépcsőzetesen történik.

A Valsol Plus filmtablettára adott klinikai válaszreakciót a kezelés megkezdése után értékelni kell, és amennyiben a vérnyomás továbbra sem áll be, akkor az adag bármelyik összetevő mennyiségének növelésével a maximális Valsol Plus 320 mg/25 mg adagig emelhető.

Az antihipertenzív hatás lényegében 2 héten belül kialakul.

A legtöbb betegnél a maximális antihipertenzív hatás 4 héten belül észlelhető. Néhány beteg esetében azonban 4–8 hetes kezelésre lehet szükség. Ezt figyelembe kell venni a dózisemelés során.

Az alkalmazás módja

A Valsol Plus filmtablettát étkezés közben, vagy attól függetlenül, vízzel kell bevenni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Nem szükséges az adag módosítása enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (glomeruláris filtrációs ráta [GFR] ≥ 30 ml/perc) szenvedő betegeknél. A hidroklorotiazid összetevő miatt a Valsol Plus súlyos vesekárosodásban (GFR < 30 ml/perc) szenvedő és anuriás betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

A kolesztázissal nem járó enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a valzartán dózisa nem haladhatja meg a 80 mg-ot (lásd 4.4 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a hidroklorotiazid dózisának módosítása. A valzartán összetevő miatt a Valsol Plus súlyos májkárosodásban vagy biliaris cirrhosisban és cholestasisban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pontok).

Idősek

Időseknél nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek és serdülők

A Valsol Plus alkalmazása 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem ajánlott, mivel nem állnak rendelkezésre a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok.

4.3 Ellenjavallatok

• A valzartánnal, a hidroklorotiaziddal, egyéb szulfonamid-származékot tartalmazó gyógyszerekkel vagy a készítmény, 6.1 pontban felsorolt, bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• Súlyos májkárosodás, biliáris cirrózis és kolesztázis.

• Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc), anuria.

• Refrakter hypokalaemia, hyponatraemia, hypercalcaemia, szimptómás hyperuricaemia.

• A Valsol Plus egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szérum elektrolit eltérések

Valzartán

Együttes alkalmazása káliumpótló készítményekkel, káliummegtakarító diuretikumokkal, káliumtartalmú sópótlókkal vagy más olyan gyógyszerekkel, amelyek növelhetik a káliumszintet (heparin stb.), nem ajánlott.

Esettől függően a káliumszintet monitorozni kell.

Hidroklorotiazid

A tiazid diuretikumokkal, köztük a hidroklorotiaziddal végzett kezelés alatt hypokalaemiáról számoltak be. A szérum káliumszint gyakori monitorozása javasolt.

A tiazid diuretikumokkal – beleértve a hidroklorotiazidot is – történő kezelés hyponatraemiával és hypochloraemiás alkalosissal is jár. A tiazidok – beleértve a hidroklorotiazidot is – fokozzák a magnézium vizelettel való kiürülését, ami hypomagnesiaemiát okozhat. A tiazid diuretikumok csökkentik a kalcium kiválasztását. Ez hypercalcaemiát eredményezhet.

Mint minden diuretikus kezelést kapó betegnél, a szérum elektrolitszint rendszeres mérését megfelelő időközönként el kell végezni.

Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek

A tiazid diuretikumokat, köztük hidroklorotiazidot kapó betegeknél figyelni kell a folyadék- vagy elektrolitháztartás zavarára utaló klinikai tüneteket.

Súlyos nátrium- és/vagy volumenhiányos (pl. nagy dózisú diuretikus kezelésben részesülő) betegekben a Valsol Plus kezelés megkezdését követően ritkán szimptómás hypotonia fordulhat elő. A nátrium- és/vagy volumenhiányt a Valsol Plus kezelés megkezdése előtt rendezni kell.

Súlyos krónikus szívelégtelenségben vagy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer stimulációjával járó egyéb betegségben szenvedő betegek

Olyan – például súlyos pangásos szívelégtelenségben szenvedő – betegeknél, akik veseműködése a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ, az angiotenzin konvertáló enzim-gátlókkal való kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát, ritka esetben akut veseelégtelenséget és/vagy halált okozott. Szívelégtelenségben szenvedő vagy myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegek kivizsgálása során mindig értékelni kell a vesefunkciót is. A Valsol Plus súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél történő alkalmazása nincs meghatározva.

Ezért nem lehet kizárni, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása miatt a Valsol Plus alkalmazása is a veseműködés romlásával járhat.

A Valsol Plus ezeknél a betegeknél nem alkalmazható.

Arteria renalis stenosis

Egy- vagy kétoldali arteria renalis stenosis esetén vagy soliter vese artériájának stenosisa esetén a Valsol Plus nem alkalmazható, mivel az ilyen betegeknél a vér karbamid- és a szérum kreatininszintje megemelkedhet.

Elsődleges hiperaldoszteronizmus

Elsődleges hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegeket nem szabad Valsol Plus filmtablettával kezelni, mivel esetükben a renin-angiotenzin rendszer nem aktív.

Aorta- vagy mitrális billentyűszűkület, hipertrófiás obstruktív kardiomiopátia

Mint minden egyéb értágító készítmény esetében, az aorta- vagy mitrális billentyűszűkületben, illetve hipertrófiás obstruktív kardiomiopátiában (HOCM) szenvedő betegeknél különös óvatosság szükséges.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban nem szükséges a dózis módosítása azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc (lásd 4.2 pont). A szérum kálium-, kreatinin- és húgysavszint időszakos ellenőrzése javasolt, ha a Valsol Plus filmtablettát vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák.

Veseátültetés

Jelenleg nincs tapasztalat a Valsol Plus filmtablettának a közelmúltban veseátültetésen átesett betegeknél való biztonságos alkalmazására vonatkozóan.

Májkárosodás

A cholestasissal nem járó enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Valsol Plus körültekintéssel alkalmazandó (lásd 4.2 és 5.2 pont). A tiazidokat óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban vagy előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknél, mivel esetükben a folyadék- és elektrolit egyensúly kismértékű változásai májkómát idézhetnek elő.

