VANCOMYCIN ROMPHARM 1000 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Vancomycin Rompharm 1000 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1000 mg vankomicin-hidrokloridot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel 1 000 000 NE vankomicinnek.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Steril, fehér vagy világosbarna por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Vancomycin Rompharm minden korcsoportban az alábbi fertőzések kezelésére javallt (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont):

• szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések (complicated skin and soft tissue infections, cSSTI)

• csont- és ízületi fertőzések

• területen szerzett pneumonia (community acquired pneumonia, CAP)

• nosocomialis pneumonia (hospital acquired pneumonia, HAP), beleértve a lélegeztetőkészülék által okozott pneumoniát is (ventilator-associated pneumonia, VAP)

• infectiv endocarditis

A vankomicin további javallata minden korcsoportban a perioperatív antibakteriális profilaxis azoknál a betegeknél, akiknél nagy a bakteriális endocarditis kockázata a jelentős sebészeti beavatkozások során.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Amikor szükséges, a vankomicint más antibakteriális szerekkel kombinációban kell alkalmazni.

Feloldást és hígítást követően kizárólag intravénás alkalmazásra.

A kezdő dózist a beteg testtömege alapján kell meghatározni. Az ezt követő dózismódosításoknak a szérumkoncentrációkon kell alapulnia a célzott terápiás koncentrációk elérése érdekében. A vesefunkciót figyelembe kell venni a későbbi dózisok és az alkalmazási intervallumok meghatározásakor.

Felnőttek, serdülők és 12 éves és idősebb gyermekek

Az ajánlott dózis 15–20 mg/ttkg 8–12 óránként (az egyszeri dózis nem haladhatja meg a 2 g-ot).

Súlyos állapotú betegeknél 25–30 mg/ttkg telítő dózis alkalmazható, a vankomicin kívánatos mélyponti szérumkoncentrációjának gyors elérése érdekében.

1 hónapos és betöltött 12. életév közötti korú gyermekek

Az ajánlott dózis 10–15 mg/ttkg 6 óránként (lásd 4.4 pont).

Érett újszülöttek (a születéstől 27 napos korig) és koraszülöttek (a születéstől a születés várt dátumát követő 27. napig)

Az újszülöttek adagolási sémájának meghatározásához újszülöttek kezelésében jártas orvos tanácsát kell kérni. A vankomicin újszülötteknél történő alkalmazásának egy lehetséges adagolási rendjét a következő táblázat mutatja (lásd 4.4 pont):

PMA (hét)	Dózis (mg/ttkg)	Alkalmazási intervallum (óra)
<29	15	24
29-35	15	12
>35	15	8

PMD: postmenstruációs életkor (az utolsó menstruáció első napja és a szülés között eltelt idő [gesztációs kor], plusz a születés óta eltelt idő [postnatalis kor]).

Bakteriális endocarditis perioperatív profilaxisa minden korcsoportban

Az ajánlott kezdő dózis 15 mg/ttkg az érzéstelenítés megkezdése előtt. Az operáció időtartamától függően, szükség lehet egy második vankomicin-dózisra.

A kezelés időtartama

A kezelés javasolt időtartamát az alábbi táblázat mutatja. A kezelés időtartamát a fertőzés típusa és súlyossága, továbbá a beteg terápiás válasza alapján egyénileg kell meghatározni.

Javallat	A kezelés időtartama
Szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések
– Nem nekrotizáló	7–14 nap
– Nekrotizáló	4–6 hét *
Csont– és ízületi fertőzések	4–6 hét **
Területen szerzett pneumonia	7–14 nap
Nosocomialis pneumonia, beleértve a lélegeztető készülék által okozott pneumoniát is	7–14 nap
Infektív endocarditis	4–6 hét ***

* Folytatni kell, ameddig további sebtisztításra már nincs szükség, a beteg klinikai állapota javul és 48–72 órán át láztalan.

** Hosszabb távú per os szuppressziós kezelés megfontolandó az ízületprotézisek fertőzései esetében.

*** A kezelés időtartama és a kombinált kezelés szükségessége az érintett szívbillentyű típusától és a kórokozótól függ.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Alacsonyabb fenntartó dózisra lehet szükség a vesefunkció életkorral járó csökkenése miatt.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő felnőttek, gyermekek és serdülők esetében megfontolandó, hogy a kezdő dózis kiválasztása után inkább a vankomicin mélyponti szérumszintjét követve történjen az adagolás, mintsem előre tervezett séma alapján, különösen a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek, vagy a vesepótló kezelésben (renal replacement therapy, RRT) részesülő betegek esetében, tekintettel a számos tényezőre, amelyek befolyásolhatják a vankomicin szérumszintjét ezeknél a betegeknél.

Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a kezdő dózist tilos csökkenteni. Súlyos vesekárosodás esetén inkább javasolt az alkalmazások között eltelt idő meghosszabbítása, mint kisebb napi dózis alkalmazása.

Mérlegelni kell azoknak a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazását, amelyek csökkenthetik a vankomicin-clearance-t és/vagy erősíthetik nemkívánatos hatásait (lásd 4.4 pont).

A vankomicin gyengén dializálható intermittáló hemodialízissel. A high flux dialízis és a folyamatos vesepótló kezelés (CRRT) növeli a vankomicin-clearance-t, és általában helyettesítő adagolást tesz szükségessé (intermittáló hemodialízis esetén általában az adott kezelés után).

