1. A gyógyszer neve

Velaxin 37,5 mg retard kemény kapszula

Velaxin 75 mg retard kemény kapszula

Velaxin 150 mg retard kemény kapszula

2. Minőségi és mennyiségi összetétel

Velaxin 37,5 mg retard kemény kapszula

37,5 mg venlafaxin (42,42 mg venlafaxin-hidroklorid formájában) retard kemény kapszulánként.

Velaxin 75 mg retard kemény kapszula

75 mg venlafaxin (84,84 mg venlafaxin-hidroklorid formájában) retard kemény kapszulánként.

Velaxin 150 mg retard kemény kapszula

150 mg venlafaxin (169,68 mg venlafaxin-hidroklorid formájában) retard kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag

A Velaxin 150 mg retard kemény kapszula 36 mg nátriumot tartalmaz kapszulánként (lásd 4.4 pont).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. Gyógyszerforma

Retard kemény kapszula

Velaxin 37,5 mg retard kemény kapszula

3-as méretű, átlátszatlan narancssárga színű felsőrészű /átlátszó, színtelen alsórészű kemény retard zselatin kapszulák, melyek 109,55 mg okkersárga bevont és fehér bevonatlan pelleteket tartalmaznak. A kapszula átmérője körülbelül 18 mm.

Velaxin 75 mg retard kemény kapszula

2-es méretű, átlátszatlan piros színű felsőrészű /átlátszó, színtelen alsórészű kemény retard zselatin kapszulák, melyek 219,08 mg okkersárga bevont és fehér bevonatlan pelleteket tartalmaznak. A kapszula átmérője körülbelül 18 mm.

Velaxin 150 mg retard kemény kapszula

0EL-es méretű, átlátszatlan piros színű felsőrészű /átlátszó, színtelen alsórészű kemény retard zselatin kapszulák, melyek 438,15 mg okkersárga bevont és fehér bevonatlan pelleteket tartalmaznak. A kapszula átmérője körülbelül 18 mm.

4. Klinikai jellemzők

4.1 Terápiás javallatok

• Major depressziós epizódok kezelése.

• Major depressziós epizódok ismételt előfordulásának megelőzése.

• A generalizált szorongásos zavar kezelése.

• A szociális szorongásos zavar kezelése.

• Agorafóbiával járó vagy anélküli pánikzavar kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Major depressziós epizódok

A javasolt kezdő dózis naponta egyszer adott 75 mg venlafaxint tartalmazó retard kemény kapszula. Azoknál a betegeknél, akik a 75 mg-os kezdő dózisra nem reagálnak, az adag napi maximum 375 mg‑ra történő emelése eredményes lehet. A dózisemeléseket körülbelül 2 hetes vagy hosszabb időközönként lehet végrehajtani. Ha a tünetek súlyossága miatt klinikailag indokolt, a dózisnövelésekre gyakrabban, de 4 napnál nem rövidebb időközönként is sor kerülhet.

A dózisfüggő mellékhatások kockázata miatt, dózisnövelésre csak klinikai értékelést követően kerülhet sor (lásd 4.4 pont). A legalacsonyabb hatásos dózist kell fenntartani.

A betegeket megfelelő ideig, általában több hónapig vagy még tovább kell kezelni. A kezelést rendszeresen, minden beteg esetében egyedileg kell újraértékelni. A hosszabb távú kezelés a major depressziós epizódok (MDE) ismételt előfordulásának megelőzésére is megfelelő lehet. Az esetek többségében az MDE ismételt előfordulásának megelőzésére ugyanaz az adagolás ajánlott, mint amit a fennálló depressziós epizód során alkalmaztak.

Az antidepresszáns gyógyszeres kezelést a remissziót követően legalább 6 hónapon át kell folytatni.

Generalizált szorongásos zavar

A javasolt kezdő dózis naponta egyszer adott 75 mg venlafaxint tartalmazó retard kemény kapszula. Azoknál a betegeknél, akik a napi 75 mg-os kezdő dózisra nem reagálnak, az adag napi maximum 225 mg-ra történő emelése eredményes lehet. A dózisemeléseket körülbelül 2 hetes, vagy hosszabb időközönként lehet végrehajtani.

A dózisfüggő mellékhatások kockázata miatt, dózisnövelésre csak klinikai értékelést követően kerülhet sor (lásd 4.4 pont). A legalacsonyabb hatásos dózist kell fenntartani.

A betegeket megfelelő ideig, általában több hónapig, vagy még tovább kell kezelni. A kezelést rendszeresen, minden beteg esetében egyedileg kell újraértékelni.

Szociális szorongásos zavar

A javasolt kezdő dózis naponta egyszer adott 75 mg venlafaxint tartalmazó retard kemény kapszula. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a nagyobb dózisok alkalmazása bármilyen további előnnyel járna.

Azoknál a betegeknél, akik a napi 75 mg-os kezdő dózisra nem reagálnak, az adag napi maximum 225 mg-ra történő emelése eredményes lehet. A dózisemeléseket körülbelül 2 hetes vagy hosszabb időközönként lehet végrehajtani.

A dózisfüggő mellékhatások kockázata miatt, dózisnövelésre csak klinikai értékelést követően kerülhet sor (lásd 4.4 pont). A legalacsonyabb hatásos dózist kell fenntartani.

A betegeket megfelelő ideig, általában több hónapig vagy még tovább kell kezelni. A kezelést rendszeresen, minden beteg esetében egyedileg kell újraértékelni.

Pánikzavarok

A javasolt kezdő dózis napi 37,5 mg venlafaxint tartalmazó retard kemény kapszula 7 napon át. Az adagot ezt követően napi 75 mg-ra lehet növelni. Azoknál a betegeknél, akik a napi 75 mg-os dózisra nem reagálnak, az adag napi maximum 225 mg-ra történő emelése eredményes lehet.

A dózisemeléseket körülbelül 2 hetes, vagy hosszabb időközönként lehet végrehajtani.

A dózisfüggő mellékhatások kockázata miatt, dózisnövelésre csak klinikai értékelést követően kerülhet sor (lásd 4.4 pont). A legalacsonyabb hatásos dózist kell fenntartani.

A betegeket megfelelő ideig, általában több hónapig vagy még tovább kell kezelni.

A kezelést rendszeresen, minden beteg esetében egyedileg kell újraértékelni.

Idősek

Önmagában a beteg életkora miatt nem szükséges a venlafaxin dózisának specifikus módosítása. Ugyanakkor idős betegek kezelése során óvatosan kell eljárni (pl. a vesekárosodás lehetősége, valamint a neurotranszmitter-érzékenység és -affinitás korral járó változásának lehetősége miatt). Mindig a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni, és a betegeket gondosan figyelni kell, ha dózisnövelésre van szükség.

Gyógyszerváltás

Az azonnali hatóanyag-felszabadulású venlafaxin tablettával kezelt betegeket át lehet állítani a venlafaxin retard kapszulára a legközelebbi egyenértékű napi dózis alkalmazásával. Például a naponta kétszer alkalmazott 37,5 mg-os azonnali hatóanyag-felszabadulású venlafaxin tabletta napi egyszeri 75 mg-os venlafaxin retard kemény kapszulára állítható át. Az adagolás egyéni módosítására szükség lehet.

Gyermekek és serdülők

A venlafaxin nem javasolt gyermekek és serdülők számára.

Major depresszióban szenvedő gyermekek és serdülők körében végzett kontrollált klinikai vizsgálatok nem igazolták a hatásosságot és nem támogatják a venlafaxin ezen betegeknél történő alkalmazását (lásd 4.4 és 4.8 pont).

A venlafaxin hatásosságát és biztonságosságát más javallatokban gyermekeknél és 18 éves kor alatti serdülőknél nem igazolták.

