VOMBEE MINI 10 mg/10 mg gyomornedv-ellenálló tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Vombee mini 10 mg/10 mg gyomornedv-ellenálló tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Mindegyik gyomornedv-ellenálló tabletta 10 mg doxilamin hidrogén-szukcinátot és 10 mg piridoxin-hidrokloridot tartalmaz

Ismert hatású segédanyagok

Mindegyik tabletta 0,008 mg alluravörös AC jelzőfestéket tartalmaz (E129).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Gyomornedv-ellenálló tabletta (tabletta)

Fehér, kerek filmtabletta egy terhes nő rózsaszín képével az egyik oldalon

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Vombee mini 10 mg/10 mg terhességi hányinger és hányás (nausea and vomiting of pregnancy, NVP) tüneti kezelésére javallt olyan nőknél, akik nem reagálnak a konzervatív kezelésre.

Az alkalmazás korlátjai: A doxilamin/piridoxin kombinációt nem vizsgálták hyperemesis gravidarum esetében (lásd 4.4 pont)

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az ajánlott kezdő dózis két tabletta lefekvés előtt (1. napon). Ha ez a dózis megfelelően kontrollálja a tüneteket a következő napon, a beteg folytathatja a két tabletta szedését lefekvés előtt. Ha azonban a tünetek továbbra is fennállnak a 2. nap délutánján, a betegnek a szokásos, két tablettát tartalmazó dózissal kell folytatnia lefekvés előtt, és a 3. napon három tablettát kell bevenni (egy tablettát reggel, és két tablettát lefekvés előtt). Ha ez a 3. tabletta nem kontrollálja a tüneteket a 3. napon, a beteg a 4. naptól kezdve négy tablettát vehet be (egy tablettát reggel, egy tablettát kora délután és két tablettát lefekvéskor).

Az ajánlott maximális napi dózis négy tabletta (egy reggel, egy délben és kettő lefekvés előtt).

A Vombee mini-t előírás szerint kell naponta bevenni, nem pedig szükség szerint. A Vombee mini alkalmazásának további szükségességét a terhesség előrehaladtával újra kell értékelni.

Az émelygés és a terhességi tünetek hirtelen visszatérésének elkerülése érdekében a Vombee mini dózisának fokozatos csökkentése javasolt a kezelés abbahagyásakor.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. Óvatosság javasolt azonban a potenciálisan lassúbb anyagcsere lehetősége miatt, és lehetőség van a dózis módosítására (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. A metabolitok felhalmozódásának lehetősége miatt azonban óvatosság javasolt, és lehetőség van az adagolás módosítására (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A Vombee mini alkalmazása nem ajánlott 18 év alatti gyermekek és serdülők számára a klinikai adatok hiánya miatt (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Vombee mini-t éhgyomorra, egy pohár vízzel kell bevenni (lásd 4.5 pont). A gyomornedv-ellenálló tablettákat egészben kell lenyelni, nem szabad összetörni, kettévágni vagy szétrágni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Egyidejű alkalmazás monoamin-oxidáz-gátlókkal (MAOI-kkal) (lásd 4.5 pont).

Egyidejű alkalmazás a CYP450 izoenzimek erős inhibitoraival.

Porphyria.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ez a gyógyszer a doxilamin-hidrogén-szukcinát - egy antihisztamin - antikolinerg tulajdonságai miatt aluszékonyságot okozhat (lásd 4.8 pont).

A gyógyszer alkalmazása nem ajánlott, ha egy nő egyidejűleg központi idegrendszeri (CNS) depresszánsokat szed, beleértve az alkoholt is (lásd 4.5 pont).

Ez a gyógyszer antikolinerg tulajdonságokkal rendelkezik, ezért óvatosan kell alkalmazni az alábbiakban szenvedő betegeknél: fokozott intraocularis nyomás, zárt zugú glaucoma, peptikus fekély szűkülettel, pyloroduodenalis elzáródás és hólyagnyak-elzáródás, mivel a gyógyszer antikolinerg hatásai ronthatják ezeket az állapotokat.

