VIDONORM 4 mg/10 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Vidonorm 4 mg/5 mg tabletta

Vidonorm 8 mg/5 mg tabletta

Vidonorm 4 mg/10 mg tabletta

Vidonorm 8 mg/10 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Vidonorm 4 mg/5 mg tabletta

4 mg perindopril-terc-butilamin és 5 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) tablettánként.

Vidonorm 8 mg/5 mg tabletta

8 mg perindopril-terc-butilamin és 5 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) tablettánként.

Vidonorm 4 mg/10 mg tabletta

4 mg perindopril-terc-butilamin és 10 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) tablettánként.

Vidonorm 8 mg/10 mg tabletta

8 mg perindopril-terc-butilamin és 10 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Vidonorm 4 mg/5 mg tabletta

Fehér vagy csaknem fehér, 8 mm átmérőjű, kerek, lapos tabletta. Egyik oldalán „CH3” mélynyomással, a másik oldal bevésés nélkül.

Vidonorm 8 mg/5 mg tabletta

Fehér vagy csaknem fehér, 8 mm átmérőjű, kerek, lapos tabletta. Egyik oldalán „CH4” mélynyomással, a másik oldal bevésés nélkül.

Vidonorm 4 mg/10 mg tabletta

Fehér vagy csaknem fehér, 11 mm átmérőjű, kerek, lapos tabletta. Egyik oldalán „CH5” mélynyomással, a másik oldal bevésés nélkül.

Vidonorm 8 mg/10 mg tabletta

Fehér vagy csaknem fehér, 11 mm átmérőjű, kerek, lapos tabletta. Egyik oldalán „CH6” mélynyomással, a másik oldal bevésés nélkül.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Vidonorm esszenciális hypertonia és/vagy stabil coronaria-betegség helyettesítő kezelésére javasolt olyan betegek esetében, akik azonos dózisú perindopril és amlodipin szedése mellett már egyensúlyban vannak.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Naponta egyszer egy db tabletta.

A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára.

Amennyiben az adagolás módosítása szükséges, akkor a peridnopril és az amlodipin dózisait külön‑külön egyénileg titrálva kell beállítani.

Vesekárosodás és idősek (lásd 4.4 és 5.2 pont)

Idősek és veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a perindoprilát eliminációja csökken, ezért a szokásos orvosi ellenőrzés része lesz a kreatinin- és a káliumszint gyakori ellenőrzése.

A Vidonorm olyan betegek esetében alkalmazható, akiknél a kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc. Nem alkalmas olyan betegeknek, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/perc. Ezeknél a betegeknél egyénre szabott dózistitrálás javasolt az egyes összetevőkkel külön-külön.

Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem mutat összefüggést a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható.

Májkárosodás (lásd 4.4 és 5.2 pont)

Nincs adagolási rend megállapítva a májkárosodásban szenvedő betegek részére. Ennek következtében a Vidonorm alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

Gyermekek és serdülők

A Vidonorm nem javasolt gyermekek és serdülők számára, mivel az önmagában, vagy amlodipinnel kombinációban adott perindopril hatásosságát és biztonságosságát még nem állapították meg gyermekeknél és serdülőknél.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazás. Lehetőleg reggel, étkezés előtt kell bevenni a tablettát.

4.3 Ellenjavallatok

A perindoprilhoz kapcsolódóan

• A perindoprillal vagy bármely más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység,

• Korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema a kórelőzményben (lásd 4.4 pont),

• Örökletes vagy idiopathiás angiooedema,

• Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont),

• A Vidonorm egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont),

• Szakubitril/valzartánnal egyidejű alkalmazás. A Vidonorm-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.4 és 4.5 pont),

• Olyan extrakorporális kezelés, amelynek során a vér negatív töltésű felülettel érintkezik (lásd 4.5 pont),

• Jelentős kétoldali veseartéria-stenosis, vagy az egyetlen működő veséhez vezető artéria stenosisa (lásd 4.4 pont).

Az amlodipinhez kapcsolódóan

• Az amlodipinnel vagy bármely más dihidropiridinnel szembeni túlérzékenység,

• Súlyos hypotonia,

• Shock, beleértve a cardiogen shockot is,

• A balkamrai kiáramlási traktus obstrukciója (pl. szignifikáns aortastenosis),

• Akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség.

A Vidonormhoz kapcsolódóan

Az egyes monokomponensekhez köthető összes fentebb részletezett ellenjavallat vonatkozik a Vidonorm fix kombinációra is.

• A készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az egyes monokomponensekhez köthető összes alább részletezett figyelmeztetés vonatkozik a Vidonorm fix kombinációra is.

A perindoprilhoz kapcsolódóan

Stabil koszorúér-betegség

Ha a perindopril-kezelés első hónapjában súlyos vagy nem súlyos instabil angina pectoris epizód jelentkezik, a kezelés folytatása előtt az előny/kockázat gondos értékelését kell elvégezni.

Hypotonia

Az ACE-gátlók vérnyomásesést okozhatnak. Tüneti hypotonia ritkán fordul elő szövődménymentes hypertoniás betegek között. Ezen tünet előfordulásának valószínűsége nagyobb olyan betegek esetében, akiknél diuretikus terápia, a diétában megszorított konyhasóbevitel, dialízis-kezelés, hasmenés vagy hányás következtében volumenhiány áll fenn, vagy súlyos reninfüggő hypertoniában szenvednek (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A tünetekkel járó, veseelégtelenséggel kísért vagy azzal nem kísért szívelégtelenségben ugyancsak megfigyeltek tünetekkel járó hypotoniát. Ez legnagyobb valószínűséggel a súlyosabb fokú, és emiatt nagydózisú kacsdiuretikummal kezelt, hyponatraemiával és funkcionális vesekárosodással járó szívelégtelenségben jelentkezik. A tünetekkel járó hypotonia fokozott kockázata esetén szoros monitorozás mellett kell elkezdeni a kezelést, ill. elvégezni a dózismódosítást (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hasonló körültekintés szükséges ischaemiás szívbetegségben és agyi érbetegségben szenvedő betegeknél, mert a túlzott mértékű vérnyomásesés myocardialis infarctust vagy cerebrovascularis eseményt idézhet elő.

Amennyiben hypotonia jelentkezik, a beteget fekvő helyzetbe kell helyezni, és szükség szerint 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú konyhasóoldatot kell infúzióban adni. Az átmeneti hypotonia nem kontraindikációja a további kezelésnek, ami már általában problémamentes a vérnyomás volumenpótlással végzett normalizálása után.

Egyes, pangásos szívelégtelenségben szenvedő, normotenziós vagy hypotoniás betegek szisztémás vérnyomása perindopril hatására tovább csökkenhet. Erre számítani lehet, és bekövetkezése általában nem indokolja a kezelés abbahagyását. Ha a hypotonia tüneteket okoz, szükségessé válhat a perindopril adagjának csökkentése, vagy adagolásának felfüggesztése.

Aorta- és mitralis billentyű-stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan, a mitrális billentyű stenosisa, valamint a bal kamra kiáramlási pályájának obstrukciója esetén (pl. aortastenosisban, hypertrophiás cardiomyopathiában) a perindoprilt is körültekintően kell alkalmazni.

Vesekárosodás

Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 60 ml/perc) a perindopril kezdő adagját a beteg kreatinin‑clearance értékének megfelelően (lásd 4.2 pont) és később a beteg kezelésre adott válaszának függvényében kell módosítani. E betegek kezelése során a szokásos orvosi ellátás része a kálium- és kreatininszint (lásd 4.8 pont).

