VALTRICOM 5 mg/160 mg/25 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Valtricom 5 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta

Valtricom 10 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta

Valtricom 5 mg/160 mg/25 mg filmtabletta

Valtricom 10 mg/160 mg/25 mg filmtabletta

Valtricom 10 mg/320 mg/25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Valtricom 5 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta

5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában), 160 mg valzartánt és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Valtricom 10 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta

10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában), 160 mg valzartánt és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Valtricom 5 mg/160 mg/25 mg filmtabletta

5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában), 160 mg valzartánt és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Valtricom 10 mg/160 mg/25 mg filmtabletta

10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában), 160 mg valzartánt és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Valtricom 10 mg/320 mg/25 mg filmtabletta

10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában), 320 mg valzartánt és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Valtricom 5 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta:

Fehér, vagy majdnem fehér, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán K1 mélynyomású jelöléssel ellátva. A filmtabletta méretei: 13 mm × 8 mm.

Valtricom 5 mg/160 mg/25 mg filmtabletta:

Halványsárga, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán K3 mélynyomású jelöléssel ellátva. A filmtabletta méretei: 13 mm × 8 mm.

Valtricom 10 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta:

Rózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán K2 mélynyomású jelöléssel ellátva. A filmtabletta méretei: 13 mm × 8 mm.

Valtricom 10 mg/160 mg/25 mg filmtabletta:

Barnássárga, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán K4 mélynyomású jelöléssel ellátva. A filmtabletta méretei: 13 mm × 8 mm.

Valtricom 10 mg/320 mg/25 mg filmtabletta:

Barnásvörös, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta. A filmtabletta méretei: 18 mm × 9 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Esszenciális hypertonia kezelése szubsztitúciós terápiaként azoknál a felnőtt betegeknél, akiknek a vérnyomása három monokomponensű vagy egy kétkomponensű és egy monokomponensű készítmény formájában szedett amlodipin, valzartán és hidroklorotiazid (HCT) kombinációval megfelelően van beállítva.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Valtricom javasolt adagja napi egy filmtabletta, lehetőség szerint reggel bevéve.

A Valtricom-ra történő áttérés előtt a betegeket az azonos időben bevett egyes hatóanyagok stabil dózisaira kell beállítani. A Valtricom adagjának a kombináció egyes hatóanyagainak az áttérés időpontjában szedett dózisain kell alapulnia.

A Valtricom maximális javasolt adagja 10 mg/320 mg/25 mg.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A hidroklorotiazid miatt a Valtricom alkalmazása ellenjavallt az anuriás betegeknél (lásd 4.3 pont) és a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomeruláris filtrációs ráta (GFR) <30 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a kezdő adag módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A valzartán összetevő miatt a Valtricom ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Kolesztázissal nem járó, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén a valzartán legmagasabb javasolt adagja 80 mg, ezért a Valtricom ezen betegcsoport számára nem alkalmas (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az amlodipin javasolt adagját nem állapították meg. Májkárosodásban szenvedő, hypertoniás, Valtricom-kezelésre alkalmas betegek (lásd 4.1 pont) átállításakor a legalacsonyabb rendelkezésre álló amlodipin összetevőt tartalmazó Valtricom-ot kell alkalmazni.

Szívelégtelenség és koszorúér-betegség

Szívelégtelenségben és koszorúér-betegségben szenvedő betegek esetén a Valtricom alkalmazásával csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre, különösen a maximális adagra vonatkozóan. Szívelégtelenségben és koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél elővigyázatosság javasolt, különösen a Valtricom maximális, 10 mg/320 mg/25 mg-os adagjánál.

Idősek (65 éves és idősebb)

Idős betegeknél elővigyázatosság – többek között a vérnyomás gyakoribb ellenőrzése – javasolt, különösen a Valtricom maximális, 10 mg/320 mg/25 mg-os adagjánál, mivel ebben a betegcsoportban csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Hypertoniás, idős, Valtricom-kezelésre alkalmas betegek (lásd 4.1 pont) átállításakor a legalacsonyabb rendelkezésre álló amlodipin összetevőt tartalmazó Valtricom-ot kell alkalmazni.

Gyermekek és serdülők

A Valtricom-nak gyermekeknél és serdülőknél (18 évesnél fiatalabb betegeknél) az esszenciális hypertonia javallat esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Valtricom bevehető étellel vagy anélkül is.

A tablettát egészben, vízzel kell bevenni, minden nap ugyanabban az időben, lehetőség szerint reggel.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival, más szulfonamid származékokkal, dihidropiridin származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• Májkárosodás, biliaris cirrhosis vagy kolesztázis.

• Súlyos vesekárosodás (GFR <30 ml/perc/1,73 m²), anuria és dializált betegek esetében.

• Az amlodipin/valzartán/HCT egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

• Refrakter hypokalaemia, hyponatraemia, hypercalcaemia és tüneteket okozó hyperuricaemia.

• Súlyos hypotonia.

• Sokk (a kardiogén sokkot is beleértve).

• Balkamrai kiáramlási traktus obstrukciója (pl. obstruktív hypertrofiás cardiomiopathia és szignifikáns aorta stenosis).

• Akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.

Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek

Egy közepesen súlyos vagy súlyos, nem szövődményes hypertoniában szenvedő betegekkel folytatott kontrollos klinikai vizsgálatban kifejezett hypotoniát, beleértve az orthostaticus hypotoniát is, észleltek az amlodipin/valzartán/HCT maximális adagjával (10 mg/320 mg/25 mg) kezelt betegek 1,7%-ánál, míg ezt a valzartán/hidroklorotiaziddal (320 mg/25 mg) kezelt betegek 1,8%-ánál, az amlodipin/valzartánnal (10 mg/320 mg) kezelt betegek 0,4%-ánál, és a hidroklorotiazid/amlodipinnel (25 mg/10 mg) kezelt betegek 0,2%-ánál észlelték.

A nátrium- és/vagy volumenhiányos betegeknél, például olyanoknál, akik nagy dózisú diuretikumokat kapnak, az amlodipin/valzartán/HCT-kezelés elkezdése után tünetekkel járó hypotonia léphet fel. Az amlodipin/valzartán/HCT-t minden, már fennálló nátrium- és/vagy volumenhiány korrigálása után szabad csak alkalmazni.

Amennyiben amlodipin/valzartán/HCT-kezelés mellett kifejezett hypotonia alakul ki, a beteget hanyatt kell fektetni, és szükség esetén intravénás infúzióban fiziológiás sóoldatot kell adni. A vérnyomás stabilizálódása után a kezelés folytatható.

Szérum elektrolitszint változások

Amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid

Az amlodipin/valzartán/HCT-dal végzett kontrollos vizsgálatban a 320 mg valzartán és 25 mg hidroklorotiazid szérum káliumszintre gyakorolt ellentétes hatásai sok betegnél megközelítőleg kiegyenlítették egymást. Más betegeknél az egyik vagy a másik hatás lehet domináns. A lehetséges elektrolitzavarok kimutatása érdekében megfelelő időközönként rendszeresen el kell végezni a szérum elektrolitszintek meghatározását.

A lehetséges elektrolit-egyensúlyzavar kimutatása érdekében a szérum elektrolit- és káliumszintek meghatározását megfelelő időközönként rendszeresen el kell végezni, különösen olyan betegek esetében, akiknél egyéb kockázati tényező is fennáll, mint például a károsodott veseműködés, más gyógyszerekkel végzett kezelés, vagy az anamnézisben szereplő, korábbi elektrolit-egyensúlyzavar.

Valzartán

Egyidejű adása káliumpótló készítményekkel, káliummegtakarító diuretikumokkal, káliumtartalmú sópótlókkal vagy egyéb gyógyszerekkel, amelyek növelhetik a káliumszintet (heparin stb.) nem ajánlott. A káliumszintet megfelelő módon rendszeresen ellenőrizni kell.