Ezt a gyógyszert óvatosan kell alkalmazni asthmaban vagy más légzési rendellenességben, például krónikus bronchitis vagy emphysema fennállásakor is. Kimutatták, hogy az antihisztaminok csökkentik a hörgőváladék mennyiségét és növelik annak viszkozitását, ezáltal megnehezítik a hörgők kiürülését. Ez légúti elzáródást okozhat, ami ronthatja ezeket az állapotokat. Ezért ezeknél a betegeknél óvatosan kell eljárni.

Ezt a gyógyszert óvatosan kell alkalmazni máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Nem állnak rendelkezésre adatok. A doxilamin és a piridoxin metabolizmusa azonban elméletileg lassulhat májkárosodás fennállásakor. Ezenkívül elméletileg metabolit-felhalmozódás is előfordulhat vesekárosodás esetén.

Ez a gyógyszer piridoxin-hidrokloridot, egy B6-vitamin-analógot tartalmaz, ezért az étrendből és a B6-vitamin-kiegészítőkből származó további mennyiségeket fel kell mérni.

Hyperemesis gravidarum esetében korlátozott bizonyítékok állnak rendelkezésre a doxilamin/piridoxin kombinációra. Ezeket a betegeket szakembernek kell kezelnie. A jellemzően terhesség alatti reggeli rosszulléttel kapcsolatos tünetek korai kezelése javasolt a hyperemesis gravidarum kialakulásának megelőzésére. Óvatosan kell eljárni hyperemesis gravidarumban szenvedő betegeknél, mivel ezt a kombinációt ezekben az esetekben nem vizsgálták (lásd 4.1 pont).

Fényérzékenységi reakciók: Bár a doxilaminnal kapcsolatban nem figyelték meg, a bőr fokozott napfényérzékenységét és fotodermatitist figyeltek meg egyes antihisztaminok alkalmazásakor; így a kezelés alatt kerülni kell a napozást.

Ototoxikus gyógyszerek: Az etanol-amin osztályba tartozó szedatív antihisztaminok, mint például a doxilamin, elfedhetik az ototoxikus gyógyszerek, például az antibakteriális aminoglikozidok, a karboplatin, a ciszplatin, a klorokin és az eritromicin által okozott károsodás figyelmeztető jeleit.

Óvatosan kell eljárni epilepsziás betegeknél, mivel az antihisztaminok – még terápiás dózisban is –alkalmanként paradox hiperingerlékenységi reakciókkal jártak.

Az antikolinerg hatások által okozott csökkent izzadás miatt az antihisztaminok súlyosbíthatják a dehidráció és a hőguta tüneteit.

Különleges óvintézkedéseket kell alkalmazni a hosszú QT-szindrómában szenvedő betegeknél, mivel számos antihisztamin meghosszabbíthatja az említett QT-intervallumot, bár ezt a hatást nem figyelték meg kifejezetten a terápiás dózisú doxilaminnal.

Hypokalaemiás vagy egyéb elektrolitzavarokban.

A doxilaminnal való visszaélés és a gyógyszer-függőség kockázata alacsony. A visszaélésre vagy függőségre utaló jelek előfordulását gondosan ellenőrizni kell, különösen azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében gyógyszer-használati rendellenességek szerepelnek.

Interferencia az allergiás bőrvizsgálatokkall

Az antihisztaminok elnyomhatják a bőr hisztamin reakcióját az allergén-kivonatokra, ezért a kezelést a bőrteszt előtt néhány nappal le kell állítani.

Metadonra, opiátokra és fenciklidin-foszfátra (PCP) hamis pozitív vizeletleletről számoltak be doxilamin-hidrogén-szukcinát/piridoxin-hidroklorid alkalmazásakor (lásd 4.5 pont).

Ez a gyógyszer alluravörös AC jelzőfestéket (E129) tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Ismert vagy elméleti kölcsönhatások az etanol-amin osztályba tartozó antihisztaminokkal:

• Antikolinerg szerek (triciklikusos antidepresszánsok, MAOI-k, neuroleptikumok): fokozhatják a toxicitást antikolinerg hatásuk hozzáadásával.