Tünetekkel járó szívelégtelenségben az ACE-gátlókkal történő kezelés elkezdésekor fellépő hypotonia valamelyest tovább ronthatja a vesefunkciót. Akut, rendszerint reverzibilis veseelégtelenség kialakulását is jelentették ilyen helyzetben.

Renovascularis hypertonia

Az arteria renalis kétoldali (vagy egy vesével élők veseartériájának) szűkülete esetén az ACE‑gátlókkal történő kezelés ideje alatt a vér karbamid- és a szérum kreatininszintje emelkedhet, amely változás a kezelés felfüggesztése nyomán általában reverzibilis. Ez elsősorban fennálló vesekárosodás esetén valószínű. Fennálló renovascularis hypertonia esetén fokozott a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). Az ilyen betegek kezelését szoros orvosi felügyelet mellett, kis dózisokkal kell elkezdeni, majd a dózistitrálást körültekintően kell végezni. Mivel az említett állapotok kialakulásához a diuretikumok is hozzájárulhatnak, ezek alkalmazását abba kell hagyni, és a veseműködést a perindopril-kezelés első néhány hetében monitorozni kell. A vesefunkció-vesztés még az egyoldali veseartéria-stenosisban szenvedő betegeknél is kialakulhat a szérum kreatinin csupán kismértékű változása mellett.

Egyes, a veseerek kimutatható betegségében nem szenvedő hypertoniás betegeknél a vér karbamid- és a szérum kreatininszintjének ‑ általában kismértékű és átmeneti ‑ emelkedését figyelték meg, különösen, ha a perindoprilt diuretikummal adták együtt. Ennek a valószínűsége nagyobb már korábban fennálló vesekárosodás esetén. Szükségessé válhat a diuretikum és/vagy a perindopril adagjának csökkentése és/vagy elhagyása.

Hemodializált betegek

ACE-gátlókkal kezelt és egyidejűleg ún. „high flux” membránokkal hemodializált betegeknél anaphylactoid reakciókat észleltek. A hemodialízisre szoruló betegek kezelésekor megfontolandó más típusú dializáló membrán, vagy más csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazása.

Vesetranszplantáció

Veseátültetésen nemrég átesett betegek perindopril-kezelésével kapcsolatosan nincsenek tapasztalatok.

Túlérzékenység/angiooedema

ACE-gátlókkal (köztük perindoprillal) kezelt betegeknél ritkán észlelték az arc, a végtagok, az ajkak, a nyálkahártyák, a nyelv, a glottis és/vagy a gége angiooedemáját (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés ideje alatt bármikor előfordulhat. Ilyen esetekben azonnal abba kell hagyni a perindopril adását, és a tünetek teljes megszűnéséig megfelelően monitorozni kell a beteg állapotát. Az arcra és az ajkakra korlátozódó duzzanatok általában spontán megszűnnek, de az antihisztaminok adását hasznosnak találták a tünetek enyhítésében.

A gége angiooedemája halálos kimenetelű lehet. A nyelv, a glottis, illetve a gége duzzanata légúti elzáródáshoz vezethet, ezért sürgős ellátást igényel. Ennek keretében adrenalin adása és/vagy a légutak biztosítása válhat szükségessé. A beteget a tünetek teljes és végleges megszűnéséig szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani.

A kórelőzményben szereplő más eredetű angioedema esetén az ACE-gátló-kezelés során is nagyobb lehet az angiooedema kockázata (lásd 4.3 pont).

ACE-gátlóval kezelt betegeknél ritkán intestinalis angioedemáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom jelentkezett (émelygéssel vagy hányással, vagy ezek nélkül). Bizonyos esetekben nem előzte meg a tüneteket facialis angiooedema és a C-1-észteráz-szint normális volt. Az angiooedemát CT- vagy ultrahangvizsgálattal, vagy sebészi beavatkozás során diagnosztizálták, és a tünetek megszűntek az ACE-gátló-kezelés leállítását követően. ACE-gátló-terápiában részesülő betegeknél jelentkező hasi fájdalom differenciáldiagnózisakor figyelembe kell venni intestinalis angiooedema lehetőségét is.

A perindopril és szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt az angiooedema fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán-kezelés kizárólag a perindopril-terápia utolsó adagjának bevételét követő 36 óra múlva indítható el. Ha a szakubitril/valzartán-kezelést leállítják, a perindopril‑terápia csak a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 óra elteltével kezdhető el (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók együttes alkalmazása egyéb NEP-gátlókkal (neutrális endopeptidáz-gátlókkal) (például: racekadotril), gliptinekkel (például: linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) és mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz), az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- és gliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Anaphylactoid reakciók alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis során

ACE-gátlóval kezelt betegeknél, az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) frakció dextrán-szulfátos aferezise közben ritkán előfordultak életveszélyes anaphylactoid reakciók. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha minden egyes aferezis-kezelés előtt átmenetileg felfüggesztették az ACE‑gátló‑kezelést.

Deszenzibilizálás közben fellépő anaphylaxiás reakciók

ACE-gátlót szedő betegek (pl. hártyásszárnyú rovarok mérgével végzett) deszenzibilizáló kezelése során anaphylactoid reakciókat észleltek. Ugyanezen betegeknél ezek a reakciók elkerülhetőek voltak, ha az ACE-gátló-kezelést átmenetileg szüneteltették, míg az ACE-gátló véletlen alkalmazása esetén ismét jelentkeztek.

Májelégtelenség

Az ACE-gátlók alkalmazása során ritkán cholestaticus icterus-szal kezdődő, fulmináns májnekrózisba torkolló, olykor halálhoz vezető tünetegyüttes jelentkezett, melynek patomechanizmusa nem ismert. Ha az ACE-gátlóval kezelt betegnél icterus alakul ki, vagy számottevően emelkednek a májenzim‑értékek, abba kell hagyni az ACE-gátló alkalmazását és megfelelő orvosi utánkövetés szükséges (lásd 4.8 pont).

Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia

ACE-gátlókkal kezelt betegeknél neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia és anaemia kialakulását jelentették. Ép vesefunkció esetén és egyéb súlyosbító tényezők híján ritka a neutropenia kialakulása. Kollagén-érbetegségben, immunszuppresszív kezelés során, allopurinol- vagy prokainamid‑kezelés ideje alatt, illetve ezek kombinációjakor különösen körültekintően kell alkalmazni a perindoprilt, főleg már fennálló károsodott vesefunkció esetén. E betegek közül néhány esetében súlyos fertőzés alakult ki, amely olykor nem reagált az erélyes antibiotikum-kezelésre. Ha ebben a betegcsoportban alkalmazzák a perindoprilt, ajánlott rendszeresen ellenőrizni a fehérvérsejtszámot, és figyelmeztetni kell a betegeket, hogy jelezzék, ha bármilyen fertőzésre utaló tünetet (pl. torokfájás, láz) észlelnek.

Rassz

Az ACE-gátlók feketebőrű betegeknél sűrűbben idéznek elő angiooedomát, mint más rasszokban.

A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a perindopril hatékonysága is kisebbnek bizonyulhat feketebőrű betegekben, mint más rasszokban. Ennek feltehetően az az oka, hogy a feketebőrű hypertoniás betegek populációjában magasabb az alacsony plazma reninaktivitás prevalenciája.