Májkárosodás

Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél általában 50%-os dóziscsökkentést kell mérlegelni. Mindazonáltal, a clearence-ben megfigyelhető egyéni különbségek miatt kívánatos az adagolás személyre szabott megállapítása.

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről. Óvatosság ajánlott, és a dózis több mint 50%-os csökkentését kell mérlegelni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelése esetében, a lehetséges előnyöket össze kell vetni a kockázatokkal.

Vesekárosodás

Bár dózismódosítás nem szükséges a 30‑70 ml/perc közötti glomeruláris filtrációs rátájú (GFR) betegeknél, elővigyázatosság javasolt. A hemodialízisre szoruló, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR< 30 ml/perc) betegeknél a dózist 50%‑kal kell csökkenteni. A clearence-ben megfigyelhető egyéni különbségek miatt kívánatos az adagolás személyre szabott megállapítása.

Megvonási tünetek a venlafaxin szedésének felfüggesztése esetén

A kezelés hirtelen felfüggesztését kerülni kell. A venlafaxin-kezelés leállítása során a dózist fokozatosan kell csökkenteni legalább egy-két hetes időszak alatt, hogy csökkenteni lehessen a megvonási tünetek kockázatát (lásd 4.4 és 4.8 pont). A dóziscsökkentéshez szükséges időtartam és a csökkentés mértéke azonban függhet az alkalmazott dózistól, a terápia időtartamától és az egyes betegektől. Bizonyos betegeknél előfordulhat, hogy a kezelés abbahagyása hónapokig vagy hosszabb ideig fokozatosan történik. Ha a dóziscsökkentés során vagy a kezelés felfüggesztését követően tolerálhatatlan tünetek alakulnak ki, mérlegelni lehet a korábban rendelt dózis újbóli alkalmazását. Ezt követően az orvos folytathatja a dózis csökkentését, de fokozatosabb módon.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A venlafaxin retard kapszulákat étkezés közben, a nap körülbelül azonos időszakában ajánlott bevenni. A kapszulákat egészben, folyadékkal kell lenyelni; nem szabad megosztani, széttörni, megrágni vagy feloldani.

A venlafaxint retard kapszulák szferoidokat tartalmaznak, amelyekből a hatóanyag lassan szabadul fel és kerül be a tápcsatornába. E szferoidok oldhatatlan része kiürül és a székletben észlelhető.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Irreverzíbilis monoamino-oxidáz-gátlókkal (MAO-gátlókkal) való egyidejű alkalmazás ellenjavallt az izgatottsággal, remegéssel, hyperthermiával kísért szerotonin-szindróma kockázata miatt.

A venlafaxin alkalmazását az irreverzíbilis MAO-gátló kezelés befejezését követő legalább 14 napig nem szabad elkezdeni.

A venlafaxin kezelést legalább 7 nappal az irreverzíbilis MAO-gátlóval való kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni (lásd 4.4 és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túladagolás

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne fogyasszanak alkoholt, tekintettel annak központi idegrendszerre gyakorolt hatásaira és a pszichiátriai állapotok klinikai súlyosbodásának lehetőségére, valamint a venlafaxinnal való lehetséges káros kölcsönhatásokra, a központi idegrendszert gátló hatásokat is beleértve (lásd 4.5 pont). Venlafaxin-túladagolásról, köztük halálos kimenetelű esetekről, túlnyomórészt alkohollal és/vagy egyéb gyógyszerekkel együtt történő alkalmazáskor számoltak be (lásd 4.9 pont).

A túladagolás kockázatának csökkentése érdekében a lehető legkisebb mennyiségű venlafaxint kell felírni, a helyes betegkezelési gyakorlatnak megfelelően (lásd 4.9 pont).

Öngyilkosság/öngyilkossággal kapcsolatos gondolatok vagy a klinikai tünetek rosszabbodása:

Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat.

Más olyan pszichiátriai állapotok is összefüggésbe hozhatók az öngyilkossággal kapcsolatos események megnövekedett kockázatával, melyek kezelésére a venlafaxin szintén rendelhető. Ráadásul, ezek az állapotok major depresszióval is együtt járhatnak. Ezért az egyéb pszichiátriai kórképekkel kezelt betegek esetén ugyanazokra az elővigyázatossági intézkedésekre van szükség, mint a major depresszióval kezelt betegeknél.

Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényeknek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évesnél fiatalabb betegeknél az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőknél fokozottabb, mint a placebót szedőknél.

A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozókat a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén, és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz.

Gyermekek és serdülők

A Velaxin retard kapszula nem alkalmazható gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére. A klinikai vizsgálatok során az antidepresszánsokkal kezelt gyermekek és serdülőkorúak körében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg öngyilkossági késztetést (öngyilkossági kísérlet és öngyilkossági gondolatok), valamint ellenséges magatartást (jellemzően agresszív, erőszakos viselkedést, ellenkezést és dühöt), mint a placebóval kezelt csoportban. Ha a klinikai állapot miatt mégis szükséges a kezelés, akkor a beteget alapos megfigyelés alatt kell tartani az öngyilkossági késztetés megjelenése tekintetében. Nem állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy gyermekeknél és serdülőkorúaknál, hosszú távú alkalmazás esetén mennyire biztonságos a készítmény a növekedés, serdülés, illetve a kognitív funkciók és a viselkedés fejlődése szempontjából.

Szerotonin-szindróma

Mint más szerotonerg szerek esetében, úgy a venlafaxin‑kezelés esetében is kialakulhat a potenciálisan életveszélyes szerotonin-szindróma vagy a Neuroleptikus Malignus Szindrómához (NMS) hasonló reakciók, különösen egyéb szerotonerg szerekkel (beleértve a triptánokat, az SSRI-ket, az SNRI-ket, a triciklusos antidepresszánsokat, az amfetamint, a lítiumot, a szibutramint, a közönséges orbáncfüvet [Hypericum perforatum], az opioidokat [például: a buprenorfint (vagy buprenorfin és naloxon kombinációját), fentanilt és analógjait, tramadolt, a dextrometorfánt, a tapentadolt, a petidint, a metadont és a pentazocint]), valamint olyan gyógyszerekkel, amelyek rontják a szerotonin metabolizmusát (mint a MAO-gátlók, pl. metilénkék), szerotonin-prekurzorokkal (mint a triptofántartalmú étrend-kiegészítők), illetve antipszichotikumokkal vagy egyéb dopamin-antagonistákkal történő együttadás során (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A szerotonin-szindróma tünetei magukban foglalhatják az elmeállapot megváltozását (pl. izgatottság, hallucinációk, kóma), a vegetatív instabilitást (pl. tachycardia, labilis vérnyomás, hyperthermia), neuromuszkuláris zavarokat (pl. hyperreflexia, inkoordináció) és/vagy gasztrointesztinális tüneteket (pl. hányinger, hányás, hasmenés). A szerotonin-szindróma legsúlyosabb formájában hasonlíthat NMS-re, melyre jellemző a hyperthermia, az izomrigiditás, a vegetatív instabilitás a vitális jelek és a mentális státusz állapotának gyors fluktuációjával.

Amennyiben klinikailag indokolt a venlafaxin és más, a szerotonerg és/vagy a dopaminerg neurotranszmitter rendszerre ható gyógyszerek együttadása, javasolt a beteg gondos megfigyelése, különösképpen a terápia megkezdésekor és dózisnövelés esetén.

Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását.

A venlafaxin más szerotonin-prekurzorokkal való együttes alkalmazása nem ajánlott (pl. triptofántartalmú étrend-kiegészítők).