Felnőttek

Felnőtt betegeknél a dózis módosítása a becsült glomerulusfiltrációs rátán (eGFR) alapulhat, amelyet a következő képlet határoz meg:

Férfiak: [a beteg testtömege (kg) × (140 - életkor években)] / [72 × szérum-kreatininszint (mg/dl)]

Nők: A fenti képlet alapján számított érték 0,85-szorosa.

A felnőtt betegek szokásos kezdő dózisa 15–20 mg/ttkg, amely 20–49 ml/perc közötti kreatinin-clearance esetén 24 óránként adható. Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance <20 ml/perc), vagy ha a beteg vesepótló kezelésben részesül, a további dózisok megfelelő időzítése és nagysága nagymértékben függ a vesepótló kezelés fajtájától, és meghatározásakor a vankomicin mélyponti szérumszintjéből, továbbá a reziduális vesefunkcióból kell kiindulni (lásd 4.4 pont). Amíg a vankomicin-szérumszint-vizsgálat eredménye megérkezik, a klinikai helyzettől függően megfontolandó a következő dózis beadásának elhalasztása.

Kritikus állapotú, vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a kezdeti telítő dózist (25‑30 mg/ttkg) nem szabad csökkenteni.

Gyermekek és serdülők

A dózismódosítás az 1 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők esetében a becsült glomerulusfiltrációs rátán (eGFR) alapul, ami a módosított Schwartz-képlettel számítható:

eGFR (ml/perc/1,73 m²) = [testmagasság (cm) × 0,413] / szérum-kreatininszint (mg/dl)

eGFR (ml/perc/1,73 m²) = [testmagasság (cm) × 36,2] / szérum-kreatininszint (mikromol/l)

Az újszülöttek és 1 év alatti csecsemők esetében szakértői véleményt kell kérni, mivel a módosított Schwartz-képlet esetükben nem alkalmazható.

Az alábbi táblázat tájékoztató adagolási ajánlásokat tartalmaz a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan, ugyanazon elveket követve, mint a felnőtt betegek esetében.

GFR (ml/perc/1,73 m2)	iv. dózis	Gyakoriság
50–30	15 mg/ttkg	12 óránként
29–10	15 mg/ttkg	24 óránként
< 10	10–15 mg/ttkg	További dózisok a gyógyszerszintek alapján*
Intermittáló hemodialízis
Peritoneális dialízis
Folyamatos vesepótló kezelés	15 mg/ttkg	További dózisok a gyógyszerszintek alapján*

* A további dózisok megfelelő időzítése és nagysága nagymértékben függ a vesepótló kezelés fajtájától, és az előző dózis hatására kialakult vankomicin-szérumszinteken, továbbá a reziduális vesefunkción kell alapulnia. Amíg a vankomicin-szérumszint-vizsgálat eredménye megérkezik, a klinikai helyzettől függően megfontolandó a következő dózis kihagyása.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra.

Terhesség

Terhes nőknél a terápiás szérumkoncentrációk eléréséhez jelentősen megemelt dózisra lehet szükség (lásd 4.6 pont).

Elhízott betegek

Elhízott betegek esetében – a nem elhízott betegekhez hasonlóan – a kezdő dózist személyre szabottan, a teljes testtömeg alapján kell beállítani.

A vankomicin szérumkoncentrációjának monitorozása

A terápiás gyógyszerszint-monitorozás (TDM) gyakoriságát a klinikai kép és a terápiás válasz alapján egyedileg kell meghatározni, amely a napi mintavételtől – amire egyes hemodinamikailag instabil betegeknél lehet szükség – a hetente legalább egyszer elvégzett ellenőrzésig – amelyre stabil állapotú, terápiás választ mutató betegeknél kerülhet sor – terjedhet. Ép vesefunkciójú betegeknél a vankomicin szérumkoncentrációját a kezelés második napján, közvetlenül a következő dózis előtt kell ellenőrizni.

Az intermittáló hemodialízissel kezelt betegeknél a vankomicin-szintet rendszerint a hemodialízis-kezelések megkezdése előtt kell meghatározni.

A vankomicin mélyponti (minimális) terápiás vérszintje normál esetben 10–20 mg/l a fertőzés helyétől és a kórokozó érzékenységétől függően. A klinikai laboratóriumok általában 15–20 mg/l minimális értékeket ajánlanak, hogy biztosabb legyen a hatás az ≥1 mg/l MIC-értékű, érzékenynek nyilvánított patogénekkel szemben (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A megfelelő AUC-érték eléréséhez szükséges egyéni dózisigény előrejelzéséhez hasznosak lehetnek a modell alapú módszerek. A modell alapú megközelítést alkalmazhatjuk a személyre szabott kezdeti dózis kiszámításához és a dózisok TDM eredmények alapján történő módosításához is (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

Feloldást és hígítást követően kizárólag intravénás alkalmazásra.

Az intravénás vankomicint rendszerint intermittáló infúzió formájában alkalmazzák, az intravénás alkalmazásra ebben a pontban leírt adagolási javaslatok megfelelnek az alkalmazás ezen formájának.

A vankomicin csak lassú intravénás infúzió formájában adható, legalább egy órányi időtartam alatt vagy legfeljebb 10 mg/perc sebességgel (amelyik hosszabb ideig tart); megfelelően hígítva (legalább 100 ml 500 mg hatóanyagra, vagy legalább 200 ml 1000 mg-ra) (lásd 4.4 pont).