Köhögés

ACE-gátlókkal kezelt betegeknél köhögés jelentkezéséről számoltak be. A köhögés jellemzően improduktív, tartósan fennáll, és a kezelés abbahagyása után megszűnik. A köhögés differenciáldiagnózisa során gondolni kell az ACE-gátló mellékhatásaként fellépő köhögésre.

Műtét/általános érzéstelenítés

Jelentős műtéti beavatkozás vagy vérnyomáscsökkenést okozó gyógyszerekkel végzett műtéti érzéstelenítés során a perindopril gátolhatja a kompenzatorikus renin-felszabadulás kiváltotta angiotenzin II‑képződést.

A műtét előtt egy nappal a perindopril adását abba kell hagyni. Ha hypotonia lép fel, és vélhetően ezzel a mechanizmussal magyarázható, volumenpótlással megszüntethető.

Hyperkalaemia

Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat veseelégtelenség, romló veseműködés, 70 év feletti életkor, diabetes mellitus, interkurrens események, különösen dehidráció, akut szívelégtelenség, metabolikus acidózis esetén; káliummegtakarító vízhajtók (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), káliumpótlók (beleértve a sópótlókat) egyidejű alkalmazása; továbbá a szérum káliumszintjének emelkedésével járó gyógyszerek (pl. heparin, trimetoprim, vagy a trimetoprim/szulfametoxazol kombinációja, más néven ko-trimoxazol, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzin receptor-blokkolók) alkalmazása esetén.

Káliumpótló készítmények, káliummegtakarító diuretikumok vagy káliumtartalmú sópótlók alkalmazása – különösen vesefunkció-károsodás esetén – a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha fatális ritmuszavarokat okozhat. Ha a fent említett gyógyszerek bármelyike és a perindopril együttes alkalmazása indokolt, akkor rendszeresen ellenőrizni kell a szérum káliumszintet és a vesefunkciót (lásd 4.5 pont).

Diabetes

Orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt diabetes esetén az ACE-gátló-kezelés első hónapjában a szénhidrát-anyagcserét szorosan monitorozni kell (lásd 4.5 pont).

Lítium

A lítiumot és a perindoprilt általában nem ajánlott egyidejűleg alkalmazni (lásd 4.5 pont).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, az angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, a hyperkalaemia és a csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is). Ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor‑blokkolók vagy az aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és az angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Primaer aldosteronismus

A primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ennek megfelelően, a gyógyszer alkalmazása nem javasolt.

Terhesség

Az ACE-gátló-kezelést nem szabad terhesség alatt elkezdeni. Hacsak az ACE-gátló-kezelés fenntartása nem elengedhetetlen, a teherbeesést tervező betegeket olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átállítani, melynek terhesség alatti biztonságos alkalmazása igazolt. Terhesség megállapítása esetén az ACE-gátló-terápiát azonnal le kell állítani, és ha szükséges, más kezelést kell alkalmazni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Az amlodipinhez kapcsolódóan

Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásoságát nem állapították meg.

Szívelégtelenségben szenvedő betegek

Szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésekor óvatosság szükséges.

Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban, a placebocsoporthoz képest, ez azonban nem függött össze a szívelégtelenség súlyosbodásával (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna‑blokkolókat, beleértve az amlodipint fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert fokozhatják a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát, valamint a mortalitást.

Károsodott májfunkciójú betegek

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC‑értékek magasabbak. Adagolási javaslat nincs. Ezért ezeknek a betegeknek az amlodipin adagolását az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni, és mind a kezelés elején, mind a dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózisemelésre és a májenzimek fokozott ellenőrzésére lehet szükség.

Idősek

Idős betegek esetében a dózisemeléskor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Az amlodipint ilyen betegeknél a szokásos adagban lehet alkalmazni. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ össze a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A perindoprilhoz kapcsolódóan

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek

Bizonyos gyógyszerek, illetve terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia előfordulását: aliszkirén, káliumsók, káliummegtakarító diuretikumok, ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek (pl. a ciklosporin vagy a takrolimusz), valamint a trimetoprim. Együttes alkalmazásuk növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

Aliszkirén

Diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás fokozódik.

Extrakorporális kezelések

Azoknál az extrakorporális kezeléseknél, amelyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, pl. bizonyos nagy átáramlási sebességű (high flux) membránokkal (úgymint poliakril-nitril membránok) végzett dialízis vagy hemofiltráció, valamint dextrán-szulfáttal végzett, alacsony denzitású lipoprotein-aferezis során fokozott a súlyos anaphylactoid reakciók kockázata (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelések szükségesek, megfontolandó egy másik típusú dializáló membrán vagy egy másik osztályba tartozó antihipertenzív szer alkalmazása.

Szakubitril/valzartán

Perindopril és szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel a neprilizin és ACE együttes gátlása növelheti az angiooedema kockázatát. A szakubitril/valzartánt csak a perindopril terápia utolsó dózisának bevétele után 36 órával szabad elkezdeni. A perindopril-terápia csak 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követően kezdhető el (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont)

Aliszkirén

Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy a veseműködésük nem károsodott a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás fokozódik.

ACE-gátló és angiotenzin-receptor-blokkoló egyidejű alkalmazása

Atheroscleroticus betegségben, szívelégtelenségben, vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél, ACE-gátló és angiotenzin-receptor-blokkoló egyidejű alkalmazása esetén a szakirodalomban nagyobb gyakorisággal számoltak be hypotonia, ájulás, hyperkalaemia és romló vesefunkció (beleértve az akut veseelégtelenséget is) előfordulásáról, mint a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszeren ható monoterápia esetén. A kettős blokád (pl. egy ACE‑inhibitor és egy angiotenzin II-receptor-antagonista kombinációja) alkalmazását az egyedi esetekre kell korlátozni, a vesefunkció, káliumszint és vérnyomás szoros ellenőrzése mellett.

Esztramusztin

A mellékhatások, mint pl. az angioneuroticus oedema (angiooedema) előfordulásának kockázata megnő.

Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol)

Az egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegeknél nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata (lásd 4.4 pont).

Káliummegtakarító diuretikumok (pl. triamteren, amilorid) és káliumtartalmú sópótlók

Hyperkalaemia (akár halálos kimenetellel), főleg károsodott veseműködés fennállása esetén (additív hyperkalaemizáló hatás).

Nem javasolt a perindoprilt a fenti gyógyszerekkel kombinálni (lásd 4.4 pont). Amennyiben ennek ellenére indokolt együttes adásuk, ez csak fokozott óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett történhet.

A spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazását lásd alább.

Lítium

ACE-gátlók egyidejű adása mellett a szérum lítiumkoncentráció reverzibilis emelkedését és a lítiumtoxicitás fokozódását írták le. Perindopril és lítium kombinált alkalmazása nem javasolt. Ha a kombináció adása szükséges, a szérum lítiumszint gondos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont).

Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel

Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok)

Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint ACE-gátlók egyidejű alkalmazása során fokozódhat az antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) vércukorszint-csökkentő hatása és fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ez a jelenség legnagyobb valószínűséggel a kombinált kezelés első heteiben, illetve a vesekárosodásban szenvedő betegeknél fordul elő.

Baklofén

A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódhat. A vérnyomást ellenőrizni kell, és a vérnyomáscsökkentő dózisa módosítandó, amennyiben szükséges.

Nem-káliummegtakarító diuretikumok

Diuretikus kezelés alatt álló betegek, különösen azok, akik volumen- és/vagy sóhiányos állapotában vannak, az ACE-gátló-terápia megkezdésekor jelentős vérnyomáseséssel reagálhatnak. A hypotonia előfordulásának a valószínűsége csökkenthető, ha az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt a diuretikus terápiát felfüggesztjük, ha a folyadék-, ill. sóbevitelt növeljük a perindopril-kezelés kezdetekor, melynél alacsony kezdő dózist kell alkalmazni, és azt fokozatosan növelni.