Hidroklorotiazid

Az amlodipin/valzartán/HCT-kezelést csak a hypokalaemia és minden, egyidejűleg fennálló hypomagnesaemia korrekciója után szabad elkezdeni. A tiazid diuretikumok újonnan kialakuló hypokalaemiát válthatnak ki, vagy súlyosbíthatják a már meglévő hypokalaemiát. A tiazid diuretikumokat óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknek fokozott káliumvesztéssel járó betegségük van, mint amilyen a sóvesztő nephropathia vagy a prerenális (kardiogén eredetű) vesefunkció-károsodás. Ha a hidroklorotiazid-kezelés alatt hypokalaemia alakul ki, akkor az amlodipin/valzartán/HCT adását a kálium egyensúly stabil helyreállításáig abba kell hagyni.

A tiazid diuretikumok újonnan kialakuló hyponatraemiát és hypochloraemiás alkalosist válthatnak ki, vagy súlyosbíthatják a már meglévő hyponatraemiát. Neurológiai tünetekkel (hányinger, progresszív dezorientáció, apathia) járó hyponatraemiát észleltek. A hidroklorotiazid-kezelést csak a már meglévő hyponatraemia korrekciója után szabad elkezdeni. Az amlodipin/valzartán/HCT-kezelés alatti súlyos vagy gyorsan kialakuló hyponatraemia esetén a kezelést a nátriumszint rendeződéséig abba kell hagyni.

Minden, tiazid diuretikumot kapó betegnél rendszeres időközönként ellenőrizni kell az elektrolitok, különösen a kálium, nátrium és magnézium szintjeit, az elektrolit-egyensúlyzavar felismerése érdekében.

Vesekárosodás

A tiazid diuretikumok a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél azotaemiát válthatnak ki. Ha az amlodipin/valzartán/HCT-t vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák, akkor a szérum elektrolitok (köztük a kálium), valamint a kreatinin és húgysav szérumszintjének rendszeres időközönkénti ellenőrzése javasolt. Az amlodipin/valzartán/HCT ellenjavallt a súlyos vesekárosodásban szenvedő, az anuriás vagy a dializált betegeknél (lásd 4.3 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén (GFR ≥30 ml/perc/1,73 m²) nem szükséges módosítani az amlodipin/valzartán/HCT adagját.

A veseartéria szűkülete

Az amlodipin/valzartán/HCT óvatosan alkalmazandó egy- vagy kétoldali veseartéria-szűkületben, illetve szoliter vese esetén egyoldali veseartéria-szűkületben szenvedő betegeknél, mivel a karbamidszint és a szérum kreatininszint az ilyen betegeknél emelkedett lehet.

Vesetranszplantáció

Nincsenek tapasztalatok az amlodipin/valzartán/HCT biztonságos alkalmazásáról olyan betegek esetében, akiknél a közelmúltban vesetranszplantáció történt.

Májkárosodás

A valzartán nagyrészt változatlan formában az epével ürül. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC-értékek magasabbak. Adagolási javaslatot nem állapítottak meg. Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő, kolesztázisban nem szenvedő betegeknél a maximális javasolt adag 80 mg valzartán, ezért ennek a betegcsoportnak a kezelésére az amlodipin/valzartán/HCT nem alkalmas (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Angiooedema

A valzartánnal kezelt betegeknél angiooedemáról, köztük légúti obstrukciót okozó gége- és glottis-oedemáról és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv vizenyőjéről számoltak be. Ezen betegek közül néhány tapasztalt korábban angiooedemát egyéb gyógyszerek, köztük az ACE gátlók alkalmazásakor. Az amlodipin/valzartán/HCT adását azonnal abba kell hagyni az olyan betegeknél, akiknél angiooedema alakul ki, és azt nem szabad újra alkalmazni.

Intestinalis angiooedema

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval (többek között a valzartánnal) kezelt betegek esetében (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a valzartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

Szívelégtelenség és koszorúér-betegség/myocardialis infarctus utáni állapot

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásának következtében az arra érzékeny betegeknél a vesefunkció megváltozása várható. Olyan súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akik vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függhet, az ACE-gátlókkal, illetve angiotenzinreceptor-blokkolókkal történő kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát, valamint (ritkán) akut veseelégtelenséget és/vagy halált okozott. Valzartán-kezelés kapcsán hasonló következményekről számoltak be. A szívelégtelenségben szenvedő vagy myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegek vizsgálata mindig ki kell terjedjen a vesefunkció értékelésére is.

Nem iszkémiás eredetű NYHA (New York Heart Association osztályozás) III. vagy IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban (PRAISE-2) az amlodipin-kezelés kapcsán gyakrabban számoltak be tüdőödémáról, annak ellenére, hogy a placebóhoz viszonyítva nem volt lényeges különbség a szívelégtelenség súlyosbodásának előfordulása szempontjából.

Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli kardiovaszkuláris események kockázatát valamint a mortalitást.

Szívelégtelenségben és koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél elővigyázatosság javasolt, különösen az amlodipin/valzartán/HCT maximális, 10 mg/320 mg/25 mg-os adagjánál, mivel erről a betegcsoportról csak kevés adat áll rendelkezésre.

Aorta- és mitrális billentyűszűkület

Egyéb értágítók alkalmazásához hasonlóan, rendkívüli óvatosság szükséges mitrális billentyűszűkület, illetve nem magas fokú, szignifikáns aorta sztenózis esetén.

Terhesség

Angiotenzin II (ATII)-receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Primer hyperaldosteronismus

Primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegeket nem szabad az angiotenzin II-antagonista valzartánnal kezelni, mivel a renin-angiotenzin rendszerük nem aktivált. Ezért az amlodipin/valzartán/HCT alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt.

Szisztémás lupus erythematosus

Beszámoltak arról, hogy a tiazid diuretikumok, beleértve a hidroklorotiazidot is, súlyosbíthatják vagy aktiválhatják a szisztémás lupus erythematosust.

Egyéb metabolikus zavarok

A tiazid diuretikumok, így a hidroklorotiazid is, megváltoztathatják a glükóztoleranciát és növelhetik a szérum koleszterin-, triglicerid- és húgysavszintjét. Diabeteses betegeknél szükség lehet az inzulin vagy az orális antidiabetikumok adagjának módosítására.

A hidroklorotiazid összetevő miatt az amlodipin/valzartán/HCT tünetekkel járó hyperuricaemiában ellenjavallt. A hidroklorotiazid a csökkent húgysav-clearance miatt emelheti a szérum húgysavszintet, és hyperuricaemiát okozhat vagy súlyosbíthatja azt, valamint az arra fogékony betegeknél köszvényt válthat ki.

A tiazidok csökkentik a kalcium vizelettel történő kiválasztódását, és ismert kalcium-anyagcserezavar nélkül is a szérum kalciumszint időszakos és enyhe emelkedését idézhetik elő. Az amlodipin/valzartán/HCT ellenjavallt hypercalcaemiában szenvedő betegeknél és csak minden, már fennálló hypercalcaemia korrigálása után szabad alkalmazni. Az amlodipin/valzartán/HCT adását abba kell hagyni, ha a kezelés alatt hypercalcaemia alakul ki. A szérum kalciumszintet a tiazid-kezelés ideje alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A jelentős hypercalcaemia a nem diagnosztizált hyperparathyreosis bizonyítéka lehet. A tiazidok adását a mellékpajzsmirigy funkciójának vizsgálata előtt abba kell hagyni.

Fényérzékenység

A tiazid diuretikumok adása mellett fényérzékenységi reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha az amlodipin/valzartán/HCT-kezelés alatt fényérzékenységi reakció alakul ki, akkor a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum adása ismét szükségesnek tűnik, akkor a napnak vagy a mesterséges UV-A sugaraknak kitett területek védelme javasolt.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma

A szulfonamid vagy szulfonamid származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik a hirtelen jelentkező látásélesség csökkenés vagy a szemfájdalom, és ezek jellemző módon a gyógyszeres kezelés megkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet.

Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid adásának a lehető leggyorsabban történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés megfontolandó, ha az intraocularis nyomás kontrollálatlan marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnaesisben szereplő szulfonamid- vagy penicillin-allergia.

Általános ismeretek

Óvatosnak kell lenni az olyan betegeknél, akik korábban túlérzékenységet mutattak más angiotenzin-II receptor antagonistákkal szemben. Az allergiás és az asthmás betegeknél nagyobb a valószínűsége hidroklorotiaziddal szembeni túlérzékenységi reakció jelentkezésének.