Azok a betegek, akiknél a folyadékbevitelt korlátozni kell, 500 mg/50 ml vagy 1000 mg/100 ml oldatot is kaphatnak, bár az infúzióval kapcsolatos nemkívánatos hatások kockázata emelkedhet ezeknél a magasabb koncentrációknál.

Az oldat elkészítésével kapcsolatos további információkat lásd a 6.6 pontban.

Megfontolható a vankomicin folyamatos infúzióban történő alkalmazása, például olyan betegeknél, akiknél a vankomicin-clearance instabil.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával szembeni túlérzékenység.

A vankomicint nem szabad intramuscularisan beadni az alkalmazás helyén kialakuló nekrózis kockázata miatt.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi reakciók

Felléphetnek súlyos és esetenként halálos túlérzékenységi reakciók (lásd 4.3 és 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók esetén a vankomicin-kezelést azonnal le kell állítani, és meg kell kezdeni a megfelelő sürgősségi intézkedéseket.

Azoknál a betegeknél, akik a vankomicint hosszabb ideig, vagy más, potenciálisan neutropéniát vagy agranulocitózist okozó gyógyszerekkel együtt kapják, rendszeres időközönként ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot. Minden vankomicinnel kezelt betegnél, rendszeres időközönként vérkép- és vizeletvizsgálatot, valamint máj- és vesefunkciós vizsgálatot kell végezni.

A vankomicin csak kellő körültekintés mellett adható a teikoplaninra allergiás betegeknek, mivel előfordulhat allergiás keresztreakció, beleértve a halálos anaphylaxiás sokkot is.

Antibakteriális hatásspektrum

A vankomicin antibakteriális hatásspektruma a Gram-pozitív mikroorganizmusokra korlátozódik. Nem alkalmas önálló gyógyszerként bizonyos típusú fertőzések kezelésére, kivéve, ha a kórokozóról már kimutatták és ismert, hogy érzékeny vankomicinre, vagy erősen gyanítható, hogy a legvalószínűbb kórokozó(k) olyanok, amelyekkel szemben alkalmazható a vankomicin-kezelés.

A vankomicin észszerű alkalmazásánál figyelembe kell venni a bakteriális hatásspektrumot, a biztonságossági profilt és a standard antibakteriális terápia adott beteg számára való alkalmasságát.

Ototoxicitás

Beszámoltak átmeneti vagy maradandó ototoxicitásról (lásd 4.8 pont) a meglévő hallásvesztésben szenvedő betegeknél, akik nagy intravénás dózisokat, illetve egyidejűleg olyan, egyéb ototoxicus gyógyszereket kaptak, mint az aminoglikozidok. A vankomicin alkalmazását azoknál is kerülni kell, akiknél korábban halláscsökkenés állt fenn. A fülcsengés (tinnitus) a hallásvesztés előjele lehet. Egyéb antibiotikumokkal szerzett tapasztalatok alapján arra lehet következtetni, hogy a hallásvesztés a kezelés leállítása ellenére is tovább romolhat. Az ototoxicitás kockázatának csökkentése érdekében a vérszinteket rendszeresen mérni kell, továbbá a hallásfunkciók rendszeres ellenőrzése is ajánlott.

Az idősek különösen hajlamosak a halláskárosodásra. Időseknél a kezelés alatt és után monitorozni kell a vestibularis és hallásfunkciókat. Kerülni kell az egyéb ototoxicus anyagok párhuzamos vagy egymást követő alkalmazását.

Infúzióbeadással összefüggő reakciók

A gyors bólusban (pl. néhány perc alatt) történő beadás súlyos hypotensiót (beleértve a sokkot és ritkán a szívmegállást is), valamint hisztaminszerű reakciót és maculopapulosus vagy erythemás bőrkiütéseket (ún. „red man” szindróma vagy „red neck szindróma”) okozhat. A vankomicint a gyors infúzióbeadással összefüggő reakciók elkerülése érdekében lassan, hígított (2,5-5,0 mg/ml) infúzióban kell beadni, legfeljebb 10 mg/perces sebességgel, és legalább 60 perc alatt. Az infúzió leállítása általában ezeknek a reakcióknak az azonnali megszűnését eredményezi.

Az infúzióbeadással összefüggő reakciók (hypotensio, bőrpír, erythema, urticaria és pruritus) gyakorisága nő anesztetikumok egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont). Ez csökkenthető, ha a vankomicint legalább 60 perces infúzióban adják be az anesztézia megkezdése előtt.

Bőrt érintő, súlyos mellékhatások

Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat, köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS-szindróma) és akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) jelentettek a vankomicin alkalmazásával kapcsolatban, amelyek életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek is lehetnek (lásd 4.8 pont). Ezen reakciók többsége a vankomicin-kezelés megkezdése után néhány napon belül, de legkésőbb nyolc héten belül jelentkezett.

A gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a betegeket a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és ezek kialakulását szorosan monitorozni kell. Amennyiben ilyen reakciók kialakulására utaló jeleket vagy tüneteket észlelnek, a vankomicin-kezelést azonnal le kell állítani, és mérlegelni kell másik terápiás lehetőség alkalmazását. Ha a betegnél a vankomicin alkalmazásakor bőrt érintő, súlyos mellékhatás jelentkezik, akkor ez a beteg soha többé nem kezelhető vankomicinnel.