Artériás hypertonia esetén, amikor az előzetes diuretikus terápia miatt volumen- és/vagy sóhiány állhat fenn, vagy a diuretikum alkalmazását kell felfüggeszteni az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt, és egy ne- káliummegtartó diuretikumra kell a beteget átállítani, vagy az ACE-gátlót kell alacsony kezdő dózisban adni, majd később fokozatosan növelve adagolni.

Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenség esetén az ACE-gátló-kezelést nagyon alacsony dózissal kell megkezdeni, miután lehetőség szerint lecsökkentették az alkalmazott nem‑káliummegtakarító diuretikum dózisát. A vesefunkciót (kreatininszintet) minden esetben monitorozni kell az ACE-gátlóval történő kezelés első néhány hetében.

Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton)

Napi 12,5-50 mg eplerenon vagy spironolakton és alacsony dózisú ACE-gátlók:

Az olyan szívelégtelenségben szenvedő betegek (NYHA II–IV.) esetében, akiknél az ejekciós frakció < 40%, és akiket már kezelnek ACE-gátlókkal és kacsdiuretikumokkal, fennáll az akár halálos kimenetelű hyperkalaemia veszélye, különösen, ha nem tartják be a kombinációra vonatkozó adagolási útmutatásokat.

A kombinációs kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a hyperkalaemia és a vesekárosodás fennállását.

Ajánlott a kálium- és kreatininszint szoros monitorozása a kezelés első hónapjában hetente, majd havonta.

Nem-szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID-k), ideértve az acetilszalcilsavat ≥ 3 g/nap dózisban alkalmazva

Az ACE-gátlók és a nem-szteroid gyulladásgátló szerek (pl. gyulladáscsökkentő adagban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2-gátlók és nem-szelektív NSAID-ok) egyidejű alkalmazása esetén a vérnyomáscsökkentő hatás csökkenhet. ACE-gátlók és NSAID-ok egyidejű alkalmazása a vesefunkció rosszabbodásának fokozott kockázatával járhat együtt, beleértve akut veseelégtelenség kialakulását és a szérum káliumszint emelkedését, különösen a már előzetesen beszűkült vesefunkciójú betegeknél. A kombináció adása óvatosságot igényel, különösen idős betegek esetében. A betegek megfelelő hidráltsági állapotáról gondoskodni kell, és mérlegelni kell a vesefunkció ellenőrzését az egyidejű terápia megkezdését követően, majd később rendszeres időközönként.

Racekadotril

Ismeretes, hogy az ACE-gátlók (mint például a perindopril) angiooedemát okozhatnak. Racekadotrillel (egy, az akut hasmenés kezelésére szolgáló gyógyszer) történő együttes alkalmazás során az angiooedema megjelenésének kockázata fokozottabb lehet.

mTOR- (mammalian Target of Rapamycin) gátlók (például: szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz)

Egyidejűleg mTOR gátlókat szedő betegeknél az angiooedema kockázata nagyobb lehet (lásd 4.4 pont).

Az egyidejű alkalmazás megfontolást igényel

Vérnyomáscsökkentők és értágítók

E szerek egyidejű alkalmazása esetén fokozódhat a perindopril vérnyomáscsökkentő hatása. Nitroglicerin és más nitrát-készítmények vagy egyéb értágítók együttes adásakor tovább csökkenhet a vérnyomás.

Gliptinek (linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin)

Az ACE-gátlóval történő egyidejű alkalmazás esetén az angiooedema kockázata fokozódik, a gliptinek dipeptidil-peptidáz-IV (DPP-IV)-gátló hatása következtében.

Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok

Bizonyos anaesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok együttadása ACE‑gátlókkal további vérnyomáscsökkenést okozhat (lásd 4.4 pont).

Szimpatomimetikumok

A szimpatomimetikumok mérsékelhetik az ACE-gátlók antihipertenzív hatását.

Arany

Ritkán nitritoid reakciókról (tünetei: az arc kipirulása, émelygés, hányás, hypotensio) számoltak be olyan betegeknél, akik injekciós formában kaptak aranyat (nátrium-auro-tiomaltát) egyidejű ACE‑gátló-terápia (perindopril is) mellett.

Az amlodipinhez kapcsolódóan

Egyéb gyógyszerek hatása az amlodipinre

CYP3A4-inhibitorok

Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (proteáz-inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok, mint az eritromicin vagy a klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin-expozíciót, ennek eredményeként fokozódik a hypotonia kockázata. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. A betegek megfigyelése javasolt, és ennek alapján a dózis módosítása szükséges lehet.

A klaritromicin a CYP3A4 egyik-inhibitora. A hypotonia fokozott kockázata áll fenn a klaritromicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint egyidejűleg adagolják klaritromicinnel.

CYP3A4-induktorok

Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű – Hypericum perforatum) használata esetén.

Az amlodipin együttadása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegnél az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve.

Dantrolén (infúziós formában)

Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók (mint az amlodipin) alkalmazását kerülni kell.

Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerekre

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatásához.

Takrolimusz

Amlodipinnel történő együttes alkalmazáskor fennáll a kockázata a takrolimusz megnövekedett vérszintjének, de ennek az interakciónak a farmakokinetikai mechanizmusa még nem teljesen ismert. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében azoknál a betegeknél, akik a takrolimusszal történő kezeléskor amlodipint kapnak, a takrolimusz vérszintjét monitorozni kell, és szükség esetén a takrolimusz dózisát módosítani kell.

mTOR- (mammalian Target of Rapamycin) gátlók

Az mTOR-gátlók (mint például a szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) CYP3A4-szubsztrátok.

Az amlodipin egy gyenge CYP3A4-gátló. Az amlodipin, mTOR gátlókkal történő egyidejű alkalmazása során, megnövelheti az mTOR-gátlók expozícióját.

Ciklosporin

Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más populációk körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0–40%) figyelték meg. Amlodipin‑kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát.

Szimvasztatin

10 mg amlodipin többszöri alkalmazása 80 mg szimvasztatin egyidejű szedése mellett 77%-kal emelte a szimvasztatin‑expozíciót a szimvasztatin önmagában történő alkalmazásával összehasonlítva. Az amlodipinnel kezelt betegek esetében a szimvasztatin napi adagját 20 mg-ra kell csökkenteni.

Klinikai kölcsönhatás-vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, a digoxin vagy a warfarin farmakokinetikáját.

A Vidonormhoz kapcsolódóan

Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel

Baklofén

Az antihipertenzív hatást fokozza. A vérnyomás és a vesefunkció ellenőrzése, valamint szükség esetén a vérnyomáscsökkentő kezelés módosítása javasolt.

Az egyidejű alkalmazás megfontolást igényel

Vérnyomáscsökkentő szerek (mint pl. béta-blokkolók) és vazodilatátorok
Ezen gyógyszerek együttes adása fokozhatja a perindopril és az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatását. Nitroglicerinnel és egyéb nitrátokkal, vagy más vazodilatátorokkal történő együttadása további vérnyomáscsökkenést eredményezhet, ezért ilyenkor óvatosság szükséges.

Kortikoszteroidok, tetrakozaktid

Az antihipertenzív hatás csökkenése (kortikoszteroidok miatt só- és vízretenció).

