1. A GYÓGYSZER NEVE

Vardenafil Kappler 20 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg vardenafilt tartalmaz (vardenafil-hidroklorid formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok)

0,0589 mg Sunset Yellow FCF/Narancssárga S színezéket tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Egységes kerek, narancssárga, 8,0 mm ± 0,3 mm átmérőjű és 3,4 mm ± 0,3 mm vastagságú filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Erectilis dysfunctio kezelése felnőtt férfiaknál. Az erectilis dysfunctio a kielégítő szexuális teljesítményhez elegendő merevedés elérésének és fenntartásának képtelensége.

A Vardenafil Kappler hatásosságához szexuális stimulusra van szükség.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Vardenafil Kappler 20 mg filmtablettával az 5 mg-os és 10 mg-os dózisok nem biztosíthatóak. Ezekben az esetekben egyéb, vardenafil hatóanyagú készítményt kell választani.

Alkalmazás felnőtt férfiaknál

Az ajánlott dózis 10 mg, melyet szükség szerint, a szexuális aktivitás előtt kb. 25‑60 perccel kell bevenni. A hatásosság és tolerabilitás alapján a dózist 20 mg‑ra lehet emelni, vagy 5 mg‑ra csökkenteni. A legnagyobb ajánlott dózis 20 mg. A legnagyobb adagolási gyakoriság: naponta egyszer. A Vardenafil Kappler‑t étkezés közben, vagy attól függetlenül is be lehet venni. A hatás kezdete késhet, ha nagy zsírtartalmú étel fogyasztásakor veszik be (lásd 5.2 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥65 év)

Időseknél nincs szükség a dózis módosítására. Ugyanakkor a maximális 20 mg‑os dózisig történő emelést gondosan meg kell fontolni az egyéni tolerabilitás alapján (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Májkárosodás

Enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh A-B stádium) szenvedő betegeknél megfontolandó az 5 mg‑os kezdő dózis. A hatásosság és tolerabilitás alapján a dózist a továbbiakban emelni lehet.

A közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B) szenvedő betegeknél a maximális dózis 10 mg (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Nem szükséges a dózist módosítani enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/min) megfontolandó az 5 mg‑os kezdő dózis. A hatásosság és tolerabilitás alapján a dózist 10 mg vagy 20 mg‑ra lehet emelni.

Gyermekek és serdülők

A Vardenafil Kappler 18 éves kor alatti betegeknél nem javallt. A Vardenafil Kappler‑nak gyermekek és serdülők esetében nincs releváns alkalmazása.

Alkalmazás, ha a beteg más gyógyszereket is szed

CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása

Ha a CYP3A4‑gátló eritromicinnel vagy klaritromicinnel együtt adják, a vardenafil dózisa nem haladhatja meg az 5 mg‑ot (lásd 4.5 pont).

Az alkalmazás módja

Oralis alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A vardenafilt tilos együtt adni nitrátok vagy nitrogén-monoxid-donorok (mint pl. amil-nitrit) bármilyen formájával (lásd 4.5 és 5.1 pont).

A Vardenafil Kappler ellenjavallt azon betegeknek, akiknek a féloldali látásvesztését nem arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e foszfodiészteráz-5 (PDE5) -gátló korábbi szedésével vagy sem (lásd 4.4 pont).

Erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott gyógyszerek általában nem adhatók olyan férfiaknak, akiknél a szexuális aktivitás nem javasolt (pl. súlyos cardiovascularis betegségek, mint az instabil angina vagy súlyos szívelégtelenség [New York Heart Association III. vagy IV. stádium]).

A vardenafil biztonságosságát nem vizsgálták a következő betegcsoportokban, és ezért alkalmazása további információk beszerzéséig ellenjavallt:

• súlyos májkárosodás (Child–Pugh C stádium),

• végstádiumú, dialízist igénylő vesebetegség,

• hypotensio (RR < 90/50 Hgmm),

• nemrég lezajlott stroke vagy myocardialis infarctus (az elmúlt 6 hónapon belül),

• instabil angina és ismert öröklődő degeneratív retina-rendellenességek, mint a retinitis pigmentosa.

A vardenafilt erős CYP3A4-gátlókkal (orális adagolású ketokonazol és itrakonazol) együtt adni ellenjavallt 75 évesnél idősebb férfiak esetén.

A vardenafil együttes adása ellenjavallt HIV-proteáz-gátlókkal, mint a ritonavir és az indinavir, mivel ezek nagyon erős CYP3A4-gátló hatóanyagok (lásd 4.5 pont).

PDE5-gátlók (beleértve a vardenafilt is) együttes alkalmazása guanilát‑cikláz‑stimulátorokkal (mint a riociguát) ellenjavallt, mivel ez potenciálisan tünetekkel járó hypotensióhoz vezethet (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A gyógyszeres kezelés mérlegelése előtt fel kell venni az anamnézist és alapos fizikális vizsgálatot kell végezni az erectilis dysfunctio diagnózisa és az esetleges okok meghatározása céljából.