Zártzugú glaucoma

A venlafaxin alkalmazással összefüggésben mydriasis jelentkezhet. Szoros ellenőrzés javasolt a fokozott szembelnyomású betegek esetében, illetve azoknál, akiknél fennáll az akut zártzugú glaucoma kockázata.

Vérnyomás

Néhány venlafaxinnal kezelt betegnél a vérnyomás dózisfüggő emelkedéséről számoltak be. A forgalomba hozatalt követően olyan súlyosan megemelkedett magas vérnyomásos esetekről is beszámoltak, amelyek azonnali kezelést igényeltek. Venlafaxin-kezelés esetén ajánlott a rendszeres vérnyomás-ellenőrzés és a már fennálló hypertoniát a venlafaxin-kezelés megkezdése előtt megfelelő kezelésben kell részesíteni. A vérnyomást rendszeres időközönként, a kezelés kezdetekor, valamint a dózis emelése esetén ellenőrizni kell. Óvatosság szükséges olyan betegek esetében (pl. cardialis funkciózavarban szenvedők), akiknél a vérnyomás-emelkedés károsan befolyásolhatja a fennálló kórállapotokat.

Szívfrekvencia

Előfordulhat a szívfrekvencia fokozódása, különösen nagyobb dózisok alkalmazásakor. Óvatosság szükséges azon betegek esetében, akiknél a szívfrekvencia fokozódása károsan befolyásolhatja a fennálló kórállapotokat.

Szívbetegség és ritmuszavar kockázata

A venlafaxint nem értékelték olyan betegeknél, akik a közelmúltban myocardialis infarctuson estek át, vagy akiknek instabil szívbetegségük van. Ezért a gyógyszert ezen betegek körében óvatosan kell alkalmazni.

A forgalomba hozatalt követően QTc‑megnyúlásról, Torsade de Pointes (TdP) esetekről, kamrai tachycardiáról és halálos kimenetelű szívritmuszavarokról számoltak be venlafaxint használó betegeknél, különösen túladagolás esetén vagy olyan betegeknél, akiknél egyéb QTc‑megnyúlásra / TdP-re hajlamosító tényező is jelen volt. A kockázatok és előnyök mérlegelése szükséges, mielőtt a venlafaxint olyan betegnek rendelik, akinél a súlyos szívritmuszavar vagy QTc‑megnyúlás kialakulásának kockázata magas (lásd 5.1 pont).

Görcsök

A venlafaxin-terápia során görcsök jelentkezhetnek. Mint minden egyéb antidepresszáns, úgy a venlafaxin alkalmazását is óvatosan kell megkezdeni azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében görcsök szerepelnek, és az érintett betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. A kezelést fel kell függeszteni minden olyan betegnél, akinél görcsök jelentkeznek.

Hyponatraemia

A venlafaxin szedésekor hyponatraemia és/vagy nem megfelelő antidiuretikushormon-elválasztás szindróma (SIADH) fordulhat elő. Ezt leggyakrabban volumenhiányos, illetve dehidrált betegeknél jelentették. Időskorú, diuretikumokat szedő, valamint az egyéb okból volumenhiányos betegek nagyobb kockázatnak vannak kitéve.

Vérzési rendellenességek

A szerotonin-felvételt gátló gyógyszerek szedése csökkent vérlemezke-funkcióhoz vezethet. Az SSRI és SNRI szedésével kapcsolatos vérzési események az ecchymosistól, a hematomáktól, az epistaxistól és a petechiáktól a gasztrointesztinális és az életveszélyes vérzésekig terjedhetnek. A bőr- és nyálkahártya-vérzések (köztük a gasztrointesztinális vérzés) kockázata fokozott lehet a venlafaxint szedő betegeknél. Az egyéb szerotonin-reuptake-gátló szerekhez hasonlóan a venlafaxint is körültekintően kell alkalmazni a fokozott vérzési hajlamú betegeknél, beleértve az antikoagulánsokat és a thrombocytaaggregáció-gátlókat szedő betegeket.

Az SSRI-k/SNRI-k fokozhatják a poszt partum vérzés kockázatát (lásd 4.6 és 4.8 pont).

Szérum-koleszterinszint

A szérum-koleszterinszint klinikailag jelentős emelkedését észlelték a placebokontrollos vizsgálatokban legalább 3 hónapig venlafaxinnal kezelt betegek 5,3%-ánál, és a placebóval kezeltek 0,0%-ánál. Hosszú távú kezelés során a szérum koleszterinszint mérését mérlegelni kell.

Fogyasztószerekkel történő egyidejű alkalmazás

A venlafaxin fogyasztószerekkel (köztük a fenterminnel) történő egyidejű alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. A venlafaxin és a fogyasztószerek együttes alkalmazása nem javasolt. A venlafaxin sem önmagában, sem egyéb gyógyszerekkel kombinálva nem javallott testtömegcsökkentésre.

Mánia/hipománia

Az antidepresszánsokkal (köztük venlafaxinnal) kezelt hangulatzavarokban szenvedő betegek kis hányadánál mánia/hipománia léphet fel. Egyéb antidepresszánsokhoz hasonlóan a venlafaxint is elővigyázatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében vagy a családi kórtörténetében bipoláris betegség fordult elő.

Agresszió

Az antidepresszánsokkal (köztük venlafaxinnal) kezelt betegek kis részénél agresszió léphet fel. Ezt a jelenséget a kezelés kezdetekor, az adagolás változtatásakor és a kezelés elhagyásakor jelentették. Mint egyéb antidepresszánsokat, a venlafaxint is óvatosan kell alkalmazni olyan betegek esetében, akiknek a kórelőzményében agresszió szerepel.

A kezelés abbahagyása

Az antidepresszáns szereknél jól ismert a megvonási tünetek jelentkezése, melyek néha elhúzódhatnak és súlyosak is lehetnek. Öngyilkosságot/öngyilkossággal kapcsolatos gondolatokat és agressziót figyeltek meg a betegeknél a venlafaxin adagolási rendjének megváltoztatása során, beleértve a kezelés abbahagyását is. Ezért a betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni a dózis csökkentésekor vagy a kezelés abbahagyásakor (lásd fentebb a 4.4 pontban - Öngyilkosság/öngyilkossággal kapcsolatos gondolatok vagy a klinikai állapot romlása és Agresszió).

A megvonási tünetek kialakulása gyakori a kezelés elhagyásakor, különösen hirtelen elhagyás esetén (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatok során a kezelés elhagyásakor jelentkező mellékhatások (a megvonás során és a megvonást követően) a venlafaxinnal kezelt betegek körülbelül 31%-ánál, a placebót kapó betegek 17%-ánál jelentkeztek.

A megvonási tünetek kockázata számos tényezőtől függhet, beleértve a kezelés hosszát és az adagolást, valamint a dóziscsökkentés sebességét. A leggyakrabban jelentett mellékhatások közé a szédülés, érzékelési zavarok (beleértve a paraesthesiát), alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és az intenzív álmokat), izgatottság és szorongás, hányinger és/vagy hányás, remegés, fejfájás, látáskárosodás és magas vérnyomás tartozott. Ezek a tünetek általában enyhék vagy közepesen súlyosak; mindazonáltal néhány beteg esetében súlyosak is lehetnek.

Általában a kezelés elhagyását követő első néhány napban jelentkeznek, de nagyon ritkán olyan esetekben is beszámoltak ilyen tünetekről, mikor a beteg véletlenül elfelejtett bevenni egy dózist. Általában ezek a tünetek maguktól, rendszerint két héten belül megszűnnek, bár néhány beteg esetében elhúzódhatnak (2‑3 hónapra vagy tovább). Ezért javasolt, hogy a venlafaxint a kezelés elhagyásakor fokozatosan vonják meg néhány hetes vagy hónapos időszak alatt, a beteg igényeinek megfelelően (lásd 4.2 pont). Bizonyos betegeknél a kezelés abbahagyása hónapokig vagy hosszabb ideig is eltarthat.