Alfa-blokkolók (prazozin, alfuzozin, doxazozin, tamzulozin, terazozin)

Fokozott vérnyomáscsökkentő hatás és orthostaticus hypotonia fokozott kockázata.

Amifosztin

Potenciálhatja az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatását.

Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok

Fokozott vérnyomáscsökkentő hatás és orthostaticus hypotonia fokozott kockázata.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Tekintettel a kombinált termék egyes összetevőinek terhességre, illetve szoptatásra kifejtett hatásaira:

A Vidonorm alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem ajánlott. Tervezett vagy igazolt terhesség esetén alternatív kezelésre kell átállni, amilyen hamar csak lehet.

A Vidonorm alkalmazása a terhesség második és a harmadik trimeszterben ellenjavallt.

A Vidonorm alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott. Dönteni kell vagy a szoptatás, vagy a Vidonorm kezelés felfüggesztéséről, figyelembe véve a kezelés fontosságát az anya szempontjából.

Terhesség

A perindoprilhoz kapcsolódóan

Az ACE-gátlók alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ACE‑gátlók alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az első trimeszterbeli ACE-gátló-expozíciót követő teratogenitás kockázatára vonatkozó epidemiológiai tapasztalatok nem meggyőzőek; mindazonáltal a rizikó kisfokú növekedése nem zárható ki. Amennyiben az ACE-gátló-terápia folytatása nem feltétlenül szükséges, úgy gyermekvállalási szándék mellett a betegek átállítása javasolt más – terhesség alatt is megalapozott biztonságossági profillal bíró – antihipertenzív terápiára. Terhesség megállapítása esetén az ACE‑gátló‑terápiát azonnal fel kell függeszteni és amennyiben indokolt, alternatív terápiát kell kezdeni.

Ismert, hogy a második és harmadik trimeszterbeli ACE-gátló-terápia expozíció humán foetotoxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya csontosodásának retardációja) és neonatalis toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont).

Amennyiben ACE-gátló-expozíció fordult elő a terhesség második trimeszterétől, a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Azon csecsemők, akiknek az édesanyja ACE-gátlót szedett, szoros megfigyelést igényelnek hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az amlodipinhez kapcsolódóan

Humán terhességben az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították.

Állatkísérletekben magas dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

Alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva, és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára.

Szoptatás

A perindoprilhoz kapcsolódóan

Mivel a perindopril szoptatás alatti alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok, a perindopril adása nem ajánlott, célszerű más, a szoptatás alatti alkalmazást tekintve megalapozottabb biztonságossági profilú kezelést választani, különösen újszülött, illetve koraszülött szoptatása esetén.

Az amlodipinhez kapcsolódóan

Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3 - 7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek.

A szoptatás folytatásáról/abbahagyásáról vagy az amlodipinnel történő kezelés folytatásáról/abbahagyásáról szóló döntést a szoptatásnak a csecsemőre gyakorolt előnyének és az amlodipin-kezelés anyára gyakorolt előnyének figyelembe vételével kell meghozni.

Termékenység

A perindoprilhoz kapcsolódóan

A perindopril nem volt hatással a reproduktív teljesítményre, illetve a termékenységre.

Az amlodipinhez kapcsolódóan

Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium fejvégének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletekben a hímek termékenységre gyakorolt nemkívánt hatását tapasztalták (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Vidonormnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy alkalmanként alacsony vérnyomás, fejfájás, hányinger, szédülés és fáradtság előfordulhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Perindopril vagy amlodipin kezelés során az alábbi, külön-külön megadott mellékhatásokat figyelték meg, MedDRA klasszifikáció szerint szervrendszerenként és az alábbi gyakoriság szerint csoportosítva:

Nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 - < 1/10); nem gyakori ( 1/1000 - < 1/100); ritka ( 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatások
		Amlodipin	Perindopril
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori		Eosinophilia**
	Nagyon ritka	Leukocytopenia, Thrombocytopenia	Agranulocytosis vagy pancytopenia, A hemoglobinszint és a hematokrit-érték csökkenése, Leukopenia/neutropenia, Haemolyticus anaemia örökletes G-6PDH-hiányban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 pont), Thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon ritka	Allergiás reakciók
Endokrin betegségek és tünetek	Ritka		Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nem gyakori		Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont)**, Hyperkalaemia, mely a kezelés abbahagyása után megszűnik (lásd 4.4 pont)**, Hyponatraemia**
	Nagyon ritka	Hyperglykaemia
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori	Depresszió, Hangulatváltozások (beleértve a szorongást is), Insomnia	Depresszió, Hangulatzavarok, Alvászavarok
	Ritka	Confusio
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Somnolentia, Szédülés, Fejfájás (különösen a kezelés kezdetén)	Szédülés, Fejfájás, Paraesthesia, Vertigo
	Nem gyakori	Tremor, Dysgeusia, Syncope, Hypoaesthesia, Paraesthesia	Somnolentia**, Syncope**
	Nagyon ritka	Izomtónus-fokozódás, Perifériás neuropathia	Confusio
	Nem ismert	Extrapyramidalis zavar
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Látászavarok (kettőslátás)	Látászavarok
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Gyakori		Tinnitus
	Nem gyakori	Tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	Palpitatio
	Nem gyakori	Arrhythmiák (bradycardia, kamrai tachycardia, pitvarfibrilláció)	Palpitatio**, Tachycardia**
	Nagyon ritka	Myocardialis infarctus	Angina pectoris (lásd 4.4 pont), Arrhythmia, Myocardialis infarctus, a magas kockázatú betegeknél, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont)
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Arckipirulás	Hypotonia (és hypotonia okozta következmények)
	Nem gyakori	Hypotonia	Vasculitis**
	Ritka		Kipirulás
	Nagyon ritka	Vasculitis	Stroke a magas kockázatú betegeknél, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont)
	Nem ismert		Raynaud-jelenség
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	Dyspnoea	Köhögés, Dyspnoea
	Nem gyakori	Köhögés, Rhinitis	Bronchospasmus
	Nagyon ritka		Eosinophil pneumonia, Rhinitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Hasi fájdalom, Hányinger, Dyspepsia, Megváltozott székelési szokások (hasmenés és székrekedés)	Hasi fájdalom, Székrekedés, Hasmenés, Dysgeusia, Dyspepsia, Hányinger, Hányás
	Nem gyakori	Hányás, Szájszárazság	Szájszárazság
	Nagyon ritka	Pancreatitis, Gastritis, Gingiva-hyperplasia	Pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon ritka	Hepatitis, Icterus, Májenzimszint‑emelkedés*	Cytolyticus vagy cholestaticus hepatitis (lásd 4.4 pont)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori		Pruritus, Bőrkiütés
	Nem gyakori	Alopecia, Purpura, A bőr elszíneződése, Hyperhidrosis, Pruritus, Bőrkiütés, Exanthema, Urticaria	Urticaria (lásd 4.4 pont), Az arc, a végtagok, az ajkak, a nyálkahártyák, a nyelv, a glottis és/vagy a larynx angiooedemája (lásd 4.4 pont). Fényérzékenységi reakciók**, Pemphigoid**, Hyperhidrosis
	Ritka		Psoriasis súlyosbodása
	Nagyon ritka	Angiooedema, Erythema multiforme, Exfoliatív dermatitis, Stevens-Johnson-syndroma, Quincke-oedema, Fényérzékenység	Erythema multiforme
	Nem ismert	Toxikus epidermalis necrolysis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori	Bokaduzzanat, Izomgörcsök	Izomgörcsök
	Nem gyakori	Arthralgia, Myalgia, Hátfájás	Arthralgia**, Myalgia**
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori	Vizeletürítési zavarok, Nocturia, Gyakoribb vizeletürítés	Veseelégtelenség
	Ritka		Anuria/Oliguria, Akut veseelégtelenség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori	Impotencia, Gynaecomastia	Erectilis dysfunctio
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Oedema
	Gyakori	Fáradékonyság, Asthenia	Asthenia
	Nem gyakori	Mellkasi fájdalom, Fájdalom, Rossz közérzet	Mellkasi fájdalom**, Rossz közérzet**, Perifériás ödéma**, Láz**
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nem gyakori	Testtömeg-gyarapodás, Testtömegcsökkenés	Szérum karbamidszint-emelkedés**, Szérum kreatininszint-emelkedés**
	Ritka		Szérum bilirubinszint‑emelkedés, Májenzimszint-emelkedés
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Nem gyakori		Elesés**