Az erectilis dysfunctio bármilyen kezelése előtt, az orvosnak fel kell mérnie a beteg cardiovascularis állapotát, mivel a szexuális aktivitás bizonyos cardialis kockázattal jár (lásd 4.3 pont). A vardenafil értágító hatású, amely a vérnyomás enyhe, átmeneti csökkenésével jár együtt (lásd 5.1 pont). Bal kamrai kiáramlási obstrukcióban – mint például aorta stenosis és idiopathiás hypertrophiás subaorticus stenosis – szenvedő betegek érzékenyen reagálhatnak az értágítók hatására, beleértve az 5-ös típusú foszfodieszteráz-enzim-gátlókat.

Súlyos cardiovascularis történésekről számoltak be a vardenafil bevételével időbeni összefüggésben, beleértve a hirtelen halált, a tachycardiát, a myocardialis infarctust, a ventricularis tachyarrythmiát, az angina pectorist, a cerebrovascularis betegségeket (beleértve a tranziens ischaemiás attakot és a cerebralis haemorrhagiát). A legtöbb betegnél, akiknél ilyen eseményeket jelentettek, már az esemény előtt fennálltak cardiovascularis rizikófaktorok. Azonban nem lehet egyértelműen megállapítani, hogy ezek az események közvetlenül összefüggnek-e ezekkel a kockázati tényezőkkel, a vardenafil bevételével, a szexuális aktivitással, vagy ezek, illetve más tényezők kombinációjával.

A penis anatómiai deformitásával járó betegségekben (angulatio, cavernosus fibrosis vagy Peyronie-betegség), vagy olyan állapotokban, amelyek priapismusra hajlamosítanak (mint a sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia) az erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló gyógyszereket csak körültekintéssel szabad alkalmazni.

A Vardenafil Kappler filmtabletta, és a merevedési zavar kezelésére szolgáló egyéb kezelések kombinációinak biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. Az ilyen kombinációk alkalmazása ezért nem javasolt.

A 20 mg‑os maximális dózis tolerálhatósága időseknél (≥65 év) alacsonyabb lehet (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Alfa-blokkolók egyidejű alkalmazása

Néhány betegnél a vardenafil együttadása alfa-blokkolókkal tünetekkel járó hypotensióhoz vezethet, mert mindkét készítmény értágító hatással rendelkezik. Vardenafil együttes adása csak abban az esetben kezdeményezhető, ha a beteg alfa-blokkoló terápiája már stabilan beállított. Stabilan beállított alfa-blokkoló kezelésben részesülő betegeknél a vardenafil adagolását a javasolt legkisebb, 5 mg‑os kezdő dózissal kell megkezdeni. A vardenafil bármikor adható együtt tamszulozinnal vagy alfuzozinnal. Más alfa-blokkolók esetén vardenafil egyidejű felírásakor a kétféle gyógyszer bevétele között szünet beiktatását kell megfontolni (lásd 4.5 pont). Azon betegek esetén, akiknél már beállították a vardenafil adagolását, az alfa-blokkoló kezelést a legkisebb dózissal kell megkezdeni. Az alfa-blokkoló dózisának lépcsőzetes emelése mellett is fokozódhat a vérnyomáscsökkenés mértéke azoknál a betegeknél, akik vardenafilt szednek.

CYP3A4 inhibitorok egyidejű alkalmazása

A vardenafil erős CYP3A4-gátlókkal – mint az itrakonazol és a ketokonazol (orálisan adagolva) – történő együtt adását kerülni kell, mivel igen magas vardenafil-plazmaszintek alakulhatnak ki, ha ezeket a gyógyszereket kombinálják (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A vardenafil dózisának módosítása válhat szükségessé, ha közepesen erős CYP3A4-gátlókat, mint az eritromicin vagy a klaritromicin, adnak vele együtt (lásd 4.5 és 4.2 pont).

A grépfrút vagy grépfrútlé együttes fogyasztása emelheti a vardenafil plazmaszintjét. Ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.5 pont).

A QTc-intervallumra gyakorolt hatás

A vardenafil egyszeri 10 mg és 80 mg dózisa a QTc-intervallum átlagosan 8 illetve 10 ms‑mal történő megnyúlását mutatta. A vardenafil (10 mg egyszeri dózisban) 400 mg gatifloxacinnal, egy hasonló QT-hatásokkal rendelkező hatóanyaggal való együttadása további 4 ms‑mal növelte a QTc‑megnyúlást, ezen hatóanyagok önmagukban történő alkalmazásához képest. Ezeknek a QT‑változásoknak a klinikai hatása nem ismert (lásd 5.1 pont).

Ennek klinikai relevanciája még nem ismert, és nem lehet általánosítani minden betegre bármilyen körülmények mellett, mivel az az adott beteg adott időben meglévő egyéni kockázati tényezőitől és érzékenységétől függ. A QTc-intervallum megnyúlását okozó gyógyszerek – beleértve a vardenafilt – alkalmazását legjobb elkerülni azon betegeknél, akiknél bizonyos kockázati tényezők – mint például a hypokalaemia, kongenitális QT-megnyúlás, vagy az IA (pl. kinidin, prokainamid) vagy a III. osztályba (amiodaron, szotalol) tartozó antiaritmiás gyógyszerek szedése – állnak fenn.