Anamnézisben szereplő angioödéma

Valzartánnal kezelt betegeknél beszámoltak angioödémáról (beleértve a gége és a glottis duzzanatát, ami a légutak elzáródását okozza és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv feldagadását). Közülük néhány beteg esetében már korábban is kialakult angioödéma egyéb gyógyszerek (beleértve az ACE‑gátlókat) szedése mellett. A Valsol Plus szedését azonnal abba kell hagyni olyan betegek esetében, akiknél angioödéma alakul ki, és a valzartán-hidroklorotiazid kombinációt nem szabad újra adni (lásd 4.8 pont).

Szisztémás lupus erythematosus

Beszámoltak arról, hogy a tiazid diuretikumok – beleértve a hidroklorotiazidot is – aktiválják vagy súlyosbítják a szisztémás lupus erythematosust.

Egyéb metabolikus zavarok

A tiazid diuretikumok – beleértve a hidroklorotiazidot is – módosíthatják a glükóztoleranciát és növelhetik a szérum koleszterin-, triglicerid- és húgysavszintet. Diabeteses betegeknél az inzulin vagy az orális antidiabetikumok adagjának módosítására lehet szükség.

A tiazidok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztódását, és ismert kalcium-anyagcserezavar nélkül is a szérum kalciumszintet intermittáló, enyhe emelkedését idézhetik elő. A jelentős hypercalcaemia fennálló hyperparathyreosis bizonyítéka is lehet. A tiazidok adását a mellékpajzsmirigy funkciójának vizsgálata előtt abba kell hagyni.

Fényérzékenység

A tiazid diuretikumok mellett fényérzékenységi reakciók eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés ideje alatt fényérzékenységi reakció alakul ki, akkor a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum újraadása szükségesnek látszik, akkor a napnak vagy a mesterséges UVA‑sugaraknak kitett területek védelme javasolt.

Terhesség

Az angiotenzin‑II receptor antagonistával (AIIRA) történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak a folyamatos AIIRA‑kezelés nem létfontosságú, a terhességet tervező betegeknek egyéb olyan antihipertenzív kezelésre kell átállniuk, amelynek terhesség alatti biztonságos alkalmazása igazolt.

Terhesség megállapítása esetén az AIIRA‑kezelést azonnal abba kell hagyni, és – szükség esetén – más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Általános

Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akik korábban túlérzékenységet mutattak más angiotenzin‑II receptor antagonistákra. Hidroklorotiaziddal szembeni túlérzékenységi reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő allergiás és asztmás betegeknél.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma:

A szulfonamid vagy szulfonamid származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik a látásélesség csökkenés vagy a szemfájdalom akut megjelenése, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon ‑ heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet.

Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid adásának a lehető leggyorsabban történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraoculáris nyomás kontrollálatlan marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnaesisben szereplő szulfonamid‑ vagy penicillin‑allergia.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE‑gátlók, angiotenzin‑II receptor blokkolók vagy aliszkiren egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE‑gátlók, angiotenzin‑II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE‑gátlók és angiotenzin‑II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Nem melanóma típusú bőrrák

A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.

A HCTZ‑t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV‑sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC‑t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Akut légzőszervi toxicitás

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Valsol Plus adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

Segédanyagok

A Valsol Plus szorbitot tartalmaz.

Valsol Plus 80 mg /12,5 mg filmtabletta: 9,25 mg szorbitot tartalmaz filmtablettánként.

Valsol Plus 160 mg /25 mg filmtabletta: 18,5 mg szorbitot tartalmaz filmtablettánként.

A Valsol Plus laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A Valsol Plus nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A valzartánnal és a hidroklorotiaziddal egyaránt összefüggő gyógyszerkölcsönhatások

Az egyidejű alkalmazás nem javasolt

Lítium

ACE‑gátlók, angiotenzin‑II receptor antagonisták vagy tiazidok, köztük a hidroklorotiazid és a lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítiumkoncentrációjának reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. Mivel a lítium renális clearance-ét a tiazidok csökkentik, Valsol Plus-kezelés mellett a lítium toxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább növekedhet Amennyiben a kombináció alkalmazására van szükség, a szérum lítiumszintjének gondos monitorozása javasolt.

Körültekintést igénylő együttes alkalmazás

Egyéb antihipertenzív szerek

A Valsol Plus fokozhatja más, antihipertenzív tulajdonságokkal rendelkező szerek (pl. guanetidin, metildopa, vazodilatátorok, ACE‑gátlók, ARB‑k, béta‑blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók és direkt renin inhibitorok [DRI‑k]) hatásait.

Presszoraminok (pl. noradrenalin, adrenalin)

A presszoraminokra adott válaszreakció csökkenhet. Ennek a hatásnak a klinikai jelentősége bizonytalan, és nem elegendő ahhoz, hogy az eleve kizárja ezek alkalmazását.

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID‑ok), beleértve a szelektív COX‑2‑gátlókat, az acetilszalicilsavat (> 3 g/nap) és a nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentőket

Egyidejű alkalmazás esetén a nem-szteroid gyulladáscsökkentők csökkenthetik mind az angiotenzin‑II antagonisták, mind a hidroklorotiazid antihipertenzív hatását. Emellett, a Valsol Plus és a nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása a veseműködés romlásához és a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet.

Ezért a kezelés megkezdésekor a veseműködés monitorozása, valamint a beteg megfelelő hidratálása javasolt.

A valzartánnal összefüggő gyógyszerkölcsönhatások

A renin-angiotenzin aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja ARB‑kel, ACE‑gátlókkal és aliszkirénnel

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE‑gátlók, angiotenzin‑II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS‑ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Az egyidejű alkalmazás nem javasolt

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók és egyéb szerek, amelyek növelhetik a káliumszintet

Amennyiben egy káliumszintet befolyásoló gyógyszer és a valzartán egyidejű alkalmazására van szükség, a plazma káliumszint monitorozása javasolt.

Transzporterek

In vitro eredmények azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake transzporter OATP1B1/OATP1B3 és a hepaticus efflux transzporter MRP2 szubsztrátja. A klinikai jelentősége ennek az eredménynek nem ismert. Az uptake transzporter inhibitorok (pl. rifampicin, ciklosporin) vagy az efflux transzporter inhibitorok (pl. ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját. Ezekkel a gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés megkezdésekor és befejezésekor megfelelő gondossággal kell eljárni.