Az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Fájdalom és thrombophlebitis – amely esetenként súlyos fokú – számos betegnél előfordul, akik a vankomicint intravénásan kapják. A thrombophlebitis gyakorisága és súlyossága minimalizálható a gyógyszer lassú, hígított oldat formájában történő beadásával (lásd 4.2 pont) és a beadás helyének rendszeres változtatásával.

A vankomicin hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták intrathecalis, lumbalis és intraventricularis alkalmazás során.

Nephrotoxicitás

A vankomicint kellő körültekintéssel kell alkalmazni vesekárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve az anuriás betegeket is, mivel a toxicus hatások kialakulásának kockázata tartósan magas vérkoncentrációk esetén jelentősen megnő. A toxicitás kockázatát a magas vérkoncentráció, illetve a hosszú ideig tartó terápia megnöveli.

Rendszeresen ellenőrizni kell a vankomicin vérszintjét nagy dózisok és hosszú távú alkalmazás esetén, különösen vesekárosodásban vagy halláskárosodásban szenvedő betegeknél, továbbá nephrotoxicus vagy ototoxicus gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás esetén (lásd 4.2 és 4.5 pontok).

Szembetegségek

Nem engedélyezett a vankomicin intracameralis vagy intravitrealis alkalmazása,

beleértve az endophtalmitis megelőzését is.

Egyedi esetekben haemorrhagiás occlusiv retinalis vasculitist (HORV) – beleértve a végleges látásvesztést is – figyeltek meg a vankomicin cataracta-műtét alatti vagy utáni, intracameralis vagy intravitrealis alkalmazását követően.

Gyermekek és serdülők

Az intravénás alkalmazás gyermekekre és serdülőkre vonatkozó jelenlegi ajánlásainak megfelelő alkalmazás – különösen a 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében – sok esetben a vankomicin szubterápiás szintjéhez vezethet. A nagyobb adagban alkalmazott vankomicin biztonságosságát azonban nem állapították meg, és a 60 mg/ttkg/nap mennyiséget meghaladó dózisok általában nem ajánlhatók.

Koraszülötteknél és fiatal csecsemőknél a vesék éretlensége és a vankomicin szérumkoncentrációjának esetleges emelkedése miatt a vankomicin csak különleges körültekintés mellett alkalmazható. Ennek megfelelően a vankomicin vérkoncentrációinak szoros monitorozása szükséges ezeknél a gyermekeknél. Vankomicin és anesztetikumok egyidejű alkalmazása gyermekeknél erythemával és hisztaminszerű bőrvörösödéssel volt összefüggésbe hozható. Hasonlóan, nephrotoxicus szerekkel, például aminoglikozid antibiotikumokkal, nem-szteroid gyulladásgátlókkal (pl. ibuprofén alkalmazása a ductus arteriosus záródása érdekében) vagy amfotericin B-vel történő egyidejű alkalmazása fokozza a nephrotoxicitás kockázatát (lásd 4.5 pont), ezért fontos a vankomicin-szérumszint és a vesefunkció gyakoribb monitorozása.

Alkalmazás időseknél

Az életkor előrehaladtával a glomerulusfiltrációs ráta természetes csökkenése dózismódosítás hiányában a vankomicin szérumkoncentrációjának a növekedését eredményezheti (lásd 4.2 pont).

Gyógyszerkölcsönhatás anesztetikumokkal

Az anesztetikumok által kiváltott szívizom-depressziót a vankomicin súlyosbíthatja. Anesztézia alatt a dózist megfelelően hígított oldat formájában, lassan kell beadni, szoros cardialis monitorozás mellett. A testhelyzet-változtatásokat kerülni kell az infúzió beadásának végéig, hogy lehetőség legyen a poszturális beállításra (lásd 4.5 pont).

Pseudomembranosus enterocolitis

Súlyos és tartós hasmenés esetén mérlegelni kell az esetlegesen életveszélyes pseudomembranosus colitis lehetőségét (lásd 4.8 pont). Hasmenés elleni gyógyszerek alkalmazása tilos!

Superinfectio

A vankomicin elhúzódó alkalmazása a hatóanyagra nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodásához vezethet. A beteg gondos megfigyelése elengedhetetlen. Megfelelő intézkedéseket kell tenni, ha a kezelés alatt felülfertőzés következik be.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Vankomicin és anesztetikumok egyidejű alkalmazása erythema, hisztaminszerű bőrpír és anaphylactoid reakciók kialakulásával hozható összefüggésbe (lásd 4.4 pont).

Beszámoltak arról, hogy az infúzióbeadással összefüggő események előfordulási gyakorisága megnő, amikor a vankomicint anesztetikumokkal egyidejűleg alkalmazzák. Az infúzióbeadással összefüggő események minimalizálhatók, ha a vankomicint az anesztézia indukciója előtt 60 perces infúzióban adják be. Anesztézia alatti alkalmazás esetén a dózist hígítani kell 5 mg/ml-re vagy ennél hígabbra, és lassan kell beadni, szoros cardialis monitorozás mellett. A testhelyzet-változtatásokat kerülni kell az infúzió beadásának végéig, hogy lehetőség legyen a poszturális beállításra.