A perindoprilhoz kapcsolódóan

** A spontán jelentésekből származó nemkívánatos események gyakorisága a klinikai vizsgálatokból számolva.

Az amlodipinhez kapcsolódóan

* Az esetek többségében cholestasissal

Klinikai vizsgálatok a perindoprillal

Az EUROPA vizsgálat randomizációs időszaka alatt csak a súlyos mellékhatásokat gyűjtötték. Kevés betegnél jelentkeztek súlyos mellékhatások: a perindoprillal kezelt 6122 beteg közül 16-nál (0,3%), a placebót kapó 6107 beteg közül 12-nél (0,2%). A perindoprillal kezelt betegek közül 6 betegnél hypotoniát, 3 betegnél angiooedemát és egy betegnél hirtelen szívmegállást figyeltek meg. Több beteg hagyta abba a kezelést köhögés, hypotonia, vagy a perindoprillal szemben fellépő intolerancia miatt a perindoprilt kapó, mint a placebót kapó betegek közül (6,0%; n = 366; vs. 2,1%; n = 129).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Vidonormmal történő humán túladagolásról nincs adat.

A perindoprilhoz kapcsolódóan

Perindoprillal történő humán túladagolással kapcsolatos tapasztalat korlátozottan áll rendelkezésre. ACE-gátló túladagolásával kapcsolatos tünetek közé tartozhatnak: hypotonia, keringési sokk, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás, és köhögés.

Túladagolás esetén fiziológiás sóoldat (9 mg/ml, vagyis 0,9%-os nátrium-klorid oldat) intravénás infúziója az ajánlott kezelés. Amennyiben hypotonia jelentkezik, a beteget Trendelenburg helyzetbe kell hozni. Ha rendelkezésre áll angiotenzin II infúzió és/vagy intravénás katekolaminok, azok adása mérlegelendő. A perindopril hemodialízissel eltávolítható a szisztémás keringésből (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker-kezelés javasolt. A vitális paraméterek, a szérum elektrolitok és a kreatinin-koncentrációk folyamatos monitorozása szükséges.

Az amlodipinhez kapcsolódóan

A humán túladagolással kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak.

Tünetek

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a nagymértékű túladagolás fokozott perifériás vazodilatációt és valószínűleg reflex tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően tartós szisztémás hypotoniáról – beleértve a letalis kimenetelű sokkot is – számoltak be.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin‑túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Kezelés

Túladagolás esetén klinikailag jelentős hypotensio jelentkezésekor aktív cardiovascularis támogatás (a szívműködés és légzésfunkció gyakori monitorozása, a végtagok magasra helyezése, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzése) szükséges.

Ha alkalmazása nem kontraindikált, az értónus és a vérnyomás normalizálására vazokonstriktor adható. A kalciumcsatorna-blokkoló hatás megszüntetésére intravénás kalcium-glükonát adása hasznos lehet. Esetenként a gyomormosás előnyös lehet. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után 2 órán belül adott aktív szén csökkentette az amlodipin felszívódási sebességét.

Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók és kalciumcsatorna-blokkolók, ATC kód: C09BB04

A perindoprilhez kapcsolódóan

Hatásmechanizmus

A perindopril annak az enzimnek az egyik gátlószere, amelyik az angiotenzin I-et átalakítja angiotenzin II-vé (angiotenzin-konvertáló enzim, ACE). A konvertáló enzim – vagy kináz – egy exopeptidáz, amely lehetővé teszi az angiotenzin I átalakulását a vazokonstriktor angiotenzin II-vé, valamint elősegíti az vazodilátátor bradikinin lebontását inaktív heptapeptiddé. Az ACE gátlása a plazma angiotenzin II tartalmának csökkenését eredményezi, amely fokozott plazma reninaktivitáshoz (a reninfelszabadulás negatív feed-back-jének gátlása révén) és csökkent aldoszteron-szekrécióhoz vezet. Tekintettel arra, hogy az ACE inaktiválja a bradikinint, az ACE gátlása fokozza a keringő és a lokális kallikrein-kinin rendszerek működését is (aktiválva ezáltal a prosztaglandin-rendszert is). Lehetséges, hogy ezen mechanizmus hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásához, és részben felelős bizonyos mellékhatások (pl. köhögés) kialakulásáért.

A perindopril aktív metabolitja (perindoprilát) révén fejti ki hatását. A többi metabolit in vitro nem mutat ACE-gátló-aktivitást.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Hypertonia

A perindopril a hypertonia valamennyi fokozatában (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) hatékony; mind fekvő, mind pedig álló helyzetben csökkenti a szisztolés és a diasztolés vérnyomást.

A perindopril csökkenti a perifériás vaszkuláris ellenállást, ami vérnyomáscsökkenéshez vezet. Következésképpen a perifériás véráramlás növekszik, a szívfrekvenciára viszont nincs hatással.

A vese vérátáramlása rendszerint növekszik, míg a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) általában változatlan marad.

Antihipertenzív hatásának maximuma az egyszeri dózis bevételét követő 4 és 6 óra között van, és fennmarad legalább 24 óráig: a maradékhatás kb. 87-100%-a a csúcshatásnak.

A vérnyomáscsökkenés gyorsan kialakul. Kezelésre reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónapon belül normalizálódik, és ez az állapot tachyphylaxis előfordulása nélkül fennmarad.

A kezelés megszakítása nem vezet rebound hatáshoz.

A perindopril csökkenti a balkamra-hypertrophiát.

A perindopril vazodilatátor hatása igazolódott emberben. Javítja a nagyartériák elaszticitását és csökkenti a kisartértiákban a media/lumen hányados értékét.

Egyidejű alkalmazás esetén a tiazid-diuretikum és a perindopril additív szinergizmust mutat. ACE‑gátlóval történő kombináció a diuretikum mellékhatásaként kialakuló hypokalaemia kockázatát is csökkenti.

Stabil koronáriabetegek

Az EUROPA vizsgálat egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 4 évig tartó klinikai vizsgálat volt.

Tizenkétezer-kétszáztizennyolc (12 218) 18 éven felüli beteget randomizáltak a 8 mg perindopril‑terc‑butilamin (n = 6110) vagy a placebo (n = 6108) csoportba.

A vizsgált populáció igazolt coronaria-beteg volt, akik szívelégtelenség klinikai jeleit nem mutatták. Összességében a betegek 90%-ának szerepelt myocardialis infarctus és/vagy coronaria‑revascularisatio az anamnézisében. A legtöbb beteg a vizsgálati gyógyszerrel egyidejűleg más, ilyenkor szokásos gyógyszereket (thrombocytaaggregáció-gátló, lipidcsökkentő, béta-blokkoló) is szedett.