A látásra gyakorolt hatás

Látászavarokat és nem arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION) eseteit jelentették vardenafil és egyéb PDE5‑gátlók szedésével kapcsolatban. Erectilis dysfunctióban szenvedő férfiak körében PDE5‑gátlókkal, például vardenafillal, tadalafillal és szildenafillal (lásd 4.8 pont) történt expozíciót követően a megfigyeléses adatok elemzése akut NAION megnövekedett kockázatára utal. Mivel ez minden vardenafilt alkalmazó betegnél releváns lehet, a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő látászavar esetén hagyja abba a Vardenafil Kappler szedését, és azonnal forduljon orvoshoz (lásd 4.3 pont).

A vérzésre gyakorolt hatás

Emberi thrombocytákkal végzett in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a vardenafilnak nincs saját thrombocytaaggregáció-gátló hatása, de magas (terápiás szint feletti) koncentrációkban a vardenafil potencírozza a nitrogén-monoxid-donor nitroprusszid-nátrium thrombocytaaggregáció-gátló hatását. Embereknél a vardenafil önmagában, vagy acetilszalicilsavval együtt nem befolyásolja a vérzési időt (lásd 4.5 pont). Nincs biztonságossági adat a vardenafil alkalmazásáról vérzékenységben vagy aktív peptikus fekélyben szenvedő betegek esetén. Ezért ilyen betegeknél a vardenafilt csak a haszon-kockázat arány gondos mérlegelése után szabad alkalmazni.

Segédanyagok

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”

A készítmény 0,0589 mg Sunset Yellow FCF/Narancssárga színezéket tartalmaz filmtablettánként, mely allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a vardenafilra

In vitro vizsgálatok

A vardenafilt főleg a májenzimek, a citokróm P450 (CYP) 3A4 izoenzime útján metabolizálják, a CYP3A5 és CYP2C izoenzimek közreműködésével. Ezért ezen izoenzimek gátlói csökkenthetik a vardenafil clearance‑ét.

In vivo vizsgálatok

A HIV-proteáz-gátló indinavir (800 mg naponta 3‑szor), amely erős CYP3A4‑gátló (10 mg filmtabletta) vardenafillal együtt adva, a vardenafil AUC 16‑szoros és a C_max 7‑szeres emelkedését okozta. A vardenafil plazmaszintje 24 óra múlva a maximális szint (C_max) 4%‑ára esett vissza.

5 mg vardenafil együttes adása ritonavirral (600 mg naponta 2‑szer) a vardenafil C_max–ának 13‑szoros emelkedését, és az AUC_0-24–nek 49‑szeres növekedését eredményezte. Az interakció annak a következménye, hogy a ritonavir, amely egy nagyon erős CYP3A4‑gátló és emellett a CYP2C9‑et is gátolja, blokkolja a vardenafil májon keresztüli metabolizmusát. A ritonavir 25,7 órára hosszabbította meg a vardenafil felezési idejét (lásd 4.3 pont).

Ketokonazol (200 mg), amely erős CYP3A4‑gátló, (5 mg) vardenafillal együtt adva a vardenafil AUC 10‑szeres, és a C_max 4‑szeres emelkedését okozta (lásd 4.4 pont).

Bár célzott kölcsönhatás-vizsgálatokat nem végeztek, más erős CYP3A4‑gátlók (mint az itrakonazol) együttadása a vardenafil plazmakoncentrációjának a ketokonazol által okozott emelkedéséhez hasonló koncentrációemelkedést okozhat. A vardenafil erős CYP3A4‑gátlókkal, mint a ketokonazol és az itrakonazol (orális alkalmazás) történő együttes adását kerülni kell (lásd 4.3 és 4.4 pont). 75 évesnél idősebb férfiaknál a vardenafil együttadása itrakonazollal vagy ketokonazollal ellenjavallt. (lásd 4.3 pont).

Eritromicinnel (500 mg naponta 3‑szor), amely egy CYP3A4‑gátló, együtt adott (5 mg) vardenafil az utóbbi AUC-értékének 4‑szeres és C_max-értékének 3‑szoros emelkedését okozta. Noha specifikus interakciós vizsgálatot nem végeztek, várható, hogy a klaritromicin együtt adása is hasonló hatással lesz a vardenafil AUC- és C_max-értékére. Ha közepesen erős CYP3A4-gátlóval adják együtt, mint az eritromicin vagy a klaritromicin, akkor a vardenafil dózisának módosítása válhat szükségessé (lásd 4.2 és 4.4 pont). A cimetidin (400 mg naponta 2‑szer), amely nem specifikus citokróm P450‑gátló, nem befolyásolta a (20 mg) vardenafil AUC- és C_max-értékét egészséges önkénteseknél.

A grépfrútlé a bélfal CYP3A4 enzimjének enyhe gátlója, együttes fogyasztása mérsékelten emelheti a vardenafil plazmaszintjét (lásd 4.4 pont).

A vardenafil (20 mg) farmakokinetikáját nem befolyásolta a H2‑antagonista ranitidin (150 mg naponta 2‑szer), digoxin, warfarin, glibenklamid, alkohol (átlagos maximum véralkoholszint 73 mg/dl) vagy antacidum (magnézium-hidroxid, alumínium-hidroxid) egyszeri dózisa.