Nincs gyógyszerkölcsönhatás

Valzartánnal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban nem észleltek klinikailag jelentős kölcsönhatásokat a következő gyógyszerekkel: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid. A digoxin, illetve az indometacin és a Valsol Plus hidroklorotiazid összetevője között kölcsönhatás léphet fel (lásd a hidroklorotiaziddal összefüggő kölcsönhatásokat).

A hidroklorotiaziddal összefüggő gyógyszerkölcsönhatások

Körültekintést igénylő együttes alkalmazás

A szérum káliumszintjét befolyásoló gyógyszerek

A hidroklorotiazid hypokalaemiás hatását növelhetik az egyidejűleg alkalmazott kaliuretikus diuretikumok, kortikoszteroidok, laxatívumok, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G, szalicilsav és származékai.

Ha ezeket a gyógyszereket a hidroklorotiazid-valzartán kombinációval együtt rendelik, akkor a plazma káliumszint monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont).

Gyógyszerek, amelyek torsades de pointes-ot okozhatnak

A hypokalaemia kockázata miatt a hidroklorotiazidot óvatosan kell alkalmazni, ha olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek torsades de pointes‑ot okozhatnak, különösen az Ia és a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel és bizonyos antipszichotikumokkal.

A szérum nátriumszintjét befolyásoló gyógyszerek

A diuretikumok hyponatraemiás hatását felerősítheti az olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, mint például az antidepresszánsok, antipszichotikumok, antiepileptikumok stb. Ezeknek a gyógyszereknek a hosszan tartó alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt.

Digitálisz glikozidok

Nemkívánatos hatásként tiazid indukálta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia fordulhat elő, amely következtében a digitálisz indukálta cardialis arrhythmiák kialakulásának kockázata nő (lásd 4.4 pont).

Kalciumsók és D‑vitamin

A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid D‑vitaminnal vagy kalciumsókkal történő együttes alkalmazása fokozhatja a szérum kalciumszint emelkedését. A tiazid típusú diuretikumok kalciumsókkal történő egyidejű alkalmazása a tubuláris kalcium reabszorpció növelésével hypercalcaemiához vezethet a hypercalcaemiára hajlamos betegeknél (pl. hyperparathyreosis, rosszindulatú betegségek vagy D‑vitamin mediált kórképek).

Antidiabetikus szerek (orális szerek és inzulin)

A tiazidok befolyásolhatják a glükóztoleranciát. Az antidiabetikus gyógyszerkészítmény dózisának módosítására lehet szükség.

A metformint körültekintéssel kell alkalmazni a laktát-acidózis kockázata miatt, amelyet a hidroklorotiaziddal összefüggő potenciális funkcionális veseelégtelenség okozhat.

Béta-blokkolók és diazoxid

A tiazid diuretikumok – köztük a hidroklorotiazid – béta-blokkolókkal együtt alkalmazva növelheti a hyperglykaemia kockázatát. A tiazid diuretikumok – köztük a hidroklorotiazid – fokozhatja a diazoxid hyperglykaemiás hatását.

A köszvény kezelésére alkalmazott gyógyszerek (probenecid, szulfinpirazon és allopurinol) Az uricosuriás gyógyszerek adagjának módosítására lehet szükség, mivel a hidroklorotiazid emelheti a szérum húgysavszintjét. A probenecid vagy a szulfinpirazon adagjának emelésére lehet szükség. A tiazid diuretikumok – köztük a hidroklorotiazid – együttes alkalmazása növelheti az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók előfordulási gyakoriságát.

Antikolinerg szerek és a tápcsatorna motilitására ható egyéb gyógyszerek

Antikolinerg szerek (pl. atropin, biperidén) hatására a tiazid típusú diuretikumok biológiai hasznosíthatósága növekedhet a gastrointestinalis motilitás, illetve a gyomorürülés sebességének csökkentése miatt. Ezzel szemben a prokinetikus hatóanyagok, például a ciszaprid, várhatóan csökkenthetik a tiazid típusú diuretikumok biohasznosulását.

Amantadin

A tiazidok – köztük a hidroklorotiazid – fokozhatják az amantadin okozta nemkívánatos hatások kockázatát.

Ioncserélő gyanták

A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid, felszívódását csökkenti a kolesztiramin vagy a kolesztipol. Ezért a kölcsönhatások lehetőség szerinti minimalizálása érdekében a hidroklorotiazid és a gyanta adásának szétválasztása javasolt, például a hidroklorotiazidot legalább 4 órával a gyanták adása előtt vagy azt követően 4‑6 órával kell alkalmazni.

Cytotoxikus szerek

A tiazidok – köztük a hidroklorotiazid – csökkenthetik a cytotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát) renalis excretióját és fokozhatják azok myelosuppresiv hatásait.

Nem depolarizáló vázizom-relaxánsok (pl. tubokurarin)

A tiazidok – köztük a hidroklorotiazid – fokozhatják a harántcsíkoltizom-relaxánsok, például a kuráre-származékok hatását.

Ciklosporin

A ciklosporinnal történő egyidejű kezelés növelheti a hyperuricaemia és a köszvény típusú szövődmények kockázatát.

Alkohol, érzéstelenítőszerek és nyugtatószerek

A tiazid diuretikumok és a szintén vérnyomáscsökkentő hatással (pl. a szimpatikus központi idegrendszeri aktivitás csökkentése vagy a direkt vazodilatátor aktivitás által) rendelkező anyagok egyidejű alkalmazása fokozhatja az orthostaticus hypotoniát.

Metildopa

A metildopával és a hidroklorotiaziddal végzett egyidejű kezelést kapó betegeknél egyedülálló esetekben haemolyticus anaemiáról számoltak be.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

Diuretikum indukálta dehydratio esetén fokozott az akut veseelégtelenség kockázata, főként jódtartalmú készítmények nagy dózisai esetén. A betegeket ezek alkalmazása előtt rehidrálni kell.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Valzartán

Az angiotenzin‑II receptor antagonisták (AIIRA‑k) alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az AIIRA‑k alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE‑gátlóknak a terhesség első trimeszterében történő alkalmazását követően fellépő teratogenitás kockázatával kapcsolatos epidemiológiai bizonyítékok nem meggyőzőek; ennek ellenére a kockázat kismértékű fokozódása azonban nem zárható ki. Jóllehet az angiotenzin‑II receptor antagonistákkal (AIIRA‑k) összefüggő kockázatra vonatkozó kontrollált epidemiológiai adatok nem állnak rendelkezésre, hasonló kockázat állhat fenn e gyógyszercsoport esetében is. Hacsak a folyamatos AIIRA‑kezelés nem létfontosságú, a terhességet tervező betegeknek egyéb olyan antihipertenzív kezelésre kell átállniuk, amelynek terhesség alatti biztonságos alkalmazása igazolt. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA‑kezelést azonnal meg kell szakítani és – szükség esetén – alternatív kezelést kell elkezdeni.

