1. A GYÓGYSZER NEVE

Visera 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 mg vinorelbin bázist tartalmaz, ami 13,85 mg vinorelbin tartarátnak felel meg.

Az 1 ml‑es injekciós üveg 10 mg vinorelbint tartalmaz (tartarát formájában).

Az 5 ml‑es injekciós üveg 50 mg vinorelbint tartalmaz (tartarát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás oldat, 3,3 és 3,8 közötti pH értékkel és körülbelül 330 mOsm/l, ozmolaritással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A vinorelbin felnőtteknél a következő kórképek kezelésére javallott:

- Nem kissejtes tüdőkarcinóma (III. vagy IV. stádium)

- Monoterápiaként metasztatizáló emlőkarcinómában (IV‑es stádium) szenvedő betegeknél, ott, ahol az antraciklin‑ és taxántartalmú kemoterápia sikertelen vagy nem alkalmazható.

2. Adagolás és alkalmazás

Kizárólag intravénásan adható, megfelelő hígítást követően.

Az intrathecalis alkalmazás kontraindikált és fatális kimenetelű lehet.

A készítmény beadás előtti hígításával kapcsolatos utasításokat lásd 6.6 pontban.

A Visera kizárólag a citosztatikumokkal végzett terápia terén kellő tapasztalattal rendelkező orvos közreműködésével adható.

Adagolás

Nem kissejtes tüdőkarcinóma

Monoterápiában a szokásos adag 25‑30 mg/m² hetente egyszer. Polikemoterápiában az adagolási séma a protokoll függvénye. Alkalmazható a normál dózis (25-30 mg/m²), de az adagolási gyakoriságot az adagolási séma szerint kell csökkenteni, pl. háromhetente az első, és ötödik napra, vagy szintén háromhetente az első és nyolcadik napra.

Előrehaladott vagy metasztatikus emlőkarcinóma

A szokásos dózis 25‑30 mg/m² hetente egyszer alkalmazva.

Az egy alkalommal beadható maximális tolerálható dózis: 35,4 mg/m² testfelület.

Különleges populációk

Időkorú betegek

A klinikai gyakorlatban nem azonosítottak jelentős különbségeket az idős betegek között a válaszarány tekintetében, bár egyes betegek fokozott érzékenysége nem zárható ki. A kor nem módosítja a vinorelbin farmakokinetikáját.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem változik a vinorelbin farmakokinetikája. Ennek ellenére súlyos májkárosodásban elővigyázatossági intézkedésként 20 mg/m²csökkentett dózis és a hematológiai paraméterek gondos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A csekély mértékű renalis kiválasztás miatt farmakokinetikai szempontból nem indokolt a vinorelbin adagjának csökkentése a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Gyermekekl

A készítmény biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél nem állapították meg, ezért alkalmazása nem javasolt.

Az alkalmazás módja

Kizárólag intravénás alkalmazásra.

A gyógyszer beadás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A Visera lassú bolus injekcióban (6‑10 perc alatt), 20‑50 ml, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%‑os) sóoldattal vagy 50 mg/ml koncentrációjú (5%) glükóz oldattal, illetve rövid (20‑30 perces) infúzióban, 125 ml, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%‑os) sóoldattal vagy 50 mg/ml koncentrációjú (5%) glükóz oldattal történő hígítás után adható be. A beadást követően mindig legalább 250 ml, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%‑os) nátrium‑klorid oldatos injekcióval kell a vénákat átmosni.

2. Ellenjavallatok

- Az intrathecalis alkalmazás kontraindikált.

- A készítmény hatóanyagával, egyéb vinka alkaloiddal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység

- Neutrophil granulocyta-szám <1500/mm³, vagy súlyos, jelenleg fennálló illetve nemrégiben (2 héten belül) lezajlott fertőzés.

- 100 000/mm³ alatti thrombocytaszám

- A szoptatást a vinorelbin‑kezelés alatt fel kell függeszteni (lásd 4.6)

- Hatékony fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknek nem adható (lásd 4.4és 4.6 pont)

- Sárgaláz elleni védőoltással kombinációban (lásd.4.5 pont)

2. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kizárólag intravénás alkalmazásra. A Visera kizárólag kemoterápiában jártas szakorvos felügyelete alatt adható be.