Bár nem végeztek célzott kölcsönhatás vizsgálatokat minden gyógyszerre vonatkozóan, a populációs farmakokinetikai vizsgálatok alapján a következők nem gyakoroltak hatást a vardenafil farmakokinetikájára: acetilszalicilsav, ACE‑gátlók, béta‑blokkolók, gyenge CYP3A4‑gátlók, diuretikumok, a diabetes kezelésére szolgáló gyógyszerek (szulfonilureák, metformin).

Vardenafil hatása más gyógyszerekre

Nincsenek adatok a vardenafil és a nem specifikus foszfodieszteráz-gátlók, mint a teofillin, dipiridamol kölcsönhatására.

In vivo vizsgálatok

A (0,4 mg) sublingualis glicerin-trinitrát vérnyomáscsökkentő hatása nem erősödött, ha a (10 mg) vardenafilt különböző időintervallumokban (l‑24 óra) a glicerin-trinitrát adása előtt adták 18 egészséges férfinak. A vardenafil 20 mg filmtabletta fokozta a sublingualis glicerin-trinitrát (0,4 mg) vérnyomáscsökkentő hatását egészséges középkorú önkénteseknél, ha a bevétel a vardenafil bevételét követő 1‑4. órában történt. Ha a glicerin-trinitrát adása a 20 mg vardenafil filmtabletta bevételét követően 24 óra múlva történt, vérnyomáscsökkentő hatást nem figyeltek meg. Nincs azonban adat a vardenafilnak a nitrátok által okozott hypotensio lehetséges potencírozásáról, az együttes alkalmazás ezért ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A nikorandil egy káliumcsatorna-aktivátor és egy nitrát hibridje. Nitrát összetevője miatt komoly gyógyszerkölcsönhatásba léphet a vardenafillal.

Mivel az alfa-blokkoló monoterápia jelentős vérnyomásesést okozhat, különösen éjszakai hypotensiót és ájulást, interakciós vizsgálatokat végeztek a vardenafillal. Egészséges, normotensiós önkéntesekkel elvégzett két interakciós vizsgálat során, alfa‑blokkoló tamszulozin vagy terazozin nagy dózisokig történő gyorsított dózistitrálást követően jelentős számú (egyes esetekben tünetekkel járó) hypotensiós esetről számoltak be, a vardenafil egyidejű adását követően. A terazozint kapó alanyok körében gyakrabban fordult elő hypotensio, amikor vardenafilt és terazozint egyidejűleg alkalmaztak, ahhoz viszonyítva, amikor a két gyógyszert 6 órás különbséggel vették be.

A stabil tamszulozin-, terazozin- vagy alfuzozin-kezelésben részesülő, jóindulatú prosztatamegnagyobbodásban (BPH = benignus prostata hyperplasia) szenvedő betegek körében, vardenafillal elvégzett interakciós vizsgálatok eredményei alapján:

• amikor a vardenafilt (filmtabletta) 5, 10, illetve 20 mg dózisokban alkalmazták stabil tamszulozin-kezelést kapó betegeknél, tünetekkel járó vérnyomáscsökkenés nem fordult elő, bár a 21 tamszulozinnal kezelt betegből 3 esetben az álló helyzetben mért szisztolés vérnyomás átmenetileg 85 Hgmm alá csökkent.

• amikor 5 mg vardenafilt (filmtabletta) 5 vagy 10 mg terazozinnal egyidejűleg alkalmazták, 21 betegből egynél jelentkezett tünetekkel járó orthostaticus hypotensio. Nem fordult elő hypotensio abban az esetben, amikor az 5 mg vardenafilt és a terazozint 6 órás különbséggel adták be.

• amikor a vardenafilt (filmtabletta) 5 vagy 10 mg‑os dózisban alkalmazták stabil alfuzozin-kezelést kapó betegeknél, akkor a placebóval végzett kezeléshez képest nem fordult elő tünetekkel járó vérnyomáscsökkenés.

Ezért az egyidejű kezelést csak akkor szabad megkezdeni, amikor az alfa-blokkoló adagolását már stabilan beállították. Stabil alfa-blokkoló kezelésben részesülő betegeknél a vardenafil adagolását a javasolt legkisebb, 5 mg‑os kezdő dózissal kell megkezdeni. A Vardenafil Kappler bármikor adható együtt tamszulozinnal vagy alfuzozinnal. Más alfa-blokkolók esetén vardenafil egyidejű felírásakor a kétféle gyógyszer bevétele közötti időköz beiktatását kell megfontolni (lásd 4.4 pont).

Nem figyeltek meg jelentős kölcsönhatást, ha a CYP2C9 által metabolizált warfarint (25 mg) vagy digoxint (0,375 mg) (20 mg filmtabletta) vardenafillal együtt adták. A glibenklamid (3,5 mg) relatív biohasznosulását nem befolyásolta, ha 20 mg vardenafillal együtt adták. Egy célzott vizsgálatban hypertoniás betegeknek vardenafilt (20 mg) adtak együtt hosszú hatású nifedipinnel (30 mg vagy 60 mg). Az ülve mért szisztolés vérnyomás további 6 Hgmm‑rel, a diasztolés 5 Hgmm‑rel csökkent és a szívfrekvencia 4/perccel nőtt.