Idősek (65 évesek és idősebbek)

Idős betegeknél elővigyázatosság – többek között a vérnyomás gyakoribb ellenőrzése – javasolt, különösen az amlodipin/valzartán/HCT maximális, 10 mg/320 mg/25 mg-os adagjánál, mivel ebben a betegcsoportban csak kevés adat áll rendelkezésre.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók egyidejűleg diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél nem alkalmazhatók.

Nem melanóma típusú bőrrák

A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a hidroklorotiazid fotoszenzitivitást okozó hatása.

A hidroklorotiazidot szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a hidroklorotiazid használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Akut légzőszervi toxicitás

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Valtricom adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az amlodipin/valzartán/HCT és egyéb gyógyszerek között előírásszerű interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Ezért ebben a részben csak az egyes hatóanyagokkal kapcsolatban, egyéb gyógyszerek esetén már ismert kölcsönhatások találhatók meg.

Azt azonban fontos számításba venni, hogy az amlodipin/valzartán/HCT növelheti más vérnyomáscsökkentők hipotenzív hatásait.

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Amlodipin/ valzartán/HCT egyes összetevők	Ismert interakciók az alábbi szerekkel	Egyéb gyógyszerrel történő interakció hatása
Valzartán és HCT	Lítium	ACE-gátlók, angiotenzin II receptor antagonisták, köztük a valzartán vagy tiazidok és lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítiumkoncentráció reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. Mivel a lítium renális clearance-ét a tiazidok csökkentik, amlodipin/valzartán/HCT-kezelés mellett a lítiumtoxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább növekedhet. Ezért egyidejű alkalmazás esetén a szérum lítiumszint szoros monitorozása javasolt.
Valzartán	Káliummegtakarító vízhajtók, káliumpótló készítmények, káliumtartalmú sópótlók és egyéb hatóanyagok, amelyek megemelhetik a kálium koncentrációját	Amennyiben valzartán-kezeléssel egyidejűleg káliumszintet befolyásoló gyógyszer alkalmazását tartják szükségesnek, a plazma káliumszintjének gyakori monitorozása javasolt.
Amlodipin	Grépfrút vagy grépfrútlé	Az amlodipin grépfrúttal vagy grépfrútlével történő alkalmazása nem javasolt, mivel bizonyos betegeknél fokozódhat a biohasznosulás, ami a vérnyomáscsökkentő hatások növekedését eredményezi.

Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges

Amlodipin/ valzartán/HCT egyes összetevők	Ismert interakciók az alábbi szerekkel	Egyéb gyógyszerrel történő interakció hatása
Amlodipin	CYP3A4 gátlók (azaz ketokonazol, itrakonazol, ritonavir)	Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4 gátlókkal (proteáz inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása jelentősen megemelheti az amlodipin expozíciót. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért klinikai ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség.
CYP3A4 induktorok (antikonvulzívumok [pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, foszfenitoin, primidon], rifampicin, Hypericum perforatum [orbáncfű])	Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű – Hypericum perforatum) használata esetén.
Szimvasztatin	A szimvasztatin önmagában történő adásához képest a 10 mg amlodipin többszöri dózisainak 80 mg szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása a szimvasztatin-expozíció 77%-os növekedését eredményezte. Az amlodipint kapó betegeknél a szimvasztatin dózisát javasolt napi 20 mg-ra korlátozni.
Dantrolén (infúzió)	Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegeknél, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell.
Valzartán és HCT	Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID), beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2 inhibitorokat (COX-2 gátlók), acetilszalicilsavat (> 3 g/nap) és a nem szelektív NSAID készítményeket	Az NSAID-ok csökkenteni tudják mind az angiotenzin II-antagonisták, mind a hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatását, ha azokkal egyidejűleg adják. Az amlodipin/valzartán/HCT és az NSAID-ok egyidejű alkalmazása ezen kívül a veseműködés romlásához és a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet. Ezért a kezelés kezdetén a veseműködés monitorozása és a beteg megfelelő hidrálása javasolt.
Valzartán	Uptake-transzporter inhibitorok (rifampicin, ciklosporin) vagy efflux-transzporter inhibitorok (ritonavir)	Egy humán májszövettel végzett in vitro vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1 és a hepaticus efflux-transzporter MRP2 szubsztrátja. Az uptake-transzporter inhibitorok (rifampicin, ciklosporin) vagy efflux-transzporter inhibitorok (ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját.
HCT	Alkohol, barbiturátok vagy narkotikumok	A tiazid diuretikumok olyan hatóanyagokkal történő egyidejű alkalmazása, amelyeknek szintén vérnyomáscsökkentő hatásuk van (pl. csökkentik a központi idegrendszeri szimpatikus aktivitást vagy direkt vasodilatatorok), potenciálhatja az orthostaticus hypotoniát.
Amantadin	A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid, növelhetik az amantadin okozta mellékhatások kockázatát.
Antikolinerg szerek és a gyomor motilitására ható egyéb gyógyszerek	Az antikolinerg szerek (pl. atropin, biperidén) – nyilvánvalóan a tápcsatorna motilitásának és a gyomorürülés sebességének csökkentése révén – növelhetik a tiazid-típusú diuretikumok biohasznosulását. Ezzel szemben a prokinetikus hatóanyagok, például a ciszaprid várhatóan csökkenthetik a tiazid típusú diuretikumok biohasznosulását.
Antidiabetikus szerek (pl. inzulin és az orális antidiabetikumok)	A tiazidok megváltoztathatják a glükóz toleranciát. Az antidiabetikus gyógyszer dózisának módosítása szükséges lehet.
Metformin	A metformint óvatosan kell alkalmazni a hidroklorotiazid-kezelés mellett néha előforduló funkcionális veseelégtelenség okozta laktát-acidózis kockázata miatt.
Béta-blokkolók és diazoxid	A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid béta-blokkolókkal történő együttes alkalmazása növelheti a hyperglykaemia kockázatát. A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid fokozhatja a diazoxid hyperglykaemiás hatását.
	Ciklosporin	A ciklosporinnal történő egyidejű kezelés növelheti a hyperuricaemia és a köszvényhez hasonló szövődmények kockázatát.
	Cytotoxikus szerek	A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid csökkenthetik a cytotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát) renalis kiválasztódását, és potencírozhatják azok myelosuppressiv hatásait.
	Digitálisz glikozidok	Nemkívánatos hatásként a tiazid hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát okozhat, ami kedvez a digitálisz indukálta cardialis arrhythmiák kialakulásának.
	Jódtartalmú kontrasztanyagok	Diuretikum által kiváltott dehydratio esetén fokozott az akut veseelégtelenség kockázata, főként jódkészítmények nagy dózisai esetén. A betegeket ezek alkalmazása előtt rehidrálni kell.
	Ioncserélő gyanták	A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid felszívódását csökkenti a kolesztiramin vagy a kolesztipol. Ez a tiazid diuretikumok szubterápiás hatását eredményezheti. Ezért a kölcsönhatások lehetőség szerinti minimalizálása érdekében a hidroklorotiazid és a gyanta adásának szétválasztása javasolt, például a hidroklorotiazidot legalább 4 órával a gyanták adása előtt vagy azt követően 4-6 órával kell alkalmazni.
	A szérum káliumszintet befolyásoló gyógyszerek	A hidroklorotiazid hypokalaemiás hatását növelheti a kaliuretikus diuretikumok, kortikoszteroidok, laxatívumok, adrenokortikotrop hormon (ACTH), amfotericin, karbenoxolon, penicillin G és szalicilsav származékok vagy antiarrhythmiás szerek egyidejű alkalmazása. Ha ezeket a gyógyszereket az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid kombinációval együtt rendelik, akkor a plazma káliumszint ellenőrzése javasolt.
	A szérum nátriumszintet befolyásoló gyógyszerek	A vízhajtók hyponatraemiás hatását felerősítheti az olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, mint például az antidepresszánsok, antipszichotikumok, antiepileptikumok stb. Ezeknek a gyógyszereknek a hosszan tartó alkalmazásakor elővigyázatosság indokolt.
	Gyógyszerek, melyek torsades de pointes-t képesek indukálni	A hypokalaemia kockázata miatt a hidroklorotiazidot óvatosan kell az olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazni, amelyek torsades de pointes-t képesek előidézni, különösen az Ia és a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel és bizonyos antipszichotikumokkal.
	A köszvény kezelésére alkalmazott gyógyszerek (probenecid, szulfinpirazon és allopurinol)	Az uricosuriás gyógyszerek adagjának módosítása válhat szükségessé, mivel a hidroklorotiazid emelheti a szérum húgysavszintet. A probenecid vagy a szulfinpirazon adagjának emelése válhat szükségessé. A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid együttes alkalmazása növelheti az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók előfordulási gyakoriságát.
	Metildopa	Elvétve előforduló haemolyticus anaemiáról számoltak be a hidroklorotiazid és a metildopa egyidejű alkalmazásakor.
	Nem depolarizáló harántcsíkolt-izomrelaxánsok (pl. tubokurarin)	A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid potencírozhatják a kuráre-származékok hatását.
Egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek	A tiazidok potenciálják más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek (pl. guanetidin, metildopa, béta-blokkolók, vazodilatátorok, kalciumcsatorna-blokkolók, ACE-gátlók, ARB-k és a direkt renin-inhibitorok [DRI-k]) antihypertensiv hatását.
Presszoraminok (pl. noradrenalin, adrenalin)	A hidroklorotiazid csökkentheti a presszoraminokra, például a noradrenalinra adott választ. Ennek a hatásnak a klinikai jelentősége bizonytalan, és nem elegendő ahhoz, hogy eleve kizárja ezek alkalmazását.
D-vitamin és kalciumsók	A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid D‑vitaminnal vagy kalcium sókkal történő együttes alkalmazása elősegítheti a szérum kalciumszint emelkedését. A tiazid-típusú diuretikumok egyidejű alkalmazása a hypercalcaemiára predisponált betegeknél (pl. hyperparathyreosis, malignitás vagy D‑vitamin mediált állapotok) a tubuláris kalcium-reabszorpció növelésével hypercalcaemiához vezethet.