• Nyugtatók (barbiturátok, benzodiazepinek, antipszichotikus szerek, opioid fájdalomcsillapítók): fokozhatják a hipnotikus hatást.

• A központi idegrendszerre szedatív nyugtató hatású vérnyomáscsökkentő szerek (különösen az alfametildopa), mivel antihisztaminokkal együtt adva fokozhatják a szedatív hatást.

• Alkohol: Egyes vizsgálatokban fokozott toxicitásról számoltak be, megváltozott intellektuális és pszichomotoros kapacitással. A mechanizmust nem állapították meg.

• A nátrium-oxibát kombinációja doxilaminnal nem ajánlott fontos központi depresszív hatása miatt.

• Ototoxikus gyógyszerek: Az etanolamin osztályba tartozó szedatív hatású antihisztaminok, mint a amilyen például a doxilamin, elfedhetik az ototoxikus gyógyszerek, például az aminoglikozid antibiotikumok által okozott károsodás figyelmeztető jeleit.

• Fényérzékenyítő gyógyszerek: Az antihisztaminok más fényérzékenyítő gyógyszerekkel, például amiodaronnal, kinidinnel, imipraminnal, doxepinnel, amitriptilinnel, grizeofulvinnal, klórfeniraminnal, piroxikámmal, furoszemiddel, kaptoprillal való egyidejű alkalmazása additív fényérzékenyítő hatásokat okozhat.

• Mivel számos antihisztamin meghosszabbíthatja a QT-intervallumot, bár ezt a hatást terápiás dózisú doxilaminnál nem figyelték meg, kerülni kell az intervallumot meghosszabbító gyógyszerek egyidejű alkalmazását (ilyenek például az antiaritmiás szerek, bizonyos antibiotikumok, bizonyos malária elleni gyógyszerek, bizonyos antihisztamin szerek, bizonyos lipidszintcsökkentő szerek vagy bizonyos neuroleptikus szerek).

• Kerülni kell citokróm P-450 inhibitorok (pl. azolszármazékok vagy makrolidok) egyidejű alkalmazását.

• Kerülni kell az elektroliteltérést, például hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát okozó gyógyszerek (pl. egyes diuretikumok) egyidejű alkalmazását.

A doxilamin, a gyógyszer egyik összetevője, antikolinerg hatásai miatt hamis negatív eredményhez adhatnak az antigén-kivonatokkal végzett túlérzékenységi bőrpróbák. Ajánlott a vizsgálat megkezdése előtt néhány nappal abbahagyni a kezelést.

Ismert vagy elméleti kölcsönhatások piridoxinnal

• Csökkenti a levodopa hatását, bár ez nem fordul elő, ha dopa-dekarboxiláz inhibitorral adják együtt.

• Leírták egyes antiepileptikumok, például a fenobarbitál és a fenitoin plazmaszintjének csökkenését.

• Egyes gyógyszerek, mint például a hidroxizin, az izoniazid vagy a penicillamin, interakcióba léphetnek a piridoxinnal és növelhetik a B6-vitamin-szükségletet.

Élelmiszerek

Egy élelmiszer-hatás vizsgálat kimutatta, hogy a gyógyszer hatáskezdetének elhúzódása, tovább fokozódhat, és csökkenhet a hatóanyagok felszívódása, ha a tablettákat étkezés közben veszik be. Ezért ezt a gyógyszert éhgyomorra, egy pohár vízzel kell bevenni (lásd 4.2 pont).

Interferencia a metadon, az opiátok és a PCP vizeletbeli kimutatásakor

A metadon, opiátok és PCP álpozitív kimutatása vizeletből előfordulhat doxilamin-hidrogén-szukcinát/piridoxin-hidroklorid alkalmazásakor. Megerősítő teszteket, például gázkromatográfiás tömegspektrometriát (GC-MS) kell használni az anyag azonosságának megerősítésére pozitív immunvizsgálati eredmény esetén.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Ezt a gyógyszert terhes nők kezelésére szánják.