A kezelést szoros hematológiai monitorozás mellett kell végezni (hemoglobinszint‑, leukocyta‑, granulocyta- illetve thrombocytaszám meghatározás minden egyes új infúzió előtt), mivel a haemopoetikus rendszer gátlása a vinorelbin‑kezelés fő kockázata.

A legfontosabb dózislimitáló mellékhatás a nem kumulatív jellegű neutropenia, amely legalacsonyabb szintjét az adagolás megkezdése után 7‑14 nappal éri el, majd ezt követően gyorsan, 5‑7 napon belül rendeződik. Ha a neutrophilszám <1500/mm³, vagy a thrombocytaszám 100 000/mm³ alatti érték, a kezelést a normál értékek helyreállásáig fel kell függeszteni.

Ha a betegnél fertőzésre utaló jelek vagy tünetek tapasztalhatók, ezt azonnal ki kell vizsgálni.

A japán népesség körében gyakrabban számoltak be interstitialis tüdőbetegségről. Ennél a populációnál fokozott figyelemmel kell eljárni.

Különleges óvatosság javasolt azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében ischaemias szívbetegség szerepel (lásd 4.8 pont).

A máj csökkent gyógyszerkiválasztó képességének klinikai vonatkozásait nem vizsgálták. Ezért pontos dózisajánlás nem adható meg. A farmakokinetikai vizsgálat során azonban a súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél alkalmazott legmagasabb dózis 20 mg/m² volt (lásd.5.2). Súlyosan májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott óvatosság ajánlott valamint hematológiai paraméterek gondos monitorozása szükséges. Dóziscsökkentés is szükségesé válhat (lásd 4.2 pont).

A Visera radioterápiával egyidejűleg nem alkalmazható, ha a kezelés a máj területére is kiterjed.

A Visera nem kerülhet a szembe; amennyiben nyomás alatt porlasztott szerről van szó, fennáll a súlyos irritáció, sőt a cornea fekély kialakulásának a kockázata is. Amennyiben a szer mégis a szembe kerül, a szemet azonnal fiziológiás sóoldattal ki kell öblíteni és szemészhez kell fordulni.

A készítmény alkalmazása kifejezetten ellenjavallt sárgaláz elleni vakcinával egyidejűleg és nem ajánlott egyéb élő, gyengített vakcinákkal.

A CYP3A4 enzim erős inhibitorai vagy induktorai befolyásolhatják a vinorelbin koncentrációját, ezért alkalmazásuk során óvatosság ajánlott (lásd 4.5 „A vinorelbinre jellemző interakciók” pont), és (mint minden citosztatikum esetében) nem javasolt a kombinált alkalmazás fenitoinnal, valamint (mint minden vinka-alkaloid esetében) itrakonazollal.

A terhességre, szoptatásra és fertilitásra vonatkozó információkat lásd a 4.6 pontban.

A bronchospasmus kockázatának elkerülése érdekében – különösen mitomicin‑C‑vel folytatott kombinációs terápiában – megfontolandó megfelelő profilaxis alkalmazása. A járóbetegeket tájékoztatni kell arról, hogy dyspnoe esetén feltétlenül forduljanak orvoshoz.

Az alacsony szintű renalis kiválasztás miatt a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs farmakokinetikai alapja a dóziscsökkentésnek (lásd 4.2 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Minden citotoxikus szernél gyakran előforduló interakciók

A tumoros megbetegedésekben kialakuló fokozott thrombosis‑veszély miatt gyakran alkalmaznak antikoaguláns kezelést. Amennyiben a beteg orális antikoaguláns‑kezelése mellett döntenek, az INR (International Normalised Ratio) gyakoribb ellenőrzése javasolt a véralvadás betegségek alatti jelentős, egyénen belüli eltérései, illetve az orális antikoagulánsok, valamint a daganatellenes kemoterápia esetleges interakciója miatt.

Egyidejű alkalmazás ellenjavallt

Sárgaláz vakcina: fennáll a fatális generalizált oltási betegség lehetséges kockázata (lásd 4.3 pont).

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Élő, gyengített vakcinák (a sárgaláz elleni vakcinára vonatkozóan lásd az „Egyidejű alkalmazás ellenjavallt” c. rész): fennáll a generalizált és akár fatális, oltási betegség kialakulásának veszélye. Ez a kockázat fokozott azoknál, akik meglévő betegségük következtében már immunszupprimált állapotban vannak. Inaktivált vakcina alkalmazása javasolt, ha ilyen létezik (poliomyelitis) (lásd 4.4 pont).