A vankomicin egyidejű vagy egymás utáni alkalmazása egyéb topicalisan vagy szisztémásan alkalmazott, potenciálisan ototoxicus vagy nephrotoxicus gyógyszerekkel – például amfotericin B, aminoglikozidok, bacitracin, polimixin B, kolisztin, viomicin, ciszplatin, piperacillin/tazobaktám, kacsdiuretikumok és nem‑szteroid gyulladásgátlók – növelheti a vankomicin toxicitását. Alkalmazásuk, amennyiben szükséges, csak kellő körültekintéssel és megfelelő monitorozás mellett történhet (lásd 4.4 pont).

Vankomicin és egy aminoglikozid antibiotikum kombinációja szinergista hatású számos Staphylococcus aureus törzzsel, nem-Enterococcus csoportba tartozó D-csoportú Streptococcusokkal, Enterococcusokkal és a viridans csoportú Streptococcusokkal szemben.

A vankomicin-rifampicin kombináció szinergista hatásúnak bizonyult a Staphylococcus epidermidisszel szemben.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Patkányokon a humán dózis ötszörösével, nyulakon pedig a humán dózis háromszorosával végeztek teratológiai vizsgálatokat, és nem találtak bizonyítékot arra, hogy a vankomicin károsította volna a magzatot. Egy kontrollos klinikai vizsgálatban a vankomicin-hidroklorid csecsemőkre gyakorolt lehetséges ototoxicus és nephrotoxicus hatásait vizsgálták, olyan esetekben, amikor a gyógyszert súlyos Staphylococcus-fertőzésben szenvedő terhes nőknek adták, akik intravénáskábítószer-használók is voltak. A vankomicin-hidroklorid kimutatható volt a köldökzsinórvérben. Vankomicinnek tulajdonítható sensorineuralis halláscsökkenést vagy nephrotoxicitást nem észleltek. Egy csecsemőnél, akinek az édesanyja a harmadik trimeszterben kapott vankomicint, vezetéses halláscsökkenést tapasztaltak, amely azonban nem tulajdonítható a vankomicinnek. Mivel a vankomicint csak a második és harmadik trimeszterben alkalmazták, nem ismert, hogy okoz-e magzati károsodásokat. A vankomicint terhesség alatt csak akkor szabad adni, ha az egyértelműen szükséges, és a magzati toxicitás kockázatának minimalizálása érdekében a vérszintet gondosan monitorozni kell. Azonban arról számoltak be, hogy terhes nőknek a terápiás szérumkoncentráció eléréséhez jelentősen megnövelt vankomicin-adagokra lehet szüksége.

Szoptatás

A vankomicin kiválasztódik az emberi anyatejbe. Kellő körültekintéssel kell eljárni, ha a vankomicint szoptató nő kapja. Nem valószínű, hogy a szoptatott csecsemő gyomor-bélrendszeréből jelentős mennyiségű vankomicin képes felszívódni.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem értelmezhető.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatások a phlebitis, a pszeudoallergiás reakciók és a felsőtest kipirulása („red-neck szindróma"), ami az intravénás vankomicin-infúzió túl gyors beadásával függ össze.

Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat (SCARs), köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN), valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS-szindróma) és akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) jelentettek a vankomicin alkalmazásával kapcsolatban (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások súlyosságuk szerint csökkenő sorrendben szerepelnek.

A mellékhatások a MedDRA terminológiának megfelelően és szervrendszerek (system organ class, SOC) szerint kerülnek felsorolásra.

Nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (≤1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Szervrendszeri kategóriák
Gyakoriság	Mellékhatás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Ritka	Reverzibilis neutropenia1, agranulocytosis, eosinophilia, thrombocytopenia, pancytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Ritka	Túlérzékenységi reakciók, anaphylaxiás reakciók2
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori	Átmeneti vagy tartós hallásvesztés4
Ritka	Vertigo, tinnitus3, szédülés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nagyon ritka	Szívmegállás
Érbetegségek és tünetek
Gyakori	Vérnyomáscsökkenés
Ritka	Vasculitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori	Dyspnoe, stridor
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Ritka	Hányinger
Nagyon ritka	Pseudomembranosus enterocolitis
Nem ismert	Hányás, hasmenés
A bőr- és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori	A felsőtest kipirulása („red man szindróma”), exanthema és nyálkahártya-gyulladás, pruritus, urticaria
Nagyon ritka	Exfoliativ dermatitis, Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (TEN), lineáris IgA bullosus dermatosis
Nem ismert	DRESS-szindróma (Drug Reactions with Eosinophilia and Systemic Symptoms – eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció), AGEP (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis – akut generalizált exanthemás pustulosis)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori	Vesekárosodás, ami főként a szérum-kreatinin- vagy szérum-karbamid-koncentráció emelkedésében nyilvánul meg
Ritka	Interstitialis nephritis, akut veseelégtelenség
Nem ismert	Akut tubularis necrosis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori	Phlebitis, a felsőtest és az arc kipirulása
Ritka	Gyógyszer okozta láz, hidegrázás, a mellkasi és hátizmok fájdalma és görcse

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

¹A reverzibilis neutropenia általában egy vagy több héttel az intravénás kezelés kezdete után, vagy 25 g-ot meghaladó összdózis alkalmazása után jelentkezik.

²A gyorsan adott infúzió alatt vagy közvetlenül utána anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók jelenhetnek meg, a sípoló légzést is beleértve. Ezek a reakciók a kezelés leállítása után rendszerint 20 perc – 2 óra közötti időtartamon belül enyhülnek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Intramuscularis injekció után nekrózis léphet fel.