A terhes nőkre vonatkozó nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi kimenetel) nem utal a doxilamin-hidrogén-szukcinát és a piridoxin-hidroklorid malformatív vagy magzati/újszülöttkori toxicitására.

Szoptatás

A doxilamin-hidrogén-szukcinát molekulatömege elég alacsony ahhoz, hogy várható legyen az anyatejbe való bejutása. Izgatottságról, ingerlékenységről és szedáltságról számoltak be szoptatott csecsemőknél, akik feltehetően az anyatejen keresztül ki vannak téve doxilamin-hidrogén-szukcinátnak. Az apnoéban vagy más légúti szindrómában szenvedő csecsemők különösen érzékenyek lehetnek a gyógyszer nyugtató hatásaira, ami apnoéjuk vagy légzőszervi állapotuk rosszabbodását eredményezi.

A piridoxin-hidroklorid és annak metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Nem számoltak be nemkívánatos reakciókról olyan csecsemőknél, akik feltehetően az anyatejen keresztül piridoxin-hidrokloridnak voltak kitéve.

Mivel az újszülöttek érzékenyebbek lehetnek az antihisztaminok hatásaira, valamint a paradox ingerlékenységre és izgatottságra, nem zárható ki az újszülöttekre/csecsemőkre vonatkozó kockázat. Ez a gyógyszer nem javasolt szoptatás alatt.

Döntést kell hozni arról, hogy a szoptatást hagyják-e abba, vagy a kezelést függesztik fel, figyelembe véve a szoptatás előnyeit a gyermek számára illetve a terápia előnyeit az anya szempontjából.

Termékenység

Humán adatok nem állnak rendelkezésre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Ez a gyógyszer aluszékonyságot és homályos látást okozhat. A Vombee alkalmazása alatt – amíg a kezelőorvos engedélyt nem ad rá – kerülni kell a teljes mentális éberséget igénylő tevékenységeket, például a járművezetést vagy a nehézgépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

a. A biztonságossági profil összefoglalása

A mellékhatásokra vonatkozó információk klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő világszintű tapasztalatokból származnak.

Hatalmas klinikai tapasztalat áll rendelkezésre hatóanyag-kombinációjának (doxilamin-hidrogén-szukcinát és piridoxin-hidroklorid) alkalmazásával kapcsolatban. Egy 15 napig tartó kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatba 261 terhességi hányingertől és hányástól szenvedő nőt vontak be, akik közül 128 kapott placebót és 133-at doxilamin-hidrogén-szukcinát/piridoxin-hidrokloriddal kezeltek. Az átlagos terhességi kor a vizsgálatba való belépéskor 9,3 hét volt; a terhességi kor a 7 és 14 hét tartományban volt. A kezelés során fellépő nemkívánatos események előfordulási gyakorisága hasonló volt mind a kezelt, mind a placebocsoportban. A leggyakrabban jelentett mellékhatás (≥5% és a placebónál magasabb arány) az aluszékonyság volt.

b. A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások alábbi felsorolása a klinikai vizsgálati tapasztalatokon és/vagy a forgalomba hozatalt követő alkalmazáson alapul, ezzel a gyógyszerrel és más hasonló, ugyanazokat a hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerekkel.

A mellékhatások a MedDRA szervrendszer kategóriák szerint vannak feltüntetve, és a gyakoriság tekintetében a következő konvenciókat alkalmazzák: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - < 1/10 000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások gyakorisága nem határozható meg, mivel azok spontán bejelentésekből származnak. Következésképpen ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága „nem ismert”.