Fenitoin: fennáll a konvulziók exacerbatiojának kockázata a fenitoin citotoxikum által előidézett csökkent gastrointestinalis felszívódása következtében, illetve a vinorelbin hatásának csökkenése is bekövetkezhet a fenitoin által megnövelt májmetabolizmus miatt.

Egyidejű alkalmazáskor kellő megfontolás javasolt

Ciklosporin, takrolimusz: lymphoproliferáció kockázatával járó nagymértékű immundepresszió.

A vinka‑alkaloidokra jellemző interakciók

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Itrakonazol: a csökkent májmetabolizmus miatt fokozott a vinka‑alkaloidok neurotoxicitása.

Egyidejű alkalmazáskor kellő megfontolás javasolt

Mitomicin C: a bronchospamus és dyspnoe kockázata fokozódik, ritkán interstitialis pneumonitist figyeltek meg.

A vinka‑alkaloidok a P-glikoprotein ismert szubsztrátjai, ezért specifikus vizsgálat hiányában óvatosság szükséges, ha a Visera-t ennek a membrántranszport‑fehérjének erős modulátoraival kombinálják.

A vinorelbinre jellemző interakciók

A vinorelbin és egyéb, ismert csontvelő‑toxikus készítmények egyidejű alkalmazása valószínűleg növeli a mieloszuppresszív mellékhatásokat.

A vinorelbin metabolizációjában a CYP3A4 enzim játssza a legfőbb szerepet, így az izoenzim indukcióját (pl. fenitoin, fenobarbitál, rifampicin, karbamazepin, Hypericum perforatum) vagy gátlását előidéző gyógyszerekkel (pl. itrakonazol, ketokonazol, HIV proteáz inhibitorok, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon) való kombináció befolyásolhatja a vinorelbin koncentrációját (lásd 4.4 pont).

A vinorelbin farmakológiai paramétereinek vonatkozásában a (nagyon gyakori) vinorelbin‑ciszplatin kombináció nem mutat interakciót. A vinorelbin‑ciszplatin kombinációs terápiában részesülő betegeknél azonban a granulocytopenia gyakoribb előfordulásáról számoltak be, mint azoknál, akik csak vinorelbint kaptak.

A 3/4‑es fokozatú neutropenia gyakoribb előfordulásáról számoltak be, amikor intravénás vinorelbint és lapatinibet alkalmaztak együtt egy fázis I vizsgálatban. Ebben a vizsgálatban az intravénás vinorelbin 3 hetes kezelési sémában ajánlott dózisa 22,5 mg/m² volt az 1. és a 8. napon, naponta 1000 mg lapatinibbel kombinálva. Ezt a kombinációt kellő körültekintéssel kell alkalmazni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra vonatkozóan csupán elégtelen mennyiségű adat áll rendelkezésre a vinorelbin tekintetében. Az állatkísérletes vizsgálatok embriotoxicitást és teratogenitást mutattak ki (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletes vizsgálatok és a gyógyszer farmakológiai hatása alapján fennáll az embrionális és foetalis abnormitások kialakulásának kockázata.

A vinorelbint ezért nem lehet terhesség alatt alkalmazni, kivéve, ha az indikációban várt előnyök egyértelműen felülmúlják a potenciális kockázatokat. Ha a kezelés alatt terhesség következik be, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő kockázatokról és gondoskodni kell a megfelelő monitorozásáról. A genetikai tanácsadás lehetőségére is gondolni kell.

Fogamzóképes korú nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, és 3 hónapig azt követően.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a vinorelbin kiválasztódik‑e az anyatejbe. A vinorelbin kiválasztódását az anyatejbe nem vizsgálták állatkísérletekben. A szoptatott csecsemőt érintő kockázatot nem lehet kizárni, ezért a vinorelbin‑terápiát megelőzően a szoptatást fel kell függeszteni. (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A vinorelbin‑terápiában részesülő férfiaknak a kezelés alatt és annak befejezése után 6 hónapig (minimum 3 hónap) nem tanácsos a gyermeknemzés. A terápia megkezdése előtt ajánlott tanácsot kérni a spermakonzerválás lehetőségéről, mivel fennáll annak a lehetősége, hogy a vinorelbin‑terápia irreverzíbilis infertilitást okoz.