Az AIIRA‑kezelésnek a terhesség második és harmadik trimeszterében történő alkalmazásával kapcsolatban ismert, hogy emberben magzatkárosító hatást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponyacsontosodás késése) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) fejt ki (lásd még 5.3 pont).

Amennyiben az AIIRA‑t a terhesség második trimeszterétől alkalmazzák, a veseműködés és a koponyacsont ultrahangos vizsgálata javasolt.

Az AIIRA‑t szedő anyák csecsemőinél fokozottan figyelni kell a hypotonia esetleges kialakulását (lásd még 4.3 és 4.4 pont).

Hidroklorotiazid

Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a hidroklorotiazid terhesség alatti – főleg az első trimeszterben történő – alkalmazására vonatkozóan. Az állatkísérletek során nyert adatok nem elegendőek. A hidroklorotiazid átjut a placentán. Farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a hidroklorotiazid alkalmazása a terhesség második és harmadik trimeszterében veszélyezteti a foeto-placentalis keringést, a magzatban és az újszülöttben icterust, az elektrolit háztartás egyensúlyának megbomlását, valamint thrombocytopeniát is okozhat.

A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességi oedema, terhességi hypertonia vagy pre-eclampsia kezelésére a csökkent plazmatérfogat és placentalis hypoperfusio kialakulásának kockázata miatt; mindemellett a betegség lefolyására sincs jótékony hatással.

A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhes nők esszenciális hypertoniájának kezelésére, kivéve azokat a ritka eseteket, amikor más kezelésre nincs lehetőség.

Szoptatás

Nem állnak rendelkezésre adatok a valzartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatosan. A hidroklorotiazid kiválasztódik a humán anyatejbe. Ezért a Valsol Plus szoptatás alatt történő alkalmazása nem javasolt. Másik, olyan kezelést kell előnyben részesíteni a szoptatás ideje alatt, amely biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek esetében.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Valsol Plus a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy esetenként szédülés vagy fáradtság léphet fel.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai vizsgálatokban jelentett, a placebóhoz viszonyítva a valzartán és a hidroklorotiazid együttes adásakor gyakrabban kialakuló mellékhatások és laboratóriumi értékek, valamint a forgalomba hozatalt követő eseti beszámolók az alábbiakban szervrendszerenként kerülnek bemutatásra. Azok a mellékhatások, amelyekről ismert, hogy az önállóan adott összetevő esetén kialakulnak, de azokat a klinikai vizsgálatok során mégsem észlelték, a valzartán/hidroklorotiazid-kezelés alatt kialakulhatnak.

A gyógyszer-mellékhatások gyakoriság szerint vannak megadva – elsőként a leggyakoribbak –, a következő egyezmény alapján: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak megadva.

1. táblázat: A valzartán/hidroklorotiazid alkalmazása mellett kialakuló mellékhatások gyakorisága

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nem gyakori Dehydratio

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon ritka Szédülés

Nem gyakori Paraesthesia

Nem ismert Syncope

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nem gyakori Homályos látás

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori Tinnitus

Érbetegségek és tünetek

Nem gyakori Hypotonia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nem gyakori Köhögés

Nem ismert Nem szív eredetű pulmonalis oedema

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon ritka Diarrhoea

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nem gyakori Myalgia

Nagyon ritka Arthralgia

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem ismert Beszűkült veseműködés

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem gyakori Fáradtság

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nem ismert Emelkedett szérum húgysavszint, emelkedett szérum bilirubin- és szérum kreatininszint, hypokalaemia, hyponatraemia, emelkedett karbamid-nitrogénszint, neutropenia

Az egyes összetevőkre vonatkozó további információk

A korábban az egyes összetevők valamelyikével összefüggésben jelentett mellékhatások a Valsol Plus használata esetén is potenciális nemkívánatos hatásként jelentkezhetnek, még akkor is, ha a klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő időszakban azokat nem észlelték.

2. táblázat: A valzartán alkalmazása mellett kialakuló mellékhatások gyakorisága

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert Csökkent haemoglobinszint, csökkent haematocrit, thrombocytopenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert Egyéb túlérzékenységi/allergiás reakciók, beleértve a szérumbetegséget is

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nem ismert Emelkedett szérum káliumszint, hyponatraemia

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori Vertigo

Érbetegségek és tünetek

Nem ismert Vasculitis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori Hasi fájdalom

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem ismert Májfunkciós értékek emelkedése

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem ismert Angiooedema, dermatitis bullosa, bőrkiütés, pruritus

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem ismert Veseelégtelenség

3. táblázat: A hidroklorotiazid alkalmazása mellett kialakuló mellékhatások gyakorisága

A hidroklorotiazidot sok éve széles körben rendelik, gyakran magasabb dózisokban, mint amik a Valsol Plus filmtablettában vannak. Az alábbi mellékhatásokról számoltak be a tiazid diuretikum monoterápiával, köztük a hidroklorotiaziddal kezelt betegeknél:

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Nem ismert Nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és Laphámsejtes rák)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Ritka Thrombocytopenia néha purpurával

Nagyon ritka Agranulocytosis, leukopenia, haemolyticus anaemia, csontvelőelégtelenség

Nem ismert Aplasticus anaemia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon ritka Túlérzékenységi reakciók

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Hypokalaemia, emelkedett szérum lipidszintek (főként nagyobb dózisoknál)

Gyakori Hyponatraemia, hypomagnesaemia, hyperuricaemia

Ritka Hypercalcaemia, hyperglykaemia, glucosuria és a diabeteses anyagcsere státusz romlása

Nagyon ritka Hypochloraemiás alkalosis

Pszichiátriai kórképek

Ritka Depresszió, alvászavarok

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Ritka Fejfájás, szédülés, paraesthesia

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Ritka Látásromlás

Nem ismert Choroidealis effusio, akut zárt zugú glaucoma

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Ritka Cardialis arrhythmiák

Érbetegségek és tünetek

Gyakori Orthostaticus hypotonia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon ritka Respiratorikus distress, beleértve pneumonitis és pulmonalis oedema, akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont)