A RAAS kettős blokádja ARB-kel, ACE gátlókkal és aliszkirénnel

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a RAAS-nek ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható gyógyszer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Amlodipin

Terhes nőknél az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították. Állatkísérletekben magas dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára.

Valzartán

Az ATII-receptor antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A terhesség első harmada alatti ACE-gátló–expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin-II (ATII)receptor antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan, nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az ATII-receptor antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek terhesség alatti alkalmazására vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni.

Az angiotenzin-II-receptor antagonista kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya-csontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz. (lásd 5.3 pont).

Amennyiben az ATII-receptor antagonista expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt.

Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin-II-receptor antagonistát szedett, hypotonia kialakulása szempontjából szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak.

A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második- és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foeto-placentáris perfúziót, és olyan foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, mint például az icterus, az elektrolit-egyensúly felborulása és thrombocytopenia.

Amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid

Nincs tapasztalat az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében. Az összetevőkre vonatkozó, meglévő adatok alapján az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében és ellenjavallt a második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Szoptatás

Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek.

Nem állnak rendelkezésre adatok a valzartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatosan.

A hidroklorotiazid kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. A tiazidok nagy dózisai intenzív diurézist okozva gátolhatják a tejtermelést.

Az amlodipin/valzartán/HCT alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt. Ha a szoptatás alatt amlodipin/valzartán/HCT-t alkalmaznak, akkor a dózist a lehető legalacsonyabban kell tartani. Olyan alternatív kezelést kell előnyben részesíteni, melynek a szoptatás idejére vonatkozó biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek szoptatása esetén.

Termékenység

A termékenységre vonatkozóan nincsenek klinikai vizsgálatok az amlodipin/valzartán/HCT-dal.

Valzartán

A valzartánnak hím és nőstény patkányok esetén 200 mg/kg/nap-os per os dózisig nincs a reproduktív teljesítményre gyakorolt mellékhatása. Ez a dózis a mg/m² alapon számított maximális javasolt humán dózis 6-szorosa (a számítások napi 320 mg-os per os dózist és egy 60 kg-os beteget tételeznek fel).

Amlodipin

Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermatozoa feji végének reverzíbilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletekben a hímek termékenységére gyakorolt mellékhatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az amlodipin/valzartán/HCT-t szedő és gépjárműveket vezető vagy gépeket kezelő betegeknek figyelembe kell venniük azt, hogy időnként szédülés vagy fáradtság léphet fel.

Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipin/valzartán/HCT-t szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

• Nagyon gyakori: (≥1/10);

• Gyakori: (≥1/100 – <1/10);

• Nem gyakori: (≥1/1000 – <1/100);

• Ritka: (≥1/10 000 – <1/1000);

• Nagyon ritka (<1/10 000),

• Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az amlodipin/valzartán/HCT alább bemutatott biztonságossági profilja az amlodipin/valzartán/HCT-vel végzett klinikai vizsgálatokon és az egyes összetevők, vagyis az amlodipin, a valzartán és a hidroklorotiazid ismert biztonságossági profilján alapul.

A biztonságossági profil összefoglalása

Az amlodipin/valzartán/HCT biztonságosságát a maximális 10 mg/320 mg/25 mg-os adagja mellett egy kontrollos, rövid ideig tartó (8 hét) klinikai vizsgálatban 2271 betegnél értékelték, akik közül 582 kapott valzartánt amlodipinnel és hidroklorotiaziddal kombinációban. A mellékhatások természetüket tekintve általában enyhék és átmeneti jellegűek voltak, és csak ritkán tették szükségessé a kezelés abbahagyását. Ebben az aktív kontrollos klinikai vizsgálatban az amlodipin/valzartán/HCT-vel végzett kezelés abbahagyásának leggyakoribb oka a szédülés és a hypotonia volt (0,7%).

A 8 hetes kontrollos klinikai vizsgálatban a monoterápia vagy a kettős kezelés összetevőinek ismert hatásaihoz képest a hármas kezelés esetén nem észleltek jelentősebb új vagy váratlan mellékhatásokat.

A 8 hetes kontrollos klinikai vizsgálatban az amlodipin/valzartán/HCT kombináció esetén a laboratóriumi paraméterekben észlelt változások csekélyek voltak, és összhangban voltak a monoterápiában adott szerek farmakológiai hatásmechanizmusával. A hármas kombinációban a valzartán jelenléte csökkentette a hidroklorotiazid hypokalaemiás hatását.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi, amlodipin/valzartán/HCT kombinációra és amlodipinre, valzartánra és HCT-re önmagában vonatkozó jellegzetes mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerültek felsorolásra.