³A tinnitus jelentkezése – amely a süketség kialakulásának előjele is lehet – indokolja a kezelés megszakítását.

⁴Ototoxicitást elsősorban olyan betegeknél jelentettek, akik nagy dózist vagy egyidejűleg más ototoxicus gyógyszereket is kaptak, például aminoglikozidot, illetve azoknál, akik veseműködése vagy hallása már korábban is csökkent volt.

Gyermekek és serdülők

A gyermekekre és serdülőkre, illetve a felnőttekre vonatkozó biztonságossági profil általában összhangban van. Nephrotoxicitásról gyermekeknél is beszámoltak, rendszerint más nephrotoxicus gyógyszerekkel, például aminoglikozidokkal együtt alkalmazva.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tüneti kezelés ajánlott, a glomerulusfiltráció fenntartásával.

A vankomicin hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel csak kismértékben távolítható el a szervezetből. Amberlite XAD-4 gyantával végzett hemoperfúzió – a jelentések szerint.– csak korlátozott eredménnyel járt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Glikopeptid antibiotikumok

ATC kód: J01XA01 (intravénás alkalmazás)

Hatásmechanizmus

A vankomicin egy triciklusos glikopeptid antibiotikum, amely az érzékeny baktériumok sejtfalának bioszintézisét gátolja azáltal, hogy nagy affinitással kötődik a sejtfal prekurzor egységének D-alanil-D-alanin végéhez. A gyógyszer az osztódó mikroorganizmusokra lassú baktericid hatású. Ezen kívül károsítja a bakteriális sejtmembrán permeabilitását és az RNS szintézist.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

A vankomicin hatása koncentrációtól független. A hatásosságot előrejelző elsődleges paraméter a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) és a célorganizmusra vonatkozó minimális gátló koncentráció (MIC) hányadosa. In vitro, állatkísérletes és korlátozott humán adatok alapján a vankomicin klinikai hatásosságának biztosításához szükséges PK/PD-célérték a 400-as AUC/MIC arány. Amikor a MIC ≥ 1,0 mg/l, ennek a célértéknek az eléréséhez a felső tartományba tartozó dózis alkalmazása és magas mélyponti szérumkoncentráció (15-20 mg/l) elérése szükséges (lásd 4.2 pont).

A rezisztencia mechanizmusa

A glikopeptidekkel szembeni szerzett rezisztencia az Enterococcusok között a leggyakoribb, és azon különböző van génkomplexek beépülésén alapul, amelyek módosítják a vankomicinhez gyengén kötődő D‑alanil‑D‑laktáttá vagy D‑alanil‑D‑szerinné alakuló D‑alanil‑D‑alanin célpontot. Egyes országokban nő a rezisztens esetek száma, főleg az Enterococcusoknál; az Enterococcus faecium multirezisztens törzsei különösen aggasztóak.

Van gének ritkán találhatók a Staphylococcus aureus-ban, ahol a sejtfal szerkezetében bekövetkező változások „mérsékelt” érzékenységet eredményeznek, amely gyakran heterogén. Úgyszintén beszámoltak a meticillin-rezisztens Staphylococcus-törzsekről (MRSA) csökkent vankomicin-érzékenységgel.

A Staphylococcus vankomicin-érzékenységének csökkenésének, illetve rezisztenciájának mechanizmusa nem tisztázott. Számos genetikai elem és több mutáció szükséges ehhez.

Nincs keresztrezisztencia a vankomicin és az egyéb csoportokba tartozó antibiotikumok között. Előfordult keresztrezisztencia más glikopeptid antibiotikumokkal, mint amilyen a teikoplanin. A kezelés során kialakuló szekunder rezisztencia ritka.

Szinergizmus

Vankomicin és egy aminoglikozid antibiotikum kombinációja szinergista hatású számos Staphylococcus aureus törzzsel, nem-Enterococcus csoportba tartozó D-csoportú Streptococcusokkal, Enterococcusokkal és a viridans csoportú Streptococcusokkal szemben. Vankomicin és egy cefalosporin kombinációja szinergista hatást gyakorol egyes oxacillin-rezisztens Staphylococcus epidermidis-törzsekre, míg a vankomicin-rifampicin kombináció szinergista hatásúnak bizonyult a Staphylococcus epidermidis, illetve részben szinergista hatásúnak néhány Staphylococcus aureus-törzzsel szemben.

Mivel a vankomicin-cefalosporin kombinációnak antagonista hatása is lehet egyes Staphylococcus epidermidis-törzsekkel szemben, valamint rifampicinnel kombinációban néhány Staphylococcus aureus-törzzsel szemben, ezért hasznos lehet a szinergizmus előzetes vizsgálata.

A baktériumkultúrákból mintákat kell venni, hogy azonosítható legyen a kiváltó kórokozó, és meg lehessen határozni a vankomicinnel szembeni érzékenységét.

Érzékenységi határértékek

A vankomicin olyan Gram-pozitív baktériumokkal szemben hatásos, mint például a Staphylococcusok, a Streptococcusok, az Enterococcusok, a Streptococcus pneumoniae és Clostridium-fajok. A Gram-negatív baktériumok rezisztensek a vankomicinre.

A szerzett rezisztencia prevalenciája az egyes fajok esetében földrajzilag és időben eltérő lehet, ezért ajánlott beszerezni a rezisztenciaviszonyokra vonatkozó helyi adatokat, különösen súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség esetén szakértői véleményt kell kérni, ha a rezisztencia lokális prevalenciája olyan, hogy a készítmény alkalmazása bizonyos típusú fertőzéseknél megkérdőjelezhető. Ezek az adatok csak hozzávetőleges iránymutatást adnak arra vonatkozóan, hogy a mikroorganizmusok érzékenyek-e a vankomicinre.