Ha a vardenafillal (20 mg filmtabletta) alkoholt is fogyasztottak (maximum átlagos véralkoholszint 73 mg/dl), a vardenafil nem potenciálta az alkoholnak a vérnyomásra és a szívfrekvenciára gyakorolt hatását, és a vardenafil farmakokinetikája sem változott.

A vardenafil (10 mg) nem potenciálta a vérzési idő acetilszalicilsav (2×81 mg) által okozott megnyúlását.

Riociguát

A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak PDE5‑inhibitorok és riociguát kombinációja esetén. A klinikai vizsgálatok során a riociguát fokozta a PDE5‑inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását. Az együttes alkalmazás esetében nem észleltek kedvező klinikai hatást a vizsgált populációban. Riociguát együttes adása PDE5‑inhibitorokkal (beleértve a vardenafilt is) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

A Vardenafil Kappler nem javallt nőknek. A vardenafillal nem végeztek vizsgálatokat terhes nők esetében. Termékenységre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

Minthogy a vardenafil klinikai vizsgálata során szédülést és látászavart is jelentettek, a betegeknek figyelniük kell arra, hogyan reagálnak a Vardenafil Kappler‑ra, mielőtt vezetnek, vagy gépeket kezelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A vardenafillal végzett klinikai vizsgálatokban észlelt mellékhatások általában átmenetiek és enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A leggyakrabban jelentett, a betegek > 10%‑ánál jelentkező, gyógyszer okozta mellékhatás a fejfájás volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások a MedDRA gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A következő mellékhatásokat jelentették:

Szervrendszeren- kénti csoportosítás	Nagyon gyakori (≥ 1/10)	Gyakori (≥ 1/100 - ˂ 1/10)	Nem gyakori (≥ 1/1000 – ˂ 1/100)	Ritka (≥ 1/10 000 – ˂ 1/1000)	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések				Conjunctivitis
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Allergiás oedema és angiooedema	Allergiás reakció
Pszichiátriai kórképek			Alvászavar	Szorongás
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Szédülés	Aluszékonyság Paraesthesia és dysaesthesia	Syncope Görcsök Amnesia Tranziens ischaemiás attak	Cerebralis haemorrhagia
Szembetegségek és szemészeti tünetek			Látászavar Ocularis hyperaemia Színlátás módosulása Szemfájdalom és ocularis diszkomfort Photophobia	Intraocularis nyomás emelkedése Fokozott könnyezés	Nem arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia Látászavarok
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			Tinnitus Vertigo		Hirtelen kialakuló süketség
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Palpitatio Tachycardia	Myocardialis infarctus Kamrai tachyarrhythmiák Angina pectoris	Hirtelen halál
Érbetegségek és tünetek		Kipirulás		Hypotensio Hypertensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Orrdugulás	Légszomj A melléküregek pangása	Epistaxis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Dyspepsia	Gastro-oesophagealis reflux betegség Gastritis Gastrointesti nalis és hasi fájdalom Hasmenés Hányás Hányinger Szájszárazság
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			Transzamináz-szint-emelkedés	Gamma-glutamil-transzferáz-szint-emelkedés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei			Erythema Kiütés	Fényérzékeny-ségi reakció
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			Hátfájás Kreatin-foszfokináz-szint emelkedése Myalgia Fokozott izomtónus és görcsök
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek					Haematuria
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek			Fokozott erekció	Priapismus	Penis haemorrhagia Haematospermia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók			Rossz közérzet	Mellkasi fájdalom

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Penis haemorrhagiáról, haematospermiáról és haematuriáról számoltak be a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben is az összes PDE5‑inhibitor alkalmazása kapcsán, beleértve a vardenafilt is.

20 mg‑os vardenafil filmtabletta alkalmazását követően idősebb (≥ 65 éves) betegek esetében a fiatalabb (< 65 éves) betegekhez képest gyakrabban fordult elő fejfájás (16,2% versus 11,8%) és szédülés (3,7% versus 0,7%). Általánosságban a mellékhatások előfordulásának gyakorisága (különösen a „szédülés”) kissé magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében hypertonia szerepelt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül

4.9 Túladagolás

Önkéntesek egyszeri, maximum 80 mg vardenafilt (filmtabletta) is toleráltak súlyos mellékhatások jelentkezése nélkül.

Ha a vardenafilt magasabb dózisban, és a javasoltnál gyakrabban (40 mg filmtabletta naponta kétszer) adagolták, súlyos hátfájás eseteit jelentették. Ez nem társult sem neurológiai, sem izomtoxicitással.

Túladagolás esetén, a szokásos támogató kezelést kell szükség szerint alkalmazni. A dialysistől nem várható a clearance gyorsulása, mivel a vardenafil erősen kötődik a plazmaproteinekhez, és nem ürül jelentős mértékben a vizelettel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények az erectilis dysfunctio kezelésére, ATC kód: G04BE09

A vardenafil az erectilis dysfunctioban szenvedő férfiak oralis kezelésére szolgáló gyógyszer. Természetes körülmények között, azaz szexuális ingerre helyreállítja a zavart erekciós működést a penis vérátáramlásának fokozása révén.