MedDRA szerv-rendszeri kategória	Mellékhatások	Gyakoriság
Amlodipin/Valzartán/HCT	Amlodipin	Valzartán	HCT
Jó-, rosszin-dulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és Laphámsejtes rák)	–	–	–	Nem ismert
Vérképző-szervi és nyirokrend-szeri betegségek és tünetek	Agranulocytosis, csontvelő elégtelenség	–	–	–	Nagyon ritka
	Haemoglobinszint és haematokritérték csökkenés	–	–	Nem ismert	–
	Haemolyticus anaemia	–	–	–	Nagyon ritka
	Leukopenia	–	Nagyon ritka	–	Nagyon ritka
	Neutropenia	–	–	Nem ismert	–
	Thrombocytopenia, néha purpurával	–	Nagyon ritka	Nem ismert	Ritka
	Aplasticus anaemia	–	–	–	Nem ismert
Immunrend-szeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység	–	Nagyon ritka	Nem ismert	Nagyon ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Étvágytalanság	Nem gyakori	–	–	–
	Hypercalcaemia	Nem gyakori	–	–	Ritka
	Hyperglykaemia	–	Nagyon ritka	–	Ritka
	Hyperlipidaemia	Nem gyakori	–	–	–
	Hyperuricaemia	Nem gyakori	–	–	Gyakori
	Hypochloraemiás alkalosis	–	–	–	Nagyon ritka
	Hypokalaemia	Gyakori	–	–	Nagyon gyakori
	Hypomagnesaemia	–	–	–	Gyakori
	Hyponatraemia	Nem gyakori	–	–	Gyakori
	A diabeteses anyagcsere-státusz romlása	–	–	–	Ritka
Pszichiátriai kórképek	Depresszió	–	Nem gyakori	–	Ritka
	Insomnia/alvászavar	Nem gyakori	Nem gyakori	–	Ritka
	Hangulatingadozás	–	Nem gyakori	–	–
	Zavartság	–	Ritka	–	–
Idegrend-szeri betegségek és tünetek	Koordinációs zavar	Nem gyakori	–	–	–
	Szédülés	Gyakori	Gyakori	–	Ritka
	Testhelyzettől függő szédülés, fizikai terhelésre jelentkező szédülés	Nem gyakori	–	–	–
	Dysgeusia	Nem gyakori	Nem gyakori	–	–
	Extrapyramidalis szindróma	–	Nem ismert	–	–
	Fejfájás	Gyakori	Gyakori	–	Ritka
	Hypertonia	–	Nagyon ritka	–	–
	Lethargia	Nem gyakori	–	–	–
	Paraesthesia	Nem gyakori	Nem gyakori	–	Ritka
	Perifériás neuropathia, neuropathia	Nem gyakori	Nagyon ritka	–	–
	Somnolencia	Nem gyakori	Gyakori	–	–
	Eszméletvesztés	Nem gyakori	Nem gyakori	–	–
	Tremor	–	Nem gyakori	–	–
	Hypoesthesia	–	Nem gyakori	–	–
Szembeteg-ségek és szemészeti tünetek	Akut zárt zugú glaucoma	–	–	–	Nem ismert
	Látászavar	–	Nem gyakori	–	–
	Látásromlás	Nem gyakori	Nem gyakori	–	Ritka
	Choroidealis effusio	–	–	–	Nem ismert
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Tinnitus	–	Nem gyakori	–	–
	Vertigo	Nem gyakori	–	Nem gyakori	–
Szívbeteg-ségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitációk	–	Gyakori	–	–
	Tachycardia	Nem gyakori	–	–	–
	Arrhythmiák (beleértve a bradycardiát, ventricularis tachycardiát és a pitvarfibrillációt)	–	Nagyon ritka	–	Ritka
	Myocardialis infarctus	–	Nagyon ritka	–	–
Érbeteg-ségek és tünetek	Kipirulás	–	Gyakori	–	–
	Hypotonia	Gyakori	Nem gyakori	–	–
	Orthostaticus hypotonia	Nem gyakori	–	–	Gyakori
	Phlebitis, thrombophlebitis	Nem gyakori	–	–	–
	Vasculitis	–	Nagyon ritka	Nem ismert	–
Légzőrend-szeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Köhögés	Nem gyakori	Nagyon ritka	Nem gyakori	–
	Dyspnoea	Nem gyakori	Nem gyakori	–	–
	Respiratorikus distressz, pulmonalis oedema, pneumonitis	–	–	–	Nagyon ritka
	Rhinitis	–	Nem gyakori	–	–
	Torok irritáció	Nem gyakori	–	–	–
	Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont)	–	–	–	Nagyon ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi diszkomfort, gyomortáji fájdalom	Nem gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka
	Kellemetlen szagú lehelet	Nem gyakori	–	–	–
	Széklethabitus változás	–	Nem gyakori	–	–
	Székrekedés	–	–	–	Ritka
	Étvágycsökkenés	–	–	–	Gyakori
	Hasmenés	Nem gyakori	Nem gyakori	–	Ritka
	Szájszárazság	Nem gyakori	Nem gyakori	–	–
	Dyspepsia	Gyakori	Nem gyakori	–	–
	Gastritis	–	Nagyon ritka	–	–
	Gingiva hyperplasia	–	Nagyon ritka	–	–
	Hányinger	Nem gyakori	Gyakori	–	Gyakori
	Pancreatitis	–	Nagyon ritka	–	Nagyon ritka
	Hányás	Nem gyakori	Nem gyakori	–	Gyakori
	Intestinalis angiooedema	–	–	Nagyon ritka	–
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, beleértve a vér bilirubinszintjének emelkedését is	–	Nagyon ritka**	Nem ismert	–
	Hepatitis	–	Nagyon ritka	–	–
	Intrahepatic cholestasis, icterus	–	Nagyon ritka	–	Ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia	–	Nem gyakori	–	–
	Angioedema	–	Nagyon ritka	Nem ismert	–
	Dermatitis bullosa	–	–	Nem ismert	–
	Cutan lupus erythematosus-szerű reakciók, cutan lupus erythematosus reaktiválódása	–	–	–	Nagyon ritka
	Erythema multiforme	–	Nagyon ritka	–	Nem ismert
	Exanthema	–	Nem gyakori	–	–
	Hyperhidrosis	Nem gyakori	Nem gyakori	–	–
	Fényérzékenységi reakció*	–	Nagyon ritka	–	Ritka
	Pruritus	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem ismert	–
	Purpura	–	Nem gyakori	–	Ritka
	Bőrkiütés	–	Nem gyakori	Nem ismert	Gyakori
	A bőr elszíneződése	–	Nem gyakori	–	–
	Urticaria és egyéb típusú kiütések	–	Nagyon ritka	–	Gyakori
	Vasculitis necrotisans és toxicus epidermalis necrolysis	–	Nem ismert	–	Nagyon ritka
	Exfoliatív dermatitis	–	Nagyon ritka	–	–
	Stevens–Johnson-szindróma	–	Nagyon ritka	–	–
	Quincke oedema	–	Nagyon ritka	–	–
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Arthralgia	–	Nem gyakori	–	–
	Hátfájás	Nem gyakori	Nem gyakori	–	–
	Ízületi duzzanat	Nem gyakori	–	–	–
	Izomgörcs	Nem gyakori	Nem gyakori	–	Nem ismert
	Izomgyengeség	Nem gyakori	–	–	–
	Myalgia	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem ismert	–
	Végtagfájdalom	Nem gyakori	–	–	–
	Bokaduzzanat	–	Gyakori	–	–
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Emelkedett kreatininszint a vérben	Nem gyakori	–	Nem ismert	–
	Vizelési zavar	–	Nem gyakori	–	–
	Nocturia	–	Nem gyakori	–	–
	Pollakisuria	Gyakori	Nem gyakori	–	–
	Renalis dysfunctio	–	–	–	Nem ismert
	Akut veseelégtelenség	Nem gyakori	–	–	Nem ismert
	Veseelégtelenség és vesekárosodás	–	–	Nem ismert	Ritka
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Impotencia	Nem gyakori	Nem gyakori	–	Gyakori
	Gynaecomastia	–	Nem gyakori	–	–
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Abasia, járászavar	Nem gyakori	–	–	–
	Gyengeség	Nem gyakori	Nem gyakori	–	Nem ismert
	Diszkomfort, rossz közérzet	Nem gyakori	Nem gyakori	–	–
	Fáradtság	Gyakori	Gyakori	Nem gyakori	–
	Nem szív eredetű mellkasi fájdalom	Nem gyakori	Nem gyakori	–	–
	Oedema	Gyakori	Gyakori	–	–
	Fájdalom	–	Nem gyakori	–	–
	Láz	–	–	–	Nem ismert
Laboratóri-umi és egyéb vizsgálatok eredményei	Lipidszintek emelkedése	–	–	–	Nagyon gyakori
	A vér karbamid-nitrogénszintjének emelkedése	Nem gyakori	–	–	–
	A vér húgysavszintjének emelkedése	Nem gyakori	–	–	–
	Glycosuria	–	–	–	Ritka
	A vér káliumszintjének csökkenése	Nem gyakori	–	–	–
	A vér káliumszintjének emelkedése	–	–	Nem ismert	–
	Testtömeg-növekedés	Nem gyakori	Nem gyakori	–	–
	Testtömegcsökkenés	–	Nem gyakori	–	–

* Lásd 4.4 pont, Fényérzékenység

** Az esetek többségében cholestasissal

Kiválasztott mellékhatások leírása

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Nincsenek az amlodipin/valzartán/HCT túladagolására vonatkozó tapasztalatok. A valzartán túladagolása esetén az elsődleges tünet a szédüléssel járó kifejezett hypotonia lehet. Az amlodipin túladagolása túlzott perifériás értágulatot, és esetleg reflexes tachycardiát eredményezhet. Amlodipin túladagolása kapcsán beszámoltak kifejezett és potenciálisan elhúzódó szisztémás hypotoniáról, előfordult halálos kimenetelű sokk is.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Kezelés

Amlodipin/Valzartán/Hidroklorotiazid

Az amlodipin/valzartán/HCT túladagolás következtében fellépő, klinikailag jelentős hypotonia olyan kardiovaszkuláris rendszert támogató intézkedéseket igényel, mint pl. a szívműködés és légzés gyakori monitorozása, a végtagok megemelése, a keringő folyadéktérfogat és az ürített vizelet mennyiségének szoros megfigyelése. Vasoconstrictor hatású készítmény alkalmazása, amennyiben nem ellenjavallt, hasznos lehet az értónus és a vérnyomás helyreállítására. Intravénás kalcium-glükonát alkalmazása előnyös lehet a kalciumcsatorna-blokkolók hatásának semlegesítésére.