A hatásosság legfőbb kritériuma az alábbiakból tevődött össze: cardiovascularis mortalitás, nem‑fatális myocardialis infarctus és/vagy szívmegállás sikeres resustitatióval. A napi egyszeri 8 mg perindopril-terc-butilamin az elsődleges végpont tekintetében 1,9%-os szignifikáns abszolút csökkenést eredményezett (20%-os relatív rizikócsökkenés, 95%-os CI [9,4; 28,6] – p < 0,001).

Azon betegek körében, akiknek az anamnézisében myocardialis infarctus és/vagy revascularisatio szerepelt, az elsődleges végpont tekintetében 2,2%-os abszolút csökkenést eredményezett, amely 22,4%-os relatív rizikócsökkenésnek felel meg a placebocsoporthoz képest (95%-os CI [12,0; 31,6] – p < 0,001).

Gyermekek ás serdülők

A perindopril biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 4.2 pont).

Egy nyílt, nem összehasonlító klinikai vizsgálatban, melyben 62, 2‑15 év közötti magasvérnyomás‑betegségben szenvedő gyermek vett részt, akik glomeruláris filtrációs rátája > 30 ml/perc/1,73 m² volt, a betegek átlagosan 0,07 mg/kg adagban kaptak perindoprilt. A dózisokat egyénre szabták a betegprofil és a vérnyomás-válasz alapján, a maximális dózis 0,135 mg/kg/nap volt.

59 beteg érte el a 3 hónapos vizsgálati szakaszt, és 36-an teljesítették a kiegészítő szakaszt, ami legalább 24 hónapos követést jelentett (a vizsgálat átlagos tartama 44 hónap volt).

Azoknál a betegeknél, akiket korábban már kezeltek más vérnyomás-csökkentőkkel, mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás stabil maradt a beválasztástól az utolsó mérésig, míg a korábban nem kezelt betegeknél csökkent.

Az utolsó méréskor a betegek több mint 75%-ánál a szisztolés és diasztolés vérnyomásértékek a 95-ös percentilis alatt voltak.

A biztonságosság összhangban volt a perindopril ismert biztonságossági profiljával.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádjának klinikai vizsgálatai

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET[(ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, az akut veseelégtelenség és/vagy a hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Az amlodipinhez kapcsolódóan

Az amlodipin egy dihidropiridin-csoportba tartozó kalciuminflux-gátló (lassú csatornablokkoló vagy kalcium-antagonista) és gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizom sejtjeibe.

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára kifejtett direkt relaxáló hatásának a következménye. Anginát oldó hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de a teljes ischaemiás terhelés csökkentése két hatásra vezethető vissza:

• Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (utóterhelés), amellyel szemben a szív dolgozik. Tekintve, hogy a szívfrekvencia állandó marad, a szívnek ily módon történő tehermentesítése csökkenti a myocardialis energiafelhasználást és az oxigénigényt.

• Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzájárul a fő koszorúerek és coronaria‑arteriolák dilatációja is, mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Ez a dilatáció növeli a szívizom oxigénellátását coronariaspasmusban szenvedő betegeknél (Prinzmetal vagy variáns angina).

Hypertoniás betegeknél napi egyszeri adagolás klinikailag szignifikáns vérnyomáscsökkenést biztosít mind fekvő, mind pedig álló helyzetben a nap 24 órájában. A lassú hatáskezdet miatt akut hypotonia kialakulása nem jellemző az amlodipin szedésekor.

Anginás betegeknél napi egyszeri adagolás mellett nő a betegek terhelhetőségi ideje, nő a terhelés megkezdésétől az angina, illetve az 1 mm-es ST-depresszió bekövetkeztéig eltelt idő, csökken az anginák gyakorisága és csökken a nitroglicerin tabletta használata.

Az amlodipin szedése kapcsán kedvezőtlen metabolikus mellékhatásokról, a plazma lipidszint változásáról nem számoltak be, a gyógyszer alkalmas asztmás, diabeteses és köszvényes betegek kezelésére.

Alkalmazása coronaria-betegségben (coronary artery disease: CAD) szenvedő betegeknél

Az amlodipin hatásosságát ismert koszorúér-betegségben (CAD) szenvedő normotenziós betegek klinikai eseményeinek prevenciójában igazolták az 1997 beteggel végzett független, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos CAMELOT vizsgálatban (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Két éven keresztül 663 beteget 5-10 mg amlodipinnel, 673 beteget 10-20 mg enalaprillal és 655 beteget placebóval kezeltek, a sztatinokkal, béta‑blokkolókkal, diuretikumokkal és acetilszalicilsavval folytatott standard terápia mellett. A legfontosabb hatásossági eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. Az eredmények azt mutatják, hogy a koszorúér‑betegek esetében az amlodipin-kezelés csökkentette a nemkívánatos cardiovascularis események számát, az angina miatti hospitalizációt és a revascularisatio szükségességét.

1. táblázat. Szignifikáns klinikai eredmények előfordulása a CAMELOT vizsgálatban
Cardiovascularis események aránya, No. (%)				Amlodipin vs. placebo
Eredmények	Amlodipin	Placebo	Enalapril	Veszélyességi ráta (95%-os CI)	p-érték
Elsődleges végpont
Nemkívánatos cardiovascularis esemény	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54-0,88)	0,003
Egyéni komponensek
Coronaria-revascularisatio	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54-0,98)	0,03
Hospitalizáció angina miatt	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41-0,82)	0,002
Nem-halálos MI	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37-1,46)	0,37
Stroke vagy TIA	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19-1,32)	0,15
Cardiovascularis halálozás	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48-12,7)	0,27
Hospitalizáció CHF‑miatt	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14-2,47)	0,46
Újraélesztés szívmegállás miatt	0	4 (0,6)	1 (0,1)	NA	0,04
Újkeletű perifériás érbetegség	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50-13,4)	0,24

Rövidítések: CHF: pangásos szívelégtelenség; CI: megbízhatósági intervallum; MI: myocardialis infarctus; PCI: percután coronaria interventio; TIA: átmeneti agyi keringési zavar

Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél

Hemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeken terheléssel végzett kontrollos klinikai vizsgálatok szerint az amlodipin a betegek klinikai állapotát a terhelhetőség, a balkamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján megítélve nem rontotta.

Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE) során, amit NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxint, diuretikumot és angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) -gátlót szedő betegeken végeztek, az amlodipin kiegészítő adása nem vezetett a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának, illetve a kombinált mortalitás és morbiditás kockázatának növekedéséhez.

Egy amlodipinnel végzett hosszú távú, placebokontrollos, utánkövetéses vizsgálatban (PRAISE-2) ischaemiás szívbetegség meglétére utaló klinikai tünetek vagy vizsgálati leletek nélküli, NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegekben ACE-gátlók, szívglikozidok és diuretikumok állandó dózisának szedése mellett az amlodipinnek nem volt hatása az összmortalitásra, illetve a cardiovascularis mortalitásra. Ugyanebben a betegpopulációban az amlodipinnel összefüggésben a pulmonalis oedemáról szóló jelentések száma növekedett.

„Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében” elnevezésű vizsgálat (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT)

Az „Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében” elnevezésű randomizált, kettős vak, morbiditást-mortalitást elemző klinikai vizsgálatban enyhe-közepes fokú hypertoniában hasonlították össze az újabb gyógyszeres terápiás rezsimeket: 2,5-10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló) és/vagy 10-40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint az egyik lehetséges első vonalbeli kezelést a tiazid-típusú diuretikum (12,5-25 mg/nap klórtalidon) hagyományos kezeléssel.