A penis erekciója haemodynamikai folyamat eredménye. A szexuális stimulus nitrogén-monoxid felszabadulásához vezet. Aktiválja a guanil-cikláz enzimet, amely a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) szintjének emelkedéséhez vezet a corpus cavernosumban. Ez simaizom-ellazulást okoz, ami lehetővé teszi a vér fokozott beáramlását a penisbe. A cGMP szintjét a guanil-cikláz révén a szintézis üteme, illetve a cGMP lebomlásának mértéke szabja meg a hidrolizáló foszfodieszterázok (PDE) útján.

A vardenafil a cGMP‑re specifikus 5‑ös típusú foszfodieszteráz (PDE5) hatásos és szelektív gátlója, amely az emberi corpus cavernosumban a legjelentősebb PDE. A vardenafil a PDE5 gátlása révén hatékonyan fokozza az endogén nitrogén-monoxid hatását a corpus cavernosumban. Amikor a szexuális stimulus hatására nitrogén-monoxid szabadul fel, a PDE5 gátlása emelkedett cGMP szintekhez vezet a corpus cavernosumban. Ezért szükséges a szexuális stimulus, hogy a vardenafil kedvező terápiás hatását kifejthesse.

In vitro vizsgálatok bebizonyították, hogy a vardenafil jobban hat a PDE5‑re, mint az egyéb ismert foszfodieszterázokra (> 15‑szörösen a PDE6-hoz, > 130‑szorosan a PDE1‑hez, > 300‑szorosan a PDE11‑hez és > 1000‑szeresen a PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 és PDE10‑hez képest).

Egy penis plethysmographiás vizsgálatban (RigiScan) 20 mg vardenafil egyes férfiaknál a penetrációhoz elégséges merevedést okozott (60%‑os rigiditás RigiScan‑nel) már 15 perccel a bevétel után. Náluk a vardenafilra adott teljes válasz a placebóhoz képest 25 perccel a bevétele után vált statisztikailag szignifikánssá.

A vardenafil enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz, ami az esetek többségében nem jár klinikai tünetekkel. A fekve mért szisztolés vérnyomás átlagos maximális csökkenése 6,9 Hgmm volt 20 mg, és 4,3 Hgmm volt 40 mg vardenafil bevétele után placebóhoz képest. Ezek a hatások egybevágnak a PDE5‑gátlók értágító hatásával, és valószínűleg az érfalak simaizom sejtjeinek megnövekedett cGMP szintje okozza. A vardenafil egyszeri és ismételt 40 mg‑os orális dózisai sem okoztak klinikailag jelentős EKG elváltozást egészséges férfi önkénteseknél.

Egy egyszeri dózisú, kettős vak, keresztezett, randomizált klinikai vizsgálatban 59 egészséges férfi QT‑szakaszára gyakorolt hatást vizsgálták vardenafil (10 mg és 80 mg), szildenafil (50 mg és 400 mg), valamint placebo adására. Aktív kontrollként moxifloxacint (400 mg) alkalmaztak. A QT‑szakaszra kifejtett hatást 1 órával a gyógyszer beadása után vizsgálták (a vardenafil átlagos t_max‑a). A vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy kizárják a 10 ms‑nál nagyobb QT‑szakasz-megnyúlást (azaz, hogy demonstrálják a hatás hiányát) egyszeri 80 mg vardenafil orális dózisa után placebóval összehasonlítva. A mérés alapja a változás megítélése a Fridericia korrekciós képlet (QTcF=QT/RR1/3) felhasználásával az alapállapot és az 1 órával a gyógyszer bevétele utáni állapot összevetésével. A vardenafil eredményei a QT‑szakasz 8 ms‑os (Fridericia) (90%‑os CI: 6‑9) és 10 ms‑os (90%‑os CI: 8–11) megnyúlását mutatták 10 mg és 80 mg dózis után a placebóhoz képest. A QTci 4 ms (90%‑os CI: 3‑6) és 6 ms (90%-os CI: 4‑7) növekedést mutatott 10 mg és 80 mg vardenafil után 1 órával a placebóhoz képest. A t_max idején egyedül a 80 mg vardenafil által okozott átlagos QTcF esett a vizsgálat által felállított határon kívül (átlag 10 ms 90%‑os CI [8‑11]). Az egyéni korrekciós képlet alkalmazásával azonban egyetlen érték sem esett a megadott határon kívül.

Egy különálló, 44 egészséges önkéntessel végezett forgalomba hozatal utáni vizsgálatban egyszeri 10 mg vardenafilt vagy 50 mg szildenafilt adtak együtt 400 mg gatifloxacinnal, egy hasonló QT‑hatással rendelkező gyógyszerrel. Mind a vardenafil, mind a szildenafil a Fredericia QTc-hatás 4 ms‑mal (vardenafil) illetve 5 ms‑mal (szildenafil) történő növekedését mutatta, a gyógyszerek önmagukban történő alkalmazásához képest. Ezeknek a QT-változásoknak a valódi klinikai hatása nem ismert.