7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítmény gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A vinorelbin farmakodinámiás profilja alapján nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek működtetéséhez szükséges képességeket. A gyógyszer egyes mellékhatásait figyelembe véve azonban megfelelő elővigyázatosság szükséges a vinorelbinnel kezelt betegek esetében.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az egyedi eseteknél gyakrabban jelentett nemkívánatos hatások az alábbiakban, szervrendszer osztályok és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriságokat a következő konvenció szerint határozták meg: nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100 ‑ <1/10); nem gyakori (1/1000 ‑  <1/100); ritka (1/10 000 ‑  <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján a MedDRA osztályozás szerinti további mellékhatásokkal egészült ki a lista, melyek gyakorisága „Nem ismert”.

A leggyakrabban jelentett gyógyszer‑mellékhatások a neutropeniával társuló csontvelő‑depresszió, anaemia, idegrendszeri zavarok, hányingerrel járó gyomor‑bélrendszeri toxicitás, hányás, stomatitis és székrekedés. A májfunkciós értékek átmeneti emelkedése, alopecia és helyi phlebitis.

Részletes mellékhatás információ: a reakciók WHO besorolás szerint kerültek meghatározásra (1‑es fokozat = G1, 2‑es fokozat= G2, 3‑as fokozat = G3, 4‑es fokozat G4).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori: bakteriális, vírusos vagy gombás infekció, különböző lokalizációval (légúti, húgyúti, tápcsatorna), ami enyhe vagy közepes fokú és általában megfelelő kezeléssel visszafordítható

Nem gyakori: súlyos szepszis és más visceralis elégtelenség

septicaemia

Nagyon ritka: szövődményes septicaemia ami esetenként fatális lehet

Nem ismert: neutropeniás sepsis potenciálisan fatális kimenetellel.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: csontvelő depresszió, ami főleg neutropeniát okoz (G3; 24,3%; G4; 27,8%), 5‑7 nap alatt reverzíbilis és nem akkumulálódik az idővel,

anaemia (G3-4; 7,4%)

Gyakori: thrombocytopenia (G3-4: 2,5%) előfordulhat, de csak ritkán súlyos,

Nem ismert: lázas neutropenia, pancytopenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert: szisztémás allergiás reakciók, mint az anafilaxia, anafilaxiás sokk, illetve anafilaxiás reakció

Endokrin betegségek és tünetek

Nem ismert: nem megfelelő antidiuretikus hormonszekréció (SIADH)

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Ritka: súlyos hyponatraemia

Nem ismert: anorexia.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: neurológiai rendellenességek (G3-4: 2,7%), többek között a mély ínreflexek kiesése, az alsó végtagok gyengeségéről számoltak be hosszabb kemoterápia után.

Nem gyakori: szenzoros és motoros tünetekkel jelentkező súlyos paraesthesia nem gyakori

Ezek a hatások általában reverzíbilisek.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Ritka: ischaemias szívbetegség, (pl. angina pectoris és/vagy az EKG átmeneti eltérései, myocardialis infarctus, amely esetenként fatális kimenetelű)

Nagyon ritka: tachycardia, palpitatio és szívritmuszavarok

Érrendszeri betegségek

Nem gyakori: hypotonia

hypertonia

kipirulás és perifériás hidegség

Ritka: súlyos hypotonia, kollapszus

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nem gyakori: dyspnoe és bronchospasmus előfordulhat a vinorelbin és egyéb vinka‑alkaloidokkal végzett kezelés kapcsán

Ritka: esetenként fatális kimenetelű interstitialis pneumopathiát jelentettek

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Stomatitis (G1-4: 15% vinorelbin monoterápia során)

hányinger, hányás (G1-2: 30,4% és G3-4: 2,2%). Antiemetikum‑kezelés csökkentheti az előfordulásukat.

Az obstipatio a fő tünet (G3-4: 2,7%) ami ritkán progrediál paralytikus ileusig vinorelbin monoterápiában, (G3-4: 4,1%) vinorelbin és egyéb kemoterápiás szerek kombinációjában

oesophagitis

Gyakori: rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos hasmenés előfordulhat

Ritka: paralytikus ileus, a kezelés folytatódhat normális bélmozgás helyreállítása után,

pancreatitis

Máj- és epebetegségek illetve tünetek

Nagyon gyakori: a májfunkciós értékek átmeneti, klinikai tünetek nélkül emelkedéseiről (G 1-2) beszámoltak (SGOT 27,6%‑ban és SGPT 29,3%‑ban).