Szexuális zavar

A szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlók (SNRI‑k) szexuális diszfunkció tüneteit okozhatják (lásd 4.8 pont). Beszámoltak olyan, hosszan tartó szexuális diszfunkcióról is, ahol a tünetek a SNRI-k leállítása ellenére sem szűntek meg.

Akathisia/pszichomotoros nyugtalanság

A venlafaxin használatához akathisia kialakulása társul, ami szubjektív kellemetlen vagy szorongással járó nyugtalansággal és egyhelyben ülésre vagy -állásra való képtelenséggel kísért mozgáskényszerrel jellemezhető. Ez legnagyobb valószínűséggel a kezelés első néhány hetében fordul elő. Azon betegek esetében, akiknél a fenti tünetek jelentkeznek, a dózis növelése káros lehet.

Szájszárazság

Venlafaxinnal kezelt betegek 10%-ánál szájszárazság kialakulását jelentették. Ez növelheti a fogszuvasodás kockázatát, ezért a betegek figyelmét fel kell hívni a szájhigiénia fontosságára.

Cukorbetegség

Diabeteses betegeknél az SSRI-vel vagy venlafaxinnal történő kezelés megváltoztathatja a vércukorszint szabályozását. Szükségessé válhat az inzulin és/vagy a szájon át szedhető antidiabetikumok adagolásának megváltoztatása.

Laboratóriumi drogteszt-interakció

Venlafaxint szedő betegeknél álpozitív immunoassay teszteredményt jelentettek vizeletből történő fenciklidin (PCP) és amfetamin-kimutatásnál a teszt elégtelen specifikussága miatt. Az álpozitív eredmény napokkal a venlafaxin szedésének abbahagyása után is előfordulhat. A venlafaxin PCP-től és amfetamintól való megkülönböztetése ellenőrző vizsgálattal, pl. gázkromatográfiával vagy tömegspektrometriával lehetséges.

Nátrium

A Velaxin 37,5 mg retard kemény kapszula és a 75 mg retard kemény kapszula kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A Velaxin 150 mg retard kemény kapszula 36 mg nátriumot tartalmaz kapszulánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,8%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Monoamino-oxidáz-inhibitorok (MAO-gátlók)

Irreverzíbilis, nem-szelektív MAO-gátlók

A venlafaxin nem alkalmazható együtt irreverzíbilis, nem-szelektív MAO-gátlókkal. A venlafaxin alkalmazását legalább 14 napig nem szabad elkezdeni az irreverzíbilis nem-szelektív MAO-gátló kezelés befejezését követően. A venlafaxint legalább 7 nappal az irreverzíbilis, nem-szelektív MAO‑gátlóval való kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Reverzíbilis, szelektív MAO-A-gátló (moklobemid)

A szerotonin-szindróma kockázata miatt a venlafaxin és reverzíbilis, szelektív MAO‑gáltó (mint amilyen a moklobemid) együttadása nem javasolt. Reverzíbilis MAO‑gátló kezelés befejezését követően 14 napnál rövidebb szünetet is lehet tartani a venlafaxin elkezdése előtt. A venlafaxint legalább 7 nappal a reverzíbilis MAO-gátlóval való kezelés megkezdése előtt javasolt elhagyni (lásd 4.4 pont).

Reverzíbilis, nem-szelektív MAO-gátló (linezolid)

A linezolid antibiotikum gyenge, reverzíbilis és nem-szelektív MAO-gátló, és nem szabad olyan betegeknek adni, akiket venlafaxinnal kezelnek (lásd 4.4 pont).

Súlyos mellékhatásokról számoltak be olyan betegek esetében, akik nemrégen hagyták abba egy MAO‑gátló szedését és kezdtek venlafaxint szedni, illetve, akiknél egy MAO-gátlóval történő kezelés megkezdése előtt nem sokkal hagyták abba a venlafaxin-terápiát. E mellékhatások közé tartoztak a tremor, myoclonus, diaphoresis, hányinger, hányás, kipirulás, szédülés, a neuroleptikus malignus szindrómára emlékeztető tünetek kíséretében jelentkező hyperthermia, görcsrohamok és halál.

Szerotonin-szindróma

Mint más szerotonerg szereknél, így a venlafaxin-kezelés esetében is felléphet potenciálisan életveszélyes szerotonin-szindróma, különösen olyan szerekkel történő együttadás során, amelyek hatással lehetnek a szerotonerg neurotranszmitter rendszerre (beleértve a triptánokat, az SSRI-ket, az SNRI-ket, a triciklusos antidepresszánsokat, az amfetamint, a lítiumot, a szibutramint, a közönséges orbáncfüvet [Hypericum perforatum], az opioidokat [például: a buprenorfint (vagy buprenorfin és naloxon kombinációját), fentanilt és analógjait, a tramadolt,a dextrometorfánt, a tapentadolt, a petidint, a metadont és a pentazocint]), valamint olyan gyógyszerekkel, amelyek rontják a szerotonin metabolizmusát (úgymint a MAO‑gátlók, pl. metilénkék), szerotonin-prekurzorokkal (mint a triptofán-tartalmú étrend-kiegészítők), illetve antipszichotikumokkal vagy más dopamin-antagonistákkal (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Ha klinikailag indokolt a venlafaxin és más, a szerotonerg és/vagy a dopaminerg neurotranszmitter rendszerre ható gyógyszerek együttadása, javasolt a beteg gondos megfigyelése, különösképpen a terápia megkezdésekor és dózisnövelés esetén. A venlafaxin együttadása szerotonin‑prekurzorokkal (mint amilyenek a triptofán tartalmú étrend-kiegészítők) nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Központi idegrendszerre ható anyagok

A venlafaxin egyéb, központi idegrendszerre ható anyagokkal történő együttes alkalmazásának kockázatát szisztematikusan nem értékelték. Következésképpen óvatosság ajánlott a venlafaxin más, központi idegrendszerre ható készítményekkel történő együttadásakor.

Etanol

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne fogyasszanak alkoholt, tekintettel annak központi idegrendszerre gyakorolt hatásaira és a pszichiátriai állapotok klinikai súlyosbodásának lehetőségére, valamint a venlafaxinnal való lehetséges káros kölcsönhatásokra, beleértve a központi idegrendszert gátló hatásokat.

QT‑szakasz megnyúlását okozó gyógyszerek

A QTc‑szakasz megnyúlását okozó egyéb gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás esetén megemelkedik a QTc‑megnyúlás és/vagy a kamrai arrhythmiák (pl. TdP) kialakulásának kockázata Ezeknek a gyógyszerkészítményeknek az együttes adása kerülendő (lásd 4.4 pont).

A következő csoportok érintettek:

• Ia és III csoportba tartozó antiaritmiás szerek (pl. kinidin, amiodaron, szotalol, dofetilid)

• egyes antipszichotikumok (pl. tioridazin)

• egyes makrolidok (pl. eritromicin)

• egyes antihisztaminok

• egyes kinolon antibiotikumok (pl. moxifloxacin)

A fenti lista nem teljes, ezért minden olyan gyógyszerkészítmény alkalmazása kerülendő, amelyről ismert, hogy számottevő QT‑szakasz megnyúlást okoz.