További információ a klinikai vizsgálatokról

A klinikai vizsgálatokban több mint 17 000 erectilis dysfunctioban szenvedő 18‑89 év közötti férfi szedett vardenafilt, akik közül többen más betegségekben is szenvedtek. Több mint 2500 beteget kezeltek vardenafillal hat hónapig vagy tovább. Közülük több mint 900‑at egy évig vagy tovább is kezeltek.

A következő betegcsoportok vettek részt a vizsgálatokban: idősek (22%), hypertoniás betegek (35%), cukorbetegek (29%), ischaemiás szívbetegségben szenvedők és egyéb cardiovascularis betegek (7%), krónikus tüdőbetegek (5%), hyperlipidaemiások (22%), depressziósok (5%), radikális prostatectomián átesettek (9%). A következő csoportok nem voltak megfelelően képviselve a klinikai vizsgálatokban: 75 év felettiek (2,4%) és bizonyos szívbetegek (lásd 4.3 pont). Nem végeztek klinikai vizsgálatot központi idegrendszeri betegségekben (kivéve a gerincsérült betegeket), máj- és veseelégtelenségben szenvedő betegeken és olyanokon, akik kismedencei műtéten estek át (kivéve a beidegzést megőrző prostatectomiát), medencesérülés vagy besugárzás után, csökkent szexuális késztetésben vagy a penis anatómiai deformitásai esetén.

Az alapvető vizsgálatokban a vardenafil (filmtabletta) javította az erekciós működést a placebóhoz képest. A betegek azon kis részénél, akik a bevétel után négy vagy öt órával próbáltak közösülni, a penetráció és az erekció fenntartása következetesen jobb volt, mint placebo szedése után.

A fix dózissal (filmtabletta) folytatott három hónapos vizsgálati szakaszban az erectilis dysfunctioban szenvedő férfiak széles populációjából 68% (5 mg), 76% (10 mg) és 80% (20 mg) tapasztalt sikeres penetrációt (SEP2) a placebót szedők 49%‑ával szemben. Ebben a széles ED populációban az erekció fenntartása (SEP 3) 53%‑nak (5 mg), 63%‑nak (10 mg) illetve 65%‑nak (20 mg) sikerült a placebóval elért 29%‑kal szemben.

A nagyobb hatásossági vizsgálatok összesített adataiban azon betegek aránya, akik vardenafillal sikeres penetrációt értek el, a következőképpen alakult: pszichogén ED 77‑87%, kevert típusú ED 69‑83%, organikus ED 64‑75%, idősek 52‑75%, ischaemiás szívbetegség 70‑73%, hyperlipidaemia 62‑73%, krónikus tüdőbetegség 74‑78%, depresszió 59‑69% és a vérnyomáscsökkentőkkel is kezelt betegeknél 62‑73%.

Diabetes mellitusban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a vardenafil 10 mg‑os és 20 mg‑os dózisai a placebóhoz képest jelentősen javították az erekciós funkció összesített pontszámát, a sikeres közösüléshez szükséges erekció elérését és fenntartását és a penis merevségét. Az erekció elérésnek és fenntartásának aránya 61%, illetve 49% volt a 10 mg vardenafillal és 64%, illetve 54% a 20 mg vardenafillal kezeltek csoportjaiban a placebóval elért 36%, illetve 23%‑hoz képest azokban, akik végigcsinálták a három hónapos kezelést.

Egy, prostatectomián átesett betegeken végzett klinikai vizsgálatban a vardenafil 10 mg‑os és 20 mg‑os dózisai a placebóhoz képest jelentősen javították az erekciós funkció összesített pontszámát, a sikeres közösüléshez szükséges erekció elérését és fenntartását, valamint a penis merevségét. Az erekció elérésének és fenntartásának aránya 47% és 37% volt a 10 mg vardenafillal és 48%, illetve 34% a 20 mg vardenafillal kezeltek csoportjaiban placebóval elért 22%, illetve 10%‑hoz képest azokban, akik végig csinálták a 3 hónapos kezelést.

Egy módosítható dózissal végzett klinikai vizsgálat során, melybe gerincsérült betegeket vontak be, a vardenafil szignifikánsan javította az erekciós funkciós pontszámot, a sikeres közösüléshez szükséges penis erekció fenntarthatóságának idejét és a penis rigiditását a placebóhoz viszonyítva. Azon betegek aránya, akik ismét normál IIEF erekciós funkciós pontszámot értek el (> 26) 53% volt a vardenafil csoportban és 9% az összehasonlító placebocsoportban. Azon betegek aránya, akik a három hónapos kezelést végig folytatták, és képessé váltak az erekció elérésére és fenntartására, 76% és 59% volt a vardenafil csoportban, miközben ez az arány az összehasonlító placebocsoportban 41% és 22%‑nak adódott. Az eredmények klinikailag és statisztikailag is szignifikánsak voltak (p < 0,001).