Összesen 33 357 számú 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban, és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy (coronaria-betegségre hajlamosító) kockázati állapota vagy rizikófaktora volt: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőzően fél évnél korábbi), vagy egyéb más dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), II. típusú diabetes mellitus (36,1%); a HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy cardialis UH-gal diagnosztizált balkamra‑hypertrophia (20,9%), illetve dohányzás (21,9%).

Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria-betegség vagy nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctusos események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú, illetve a klórtalidon-alapú kezelés között (relatív kockázat [RR]: 0,98; 95%-os CI: 0,90-1,07; p = 0,65). A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (része az összetett cardivoscularis végpontnak) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban a klórtalidon-csoporthoz hasonlítva (10,2% szemben 7,7%, RR: 1,38; 95%-os CI: 1,25‑1,52; p < 0,001). Nem volt szignifikáns különbség továbbá a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében sem az amlodipin-, illetve a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,96; 95%-os CI: 0,89‑1,02 p = 0,20).

Gyermekek és serdülők

Egy 268 túlnyomórészt szekunder hypertoniában szenvedő, 6-17 éves gyermek részvételével végzett vizsgálatban az amlodipin 2,5 mg és 5,0 mg-os dózisainak placebóval történő összehasonlítása azt mutatta, hogy minkét dózis a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a szisztolés vérnyomást. A két dózis közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns.

Az amlodipin hosszú távú hatását a növekedésre, pubertásra és az általános fejlődésre nem vizsgálták.

Az amlodipin hosszú távú hatásossága a felnőttkori cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésében gyermekkorban történt kezelés esetén nem bizonyított. Lásd 4.2 pont.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A perindopril és az amlodipin felszívódásának sebessége és mértéke a Vidonorm esetében nem különbözik szignifikánsan az egyes hatóanyagokat önállóan tartalmazó tablettákból történő perindopril és amlodipin felszívódásának sebességétől és mértékétől.

A perindoprilhoz kapcsolódóan

Felszívódás

A perindopril szájon át történő alkalmazás esetén gyorsan felszívódik és kb. 1 órán belül éri el a csúcskoncentrációt. A perindopril plazmafelezési ideje 1 óra.

A perindopril egy „prodrug”. Az alkalmazott perindopril dózis 27%-a éri el a vérkeringést az aktív metabolit, perindoprilát formájában. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilnak öt további metabolitja van – mindegyik inaktív. A perindoprilát maximális plazmakoncentrációja kb. 3-4 óra alatt alakul ki.

Az étkezés csökkenti a perindopriláttá történő átalakulást, ennél fogva a biohasznosulást.

A perindopril-tert-butil-amin szájon át, napi egyszeri dózisban, reggel étkezés előtt kell adagolni.

Lineáris összefüggést igazoltak a perindopril dózisa és a plazmába jutott mennyiség között.

Eloszlás

A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata 0,2 l/ttkg. A perindoprilát 20%-a kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban az angiotenzin-konvertáló enzimhez, ám ez koncentrációfüggő.

Elimináció

A perindoprilát a vizelettel ürül ki, a nem kötött frakció terminális felezési ideje kb. 17 óra, a steady‑state állapot 4 napon belül alakul ki.

Különleges betegcsoportok

A perindoprilát eliminációja idős korban, szív- vagy veseelégtelenségben csökken (lásd 4.2 pont). A veseelégtelenségben szükséges dózismódosítás a károsodás mértékétől (kreatinin-clearance) függ.

A perindoprilát dialízis‑clearance-e 70 ml/perc.

Májcirrózisban szenvedő betegeknél a perindopril kinetikája módosul: az anyavegyület hepatikus clearance-e a felére csökken. Mindazonáltal a képződő perindoprilát mennyisége nem csökken, így dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az amlodipinhez kapcsolódóan

Felszívódás, eloszlás és plazmafehérjékhez való kötődés

A terápiás dózisok orális adagolását követően az amlodipin jól felszívódik, a maximális vérszint az adagolást követően 6-12 óra múlva alakul ki. Abszolút biohasznosulása 64-80% közötti értékre becsülhető. Megoszlási térfogata megközelítőleg 21 l/ttkg. In vitro vizsgálatokkal kimutatták, hogy a keringő amlodipin kb. 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Biohasznosulását a táplálék nem befolyásolja.

Biotranszformáció

A terminális felezési idő kb. 35-50 óra, ez összhangban van a napi egyszeri adagolással.

Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki.

Alkalmazása májkárosodás esetén

Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin‑clearance, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC‑értéket eredményez.

Idősek

A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idős és fiatalabb személyekben hasonló. Idős betegekben az amlodipin clearance-e valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt.

Gyermekek és serdülők

Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 74 hypertoniában szenvedő, 1‑17 éves gyermek részvételével (34 beteg 6‑12 éves korú és 28 beteg 13-tól 17 éves korú), akik naponta egyszer vagy kétszer 1,25 mg és 20 mg közötti adagban kaptak amlodipint.

6-12 éves gyermekeknél a jellemző orális clearance (Cl/F) fiúkban 22,5 l/óra és lányokban 16,4 l/óra, 13‑17 év közötti serdülőkben ez az érték a fiúkban 27,4 l/óra és a lányokban 21,3 l/óra. Az egyének közötti expozíció tekintetében nagy variabilitást figyeltek meg.

6 év alatti gyermekekben korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Lásd 4.2 pont.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A perindoprilhoz kapcsolódóan

Krónikus, orális toxicitási vizsgálatokban (patkányok, majmok) a célszervnek a vese bizonyult, itt reverzibilis károsodást tapasztaltak.

Mutagenitást nem figyeltek meg az in vitro vagy az in vivo vizsgálatokban.

A reprodukciós toxikológiai vizsgálatok (patkányok, egerek, nyulak és majmok) nem mutattak embriotoxicitást vagy teratogenitást. Mindazonáltal az angiotenzin-konvertáló enzimgátlókról, mint csoportról kimutatták, hogy károsan befolyásolják a magzati fejlődés késői szakaszát magzati halálozást és congenitalis rendellenességeket előidézve rágcsálóknál és nyulaknál: veseléziókat és peri- és postnatalis mortalitás növekedését figyelték meg. Sem a hím, sem a nőstény patkányok termékenysége nem károsodott.

Hosszú távú vizsgálatok során, egereken és patkányokon karcinogenitást nem észleltek.

Az amlodipinhez kapcsolódóan

A reprodukcióra kifejtett toxicitás

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/testsúly kg-ra vonatkoztatva.

A termékenység károsodása

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m² alapon számolt maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységére gyakorolt hatás nem volt. Egy másik patkányokkal végzet vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculusstimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Karcinogenitás, mutagenitás

Patkányok és egerek 2 éves, táplálékhoz adott amlodipin kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese a mg/m² alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem.

Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mikrokristályos cellulóz

kálium-polakrilin

hidrofób kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 és 90 tabletta PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Vidonorm 4 mg/5 mg tabletta

OGYI-T-22147/01 30×

Vidonorm 4 mg/10 mg tabletta

OGYI-T-22147/02 30×

Vidonorm 8 mg/5 mg tabletta

OGYI-T-22147/03 30×

Vidonorm 8 mg/10 mg tabletta

OGYI-T-22147/04 30×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. május. 9.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. május 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. augusztus 7.