Más gyógyszerek hatása a venlafaxinra

Ketokonazol (CYP3A4-inhibitor)

Egy lassú és gyors CYP2D6 metabolizáló személyekkel ketokonazollal végzett farmakokinetikai vizsgálatban ketokonazol adását követően az AUC-érték emelkedését észlelték mind a venlafaxinnál (70% a gyors és 21% a lassú CYP2D6 metabolizálóknál), mind az O-dezmetil-venlafaxinnál (33% a gyors és 23% a lassú CYP2D6 metabolizálóknál). A CYP3A4-inhibitorok (pl. atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, ketokonazol, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin) és a venlafaxin együttadása növelheti a venlafaxin és az O‑dezmetil‑venlafaxin szintjét. Ezért óvatosság szükséges olyan betegek kezelésekor, akiknél egy CYP3A4-inhibitort és a venlafaxint együttesen alkalmazzák.

A venlafaxin hatása más gyógyszerekre

Lítium

A venlafaxin és a lítium együttes adásakor szerotonin-szindróma léphet fel (lásd Szerotonin-szindróma).

Diazepám

A venlafaxin nincs hatással a diazepám és aktív metabolitja, a dezmetil-diazepám farmakokinetikájára és farmakodinámiájára. A diazepám nem befolyásolja sem a venlafaxin sem az O-dezmetil-venlafaxin farmakokinetikáját. Nem ismert, hogy van-e farmakokinetikai és/vagy farmakodinámiás kölcsönhatás más benzodiazepinekkel.

Imipramin

A venlafaxin nem befolyásolta az imipramin és a 2-OH-imipramin farmakokinetikáját. A 2‑OH‑dezipramin AUC-értékének 2,5-4,5-szeresére történő dózisfüggő emelkedését figyelték meg a venlafaxin napi 75 mg-150 mg-os adagolásával kapcsolatban. Az imipramin nem befolyásolta a venlafaxin és az O-dezmetil-venlafaxin farmakokinetikáját. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentősége nem ismert. Óvatosság szükséges a venlafaxin és az imipramin együttadásakor.

Haloperidol

Egy haloperidollal végzett farmakokinetikai vizsgálat a teljes orális clearance 42%-os csökkenését, az AUC-érték 70%-os növekedését és a c_max 88%-os növekedését mutatta, a haloperidol felezési ideje azonban nem változott. Ezt a haloperidollal és a venlafaxinnal való egyidejű kezelés esetén tekintetbe kell venni. E kölcsönhatás klinikai jelentősége nem ismert.

Riszperidon

A venlafaxin a riszperidon AUC-értékét 50%-kal növelte, de nem módosította jelentősen az összes aktív származék (riszperidon és 9-hidroxi-riszperidon) farmakokinetikai profilját. E kölcsönhatás klinikai jelentősége nem ismert.

Metoprolol

A venlafaxin és metoprolol egészséges önkénteseknek történő együttadása egy mindkét szer farmakokinetikai interakcióját értékelő vizsgálatban a metoprolol plazmakoncentrációinak mintegy 30-40%-os emelkedését mutatta, aktív metabolitja, az alfa-hidroximetoprolol plazmakoncentrációinak megváltozása nélkül. E megfigyelés klinikai jelentősége magas vérnyomásban szenvedő betegek esetében nem ismert. A metoprolol nem változtatja meg a venlafaxin és aktív metabolitja, az O‑dezmetil‑venlafaxin farmakokinetikai profilját. A venlafaxin és a metoprolol együttadásakor óvatosság szükséges.

Indinavir

Egy indinavirrel végzett farmakokinetikai vizsgálatban az AUC-érték 28%-os és a c_max 36%-os csökkenését tapasztalták az indinavir esetében. Az indinavir azonban nem befolyásolta a venlafaxin és az O-dezmetil-venlafaxin farmakokinetikáját. E kölcsönhatás klinikai jelentősége nem ismert.

A citokróm P450 izoenzim által metabolizált gyógyszerek

In vivo vizsgálatokban a venlafaxin viszonylag gyenge CYP2D6 gátlónak bizonyult. A venlafaxin nem mutatott in vivo CYP3A4 (alprazolám és karbamazepin), CYP1A2 (koffein), CYP2C9 (tolbutamid) vagy CYP2C19 (diazepám) gátló hatást.

Orális fogamzásgátlók

Forgalomba hozatalt követő vizsgálatok során nemkívánatos terhességeket jelentettek olyan orális fogamzásgátlót szedő betegek között, akiket venlafaxinnal kezeltek. Nincs egyértelmű bizonyíték arra vonatkozóan, hogy ezek a terhességek a venlafaxinnal való interakció következményeként jöttek létre. Interakciós vizsgálatokat hormonális fogamzásgátlókkal nem végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a venlafaxin tekintetében.

Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A venlafaxint csak akkor lehet terhes nőknél alkalmazni, ha a várható előny felülmúlja az esetleges kockázatot.

Mint más szerotonin reuptake-gátló szereknél (SSRI-k/SNRI-k), az újszülötteknél megvonási tünetek alakulhatnak ki, ha a venlafaxint a szülésig vagy röviddel a szülés előttig alkalmazták. A venlafaxin-expozíciónak a harmadik trimeszter vége felé kitett egyes újszülötteknél szondatáplálást, légzéstámogatást, illetve hosszabb időtartamú hospitalizációt igénylő szövődmények alakultak ki.

Ilyen szövődmények közvetlenül a szülés után felléphetnek.

Az epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy az SSRI-k alkalmazása terhesség alatt, különösképpen a késői terhességben megnövelheti az újszülötteknél a perzisztáló pulmonális hypertonia (persistent pulmonary hypertension in the newborn, PPHN) kockázatát. Bár a PPHN SNRI-kezeléssel való összefüggését egyetlen vizsgálatban sem tanulmányozták, figyelembe véve a vonatkozó hatásmechanizmust (a szerotonin-visszavétel gátlása) ez a lehetséges kockázat nem zárható ki a venlafaxin alkalmazása során.

Az alábbi tünetek figyelhetők meg az újszülötteknél, ha az anya a terhesség késői szakaszában SSRI/SNRI gyógyszert szedett: irritabilitás, tremor, csökkent izomtónus, tartós sírás, szopási és alvási problémák. Ezek a tünetek felléphetnek szerotonerg hatások miatt, vagy lehetnek expozíciós tünetek. Az esetek többségében e szövődményeket közvetlenül a szülést követően vagy a szülés utáni 24 órán belül figyelték meg.

A megfigyeléses adatok a poszt partum vérzés fokozott (2-szeresnél kisebb növekedés) kockázatát mutatják az SSRI/SNRI-expozíciót követően a szülést megelőző hónapban (lásd 4.4, 4.8 pont).

Szoptatás

A venlafaxin és aktív metabolitja, az O-dezmetil-venlafaxin kiválasztódik az anyatejbe. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak olyan szoptatott csecsemőkről, akiknél sírás, irritabilitás és rendellenes alvási ritmus alakult ki. A szoptatás felfüggesztését követően a venlafaxin megvonásnak megfelelő tünetek jelentkezését is jelentették. A szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Ezért dönteni kell a szoptatás folytatásáról/abbahagyásáról vagy a Velaxin retard-kezelés folytatásáról/abbahagyásáról, figyelembe véve a szoptatás előnyeit a csecsemőre és a Velaxin retard-terápia előnyeit az anyára nézve.