Szervrendszeri kategoria	Mellékhatás	Gyakoriság
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	haemolyticus anaemia	Ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	túlérzékenység	Nem ismert
Pszichiátriai kórképek	zavart állapot	Nem gyakori
izgatottság	Ritka
szorongás, dezorientáltság, álmatlanság, ingerlékenység, rémálmok	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek	somnolentia	Nagyon gyakori
szédülés	Gyakori
remegés, görcsroham	Ritka
fejfájás, migrén paraeszthesia, pszichomotoros hiperaktivitás	Nem ismert
Szembetegségek és szemészeti tünetek	diplopia, glaucoma	Nem gyakori
homályos látás, látásromlás	Nem ismert
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	fülzúgás	Nem gyakori
szédülés	Nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	palpitatio, tachycardia	Nem ismert
Érbetegségek és tünetek	orthostaticus hipotenzió	Nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	fokozott hörgőszekréció	Gyakori
dyspnoe	Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	szájszárazság	Gyakori
hányinger, hányás	Nem gyakori
hasi puffadás, hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés	Nem ismert
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	fényérzékenységi reakció	Nem gyakori
hyperhidrosis, pruritus, bőrkiütés, maculopapularis kiütés	Nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	dysuria, vizeletretenció	Nem ismert
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	fáradtság	Gyakori
aszténia, perifériás ödéma	Nem gyakori
mellkasi diszkomfortérzés, rossz közérzet	Nem ismert

c. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Súlyos álmosság léphet fel, ha ezt a gyógyszert központi idegrendszeri depresszánsokkal, beleértve az alkoholt is, együtt szedik (lásd 4.4 és 4.5 pontokat).

Ennek a gyógyszernek az antikolinerg hatásait meghosszabbíthatják és felerősíthetik a monoamin-oxidáz-gátlók (MAOI-k) (lásd 4.3 és 4.5 pontokat).

Az antihisztaminok általános alkalmazásához kapcsolódó lehetséges káros antikolinerg hatások a következők: száj-, orr- és torokszárazság; dysuria; vizeletretenció; vertigo, látászavarok, homályos látás, diplopia, fülzúgás; akut labirinthitis; insomnia; tremor, idegesség; ingerlékenység; és arc dyskinézia. Mellkasi szorítás, hörgőváladék besűrűsödése, sípoló légzés, orrdugulás, izzadás, hidegrázás, korai menstruáció, toxikus pszichózis, fejfájás, ájulás és paraestesia fordult elő.

Ritkán agranulocytosist, haemolyticus anaemiát, leukopeniát, thrombocytopeniát és pancytopeniát jelentettek néhány antihisztamin kezelésben részesülő betegnél. Fokozott étvágy és/vagy testtömeg-gyarapodás is előfordult az antihisztaminokat kapó betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Ez a gyógyszer késleltetett hatóanyag-leadású készítmény; ezért előfordulhat, hogy a jelek és tünetek nem jelentkeznek azonnal.

Tünetek

A túladagolás jelei és tünetei lehetnek nyugtalanság, szájszárazság, pupillatágulat, álmosság, szédülés, mentális zavartság és tachycardia.

Toxikus dózisokban a doxilamin antikolinerg hatást fejt ki, beleértve a görcsrohamokat, rhabdomiolízist, akut veseelégtelenséget, szívritmuszavarokat, torsades de pointes-t és halált.

Kezelés

Túladagolás esetén a kezelés vagy aktív szenes gyomormosásból, teljes bélöblítésből és tüneti kezelésből áll. A kezelésnek összhangban kell lennie a megállapított kezelési irányelvekkel.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél jelentettek doxilamin túladagolás miatti haláleseteket. A túladagolási eseteket kóma, grand mal rohamok és szív-légzésleállás jellemezte. Úgy tűnik, hogy a gyermekeknél nagy a szív-légzés leállás kockázata. Gyermekeknél 1,8 mg/kg-ot meghaladó toxikus dózisról számoltak be. Egy 3 éves gyermek 18 órával 1000 mg doxilamin-hidrogén-szukcinát bevétele után halt meg. Azonban nincs összefüggés a bevitt doxilamin mennyisége, a doxilamin plazmaszintje és a klinikai tünetek között.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antihisztaminok szisztémás használatra, ATC kód: R06AA59

Hatásmechanizmus

Ez a gyógyszer két egymással nem rokon vegyület hatását biztosítja. A doxilamin-hidrogén-szukcinát (antihisztamin) és a piridoxin-hidroklorid (B6-vitamin) hányinger- és hányáscsillapító hatású.