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori Étvágytalanság, enyhe hányinger és hányás

Ritka Constipatio, gastrointestinalis diszkomfort, hasmenés

Nagyon ritka Pancreatitis

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Ritka Intrahepaticus cholestasis vagy icterus

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem ismert Vesekárosodás, akut veseelégtelenség

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori Urticaria és egyéb típusú kiütések

Ritka Fényérzékenység

Nagyon ritka Vasculitis necrotisans és toxicus epidermalis necrolysis, cutan lupus erythematosus-szerű reakciók, a cutan lupus erythematosus reaktivációja

Nem ismert Erythema multiforme

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem ismert Láz, gyengeség

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nem ismert Izomgörcs

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Gyakori Impotencia

Kiválasztott mellékhatások leírása

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül

4.9 Túladagolás

Tünetek

A valzartán túladagolása súlyos hypotoniát okozhat, ami a tudatszint csökkenéséhez, a keringés összeomlásához és/vagy sokkhoz vezethet. Emellett a következő panaszok és tünetek jelentkezhetnek a hidroklorotiazid összetevő túladagolása következtében: hányinger, somnolencia, hypovolaemia, valamint szívritmuszavarokkal és izomgörcsökkel járó elektrolitzavarok.

Kezelés

A terápiás intézkedések a lenyelés időpontjától, illetve a tünetek típusától és súlyosságától függnek; a vérkeringés stabilizálása elsődleges jelentőségű.

Hypotonia előfordulása esetén a beteget fekvő helyzetbe kell helyezni, és gyorsan só- és volumenpótlást kell végezni.

A valzartán nem távolítható el hemodialízissel, mivel a plazmafehérjékhez erősen kötődik, a hidroklorotiazid azonban eltávolítható a szervezetből dialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin‑II antagonisták és diuretikumok, valzartán és diuretikumok, ATC kód: C09DA03.

Valzartán/hidroklorotiazid

80 mg/12,5 mg:

Egy 12,5 mg hidroklorotiaziddal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktív-kontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (14,9/11,3 Hgmm), mint a 12,5 mg hidroklorotiazid (5,2/2,9 Hgmm) és 25 mg hidroklorotiazid (6,8/5,7 Hgmm) esetén. Ezen felül, a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a csökkenés ≥ 10 Hgmm) a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (60%), mint a 12,5 mg hidroklorotiazidra (25%) és a 25 mg hidroklorotiazidra 25 mg (27%).

Egy 80 mg valzartánnal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktív-kontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (9,8/8,2 Hgmm), mint a 80 mg valzartán (3,9/5,1 Hgmm) és 160 mg valzartán (6,5/6,2 Hgmm) esetén. Ezen felül, a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a csökkenés ≥ 10 Hgmm) a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (51%), mint a 80 mg valzartánra (36%) és a 160 mg hidroklorotiazidra 25 mg (37%).

Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű, a valzartán/hidroklorotiazid különböző dózisú kombinációit a benne lévő összetevőkkel összehasonlító vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (16,5/11,8 Hgmm), mint a placebo (1,9/4,1 Hgmm), illetve mind a 12,5 mg hidroklorotiazid (7,3/7,2 Hgmm), mind pedig a 80 mg valzartán (8,8/8,6 Hgmm) esetén. Ezen felül, a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a csökkenés ≥ 10 Hgmm) a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (64%), mint a placebóra (29%) és a hidroklorotiazidra (41%).

160 mg/25 mg:

Egy 12,5 mg hidroklorotiaziddal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktív-kontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (12,4/7,5 Hgmm), mint a 25 mg hidroklorotiazid (5,6/2,1 Hgmm) esetén. Ezen felül, a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (vérnyomás < 140/90 Hgmm vagy a szisztolés vérnyomáscsökkenés ≥ 20 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomáscsökkenés ≥ 10 Hgmm) a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (50%), mint a 25 mg hidroklorotiazidra (25%).

Egy 160 mg valzartánnal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktív-kontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg mind a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (14,6/11,9 Hgmm), mind pedig a 160/12,5 mg valazartán/hidroklorotiazid kombináció (12,4/10,4 Hgmm) esetén, mint a 160 mg valzartán (8,7/8,8 Hgmm) esetén. A 160/25 mg‑os és a 160/12,5 mg‑os adagok esetén mért vérnyomáscsökkenés közti különbség szintén elérte a statisztikai szignifikancia mértékét. Ezen felül, a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a csökkenés ≥ 10 Hgmm) a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (68%) és a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (62%), mint a 160 mg valzartánra (49%).

Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű, a valzartán/hidroklorotiazid különböző dózisú kombinációit a benne lévő összetevőkkel összehasonlító vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (17,8/13,5 Hgmm), illetve a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (22,5/15,3 Hgmm), mint a placebo (1,9/4,1 Hgmm), illetve a megfelelő monoterápiák, azaz a 12,5 mg hidroklorotiazid (7,3/7,2 Hgmm), a 25 mg hidroklorotiazid (12,6/9,3 Hgmm) és a 160 mg valzartán (12,1/9,4 Hgmm) esetén. Ezen felül, a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a csökkenés ≥ 10 Hgmm) a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid (81%) és a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (76%), mint a placebóra (29%), illetve a megfelelő monoterápiákra, azaz a 12,5 mg hidroklorotiazidra (41%), a 25 mg hidroklorotiazidra (54%) és a 160 mg valzartánra (59%).

80 mg/12.5 mg és 160 mg/25 mg:

A valzartán és a hidroklorotiazid kombinációjával végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a szérum káliumszint dózisfüggő csökkenése fordult elő. A szérum káliumszint csökkenése gyakrabban következett be azoknál a betegeknél, akik 25 mg hidroklorotiazidot kaptak, mint azoknál, akiknek 12,5 mg hidroklorotiazidot adtak. A valzartán/hidroklorotiazid kombinációval végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a hidroklorotiazid káliumszint-csökkentő hatását a valzartán káliummegtakarító hatása csökkentette.

A valzartánnal együtt adott hidroklorotiazid kombinációjára cardiovascularis mortalitásra és morbiditásra gyakorolt kedvező hatásai jelenleg nem ismertek.

Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a hidroklorotiaziddal végzett hosszan tartó kezelés csökkenti a cardiovascularis mortalitás és morbiditás kockázatát.

Valzartán

A valzartán per os adva hatékony, specifikus angiotenzin‑II (Ang‑II) receptor antagonista. Szelektíven hat az AT1 receptor altípusra, ami az angiotenzin-II ismert hatásaiért felelős. Az AT1 receptor valzartán okozta blokádja miatt az angiotenzin-II plazmaszintjének emelkedése stimulálhatja a nem blokkolt AT2 receptort, ami a jelek szerint ellensúlyozza az AT1 receptor hatását. A valzartán nem fejt ki részleges agonista hatást az AT1 receptorokon, és sokkal nagyobb (kb. 20 000‑szeres) affinitással kötődik az AT1 receptorhoz, mint az AT2 receptorhoz. A valzartán nem kötődik egyéb, a cardiovascularis szabályozásban jelentős szerepet játszó hormonreceptorokhoz vagy ioncsatornákhoz, illetve azokat nem is blokkolja.

A valzartán nem gátolja az ACE, más néven kinináz‑II működését, amely az Ang‑I‑et Ang‑II‑vé alakítja és a bradikinint lebontja. Az angiotenzin‑II receptor antagonisták valószínűleg nem okoznak köhögést, mivel nem hatnak az ACE‑ra, és nem potenciálják a bradikinint és a P anyagot. Azokban a klinikai vizsgálatokban, amelyekben a valzartánt ACE‑gátlóval hasonlították össze, a száraz köhögés incidenciája szignifikánsan (P < 0,05) kisebb volt a valzartánnal kezelt csoportban, mint az ACE‑gátlóval kezelt csoportban (2,6%, illetve 7,9%). Egy klinikai vizsgálatban, amelyet olyan betegek bevonásával végeztek, akiknek az anamnézisében ACE‑gátló kezelés alatt kialakuló száraz köhögés szerepel, a valzartánt kapó betegek 19,5%‑ánál és a tiazid diuretikumot kapó betegek 19,0%‑ánál, míg az ACE‑gátlót szedők 68,5%‑ánál jelentkezett száraz köhögés (P < 0,05).

A hypertoniás betegeknek adott valzartán a pulzusszám változása nélkül csökkenti a vérnyomást. A betegek többségénél az egyszeri per os adag alkalmazása után az antihipertenzív hatás 2 órán belül kezdődik, és a vérnyomáscsökkenés kb. 4‑6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás az adagolás után 24 órán keresztül fennáll. Ismételt adagolás során a maximális vérnyomáscsökkenés bármely dózis esetén általában 2–4 héten belül jelentkezik, és hosszú távú kezelés során is megmarad. Hidroklorotiaziddal kombinálva további jelentős vérnyomáscsökkenés érhető el.

A valzartán hirtelen megvonása nem eredményezett „rebound” hypertoniát és egyéb nemkívánatos klinikai eseményt.

A 2‑es típusú diabetesben és microalbuminuriában is szenvedő hypertoniás betegeknél a valzartánról kimutatták, hogy csökkenti az albumin vizelet útján történő kiválasztását. A MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) vizsgálatban 332, 2‑es típusú diabetesben és microalbuminuriában szenvedő, normális vagy magas vérnyomású, és megfelelő veseműködésű (szérumkreatinin < 120 mikromol/l) betegnél (átlagos életkor: 58 év; 265 férfi) tanulmányozták a vizelettel kiválasztott albumin (UAE) csökkenését a valzartán (80‑160 mg/nap) hatására az amlodipinhez (5‑10 mg/nap) képest (valzartán: 58 mikrogramm/perc; amlodipin: 55,4 mikrogramm/perc). 24 hét után a valzartán 42%‑kal (‑24,2 mikrogramm/perc; 95% CI: ‑40,4 és ‑19,1 között), az amlodipin pedig kb. 3%‑kal (‑1,7 mikrogramm/perc; 95% CI: ‑5,6 és 14,9 között) csökkentette az albumin vizelet útján történő ürülését (p < 0,001) annak ellenére, hogy a vérnyomás hasonló mértékben csökkent a két csoportban. A Valsol plus Reduction of Proteinuria (DROP) vizsgálatban 391, 2‑es típusú diabetesben és albuminuriában szenvedő (átlag = 102 mikrogramm/perc; 20‑700 mikrogramm/perc), megfelelő veseműködésű (átlagos szérumkreatinin = 80 mikromol/l), hypertoniás (vérnyomás = 150/88 Hgmm) beteg részvételével tovább tanulmányozták a valzartán hatásosságát a vizelettel kiválasztott albumin csökkenése tekintetében. A betegeket 3 különböző valzartán-dózissal (160, 320, ill. 640 mg/nap) kezelt csoport egyikébe randomizálták, majd 30 hétig kezelték. A vizsgálat célja a valzartán optimális dózisának megállapítása volt, amellyel a 2‑es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegeknél csökkenthető az albumin vizelet útján történő kiválasztása. 30 hét után az albumin vizelet útján történő kiválasztásának százalékos változása a 160 mg valzartán hatására jelentős mértékben, 36%‑kal (95% CI: 22–47%), 320 mg valzartán hatására pedig 44%‑kal csökkent (95% CI: 31–54%) a kiindulási szinthez viszonyítva. Ennek alapján arra következtettek, hogy a 2-es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegekben a 160–320 mg valzartán klinikailag jelentős csökkenést idézett elő az albumin vizelet útján történő kiválasztásában.

Egyéb: A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON‑D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE‑gátló és angiotenzin‑II receptor blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE‑gátlók és angiotenzin‑II receptor blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE‑gátlók és angiotenzin‑II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE‑gátló vagy angiotenzin‑II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Hidroklorotiazid

A tiazid diuretikumok elsősorban a vese distalis kanyarulatos csatornáiban hatnak. Kimutatták, hogy a tiazid diuretikumok elsősorban a vese cortexben lévő, nagy affinitású receptorhoz kötődve gátolják a NaCl‑transzportot a distalis tubulusokban. A tiazidok a Na+Cl- szimporter gátlása révén – feltehetően a Cl- kötőhelyért versengve – fejtik ki hatásukat, ezzel befolyásolva az elektrolit-reabszorpciós mechanizmusokat: közvetlenül növelik a nátrium és a klorid kiválasztását – megközelítőleg azonos mértékben –, valamint a diuretikus hatás révén közvetve csökkentik a plazmavolument, aminek következtében fokozódik a plazma renin aktivitása, az aldoszteron szekréciója és a kálium vizelettel történő kiválasztása, illetve csökken a szérum káliumszintje. Mivel a renin-aldoszteron kapcsolat az angiotenzin‑II közvetítésével jön létre, angiotenzin‑II receptor antagonista és valzartán együttadása esetén a szérum káliumszintjének csökkenése kisebb mértékű, mint a hidroklorotiazid monoterápiánál.