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: alopecia előfordulhat, ami általában enyhe lefolyású (G3-4: 4,1% vinorelbin monoterápiában)

Ritka:: a vinorelbinnel kapcsolatosan általános bőrreakciókat (bőrkiütés, viszketés, csalánkiütés) jelentettek

Nem ismert: palmaris-plantaris erythrodysesthesia szindróma

A csont-izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: myalgia,

arthralgia, beleértve az állkapocs fájdalmat is

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: emelkedett kreatininszint

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók között szerepelhet az erythema, égő fájdalom, véna elszíneződése and helyi phlebitis (G 3-4: 3,7% vinorelbin monoterápiában)

Gyakori: gyengeség,

fáradtság

láz

fájdalom különböző helyeken, többek között a mellkasban és a daganat helyén panaszoltak fájdalmat a betegek vinorelbin terápia során

Ritka: helyi nekrózist megfigyeltek. Az intravénás tű vagy katéter megfelelő pozíciója majd a véna bolus injekciót követő bőséges átöblítése csökkenthetik ezeket a hatásokat.

Egyéb vinka‑alkaloidokhoz hasonlóan a vinorelbinnek is van mérsékelt hólyaghúzó hatása.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A túladagolás súlyos, lázzal és fertőzéssel járó csontvelő‑depressziót okozhat, valamint paralytikus ileusról is beszámoltak. Tüneti kezelés javasolt vértranszfúzióval és széles spektrumú antibiotikus terápiával. Specifikus antidotum nem ismert.

Sürgősségi beavatkozás

Mivel az intravénás vinorelbin túladagolásnak nincs ismert antidotuma, túladagolás esetén tüneti kezelés szükséges, pl:

• a vitális funkciók folyamatos ellenőrzése és a beteg gondos monitorozása

- vérkép napi ellenőrzése a vértranszfúzió vagy növekedési faktor alkalmazásának, illetve az intenzív ellátás szükségességének megítéléséhez, valamint az infekció kockázatának csökkentése céljából.

- a paralytikus ileus megelőzését illetve kezelését célzó intézkedések

- a keringési rendszer és a májműködés ellenőrzése

- fertőzéses szövődmények esetén széles‑spektrumú antibiotikus terápia válhat szükségessé

Antidotum

A vinorelbin túladagolásnak nincs ismert antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vinka‑alkaloidok és analóg készítmények, ATC kód: L01CA04

A vinorelbin egy, a vinka‑alkaloidok családjába tartozó citosztatikum.

A vinorelbin gátolja a tubulin polimerizációját és főként a mitotikus mikrotubulusokhoz kötődik, míg az axonok mikrotubulusaira csak nagy koncentrációban hat. A vinorelbin tubulin‑spiralizálót indukáló hatása kisebb, mint a vinkrisztiné. A vinorelbin a mitózis G2‑M fázisát gátolja, ami sejt elhalását idézi elő az interfázisban vagy az azt követő mitózis során.

A vinorelbin biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél nem állapították meg. Két, egykaros, fázis II klinikai vizsgálatból származó adatok alapján, melyekben a vinorelbint intravénásan alkalmazták 33 és 46, rekurrens szolid tumorban, többek között rhabdomyosarcomában, egyéb lágyszöveti sarcomában, Ewing sarcomában, liposarcomában, synovialis sarcomában, fibrosarcomában, központi idegrendszeri karcinómában, osteosarcomában, neuroblastomában szenvedő gyermekgyógyászati betegnél, a háromhetenként kezelési sémában az 1. (D1) és 8. (D8) napon vagy a 8 hetes rezsimben hetente egyszer, 6 hétig adott 30‑33,75 mg/m² dózisok nem mutattak jelentős klinikai aktivitást. A toxicitás profil hasonló volt ahhoz, amit a felnőtt betegeknél jelentettek (lásd 4.2 pont).