A doxilamin-hidrogén-szukcinát egy etanolamin-származék, egy első generációs antihisztamin, amely kompetitíven, reverzibilisen és nem-specifikusan blokkolja a H1-receptorokat. Ezenkívül egy nem-specifikus antagonista, amely blokkol más receptorokat, például a központi vagy perifériás muszkarin receptorokat. A doxilamin hányáscsillapító hatása a központi kolinerg és H1 receptorok blokkolásával is összefügg, bár a hatásmechanizmus nem ismert.

A piridoxin-hidroklorid, egy vízben oldódó vitamin, piridoxállá, piridoxaminná, piridoxál-5'-foszfáttá és piridoxamin-5'-foszfáttá alakul. Bár a piridoxál-5'-foszfát a fő aktív hányáscsillapító metabolit, a többi metabolit is hozzájárul a biológiai aktivitáshoz.

A doxilamin-hidrogén-szukcinát és piridoxin-hidroklorid kombinációjának hatásmechanizmusa a terhességi hányinger és hányás kezelésére még nem ismert.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A doxilamin hidrogén-szukcinát és piridoxin hidroklorid kombináció biztonságosságát és hatásosságát placebóval hasonlították össze egy kettős vak, randomizált, többközpontú vizsgálatban 261, 18 éves vagy idősebb nő részvételével. Az átlagos terhességi kor a vizsgálatba való belépéskor 9,3 hét volt; a terhességi kor a 7 és 14 hét tartományban volt. Ebből a gyógyszerből két tablettát vettek be lefekvéskor az 1. napon. Ha az émelygés és hányás tünetei a 2. nap délutáni óráig is fennálltak, a nőt aznap este lefekvéskor a szokásos két tabletta bevételére utasították, és arra, hogy a 3. naptól kezdődően vegyen be egy tablettát reggel és két tablettát lefekvés előtt. A fennmaradó tünetek felmérése alapján a 4. napon (± 1 nap) végzett klinikai látogatása során a nőt arra utasították, hogy vegyen be egy további tablettát a délután közepén. Naponta legfeljebb négy tablettát vehettek be (egyet reggel, egyet délben és kettőt lefekvés előtt).

A kezelés időtartama alatt a gyógyszerrel kezelt betegek 60%-a kapta a maximális napi adagot, 40 mg doxilamint és 40 mg piridoxint.

Az elsődleges hatékonysági végpont a kiindulási értékhez képest a 15. napon bekövetkezett változás volt a PUQE-pontszámban (terhességi hányás kvantitatív meghatározása – Pregnancy Unique-Quantification of Emesis). A PUQE pontszám magában foglalja a napi hányási epizódok számát, a napi hányingerek számát és a napi hányinger hosszát órákban, a tünetek összesített pontszáma 3-tól (tünet nélkül) 15-ig (legsúlyosabb) terjed.

Kiinduláskor az átlagos PUQE-pontszám 9,0 volt a hatóanyaggal kezeltek karán és 8,8 a placebokaron. Ezzel a gyógyszerrel a 15. napon a PUQE-pontszámban a kiindulási érték 0,9 pontos átlagos csökkenése volt tapasztalható a placebóhoz képest (a hányinger és hányás tüneteinek javulása) (95%-os CI 0,2–1,2, p-érték 0,006) (lásd 1. táblázat).