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC):

Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC‑ben és 8629 SCC‑ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23‑1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68‑4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7‑2,6) megemelkedett 3,9‑re (3,0‑4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7‑10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Valzartán/hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid szisztémás biológiai hasznosíthatósága kb. 30%‑kal csökken a valzartánnal való együttadásakor. A valzartán kinetikáját nem befolyásolja számottevően a hidroklorotiaziddal való együttes alkalmazás. Ez a megfigyelt interakció nem befolyásolja a valzartán és a hidroklorotiazid kombinált alkalmazását, mivel a kontrollált klinikai vizsgálatokban nyilvánvaló antihipertenzív hatást mutattak ki, mely nagyobb mértékű volt, mint a gyógyszer önmagában való adása vagy placebo alkalmazása során.

Valzartán

Felszívódás

A valzartán önmagában történő orális alkalmazása után a készítmény 2–4 órán belül éri el a maximális plazmakoncentrációt. Az átlagos abszolút biológiai hasznosíthatóság 23%. Táplálékkal együtt történő bevétele esetén a valzartánexpozíció (az AUC alapján) kb. 40%‑kal, a maximális plazmakoncentráció (C_max) pedig kb. 50%‑kal csökken, jóllehet az adagolást követő kb. 8 óra eltelte után a koncentráció hasonló volt a két csoportban, azaz táplálékkal és éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC csökkenése azonban nem vezet a terápiás hatás klinikai szempontból jelentős csökkenéséhez, ezért a valzartán bevehető táplálékkal és táplálék nélkül is.

Megoszlás

Intravénás adagolás után a valzartán „steady-state” megoszlási volumene körülbelül 17 liter, ami arra utal, hogy a szer nem oszlik el kiterjedten a szövetekben. A valzartán erősen kötődik a szérumfehérjékhez (94–97%‑ban), főleg a szérum albuminhoz.

Biotranszformáció

A valzartán nem megy át nagymértékű biotranszformáción, hiszen az adag csupán 20%‑a nyerhető vissza metabolitok formájában. Egy hidroxi metabolitot azonosítottak a plazmában, alacsony koncentrációban (a valzartán AUC‑jének kevesebb mint 10%‑a). Ez a metabolit farmakológiai szempontból inaktív.

Elimináció

A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t_½α < 1 óra, t_½ß kb. 9 óra). A valzartán elsősorban a széklettel (a dózis kb. 83%‑a) és a vizelettel (a dózis kb. 13%‑a) választódik ki, nagyrészt változatlan gyógyszer formájában.

Intravénás adagolás után a valzartán plazma clearance‑e kb. 2 l/óra, vese clearance-e pedig 0,62 l/óra (a teljes clearance kb. 30%‑a). A valzartán felezési ideje 6 óra.

Hidroklorotiazid

Felszívódás

Per os alkalmazás után a hidroklorotiazid gyorsan felszívódik (t_max kb. 2 óra). Az átlagos AUC emelkedése lineáris és a terápiás tartományban a dózissal arányos.

A tápláléknak a hidroklorotiazid felszívódására gyakorolt hatásának, ha van ilyen, klinikai jelentősége csekély. A hidroklorotiazid abszolút biohasznosulása per os alkalmazás esetén 70%.

Megoszlás

A látszólagos megoszlási volumen 4–8 l/kg.

A keringő hidroklorotiazid a szérumfehérjékhez, főként a szérum albuminhoz kötődik (40‑70%‑ban). A hidroklorotiazid emellett akkumulálódik az erythrocytákban, ami a plazmaszint kb. 3‑szorosát éri el.

Elimináció

A hidroklorotiazid túlnyomórészt változatlan formában eliminálódik. A hidroklorotiazid a plazmából a terminális eliminációs fázisban átlagosan 6‑15 órás felezési idővel eliminálódik. Ismételt adagolás mellett a hidroklorotiazid kinetikája nem változik, és napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció minimális. A felszívódott dózis több mint 95%‑a változatlan vegyület formájában a vizeletben választódik ki. A renalis clearance passzív filtrációból és a renalis tubulusokba történő aktív szekrécióból tevődik össze.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Néhány idős egyénben a valzartán szisztémás expozíciója a fiatalabbakhoz képest valamivel nagyobb volt, azonban ennek nem volt klinikai jelentősége.

Korlátozott számú adatok arra utalnak, hogy a hidroklorotiazid szisztémás clearance‑e kisebb mind az egészséges, mind a hypertoniás idősek esetében, fiatal önkéntesekhez képest.

Vesekárosodás

A Valsol Plus javasolt adagja esetén nem szükséges az adag módosítása azon betegeknél, akiknek a glomeruláris filtrációs rátája (GFR) 30–70 ml/perc.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin clearance < 30 ml/perc) és dialízis kezelés alatt álló betegek Valsol Plus kezelésére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A valzartán erősen kötődik a plazmafehérjékhez, ezért hemodialízissel nem távolítható el. A hidroklorotiazid eltávolítható a szervezetből dialízissel.

Vesekárosodás fennállása esetén a hidroklorotiazid átlagos plazma csúcskoncentráció és AUC-értéke emelkedett, és a vizelettel történő kiválasztás aránya csökkent. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a hidroklorotiazid AUC‑értékének 3‑szoros növekedését figyelték meg. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a hidroklorotiazid AUC-értékének 8‑szoros növekedését figyelték meg. A hidroklorotiazid alkalmazása ellenjavallt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4. pont).