Amlodipin

Amennyiben a gyógyszer bevétele után kevés idő telt el, hánytatás vagy gyomormosás megfontolható. Egészséges önkénteseknél az amlodipin bevitele után közvetlenül, vagy legfeljebb két órával adott aktív szén jelentősen csökkentette az amlodipin felszívódását.

Az amlodipin haemodialysissel valószínűleg nem távolítható el.

Valzartán

A valzartán haemodialysissel valószínűleg nem távolítható el.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid túladagolás a fokozott diurézisből eredő elektrolitvesztéssel (hypokalaemia, hypochloraemia) és hypovolaemiával jár. A túladagolás leggyakoribb tünetei a hányinger és az aluszékonyság. A hypokalaemia izomgörcsöket okozhat és/vagy felerősíthet a digitálisz glikozidok vagy egyes antiarritmiás gyógyszerek egyidejű alkalmazásával összefüggően jelentkező szívritmuszavarokat.

Még nem állapították meg, hogy a haemodialysis milyen mértékben távolítja el a hidroklorotiazidot.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: a renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, angiotenzin II-antagonisták, egyéb kombinációk, ATC kód: C09DX01.

Hatásmechanizmus

A Valtricom három, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentő vegyületet tartalmazó kombináció, esszenciális hypertoniás betegek vérnyomásának rendezésére: az amlodipin a kalciumantagonisták csoportjába, míg a valzartán az angiotenzin II-antagonisták csoportjába, a hidroklorotiazid pedig a tiazid diuretikumok gyógyszercsoportjába tartozik. Ezen vegyületek kombinációja additív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik.

Amlodipin/Valzartán/Hidroklorotiazid

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az amlodipin/valzartán/HCT-t egy hypertoniás betegeken végzett kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban értékelték. Összesen 2271, közepesen súlyos vagy súlyos hypertoniás (átlagos kiindulási systolés/diastolés vérnyomás 170/107 Hgmm volt) beteg kapott 10 mg/320 mg/25 mg amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid-, 320 mg/25 mg valzartán/hidroklorotiazid-, 10 mg/320 mg amlodipin/valzartán- vagy 25 mg/10 mg hidroklorotiazid/amlodipin-kezelést. A vizsgálat megkezdésekor a betegek a terápiás kombinációjukban lévőknél alacsonyabb dózisokat kaptak, és a 2. hétre emelték fel azt a teljes terápiás dózisra.

A 8. hétre a systolés/diastolés vérnyomás átlagos csökkenése 39,7/24,7 Hgmm volt az amlodipin/valzartán/HCT, 32,0/19,7 Hgmm volt a valzartán/hidroklorotiazid, 33,5/21,5 Hgmm volt az amlodipin/valzartán és 31,5/19,5 Hgmm volt az amlodipin/hidroklorotiazid esetén. A hármas kombinációs kezelés a diastolés és a systolés vérnyomás csökkentésében is statisztikailag jobbnak bizonyult mindhárom kettős kombinációs kezelésnél. A systolés/diastolés vérnyomás csökkenése az amlodipin/valzartán/HCT mellett 7,6/5,0 Hgmm-rel nagyobb volt, mint a valzartán/hidroklorotiazid esetén, 6,2/3,3 Hgmm-rel nagyobb volt, mint az amlodipin/valzartán esetén, és 8,2/5,3 Hgmm-rel nagyobb volt, mint az amlodipin/hidroklorotiazid esetén. A teljes vérnyomáscsökkentő hatás 2 héttel azután kialakult, hogy a beteg a maximális amlodipin/valzartán/HCT adagját megkapta. A betegek statisztikailag nagyobb arányánál sikerült elérni a kívánt vérnyomást (<140/90 Hgmm) az amlodipin/valzartán/HCT-vel (71%), mint a három kettős kombinációs kezelés bármelyikével (45‑54%) (p<0,0001).

Egy 283 betegből álló alcsoportban, ahol az ambuláns vérnyomás monitorozására fókuszáltak, a hármas kombináció mellett klinikailag és statisztikailag is nagyobb mértékű csökkenést észleltek a 24 órás systolés és diastolés vérnyomás-értékekben, mint a valzartán/hidroklorotiazid, a valzartán/amlodipin és a hidroklorotiazid/amlodipin esetén.

Amlodipin

Hatásmechanizmus

Az amlodipin/valzartán/HCT amlodipin összetevője gátolja a kalcium ionok membránon keresztül történő bejutását a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára gyakorolt közvetlen relaxáló hatás következménye, ami a perifériás vaszkuláris rezisztencia és a vérnyomás csökkenését eredményezi.

Farmakodinámiás hatások

Kísérleti adatok arra utalnak, hogy az amlodipin mind a dihidropiridin, mind a nem dihidropiridin kötőhelyhez is kötődik. A szívizomsejtek és az erek simaizomsejtjeinek összehúzódása az extracelluláris kalciumionoknak a specifikus ioncsatornákon keresztül ezekbe a sejtekbe történő bejutásától függ.

Hypertoniás betegeknél terápiás adagok alkalmazása után az amlodipin vazodilatációt okoz, melynek eredményeként csökken a fekve és az állva mért vérnyomás. Tartós adagolás esetén a vérnyomás csökkenését nem kíséri a szívfrekvencia vagy a plazma katekolaminszintek számottevő változása.

A plazmakoncentráció és a gyógyszerhatás között mind fiatal, mind idős betegeknél korreláció mutatható ki.

Normál vesefunkciójú hypertoniás betegeknél az amlodipin terápiás adagjainak hatására csökken a renális vaszkuláris rezisztencia, és nő a glomeruláris filtrációs ráta, valamint az effektív renális plazma-átáramlás, anélkül, hogy változna a filtrációs frakció vagy a proteinuria.

Más kalciumcsatorna-blokkolókhoz hasonlóan, amlodipinnel kezelt egészséges kamrafunkciójú betegeknél a szívműködés hemodinamikai mérései nyugalomban és terhelésre (vagy pacemakeringerlésre) általában azt mutatták, hogy kismértékben nő a kardiális index, a dP/dt-re, a bal kamrai végdiasztolés nyomásra vagy térfogatra gyakorolt jelentős hatás nélkül. Hemodinamikai vizsgálatokban az egészséges állatoknak, illetve embereknek terápiás adagban adott amlodipin alkalmazásához nem társult negatív inotrop hatás, még akkor sem, ha embereknél béta-blokkolókkal egyidejűleg alkalmazták.

Egészséges állatoknál és embereknél az amlodipin nem befolyásolja a sinus csomó működését, illetve az atrioventrikuláris átvezetést. Azon klinikai vizsgálatokban, amelyekben egyidejűleg alkalmaztak amlodipint és béta-blokkolókat hypertoniás vagy anginás betegeknél, nem észleltek az EKG (elektrokardiográfiás) paraméterekre gyakorolt nemkívánatos hatásokat.

Az amlodipint vizsgálták krónikus stabil angina pectorisban, vasospastikus anginában és angiográfiával kimutatott koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Alkalmazása hypertoniás betegeknél

Az Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT – a szívroham megelőzése érdekében végzett vérnyomás- és lipidszint-csökkentő kezelés) elnevezésű, randomizált, kettős vak, morbiditási-mortalitási vizsgálatot azért végezték, hogy összehasonlítsák az újabb kezeléseket enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában: a tiazid-diuretikum, napi 12,5-25 mg klórtalidon mellett az elsővonalbeli kezelésként adott, napi 2,5-10 mg amlodipint (kalciumcsatorna-blokkoló) vagy a napi 10-40 mg lizinoprilt (ACE-gátló).

Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak és követtek átlagosan 4,9 évig. A betegeknek legalább még egy, koszorúér-betegséghez vezető kockázati tényezőjük volt, köztük: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (>6 hónappal a vizsgálatba történő bevonás előtt) vagy egyéb, igazolt atheroscleroticus eredetű kardiovaszkuláris betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes (36,1%), nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterinszint <35 mg/dl vagy <0,906 mmol/l (11,6%), elektrokardiogrammal vagy echocardiographiával diagnosztizált balkamra hypertrophia (20,9%), aktuális dohányzás (21,9%).

Az elsődleges kompozit végpontot a végzetes koszorúér-betegség vagy a nem végzetes myocardialis infarctus alkotta. Az elsődleges végpontban nem mutatkozott lényeges különbség az amlodipin-alapú és a klórtalidon-alapú terápiák között: kockázati arány (RR): 0,98; 95%-os CI: (0,90-1,07); p = 0,65. A másodlagos végpontok között, a szívelégtelenség előfordulási gyakorisága (egy kompozit kombinált kardiovaszkuláris végpont összetevője) szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban, mint a klórtalidon-csoportban (10,2%, vs 7,7%; RR: 1,38; 95%-os CI: [1,25-1,52]; p<0,001). Ugyanakkor az összmortalitásban nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú kezelés és a klórtalidon-alapú kezelés között: RR: 0,96; 95%-os CI: [0,89-1,02] p = 0,20.

Valzartán

Hatásmechanizmus

A valzartán szájon át alkalmazva aktív, hatásos és specifikus angiotenzin II-receptor antagonista. Szelektíven hat az AT₁ altípusú receptorra, amely felelős az angiotenzin II ismert hatásaiért.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A hypertoniás betegeknek adott valzartán hatására a pulzusszám változása nélküli vérnyomáscsökkenés következik be.

A legtöbb betegnél, egyetlen szájon át bevitt adag alkalmazása után a vérnyomáscsökkentő hatás 2 órán belül jelentkezik, és a vérnyomáscsökkenés 4‑6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennmarad. Ismételt alkalmazás során, a maximális vérnyomáscsökkenés bármely adag esetén általában 2‑4 héten belül jelentkezik.

Hidroklorotiazid

Hatásmechanizmus

A tiazid diuretikumok elsősorban a vese distalis kanyarulatos csatornáiban hatnak. Kimutatták, hogy a vese cortexében van egy nagy affinitású receptor, és ez a tiazid diuretikumok elsődleges kötődési helye, ezen keresztül hatva gátolják a NaCl transzportot a distalis kanyarulatos csatornákban. A tiazidok hatásmechanizmusa feltehetőleg a Cl^--helyért történő kompetíció útján, a Na⁺Cl^- symporter gátlásán keresztül érvényesül, ezáltal befolyásolva az elektrolit-reabszorpció mechanizmusát: direkt módon, megközelítőleg azonos mértékben növelik a Na⁺ és Cl^- kiválasztást, és indirekt módon a diuretikus hatás révén csökkentik a plazmavolument, ennek következtében növelik a plazma renin aktivitását, növelik az aldoszteron szekréciót, továbbá a vizelettel történő káliumvesztést, és csökkentik a szérum káliumszintet.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől esszenciális hypertonia javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Egyéb: a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és az ARB kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut vesekárosodás és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és ARB-k esetében is relevánsak.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél így tehát nem alkalmazható (lásd 4.4 pont).

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy ARB- kezelés kiegészítése aliszkirénnel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban.

Nem melanóma típusú bőrrák

Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas hidroklorotiazid használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (odds ratio, OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a hidroklorotiazid közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Linearitás

Az amlodipin, a valzartán és a hidroklorotiazid farmakokinetikai jellemzői lineárisak.

Amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid

Az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid átlagos egészséges felnőtteknek szájon át történő adását követően az amlodipin plazma csúcskoncentrációja 6-8 órán belül, a valzartáné 3 órán belül és a hidroklorotiazidé 2 órán belül alakult ki. Az amlodipin, valzartán és hidroklorotiazid amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid-ból történő felszívódásának a sebessége és a mértéke ugyanakkora, mint amikor különálló készítményekben adják.

Amlodipin

Felszívódás

Ha az amlodipint önmagában adjuk, akkor terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után az amlodipin csúcskoncentrációja a plazmában 6-12 órán belül alakul ki. Az abszolút biohasznosulás számított értéke 64‑80% közé esik. Az amlodipin biohasznosulását nem befolyásolja az étkezés.

Eloszlás

Az amlodipin megoszlási térfogata körülbelül 21 l/kg. Az amlodipinnel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a keringő gyógyszernek körülbelül a 97,5%-a kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Az amlodipin nagymértékben (körülbelül 90%-ban) inaktív metabolitokká metabolizálódik a májban.

Elimináció

Az amlodipin eliminációja a plazmából bifázisos, a terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 30‑50 óra. Az egyensúlyi plazmaszintek 7‑8 napos folyamatos adagolás után alakulnak ki. Az eredetileg bevitt amlodipin 10%-a, míg a metabolitok 60%-a ürül a vizelettel.

Valzartán

Felszívódás

Ha a valzartánt önmagában adjuk, akkor terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után a plazmában a valzartán csúcskoncentrációja 2‑4 órán belül alakul ki. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23%. A táplálék körülbelül 40%-kal csökkenti a valzartán expozíciót (AUC-vel jellemzett) és körülbelül 50%-kal a plazma csúcskoncentrációt (c_max), azonban az adagolás után 8 órával a valzartán koncentrációja a plazmában azonos volt táplálékkal, illetve éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC-érték ezen csökkenését azonban nem kísérte a terápiás hatás szignifikáns csökkenése, így a valzartán étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Eloszlás

Intravénás bevitelt követően a valzartán egyensúlyi megoszlási térfogata körülbelül 17 liter, ami arra utal, hogy a valzartán szöveti megoszlása nem nagymértékű. A valzartán nagymértékben (94-97%-ban) kötődik a szérumfehérjékhez, elsősorban a szérumalbuminhoz.

Biotranszformáció

A valzartán nem alakul át nagymértékben, mivel a bevitt adagnak csak körülbelül 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. A hidroxi-metabolitot alacsony koncentrációban (a valzartán AUC kevesebb, mint 10%-a) kimutatták a plazmában. Ez a metabolit farmakológiailag inaktív.

Elimináció

A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t_½α <1 óra és t_½ß körülbelül 9 óra). A valzartán elsősorban a széklettel (a bevitt adag körülbelül 83%-a) és a vizelettel (a bevitt adag körülbelül 13%-a) ürül, nagyobb részben változatlan formában. Intravénás bevitelt követően a valzartán plazma clearance körülbelül 2 l/óra, míg a renális clearance 0,62 l/óra (a teljes clearance körülbelül 30%-a). A valzartán felezési ideje 6 óra.

Hidroklorotiazid

Felszívódás

Egy per os adag után a hidroklorotiazid felszívódása gyors (t_max kb. 2 óra). Az átlagos AUC emelkedése lineáris és a terápiás tartományban a dózissal arányos.

A táplálék hidroklorotiazid felszívódásra gyakorolt hatásának, ha van egyáltalán, kicsi a klinikai jelentősége. A hidroklorotiazid abszolút biohasznosulása per os alkalmazás esetén 70%.

Eloszlás

A látszólagos megoszlási térfogat 4-8 l/kg. A keringő hidroklorotiazid 40-70%-a kötődik a szérumfehérjékhez, főként a szérumalbuminhoz. A hidroklorotiazid akkumulálódik az erythrocytákban, ahol a plazmaszintnek kb. 3-szorosát éri el.

Biotranszformáció

A hidroklorotiazid elsősorban változatlan vegyület formájában eliminálódik.

Elimináció

A hidroklorotiazid a plazmából a terminális eliminációs fázisban átlagosan 6-15 órás felezési idővel eliminálódik. Ismételt adagolás mellett a hidroklorotiazid kinetikája nem változik, és napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció minimális. A felszívódott adag több mint 95%-a változatlan vegyület formájában a vizeletben választódik ki. A renalis clearance passzív filtrációból és a renalis tubulusokba történő aktív szekrécióból tevődik össze.