Termékenység

A fertilitás csökkenését figyelték meg egy vizsgálatban, amelyet mind hím, mind nőstény patkányokkal végeztek, amikor azokat O-dezmetil-venlafaxin expozíciónak tették ki. A vizsgálati eredmény humán jelentősége nem ismert (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Minden pszichoaktív gyógyszer ronthatja az ítélőképességet, a gondolkodást és a motoros készségeket. Ezért minden venlafaxinnal kezelt beteget figyelmeztetni kell gépjárművezetéshez és a veszélyes gépek kezeléséhez szükséges képességeikre gyakorolt esetleges hatásokról.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése

A klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran (> 1/10) jelentett mellékhatások a hányinger, szájszárazság, fejfájás és verejtékezés (beleértve az éjszakai verejtékezést) voltak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerinti csoportosításban, a gyakorisági kategórián belül pedig csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori:  1/10; gyakori:  1/100 – < 1/10; nem gyakori:  1/1000 – < 1/100; ritka:  1/10 000 – < 1/1000; nagyon ritka: < 1/10 000; nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek				Agranulo-cytosis*, Aplasticus anaemia*, Pancytopenia*Neutropenia*	Thrombocytopenia*
Immunrendsze­ri betegségek és tünetek				Anafilaxiás reakció*
Endokrin betegségek és tünetek				Nem megfelelő antidiuretikushormon-elválasztás szindróma (SIADH)*	Emelkedett prolaktinszint a vérben*
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Étvágycsökke­nés		Hyponatraemia*
Pszichiátriai kórképek	Insomnia	Zavartság*, Deperszonali­záció*, Rendellenes álmok, Idegesség, Libidócsökke­nés, Agitáció* Anorgasmia	Mánia Hypománia, Hallucináció, Derealizáció, Abnormális orgazmus, Fogcsikorgatás*, Apathia	Delirium*		Öngyilkossági gondolatok és magatartása, ,Agressziób
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás*c Szédülés, Szedáció	Akathisia*, Tremor, Paraesthesia, Dysgeusia	Syncope, Myoclonus, Egyensúlyzavar*, A mozgáskoordináció zavara*, Dyskinesia*	Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) *, Szerotonin-szindróma*, Görcsök, Dystonia*	Tardív dyskenesia*
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Látászavarok, Akkomodációs zavar, köztük homályos látás, Mydriasis,		Zártzugú glaucoma*
A fül és az egyensúly- érzékelő szerv betegségei és tünetei		Tinnitus*				Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Tachycardia, Palpitatio*		Torsades de Pointes* Kamrai tachycardia* Kamrafibrillá­ció, Megnyúlt QT-szakasz az EKG-n*		Stressz indukálta cardio-myopathia (takotsubo-cardio-myopathia)*
Érbetegségek és tünetek		Hypertonia, Kipirulás	Orthostaticus hypotonia Hypotonia*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Dyspnoe*, Ásítozás		Intersticiális tüdőbetegség*Pulmonalis eosinophilia*
Emésztőrend-szeri betegsé­gek és tünetek	Hányinger, Szájszárazság Székrekedés	Hasmenés*, Hányás,	Gasztrointesz­tinális vérzés*	Pancreatitis*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			Kóros májfunkciós eredmények*	Hepatitis*
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Hyperhydrosis* (beleértve az éjszakai verejtékezést)*	Bőrkiütés, Pruritus*	Urticaria*, Alopecia* Ecchymosis, Angiooedema*, Fényérzékeny­ségi reakció,	Stevens‒Johnson-szindróma*, Toxicus epidermalis necrolysis*, Erythema multiforme*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Fokozott izomtónus		Rhabdomyoly­sis*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Nehezen induló vizeletürítés, Vizeletretenció, Pollakiuria*	Vizelet incontinencia*
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		Menorrhagia * Metrorrhagia*, Erectilis dysfunctiob, Ejakulációs zavarb,				Poszt partum vérzésd
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Fáradtság, Asthenia, Hidegrázás*			Nyálkahártya vérzés*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Testtömegcsökkenés Testtömeg-gyarapodás, Koleszterin­szint-emelkedés			Megnyúlt vérzési idő*

* A forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások

^a Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a venlafaxin-terápia alatt vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont).

^b Lásd 4.4 pont

^c Klinikai vizsgálatok összesített eredményei alapján a fejfájás incidenciája a venlafaxint és placebót szedőknél hasonló volt.

^d Ezt az eseményt az SSRI/SNRI-k teljes terápiás csoportjára vonatkozóan jelentették (lásd 4.4, 4.6 pont).

A kezelés megszakítása

A venlafaxin megvonása (különösen, ha hirtelen történik) gyakran megvonási tünetek kialakulásához vezet. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a szédülés, érzékelési zavarok (beleértve a paraesthesiát), alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és az intenzív álmokat), izgatottság és szorongás, hányinger és/vagy hányás, remegés, forgó jellegű szédülés, fejfájás, influenzaszerű tünetek, látáskárosodás és magas vérnyomás. Ezek a tünetek általában enyhék vagy közepesen súlyosak és maguktól rendeződnek; mindazonáltal néhány betegnél súlyosak és/vagy elhúzódóak lehetnek. Ezért javasolt, hogy amennyiben nincs tovább szükség venlafaxin-kezelésre, a dózis fokozatos csökkentésével hagyják abba a kezelést. Néhány betegnél azonban nagyfokú agresszió, és öngyilkossággal kapcsolatos gondolatok fordultak elő dóziscsökkentéskor vagy a kezelés befejezésekor (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Általában a venlafaxin mellékhatás-profilja gyermekek és serdülők (6. és betöltött 18. életév között) esetén (placebokontrollos klinikai vizsgálatok alapján) a felnőtteknél észlelthez hasonló volt. Csakúgy, mint a felnőtteknél, étvágycsökkenést, testtömegcsökkenést, emelkedett vérnyomást és a szérum­koleszterinszint növekedését figyelték meg (lásd 4.4 pont).

Gyermekek körében végzett klinikai vizsgálatokban az öngyilkossági gondolatok mint mellékhatás megjelenéséről számoltak be. Nagyobb számban számoltak be ellenséges viselkedésről, és – különösen major depresszióban – önkárosításról is. Különösen az alábbi nemkívánatos hatásokat figyelték meg gyermekkorú betegeknél: hasi fájdalom, izgatottság, dyspepsia, ecchymosis, epistaxis és myalgia.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalatok során venlafaxin-túladagolásról, köztük halálos kimenetelű esetekről, túlnyomórészt alkohollal és/vagy egyéb gyógyszerekkel együtt történő alkalmazáskor számoltak be. A túladagolás során leggyakrabban jelentett tünetek a tachycardia, a tudati szint változásai (az aluszékonyságtól a kómáig), a mydriasis, a görcsrohamok és a hányás. Az egyéb bejelentett események közé az elektrokardiogram változásai (pl. a QT-szakasz megnyúlása, Tawara-szár-blokk, a QRS kiszélesedése [lásd 5.1 pont]), kamrai tachycardia, bradycardia, hypotensio, hypoglykaemia, szédülés, valamint halálesetek tartoztak. Felnőtteknél súlyos mérgezési tünetek jelentkezhetnek körülbelül 3 gramm venlafaxin bevétele után.

Publikált retrospektív vizsgálatokban arról számolnak be, hogy a venlafaxin-túladagolás halálos kimenetelének kockázata nagyobb lehet, mint az, amit az SSRI típusú antridepresszánsok kapcsán megfigyeltek, de alacsonyabb, mint a triciklusos antidepresszánsok esetében. Epidemiológiai vizsgálatokban kimutatták, hogy a venlafaxinnal kezelt betegek esetében nagyobb az öngyilkossági kockázati tényezőkkel való terheltség, mint az SSRI-kel kezelt betegeknél. Nem tisztázott, hogy túladagolás esetén a halálos kimenetel milyen mértékben tulajdonítható a venlafaxin toxicitásának vagy a venlafaxinnal kezelt betegek bizonyos jellemzőinek.

Javasolt kezelés

A súlyos mérgezés összetett sürgősségi kezelést és monitorozást igényelhet. Ezért a venlafaxin túladagolásának gyanúja esetén javasolt az azonnali kapcsolatfelvétel pl. az Egészségügyi Toxikológiai Tájékoztató Szolgálattal (ETTSZ) vagy mérgezési esetekkel foglalkozó szakemberrel.