1. Táblázat - Változás a kiindulási értékhez képest az elsődleges végpontban, a terhességi hányás számszerűsítése (PUQE) pontszámban a 15. napon*

PUQE -pontszám **	Doxilamin hidrogén-szukcinát + piridoxin hidroklorid	Placebo	A kezelés különbsége [95% -os CI]
Kiindulási érték Változás a kiindulási értékhez képest a 15. napon	9.0 ± 2.1 -4.8 ± 2.7	8.8 ± 2.1 -3.9 ± 2.6	-0.9 [-1.2, -0.2]

* Beválasztás szerinti (ITT) populáció az utolsó megfigyelés továbbvitelével

** A terhességi hányás és hányinger számszerűsítése (PUQE)-pontszám magában foglalja a napi hányási események számát, a napi ingerek számát és a napi hányingerek hosszát órában, a tünetek összesített pontszáma 3-tól (nincs tünet) 15-ig (legsúlyosabb) terjed. Az alapértéket a kísérletbe való bevonási látogatáson elért PUQE pontszámként határozták meg.

A szakirodalomban a Vombee mini biztonságosságát és hatásosságát klinikai vizsgálatok, kohorszvizsgálatok és metaanalízis igazolták. A forgalomba hozatalt követő kiterjedt tapasztalat és számos publikáció továbbra is alátámasztja ennek a gyógyszernek a pozitív előny-kockázat-értékelését az NVP terhes nőknél történő kezelésében.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint ezen gyógyszer vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a hányás és hányinger kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Ennek a gyógyszernek a farmakokinetikáját egészséges, nem terhes felnőtt nőknél jellemezték. A doxilamin és piridoxin farmakokinetikai eredményeit, beleértve a B6-vitamin metabolitjait, a piridoxált, a piridoxál-5'-foszfátot, a piridoxamint és a piridoxamin-5'-foszfátot, a 2–5. táblázat foglalja össze.

Felszívódás

Egyszeri dózisú (két tabletta) és többszöri dózisú (napi négy tabletta) nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek a gyógyszer biztonságosságának és farmakokinetikai profiljának felmérésére egészséges, nem terhes felnőtt nőknél. Egyszeri adagokat (két tabletta lefekvéskor) az 1. és 2. napon adtak be. Több adagot (egy tabletta reggel, egy tabletta délután és két tabletta lefekvés előtt) a 3-18. napon adtak be.

A farmakokinetikai analízishez vérmintákat vettek a beadás előtt és után a 2. és 18. napon, valamint csak a lefekvés előtti beadás előtt (mélypont) a 9., 10., 11., 16., 17. és 18. napon.

A doxilamin és a piridoxin a gyomor-bél traktusban szívódik fel, főleg a jejunumban.

A doxilamin és a piridoxin C_max-értéke 7,5 és 5,5 óra alatt érhető el (lásd a 2. táblázatot).

2. Táblázat - A Vombee mini egyszeri és többszöri adagjának farmakokinetikája egészséges, nem terhes felnőtt nőknél

	Egy adag			Több adag
AUC0-inf (ng•h/ml)	Cmax (ng/ml)	tmax (h)	AUC0-inf (ng•h/ml)	Cmax (ng/ml)	tmax (h)
Doxilamin	1280,9 ± 369,3	83,3 ± 20,6	7,2 ± 1,9	3721,5 ± 1318,5	168,6 ± 38,5	7,8 ± 1,6
Piridoxin	43,4 ± 16,5	32,6 ± 15,0	5,7 ± 1,5	64,5 ± 36,4	46,1 ± 28,3	5,6 ± 1,3
Piridoxál	211,6 ± 46,1	74,3 ± 21,8	6,5 ± 1,4	1587,2 ± 550,0	210,0 ± 54,4	6,8 ± 1,2
Piridoxál 5'- foszfát	1536,4 ± 721,5	30,0 ± 10,0	11,7 ± 5,3	6099,7 ± 1383,7	84,9 ± 16,9	6,3 ± 6,6
Piridoxamin	4,1 ± 2,7	0,5 ± 0,7	5,9 ± 2,1	2,6 ± 0,8	0,5 ± 0,2	6,6 ± 1,4
Piridoxamin 5'-foszfát	5,2 ± 3,8	0,7 ± 0,5	14,8 ± 6,6	94,5 ± 58,0	2,3 ± 1,7	12,4 ± 11,2

A többszöri beadás a doxilamin koncentrációjának növekedését, valamint a doxilamin C_max és AUC_{0 - utolsó} felszívódási értékének növekedését eredményezte. A maximális koncentráció elérésének idejét a többszöri beadás nem befolyásolja. Az átlagos akkumulációs index több mint 1,0, ami arra utal, hogy a doxilamin felhalmozódik többszöri beadás után (lásd a 3. táblázatot).