Különleges betegcsoportok

Gyermek és serdülők (18 év alattiak)

Nem állnak rendelkezésre gyermekekre és serdülőkre vonatkozó farmakokinetikai adatok.

Idősek (65 éves vagy idősebb)

Az amlodipin plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő hasonló volt fiatal és idős betegeknél. Idős betegeknél az amlodipin clearance csökkenő tendenciát mutat, ami a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) és az eliminációs felezési idő növekedését eredményezi. A valzartán átlagos szisztémás AUC-értéke 70%-kal magasabb idős betegeknél, mint fiataloknál, ezért dózisemeléskor óvatosság szükséges.

A valzartán szisztémás expozíciója időseknél kissé magasabb, mint a fiataloknál, de nem igazolták, hogy ennek bármiféle klinikai jelentősége lenne.

Néhány adat arra utal, hogy a hidroklorotiazid szisztémás clearance-e mind az egészséges, mind a hypertoniás idősek esetén kisebb, mint az egészséges fiatal önkénteseknél.

Mivel a fiatalabb és az idős betegek egyformán jól tolerálták mindhárom összetevőt, ezért a szokásos adagolási rend javasolt (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Az amlodipin farmakokinetikáját nem befolyásolja számottevő mértékben a vesekárosodás. Amint az egy olyan vegyület esetében várható, amelynél a renális clearance a teljes plazma clearance-nek csak 30%-át teszi ki, nem találtak korrelációt a vesefunkció és a szisztémás valzartánexpozíció között.

Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek ezért a szokásos kezdő adagot kaphatják (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Vesekárosodás esetén a hidroklorotiazid átlagos plazma csúcskoncentráció és AUC-értéke emelkedett, és a vizelettel történő kiválasztás sebessége csökkent. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a hidroklorotiazid AUC-értékének 3-szoros emelkedését észlelték. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az AUC-érték 8-szoros emelkedését észlelték. Az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid a súlyos vesekárosodásban szenvedő, az anuriás vagy a dializált betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás

Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. A májkárosodásban szenvedő betegeknél az amlodipin csökkent clearance-e az AUC megközelítőleg 40-60%-os növekedését eredményezi. Enyhe-, közepesen súlyos krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél a valzartán expozíció (melyet az AUC-értéke mérnek) átlagosan kétszerese az életkorra, nemre és testsúlyra korrigált, egészséges kontrollcsoportban mértnek.

Valzartán összetevője miatt az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid a beszűkült májműködésű betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid

A különböző állatfajokon az amlodipinnel, a valzartánnal, a hidroklorotiaziddal, a valzartánnal/hidroklorotiaziddal, az amlodipinnel/valzartánnal és az amlodipinnel/valzartánnal/hidroklorotiaziddal végzett különféle preklinikai biztonságossági vizsgálatokban nem utalt semmi olyan szisztémás vagy célszerv toxicitásra, ami kedvezőtlenül befolyásolná az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid alkalmazását a humán klinikai gyakorlatban.

Patkányokon legfeljebb 13 hétig tartó preklinikai biztonságossági vizsgálatokat végeztek az amlodipinnel/valzartánnal/hidroklorotiaziddal. A kombináció patkányoknál a vörösvértest-tömeg (erythrocyták, haemoglobin, haematokrit és reticulocyták) várt csökkenését, a szérum karbamidszint emelkedését, a szérum kreatininszint emelkedését, a szérum káliumszint emelkedését, a vese juxtaglomeruláris (JG) apparátusának hyperplasiáját és a gyomor glandularis területeinek erosióit eredményezte. Négy hétig tartó gyógyulási időszakot követően mindezek az elváltozások reverzíbilisek voltak, és a túlzott farmakológiai hatásoknak tulajdonították azokat.

Az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid kombináció genotoxicitását vagy karcinogenitását nem vizsgálták, mivel nem volt semmilyen bizonyíték az ezek között a már hosszú ideje forgalomban lévő hatóanyagok között kialakuló kölcsönhatásra. Azonban az amlodipin és a valzartán genotoxicitását és karcinogenitását külön-külön vizsgálták, és negatív eredményt kaptak.

Amlodipin

Reprodukciós toxicitás

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok az ellés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/ttkg-ra vonatkoztatva.

Fertilitás károsodása

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m² alapon számolt, maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) nem volt termékenységre gyakorolt hatás. Egy másik, patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculus stimuláló hormon- és tesztoszteronszintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Karcinogenitás, mutagenitás

Patkányok és egerek 2 éves, táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számított koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m² alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisnak) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, patkányoknál azonban nem.

Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

Valzartán

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Patkánynál az anyai toxikus dózis (600 mg/ttkg/nap), a terhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb testsúlygyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az újszülötteknél (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). A patkánynál alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 18-szorosa a mg/m² alapon számított javasolt maximális humán dózisnak (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték).

A nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy valzartán dózisok (200-600 mg/ttkg) patkányoknál a vörösvértest paraméterek (eritrociták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését, illetve a vese hemodinamikájának (enyhén emelkedett karbamidnitrogénszint a vérben, illetve renalis tubularis hyperplasia és bazophilia a hímeknél) változását okozták. Ez, a patkánynál alkalmazott dózis (200-600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 6- és 18-szorosa a mg/m² alapon számított javasolt maximális humán dózisnak (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték).

A selyemmajmokban hasonló dózisoknál a változások hasonlóak, de súlyosabbak voltak, különösen a vese tekintetében, ahol a változások nephropathiához vezettek, beleértve az emelkedett karbamidnitrogén- és kreatininszintet a vérben.

A renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiáját észlelték mindkét fajnál. Valamennyi változást a valzartán farmakológiai hatásának tulajdonítottak, amely hosszabb ideig tartó hypotoniához vezet, különösen a selyemmajmoknál. Embernél a valzartán terápiás dózisai esetében a renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiájának nincs jelentősége.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag

mikrokristályos cellulóz

povidon K25

kroszkarmellóz-nátrium

nátrium-lauril-szulfát

mannit

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát (E470b)

Fimbevonat

poli(vinil-alkohol)

makrogol 3350

titán-dioxid (E171)

talkum

vörös vas-oxid (E172) – csak a 10 mg/160 mg/12,5 mg-os és a 10 mg/320 mg/25 mg-os hatáserősségben

sárga vas-oxid (E172) – csak az 5 mg/160 mg/25 mg-os és a 10 mg/160 mg/25 mg-os hatáserősségben

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 és 100 x 1 filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

7, 14, 28, 56, 84, 98, 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 84 x 1 és 98 x 1 filmtabletta naptári nappal jelölt OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt jelzés)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Valtricom 5 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta

OGYI-T-23530/01     14×

OGYI-T-23530/02     28×

OGYI-T-23530/03     30×

OGYI-T-23530/04     56×

OGYI-T-23530/05     60×

OGYI-T-23530/06     84×

OGYI-T-23530/07     90×

Valtricom 10 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta

OGYI-T-23530/08     14×

OGYI-T-23530/09     28×

OGYI-T-23530/10     30×

OGYI-T-23530/11     56×

OGYI-T-23530/12     60×

OGYI-T-23530/13     84×

OGYI-T-23530/14     90×

Valtricom 5 mg/160 mg/25 mg filmtabletta

OGYI-T-23530/15     14×

OGYI-T-23530/16     28×

OGYI-T-23530/17     30×

OGYI-T-23530/18     56×

OGYI-T-23530/19     60×

OGYI-T-23530/20     84×

OGYI-T-23530/21     90×

Valtricom 10 mg/160 mg/25 mg filmtabletta

OGYI-T-23530/22     14×

OGYI-T-23530/23     28×

OGYI-T-23530/24     30×

OGYI-T-23530/25     56×

OGYI-T-23530/26     60×

OGYI-T-23530/27     84×

OGYI-T-23530/28     90×

Valtricom 10 mg/320 mg/25 mg filmtabletta

OGYI-T-23530/29     14×

OGYI-T-23530/30     28×

OGYI-T-23530/31     30×

OGYI-T-23530/32     56×

OGYI-T-23530/33     60×

OGYI-T-23530/34     84×

OGYI-T-23530/35     90×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. április 16.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. július 6.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. december 23.