A minimális gátló koncentráció (MIC) határértékeit az EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing) állapította meg az alábbiak szerint:

Patogén	Érzékeny	Rezisztens
Staphylococcus aureus1	 2 mg/l	> 2 mg/l
Koaguláz-negatív Staphylococcusok	 4 mg/l	> 4 mg/l
Enterococcus spp.	 4 mg/l	> 4 mg/l
Streptococcus A, B, C, G csoportok	 2 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus pneumoniae	 2 mg/l	> 2 mg/l
Gram-pozitív anaerob patogének	£ 2 mg/l	> 2 mg/l

¹ A 2 mg/l vankomicin MIC-értékű S. aureus a vad típusú megoszlás határán van, ezért előfordulhat csökkent klinikai válasz.

Általában érzékeny fajok

Gram-pozitív baktériumok Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus Koaguláz-negatív Staphylococcusok Streptococcus spp. Streptococcus pneumoniae Enteroccocus spp. Staphylococcus spp. Anaerob fajok Clostridium spp., kivéve a Clostridium innocuumot Eubacterium spp. Peptostreptococcus spp.

Fajok, amelyeknél szerzett rezisztencia problémát okozhat

Enterococcus faecium

Eredendően rezisztens fajok

Minden Gram-negatív baktérium Gram-pozitív aerob fajok Erysipelothrix rhusiopathiae, Heterofermentáló Lactobacillusok, Leuconostoc spp Pediococcus spp. Anaerob fajok Clostridium innocuum

A vankomicinnel szembeni rezisztencia megjelenése kórházanként eltérő, ezért kapcsolatba kell lépni a helyi mikrobiológiai laboratóriummal a releváns helyi információkért.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A vankomicint a szisztémás fertőzések kezelésére intravénásan alkalmazzák.

Normál veseműködésű betegeknél a 60 perc alatt beadott infúzióban ismételten alkalmazott 1 g (15 mg/ttkg) intravénás vankomicin közvetlenül a gyógyszer beadása után megközelítőleg 50‑60 mg/l, az infúzió leállítása után 2 óra elteltével 20‑25 mg/l, 11 óra elteltével 5‑10 mg/l átlagos plazmakoncentrációkat eredményezett. Az ismételt adagolás mellett elért plazmaszintek hasonlók ahhoz, amit egyszeri alkalmazás után mértek.

Eloszlás

A testfelületre számított eloszlási térfogat kb. 60 l/1,73 m² felület. A vankomicin 10–100 mg/l-es szérumkoncentráció esetén megközelítőleg 30-55%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, ultrafiltrációval mérve.

A vankomicin átjut a placentán és bejut a köldökzsinórvérbe. Nem gyulladt agyhártyák esetén a vankomicin csupán kismértékben jut át a vér-agy gáton.

Biotranszformáció

A gyógyszer csak kismértékben metabolizálódik. Parenterális beadás után szinte teljes mértékben a mikrobiológiailag aktív formában választódik ki (kb. 75–90% 24 óra alatt) a vesén át, glomerulusfiltrációval.

Elimináció

A vankomicin eliminációs felezési ideje 4-6 óra a normál veseműködésű betegeknél és 2,2-3 óra gyermekeknél. A plazma-clearance körülbelül 0,058 l/ttkg/óra, a vese-clearance körülbelül 0,048 l/ttkg/óra. Az első 24 órában a vankomicin beadott dózisának körülbelül 80% -a választódik ki glomerulusfiltrációval a vizeletbe. A vesekárosodás késlelteti a vankomicin kiválasztását. Veseműködés hiánya esetén a betegeknél az átlagos felezési idő 7,5 nap. A vankomicin ototoxicitása miatt ilyen esetekben indokolt a plazmakoncentráció monitorozása.

Az epével történő kiválasztás nem jelentős (kevesebb, mint a dózis 5%-a).

Bár a vankomicint hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel nem lehet hatékonyan eltávolítani, beszámoltak a vankomicin-clearance növekedéséről hemoperfúzió és hemofiltráció során.

Linearitás/nem-linearitás

A vankomicin koncentrációja általában arányosan emelkedik a dózis növelésével. A plazmakoncentráció többszörös dózis esetén hasonló az egyszeri alkalmazáskor tapasztalt értékhez.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A vankomicin elsődlegesen a glomerulusfiltrációval ürül ki. Vesekárosodás esetén a vankomicin terminális eliminációs felezési ideje megnyúlik, és a teljestest-clearance lecsökken. Következésképpen az optimális dózist a 4.2 Adagolás és alkalmazás pontban meghatározott ajánlások alapján kell kiszámítani.

Májkárosodás

A vankomicin farmakokinetikája nem változik májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Terhesség

Terhes nőknél a terápiás szérumkoncentrációk eléréséhez szignifikánsan nagyobb adagra lehet szükség (lásd 4.6 pont).