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Intravénás alkalmazás után a vér koncentráció-idő profilja három exponenciális eliminációs görbével jellemezhető. A terminális felezési idő átlagosan 40 óra. A vér clearance magas, a máj vérátáramlásához közeli, átlagosan 0,72 l/óra/kg (0,32‑1,26 l/óra/kg intervallum között), míg a megoszlási térfogat steady state állapotban magas, átlagosan 21,2 l/kg volt, kiterjedt szöveti megoszlás jeleit mutatva. A plazmafehérjékhez való kötődés gyenge (13,5%), erős viszont a vérsejtekhez különösen a thrombocytákhoz (78%) való kötődés. Az intravénásan beadott vinorelbin egészen 45 mg/m² dózisig lineáris farmakokinetikát mutat.

A vinorelbint főleg a CYP3A4 enzim metabolizálja, a legfontosabb metabolit a 4‑O‑deacetil‑vinorelbin.

A vesén át történő kiválasztás alacsony (kevesebb, mint a dózis 20%‑a) és főleg az anyavegyületből áll. Az elimináció legfontosabb útvonala a biliáris kiválasztás mind a metabolitok mind a változatlan vinorelbin esetében. Nem vizsgálták, hogy a csökkent veseműködés milyen hatást gyakorol a vinorelbin diszpozíciójára, de a kismértékű renalis kiválasztás nem teszi szükségessé a dózis csökkentését.

Májmetasztázisos betegeknél a vinorelbin clearance középértékében csak akkor következett be változás, ha a máj több mint 75%‑a érintett volt. Hat, mérsékelt májfunkció zavarban (bilirubin ≤ 2 × ULN és aminotranszferázok ≤ 5 × ULN) szenvedő daganatos beteget 25 mg/m², továbbá 8 súlyos májfunkció zavarban (bilirubin > 2 × ULN és/vagy aminotranszferázok > 5 ×  ULN) szenvedő daganatos beteget 20 mg/m² dózissal kezeltek. A teljes clearance középértéke mindkét kezelt csoportban hasonló volt, mint a normál májfunkciójú betegek clearance-e. Ezek az adatok azonban nem feltétlenül tekinthetők reprezentatívnak a máj csökkent gyógyszer eliminációs kapacitásával rendelkező betegekre vonatkozóan, ezért kellő óvatosság és a hematológiai paraméterek gondos monitorozása szükséges a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Szoros összefüggést találtak a vér expozíció és a leukocyta-, illetve polinukleáris leukocytaszám csökkenése között.

2. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Mutagén és karcinogén potenciál

Állatkísérletekben a vinorelbin aneuploidiát és poliploidiát okozott. Feltételezhető, hogy a vinorelbin emberben is előidézhet genotoxikus hatást (aneuploidia és poliploidia). Egérben és patkányban a karcinogén potenciál vizsgálat negatív eredménnyel zárult, de csak alacsony dózisokat vizsgáltak.

Reprodukciós toxicitás vizsgálatok

Reprodukciós állatkísérletekben szubterápiás dózisok mellett is tapasztaltak hatásokat. Embrió- és foetotoxicitást figyeltek meg úgy, mint retardált intrauterin növekedés és késleltetett csontosodás. Az anyára nézve toxikus adagok mellett teratogenitást (a csigolyák fúzióját, hiányzó bordákat) észleltek. Ezen felül csökkent a spermatogenesis, illetve a prosztata és ondóhólyag váladék szekréciója, de patkányokban a fertilitás nem csökkent.

Biztonságossági farmakológia

Kutyákon és majmokon végzett biztonságossági farmakológiai vizsgálatok nem mutattak ki a cardiovascularis rendszerre gyakorolt mellékhatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

A Visera hígításához tilos lúgos kémhatású oldatot használni (precipitáció kockázata).

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető egyéb gyógyszerekkel.

3. Felhasználhatósági időtartam

Értékesítésre szánt csomagolásban

3 év.

Felnyitást követően:

Az injekciós üveg tartalmát az injekciós üveg első felnyitását követően azonnal fel kell használni.

Hígítást követő eltarthatóság

Az ajánlott oldatos infúziókkal (lásd 6.6) elvégzett hígítást követően a készítmény fizikokémiai és mikrobiológiai stabilitását igazoltan 24 órán keresztül őrzi meg, 2‑8°C‑on és 25°C‑on.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni.

Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős a tárolás időtartamáért és körülményeiért, ami általában nem haladhatja meg a 24 órát 2 és 8 C° közötti tárolás esetén, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Értékesítésre szánt csomagolásban

Hűtőszekrényben (2C – 8C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a külső csomagolásban.