Májkárosodás

Enyhe (n=6) és közepesen súlyos (n=5) májműködési zavarban szenvedő betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a valzartánnal szembeni expozíció hozzávetőleg kétszeresen meghaladta az egészséges önkéntesekét (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Nincsenek adatok súlyos májműködési zavarban szenvedő betegek valzartánnal történő kezelésére vonatkozóan (lásd 4.3 pont). Májbetegség nem befolyásolja szignifikánsan a hidroklorotiazid farmakokinetikáját.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A valzartán–hidroklorotiazid kombináció per os alkalmazást követő potenciális toxicitását patkányokon és selyemmajmokon legfeljebb 6 hónapig tartó vizsgálatok során értékelték. Nem született olyan eredmény, amely kizárná a terápiás dózisok emberen történő alkalmazását.

A krónikus toxicitási vizsgálatokban észlelt, a kombináció által okozott elváltozásokat legnagyobb valószínűséggel a valzartán összetevő okozta. A toxikológiai célszerv a vese volt, és a reakció jelentősebb volt a selyemmajomnál, mint a patkánynál. Vélhetően a renalis hemodinamika megváltozása miatt a kombináció vesekárosodáshoz vezetett (tubularis basophiliával kísért nephropathia, a plazma karbamid-, plazma kreatinin- és a szérum káliumszint emelkedésével, a vizeletmennyiség növekedésével, valamint a vizelet elektrolitszintjének emelkedésével patkányoknál 30 mg/kg/nap valzartán + 9 mg/kg/nap hidroklorotiazid, illetve selyemmajmoknál 10 + 3 mg/kg/nap dózisoktól kezdve). Ez a dózis patkánynál a mg/m² alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,9‑szerese a valzartán, illetve 3,5‑szerese a hidroklorotiazid esetében. Ez a dózis selyemmajomnál a mg/m² alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,3‑szorosa a valzartán, illetve 1,2‑szerese a hidroklorotiazid esetében. (A számítások per os adott 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációt feltételeznek egy 60 kg súlyú beteg esetében.)

A valzartán–hidroklorotiazid kombináció nagy dózisai (patkánynál 100 + 31 mg/kg/nap, illetve selyemmajomnál 30 + 9 mg/kg/nap dózisoktól kezdve) a vörösvértest-paraméterek csökkenését (vörösvértestszám, haemoglobin, haematocrit) idézték elő. Ez a dózis patkánynál a mg/m² alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 3,0‑szorosa a valzartán, illetve 12‑szerese a hidroklorotiazid esetében. Ez a dózis selyemmajomnál a mg/m² alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,9‑szerese a valzartán, illetve 3,5‑szöröse a hidroklorotiazid esetében. (A számítások per os adott 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációt feltételeznek egy 60 kg súlyú beteg esetében.)

Selyemmajmoknál gyomornyálkahártya-károsodást észleltek (30 + 9 mg/kg/nap dózistól kezdve). A kombináció a vesében az afferens arteriolák hyperplasiáját is előidézte (patkánynál 600 + 188 mg/kg/nap, selyemmajomnál 30 + 9 mg/kg/nap dózistól kezdve). Ez a dózis selyemmajomnál a mg/m² alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,9‑szerese a valzartán, illetve 3,5‑szöröse a hidroklorotiazid esetében. Ez a dózis patkánynál a mg/m² alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 18‑szorosa a valzartán, illetve 73‑szorosa a hidroklorotiazid esetében. (A számítások per os adott 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációt feltételeznek egy 60 kg súlyú beteg esetében.)

A fent említett hatások a magas valzartándózisok farmakológiai hatásainak tulajdoníthatók (a reninfelszabadulás angiotenzin‑II indukálta gátlásának blokádja, a renintermelő sejtek stimulációja mellett), melyek ACE‑gátlók esetén is kialakulnak. Úgy tűnik, ezeknek az eredményeknek a valzartán terápiás dózisainak embereknél történő alkalmazása esetén nincs jelentősége.

A valzartán–hidroklorotiazid kombináció mutagenitását, kromoszómatörést okozó hatását és karcinogenitását nem vizsgálták, mivel a két hatóanyag között fellépő gyógyszerkölcsönhatásra nincs bizonyíték. Ezeket a vizsgálatokat azonban külön-külön elvégezték a valzartánnal és a hidroklorotiaziddal, és nem észleltek a mutagenitásra, kromoszómatörést okozó hatásra és karcinogenitásra utaló bizonyítékot.

Patkányban a valzartán anyai toxikus dózisa (600 mg/kg/nap), a vemhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb testsúlygyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az utódokban (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). Patkánynál ez a dózis (600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 18‑szorosa a javasolt maximális humán dózisnak mg/m² alapon számítva (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg súlyú beteget feltételezve végezték). Hasonló eredményeket kaptak a valzartán/hidroklorotiazid kombináció esetén patkányoknál és nyulaknál. A valzartán/hidroklorotiazid kombinációval patkányokon és nyulakon végzett embrio-foetalis fejlődési (szegment II) vizsgálatokban nem találtak teratogenitásra utal bizonyítékot; az anyagi toxicitást okozó dózisoknál azonban foetotoxicitást észleltek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Mikrokristályos cellulóz

Vízmentes, kolloid szilícium-dioxid

Szorbit

Magnézium-karbonát

Hidegen duzzadó kukoricakeményítő

Povidon K‑30

Nátrium-sztearil-fumarát

Nátrium-lauril-szulfát

„A” típusú kroszpovidon

Bevonat:

Laktóz-monohidrát

Hipromellóz

Makrogol 4000

Titán-dioxid (E171)

Sárga vas-oxid (E172) (160 mg/25 mg hatáserősség esetében)

Barna vas-oxid (E172) (160 mg/25 mg hatáserősség esetében)

Vörös vas-oxid (E172) (csak a 80 mg/12,5 mg hatáserősség esetében)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30ºC‑on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PE/PVDC/alumínium buborékcsomagolás.

14, 28, 30, 56, 98, 280 filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

LABORATORIOS LICONSA, S.A.

C/ Dulcinea S/N, 28805 Alcalá de Henares, Madrid

Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Valsol Plus 80 mg/12,5 mg filmtabletta

OGYI-T-21773/01 14×

OGYI-T-21773/02 28×

OGYI-T-21773/03 56×

OGYI-T-21773/04 98×

OGYI-T-21773/05 280×

Valsol Plus 160 mg/25 mg filmtabletta

OGYI-T-21773/06 14×

OGYI-T-21773/07 28×

OGYI-T-21773/08 56×

OGYI-T-21773/09 98×

OGYI-T-21773/10 280×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. július 8.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. január 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. február 23.