Általános támogató és tüneti kezelés javasolt; a szívritmust és a vitális paramétereket monitorozni kell.

Aspiráció veszélye esetén a hánytatás nem ajánlott. A gyógyszer bevételét követő rövid időn belül vagy tüneteket mutató betegeknél indokolt lehet a gyomormosás. Aktív szén adása szintén csökkentheti a hatóanyag felszívódását. Forszírozott diurézis, dialízis, hemoperfúzió és vércsere valószínűleg nem vezet kedvező eredményre. A venlafaxinnak nincsenek specifikus antidotumai.

5. Farmakológiai tulajdonságok

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok, Antidepresszánsok, Egyéb antidepresszánsok, ATC kód: N06A X16

Hatásmechanizmus

Úgy gondolják, hogy emberben a venlafaxin antidepresszív hatásának mechanizmusa azzal függ össze, hogy a venlafaxin potencírozza a neurotranszmitter aktivitást a központi idegrendszerben.

Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a venlafaxin és fő metabolitja, az O-dezmetil-venlafaxin gátolja a szerotonin és a noradrenalin-reuptake folyamatát. A venlafaxin gyengén gátolja a dopamin‑reuptake-ot is. A venlafaxin és aktív metabolitja mind akut (egyszeri), mind krónikus alkalmazás esetén csökkentik a béta-adrenerg válaszképességet. A venlafaxin és az O‑dezmetil‑venlafaxin a neurotranszmitterek reuptake folyamatára gyakorolt általános hatásuk és receptorkötődésük tekintetében nagyon hasonló.

A venlafaxinnak gyakorlatilag nincs affinitása in vitro a patkányagy muszkarinerg, kolinerg, H₁‑hisztaminerg valamint alfa₁‑adrenerg receptoraihoz. Az ezen a receptorokon kifejtett farmakológiai aktivitás más antidepresszánsoknál tapasztalt mellékhatások, mint pl. antikolinerg, szedatív és kardiovaszkuláris mellékhatásaival állhat kapcsolatban.

A venlafaxin nem rendelkezik monoamino-oxidáz (MAO)-gátló aktivitással.

In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a venlafaxinnak nincs jelentős affinitása az opiát- vagy benzodiazepin‑szenzitív receptorokhoz.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Major depressziós epizódok

Az azonnali hatóanyag-felszabadulású venlafaxin hatékonyságát depressziós epizódok kezelésében 5 randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 4-6 hetes időtartamú, rövid távú vizsgálatok igazolták maximum napi 375 mg-ig terjedő adagolás mellett. A retard venlafaxin hatásosságát major depresszió kezelésében két placebokontrollos, 8 és 12 hétig tartó, rövid távú vizsgálatban igazolták, amelyek során napi 75-225 mg közötti dózisokat alkalmaztak.

Egy hosszabb távú vizsgálatban a 8 hetes, nyílt kezelési fázisban retard venlafaxinra (75, 150 vagy 225 mg) reagáló felnőtt járóbetegeket két csoportba randomizáltak, és legfeljebb 26 héten át továbbra is ugyanazzal a retard venlafaxin dózissal vagy placebóval kezelték a visszaesés megfigyelésére.

A venlafaxin hatását a depressziós epizódban való visszaesés megelőzésére egy második, hosszabb távú, 12 hónapos, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban igazolták rekurrens major depressziós járóbetegek bevonásával, akik az utolsó depressziós epizódjuk során reagáltak a venlafaxin-kezelésre (100-200 mg/nap, napi kétszeri adagolással).

Generalizált szorongásos zavar

A retard kapszulában alkalmazott venlafaxin generalizált szorongásos zavar kezelésében való hatásosságát két 8 hetes, placebokontrollos, fix dózisú vizsgálatban (75-225 mg/nap), egy 6 hónapos, placebokontrollos, fix dózisú (75-225 mg/nap) vizsgálatban és egy 6 hónapos, placebokontrollos, rugalmas dózisú vizsgálatban (37,5, 75 és 150 mg/nap) igazolták felnőtt járóbetegek körében.

Bár a 37,5 mg/nap dózis placebóhoz viszonyított nagyobb hatásosságára szintén volt bizonyíték, ez a dózis nem volt olyan következetesen hatásos, mint a nagyobb dózisok.

Szociális szorongásos zavar

A retard kapszulában alkalmazott venlafaxin szociális szorongásos zavar kezelésében való hatásosságát négy kettős vak, párhuzamos csoportos, 12 hetes, multicentrikus, placebokontrollos, rugalmas dózisos vizsgálatban és egy kettős vak, párhuzamos csoportos, 6 hónapos, placebokontrollos, fix/rugalmas dózisos vizsgálatban igazolták felnőtt járóbetegek körében. A betegek 75-225 mg/nap közötti dózisokat kaptak. A 6 hónapos vizsgálatban nem volt bizonyíték a 150-225 mg/nap csoportban a 75 mg/nap csoporthoz képest a nagyobb hatásosságra.

Pánikzavar

A retard kapszulában alkalmazott venlafaxin pánikzavar kezelésében való hatásosságát két kettős vak, 12 hetes, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban igazolták agorafóbiával vagy anélkül fennálló pánikzavarban szenvedő felnőtt járóbetegek körében. A kezdő dózis a pánikzavar vizsgálatokban 37,5 mg/nap volt, 7 napon át. A betegek ezt követően 75 mg/nap, illetve 150 mg/nap fix dózisokat kaptak az egyik vizsgálatban, míg 75 mg/nap, illetve 225 mg/nap fix dózisokat a másik vizsgálatban.

A hatásosságot egy hosszú időtartamú, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, hosszú távú biztonságosságot és hatásosságot vizsgáló tanulmányban is igazolták nyílt elrendezésű kezelésre reagáló felnőtt járóbetegek relapszus-prevenciójában. A betegek ugyanabban a dózisban kapták a retard venlafaxint, mint amit a nyílt elrendezésű fázis végén szedtek (75, 150 vagy 225 mg).

A szív elektrofiziológiája

Egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett, részletes QTc-vizsgálat során, a venlafaxin nem okozott klinikailag jelentős mértékű QT-szakasz-megnyúlást a terápiás dózist meghaladó, napi 450 mg-os (napi kétszer 225 mg-os) dózisok adagolásánál. Ugyanakkor, a forgalomba hozatalt követően QTc‑megnyúlásról, TdP esetekről és kamrai arrhythmiáról számoltak be, különösen túladagolás esetén vagy olyan betegeknél, akiknél egyéb QTc‑megnyúlásra / TdP-re hajlamosító tényező is jelen volt (lásd 4.4, 4.8 és 4.9 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A venlafaxin nagymértékben metabolizálódik, és elsősorban aktív metabolitjává, az O-dezmetil-venlafaxinná (ODV) alakul. A venlafaxin látszólagos eliminációs felezési ideje 5 ± 2 óra, míg az ODV-nél ez az érték 11 ± 2 óra. A venlafaxin és az ODV egyensúlyi plazmakoncentrációja folyamatos per os adagolás esetén 3 napon belül alakulnak ki. A venlafaxin és az ODV a 75 és 450 mg/nap közötti dózistartományban lineáris kinetikát mutatott.