Nem fagyasztható.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 ml‑es injekciós üveg. Színtelen injekciós üveg (I. típusú) brómbutil gumidugóval és fémkupak polipropilén védőkoronggal. Az injekciós üveg műanyag védőbevonattalvagy anélkül kerül csomagolásra.

5 ml‑es injekciós üveg. Színtelen injekciós üveg (I. típusú) brómbutil gumidugóval és fémkupak polipropilén védőkoronggal. Az injekciós üveg műanyag védőbevonattal vagy anélkül kerül csomagolásra.

Kiszerelések:

1 × 1 ml ‑es injekciós üveg

10 × 1 ml ‑es injekciós üveg

1 × 5 ml ‑es injekciós üveg

10 × 5 ml ‑es injekciós üveg

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A citotoxikus készítmények injektálható oldatainak elkészítését és beadását kizárólag olyan kiképzett szakszemélyzet végezheti, akik ismerik a felhasznált gyógyszert, olyan körülmények között, amelyek garantálják a környezet és főként az ilyen gyógyszerek kezelését végző személyzet védelmét. Az előkészítéshez kifejezetten ere a célra elkülönített terület szükséges. Ezen a területen tilos dohányozni, enni vagy inni.

A személyzetet számára megfelelő védőfelszerelést, nevezetesen hosszú ujjú köpenyt, védőmaszkot, sapkát, védőszemüveget, steril, egyszerhasználatos kesztyűt, a munkaterületet lefedő védőborítást és a hulladékanyagok összegyűjtésére alkalmas zsákokat kell biztosítani.

A fecskendőket és infúziós szerelékeket megfelelő körültekintéssel, szivárgásmentesen kell összeállítani (Luer csatlakozók használata javasolt).

A kifolyt vagy kiszivárgott oldatot fel kell törölni.

Megfelelő óvintézkedésekkel kell elkerülni azt, hogy a személyzet terhes tagjai érintkezésbe kerüljenek a készítménnyel.

Mindenképpen meg kell akadályozni a készítmény szemmel való érintkezését. Ha a készítmény mégis a szembe kerül, a szemet azonnal, nagymennyiségű fiziológiás sóoldattal ki kell mosni. Amennyiben irritáció lép fel, szemész szakorvost kell felkeresni.

Ha a készítmény a bőrrel kerül kontaktusba, az érintett területet vízzel alaposan le kell mosni.

Befejezéskor minden szennyezett felületet alaposan le kell tisztítani és kezet, illetve arcot kell mosni.

Nincs inkompatibilitás a Visera és az injekciós üvegek, a PVC infúziós zsákok, polietilén injekciós üvegek, vagy polipropilén fecskendők között.

A Visera 20‑30 ml, 9 mg/ml (9%) koncentrációjú nátrium‑klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml (5%) koncentrációjú glükóz oldatos injekcióval történt hígítást követően lassú bolus (6‑10 perces) injekcióban vagy 125 ml 9 mg/ml (9%) koncentrációjú nátrium‑klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml (5%) koncentrációjú glükóz oldatos injekcióval történt hígítás után rövid (20‑30 perces) infúzióban adható be. Beadás után a vénát mindig át kell öblíteni legalább 250 ml, 9 mg/ml (9%) koncentrációjú nátrium‑klorid oldatos injekcióval.

A Visera kizárólag intravénásan adható be. Nagyon fontos még az injekció beadása előtt meggyőződni arról, hogy a kanül a vénában megfelelően helyezkedjen el. Az intravénás alkalmazás során a véna körüli szövetekbe infiltrálódó Visera súlyos irritációt okozhat. Ilyen esetben az injekció adását azonnal fel kell függeszteni, a vénát salina oldattal át kell öblíteni és a visszamaradó dózist egy másik vénán keresztül kell beadni. Extravasatio esetén a phlebitis kockázatának csökkentésére intravénás glükortikoid adandó.

A székletet és hányadékot megfelelő óvatossággal kell kezelni.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3 §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjordur

Izland

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-20816/01 (1 × 1 ml)

OGYI-T-20816/02 (10 × 1 ml)

OGYI-T-20816/03 (1 × 5 ml)

OGYI-T-20816/04 (10 × 5 ml)

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. április 1.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: -

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2014. szeptember 2.