Túlsúlyos betegek

A vankomicin eloszlása túlsúlyos betegeknél megváltozhat a megnövekedett eloszlási térfogat és vese-clearance, valamint a plazmafehérjékhez való kötődés lehetséges változásai miatt. A vankomicin szérumkoncentrációja ezekben a betegcsoportokban meghaladta az egészséges felnőtt férfiaknál várható értéket (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A vankomicin farmakokinetikája jelentős interindividuális variabilitást mutatott a koraszülöttek és az időre született újszülöttek esetében. Újszülötteknél intravénás alkalmazás után a vankomicin eloszlási térfogata 0,38 és 0,97 l/ttkg között változik, ami hasonló a felnőttek értékeihez, míg a clearance 0,63 és 1,4 ml/ttkg/perc között változik. A felezési idő 3,5 és 10 óra között változik, és hosszabb a felnőtteknél mért értéknél, ami megfelel az újszülöttekre jellemző alacsonyabb clearance-értéknek.

Csecsemőknél és idősebb gyermekeknél az eloszlási térfogat 0,26 és 1,05 l/ttkg között mozog, 0,33–1,87 ml/ttkg/perc clearance érték mellett.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Habár állatokon hosszú távú vizsgálatokat a karcinogén potenciál értékelésére nem végeztek, a vankomicinnel végzett standard laboratóriumi vizsgálatok során nem találtak mutagén potenciált. Célzott termékenységi vizsgálatokat nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Segédanyagokat nem tartalmaz.

6.2 Inkompatibilitások

A vankomicin-oldat alacsony pH értéke más anyagokkal történő összekeveréskor kémiai vagy fizikai instabilitást okozhat. Lúgos oldatokkal történő elegyítés kerülendő.

A vankomicin-oldat fizikailag inkompatibilis a béta-laktám antibiotikumok oldataival. A kicsapódás valószínűsége növekszik a vankomicin magasabb koncentációinál. Ajánlott megfelelően átöblíteni az infúziós csöveket ezen antibiotikumok alkalmazása között. Szintén ajánlott a vankomicin-oldatot 5 mg/ml-re vagy ennél kisebb koncentrációra hígítani.

Bár az intravitrealis injekció nem engedélyezett módja a vankomicin alkalmazásának, endophthalmitis kezelésére különböző fecskendőkkel és tűkkel, intravitrealis injekcióban beadott vankomicin és ceftazidim együttes alkalmazása után kicsapódást jelentettek. A csapadék fokozatosan feloldódott, az üvegtest két hónap alatt teljesen kitisztult és a látás élessége javult.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2 év.

Elkészített koncentrátum és hígított oldat

Az elkészített koncentrátum és a hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C–8 °C-on 24 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból, hacsak az elkészítés/hígítás módja nem zárja ki a mikrobiális szennyeződés kockázatát, az elkészített és hígított oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

1000 mg por átlátszó, I-es típusú injekciós üvegben, szürke brómbutil gumidugóval, fehér lepattintható védőkoronggal és alumínium kupakkal lezárva.

1 db injekciós üveg dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Kizárólag egyszeri alkalmazásra. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.

A port fel kell oldani, és az elkészített koncentrátumot felhasználás előtt tovább kell hígítani.

Az oldatos infúzióhoz való koncentrátum elkészítése

Közvetlenül felhasználás előtt fecskendezzen az injekciós üvegbe 20 ml injekcióhoz való vizet. Ilyen módon elkészítve az oldat 50 mg/ml koncentrációjú. Vízben oldáskor átlátszó, színtelen oldat keletkezik.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

AZ OLDATOT TOVÁBB KELL HÍGÍTANI. Olvassa el az alábbi útmutatót:

Az intermittáló infúzió az előnyben részesítendő beadási módszer. Az 1 g vankomicin-hidrokloridot tartalmazó koncentrátumot legalább 200 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldattal vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz-oldattal kell hígítani. A kívánt dózist intravénás infúzióban kell beadni legalább 60 perc alatt. Amennyiben rövidebb idő alatt vagy nagyobb koncentrációban kerül alkalmazásra, a thrombophlebitisen kívül erőteljes hypotensiót okozhat. A gyors beadás kipirulást, a nyak és a vállak átmeneti bőrkiütését idézheti elő.

Folyamatos infúzió (csak akkor alkalmazható, ha az intermittáló infúzió nem kivitelezhető). Egy-két injekciós üveg tartalmát (1-2 g) kell hozzáadni kellően nagy mennyiségű 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldathoz vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz-oldathoz. A kívánt napi dózist lassú intravénás cseppinfúzióban 24 óra alatt kell beadni.

Javasolt, hogy az oldatos infúzió koncentrációja ne haladja meg az 5 mg/ml értéket. Azon betegeknél, akiknél a folyadékbevitelt korlátozni kell, a koncentráció 10 mg/ml értékig növelhető (lásd 4.2 pont).

Minden adagot legfeljebb 10 mg/perc sebességgel kell beadni.

A feloldás és a 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldattal vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz-oldattal történő hígítás után az elkészített és hígított oldat ozmolalitása körülbelül 270 mOsm/kg, pH-ja pedig 2,5 és 4,5 között van.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. Beadás előtt az elkészített és hígított oldatot vizuálisan ellenőrizni kell látható részecskék vagy elszíneződés szempontjából. Az oldat csak akkor használható fel, ha tiszta, színtelen vagy enyhén sárga és látható részecskéktől mentes.

Megsemmisítés

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

SC Rompharm Company SRL,

075100 Otopeni,

Strada Eroilor no. 1A,

Ilfov megye

Románia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24282/01 1× injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. szeptember 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. szeptember 11.