Felszívódás

Az egyszeri per os dózisban adott azonnali hatóanyag-felszabadulású venlafaxin legalább 92%-a felszívódik. Az abszolút biohasznosulás 40-45% a preszisztémás metabolizmus miatt. Az azonnali hatóanyag-felszabadulású venlafaxin adagolása után a venlafaxin 2 óra, míg az OVD 3 óra múlva éri el a plazma-csúcskoncentrációt. A retard kapszula adagolása után a venlafaxin 5,5 óra, míg az ODV 9 órán belül éri el a plazma-csúcskoncentrációt. Ha egyforma napi dózisú venlafaxint azonnali hatóanyag-felszabadulású tablettaként vagy retard kapszula formájában alkalmaznak, a retard kapszula lassúbb felszívódást eredményez, de a felszívódás mértéke azonos az azonnali hatóanyag-felszabadulású tablettáéval. A táplálék nem befolyásolja a venlafaxin, illetve az ODV biohasznosulását.

Eloszlás

A venlafaxin és az ODV terápiás dózisban minimálisan kötődik az emberi plazmafehérjéhez (27% a venlafaxin, illetve 30% az ODV esetében). Intravénás adást követően dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban a venlafaxin megoszlási térfogata 4,4 ± 1,6 l/ttkg.

Biotranszformáció

A venlafaxin nagymértékben metabolizálódik a májban. Mind in vitro, mind in vivo vizsgálatok szerint a CYP2D6 enzimrendszeren keresztül elsődleges metabolitjává, ODV-ná alakul. In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a venlafaxin a CYP3A4 enzimrendszeren keresztül egy minor, kevésbé aktív metabolittá, N-dezmetilvenlafaxinná alakul át. In vitro és in vivo vizsgálatok szerint a venlafaxin a CYP2D6 gyenge inhibitora. A venlafaxin nem gyakorol gátló hatást a CYP1A2-re, a CYP2C9-re, illetve a CYP3A4-re.

Elimináció

A venlafaxin és metabolitjai elsődlegesen a vesén át ürülnek. A venlafaxin alkalmazott dózisának kb. 87%-a vizeletben 48 órán belül megjelenik; változatlan formában (5%), konjugálatlan ODV (29%), konjugált ODV (26%) vagy más, kisebb jelentőségű inaktív metabolitok formájában (27%). A venlafaxin és az ODV dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban mért plazma-clearance értéke 1,3 ± 0,6 l/óra/ttkg, illetve 0,4 ± 0,2 l/óra/ttkg.

Speciális populációk

Életkor és nem

A beteg életkora és neme nem gyakorol jelentős hatást a venlafaxin és az ODV farmakokinetikájára.

Gyors/lassú CYP2D6 metabolizáló személyek

A venlafaxin plazmakoncentrációk magasabbak a lassú CYP2D6 metabolizálók esetében, szemben azokkal, akik gyors CYP2D6 metabolizálók. Mivel a venlafaxin és az ODV teljes expozíciója (AUC) hasonló a gyors és a lassú metabolizálók csoportjában, nincs szükség különböző venlafaxin adagolási rendjére a két csoportban.

Májkárosodás

Child-Pugh A (enyhe májkárosodásban szenvedő), illetve Child-Pugh B (közepes májkárosodásban szenvedő) stádiumú betegeknél a venlafaxin és az ODV felezési ideje hosszabb volt, mint az egészséges személyeknél. Mind a venlafaxin, mint az ODV orális clearance értéke alacsonyabb volt. Nagyfokú egyéni különbségeket figyeltek meg. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről kevés adat áll rendelkezésre (lásd még 4.2 pont).

Vesekárosodás

Dializált betegeknél a venlafaxin eliminációs felezési ideje kb. 180%-kal hosszabbodott meg, a clearence pedig kb. 57%-kal csökkent az egészséges egyénekhez viszonyítva, míg az ODV eliminációs féléletideje kb. 142%-kal hosszabbodott meg és a clearence kb. 56%-kal csökkent. Súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízisre szoruló betegeknél a dózis csökkentése szükséges (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A venlafaxinnal patkányokon és egereken végzett vizsgálatok nem tártak fel rákkeltő hatásra utaló bizonyítékot. A venlafaxin széleskörű in vivo és in vitro vizsgálatok során sem mutatkozott mutagénnek.

A reproduktív toxicitási állatkísérletekben patkányok esetében alacsonyabb volt az újszülött testtömege, nagyobb számban fordult elő halvaszületés, és nagyobb volt a szoptatás első 5 napjában bekövetkezett újszülöttkori halálozás. Ezen elhullások oka ismeretlen. Ezek a hatások 30 mg/ttkg/nap mellett jelentkeztek, amely a venlafaxin 375 mg-os humán napi dózisának 4-szerese (mg/ttkg szerint számolva). Az a dózis, amely még nem volt toxikus ezen adatok szerint a humán dózis 1,3-szerese volt. Emberben a potenciális veszély nem ismert.

A fertilitás csökkenését figyelték meg mind hím, mind nőstény patkányokkal végzett vizsgálatban, amikor azokat ODV-expozíciónak tették ki. Ez az expozíció a 375 mg/nap emberi napi dózis mintegy 1-2-szerese volt. A vizsgálati eredmény humán jelentősége nem ismert.

6. Gyógyszerészeti jellemzők

6.1 Segédanyagok felsorolása

Velaxin 37,5 mg retard kemény kapszula

Mikrokristályos cellulóz, nátrium-klorid, etilcellulóz, mikronizált talkum, dimetikon, kálium-klorid, kopovidon, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, xantán gumi, sárga vas-oxid (E172).

Kapszulahéj: CONI-SNAP-3 önzáródó kemény zselatin kapszula

Zselatin, sárga vas-oxid (E172), indigókármin (E132), eritrozin (E127), titán-dioxid (E171)

Velaxin 75 mg retard kemény kapszula

Mikrokristályos cellulóz, nátrium-klorid, etilcellulóz, talkum, dimetikon, kálium-klorid, kopovidon, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, xantán gumi, sárga vas-oxid (E172).

Kapszulahéj: CONI-SNAP-2 önzáródó kemény zselatin kapszula

Zselatin, sárga vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172), titán-dioxid (E171)

Velaxin 150 mg retard kemény kapszula

Mikrokristályos cellulóz, nátrium-klorid, etilcellulóz, talkum, dimetikon, kálium-klorid, kopovidon, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, xantán gumi, sárga vas-oxid (E172).

Kapszulahéj: CONI-SNAP-0EL önzáródó kemény zselatin kapszula

Zselatin, sárga vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172), titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban, legfeljebb 30 ºC-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Velaxin 37,5 mg retard kemény kapszula

28 db, 30 db, illetve 56 db kapszula PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban, dobozban, betegtájékoztatóval.

Velaxin 75 mg retard kemény kapszula

28 db, 30 db, illetve 56 db kapszula PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban, dobozban, betegtájékoztatóval.

Velaxin 150 mg retard kemény kapszula

28 db, 30 db, illetve 56 db kapszula PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban, dobozban, betegtájékoztatóval.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A forgalomba hozatali engedély jogosultja

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-9736/03 Velaxin 37,5 mg retard kemény kapszula (28×)

OGYI-T-9736/04 Velaxin 37,5 mg retard kemény kapszula (30×)

OGYI-T-9736/09 Velaxin 37,5 mg retard kemény kapszuéa (56×)

OGYI-T-9736/05 Velaxin 75 mg retard kemény kapszula (28×)

OGYI-T-9736/06 Velaxin 75 mg retard kemény kapszula (30×)

OGYI-T-9736/10 Velaxin 75 mg retard kemény kapszula (56×)

OGYI-T-9736/07 Velaxin 150 mg retard kemény kapszula (28×)

OGYI-T-9736/08 Velaxin 150 mg retard kemény kapszula (30×)

OGYI-T-9736/11 Velaxin 150 mg retard kemény kapszula (56×)

9. A forgalomba hozatali engedély első kiadásának/ megújításának dátuma

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. június 1.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. október 18.

10. A Szöveg ellenőrzésének dátuma

2024. szeptember 3.