A vardenafil hatásossága és biztonságossága hosszú távú vizsgálatokban is igazolódott.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a vardenafil-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredmények benyújtási kötelezettségétől az erectilis dysfunctio kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A vardenafil filmtabletta esetén a vardenafil gyorsan felszívódik, a maximális plazmaszintet néhány férfiban már a bevétel után 15 perccel eléri. Az esetek 90%‑ában azonban a maximális plazmaszinteket 30‑120 perc (medián 60 perc) között éri el éhgyomorra bevéve. Az orális biohasznosulás átlagosan 15%. Orális adagolás után a vardenafil AUC- és C_max‑értéke a javasolt dózistartományban (5‑20 mg) a dózissal majdnem arányosan nő.

Ha a vardenafil filmtablettát nagy zsírtartalmú (57% zsír) étkezéssel veszik be, a felszívódás üteme csökken, a t_max 1 órával (medián érték) nő, a C_max átlagosan 20%‑kal csökken. A vardenafil AUC‑ja nem változik. A 30% zsírtartalmú étkezés után a vardenafil felszívódásának üteme és mértéke (t_max, C_max és AUC) nem változik az éhgyomorra bevett gyógyszeréhez képest.

Eloszlás

A vardenafil átlagos dinamikus egyensúlyi állapotbeli látszólagos eloszlási térfogata 208 l, amely a szöveti eloszlást jelzi.

A vardenafil és fő keringő metabolitja (M1) nagymértékben kötődnek a plazmafehérjékhez (kb. 95% mind a vardenafilra, mind az M1‑re vonatkozóan). Mind a vardenafil, mind az M1 fehérjekötődése független a teljes gyógyszerkoncentrációtól.

Az egészséges férfiak ondójában az adagolás után 90 perccel végzett mérés alapján, a bevett dózisnak nem több mint 0,00012%‑a jelenhet meg.

Biotranszformáció

A vardenafil filmtabletta esetén a vardenafil elsősorban a máj citokróm P450 (CYP) enzimének 3A4 izoenzime útján metabolizálódik, a CYP3A5 és CYP2C izoenzimek részvételével.

Emberen az egyetlen jelentős keringő metabolit (M1) a vardenafil dezetilációjával keletkezik, és további metabolizmuson megy át, plazma eliminációs félideje körülbelül 4 óra. Az M1 részben glükuronid formában kering. Az M1 metabolit foszfodieszteráz szelektivitása hasonló a vardenafiléhoz és az 5‑ös típusú foszfodiészterázhoz az in vitro mért affinitása 28% a vardenafiléhoz képest, így a hatásossághoz körülbelül 7%‑kal járul hozzá.

Elimináció

A vardenafil teljestest-clearance-e 56 l/h, amiből a terminális felezési idő körülbelül 4‑5 órának adódik. Orális adagolás után a vardenafil főként metabolitok formájában a széklettel ürül (az alkalmazott dózisnak körülbelül 91‑95%‑a) és csak kisebb mértékben a vizelettel (az alkalmazott dózisnak körülbelül 2‑6%‑a).

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Idősek

A vardenafil hepatikus clearance‑e egészséges, idős önkénteseknél (65 éves vagy idősebb) a fiatal (18‑45 éves) önkéntesekéhez képest csökkent. Általában a vardenafil filmtablettát szedő idős férfiaknál az AUC 52%‑kal, a C_max 34%‑kal volt magasabb, mint fiatal férfiaknál (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (kreatinin-clearance 30‑80 ml/min), a vardenafil farmakokinetikája hasonló volt, mint a normál veseműködésű kontroll-csoportban. Súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (kreatinin-clearance < 30 ml/min) az átlagos AUC 21%‑kal nőtt, a C_max 23%‑kal csökkent a normál veseműködésű önkéntesekhez képest. A kreatinin-clearance és a vardenafil expozíció (AUC és C_max) között (lásd 4.2 pont) nem találtak statisztikailag szignifikáns összefüggést. A vardenafil farmakokinetikáját nem vizsgálták dialysisre szoruló betegeknél (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A-B stádium) a vardenafil clearance a májkárosodás fokával arányosan csökkent. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A stádium), az átlagos AUC és C_max 17%‑kal, illetve 22%‑kal emelkedett az egészséges kontrollokhoz képest. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B stádium), az átlagos AUC 160%‑kal, a C_max 133%‑kal emelkedett az egészséges kontrollokhoz képest (lásd 4.2 pont). A vardenafil farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh C stádium) betegeknél (lásd 4.3 pont).

További információ

In vitro adatok alapján nem zárható ki, hogy a vardenafil a digoxinénál is érzékenyebb hatást gyakorol a P‑glikoprotein-szubsztrátokra. A nagyon érzékeny bélrendszeri P‑glikoprotein-szubsztrátok egyik példavegyülete a dabigatran-etexilát.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz

kroszpovidon (A típus)

kroszkarmellóz-nátrium

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

Filmbevonat

hipromellóz (HPMC 2910)

makrogol

talkum

titán-dioxid (E171)

Sunset Yellow FCF/Narancssárga S (E110)

kinolinsárga (E104)

vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás kartondobozban.

4 db fimtabletta.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

1. Megjegyzés: X (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Kappler Pharma Consult GmbH

Fonyoder Straße 18

89340 Leipheim

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24381/01 4× átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. május 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. május 9.