Bár a piridoxin esetében nem figyeltek meg akkumulációt, többszöri beadást követően az egyes metabolitok (piridoxál, piridoxál-5'-foszfát és piridoxamin-5'-foszfát és piridoxamin-5'-foszfát) átlagos akkumulációs indexe több mint 1,0. A maximális koncentráció elérésének idejét nem befolyásolja a többszöri beadás (lásd a 2. táblázatot).

3. Táblázat - A doxilamin és a piridoxin farmakokinetikája a Vombee mini egyszeri és többszöri beadását követően egészséges, nem terhes felnőtt nőknél

		AUC0-last (ng•h/ml)	AUC0-inf (ng•h/ml)	Cmax (ng/ml)	tmax (h)	t1/2el (h)
Doxilamin Átlag±SD n=18	Egyszeri	911,4 ± 205,6	1280,9 ± 369,3	83,3 ± 20,6	7,2 ± 1,9	10,1 ± 2,1
Többszöri	3661,3 ± 1279,2	3721,5 ± 1318,5	168,6 ± 38,5	7,8 ± 1,6	11,9 ± 3,3
Piridoxin Átlag±SD n=18	Egyszeri	39,3 ± 16,5	43,4 ± 16,5	32,6 ± 15,0	5,7 ± 1,5	0,5 ± 0,2
Többszöri	59,3 ± 33,9	64,5 ± 36,4	46,1 ± 28,3	5,6 ± 1,3	0,5 ± 0,1

A táplálék beadása késlelteti mind a doxilamin, mind a piridoxin felszívódását. Ez a késés a doxilamin alacsonyabb csúcskoncentrációjához kapcsolódik, de a felszívódás mértékét ez nem befolyásolja (lásd a 4. táblázatot).

A táplálék hatása a piridoxin komponens csúcskoncentrációjára és felszívódásának mértékére összetettebb, mert a piridoxál, piridoxamin, piridoxál 5’-foszfát és piridoxamin 5’-foszfát metabolitok is hozzájárulnak a biológiai aktivitáshoz. A táplálék jelentősen csökkenti a piridoxin és a piridoxál biohasznosulását, így a C_max és az AUC körülbelül 50%-kal csökken az éhezéshez képest. Ezzel szemben az étel enyhén növeli a piridoxál 5'-foszfát C_max-át és a felszívódás mértékét. Ami a piridoxamint és a piridoxamin-5-foszfátot illeti, az abszorpció sebessége és mértéke csökkenni látszik étkezés közben.

4. Táblázat - A doxilamin és a piridoxin farmakokinetikája a Vombee mini étkezés utáni és éhgyomorra történő beadását követően egészséges, nem terhes felnőtt nőknél

		AUC0-t (ng•h/ml)	AUC0-inf (ng•h/ml)	Cmax (ng/ml)	tmax (h)	t1/2el (h)
Doxilamin Átlag±SD n=42	Éheztetett	1407,2 ± 336,9	1447,9 ± 332,2	94,9 ± 18,4	5,1 ± 3,4	12,6 ± 3,4
Táplált	1488,0 ± 463,2	1 579,0 ± 422,7a	75,7 ± 16,6	14,9 ± 7,4	12,5 ± 2,9a
Piridoxin Átlag±SD n=42	Éheztetett	33,8 ± 13,7	39,5 ± 12,9c	35,5 ± 21,4	2,5 ± 0,9	0,4 ± 0,2c
Táplált	18,3 ± 14,5	24,2 ± 14,0b	13,7 ± 10,8	9,3 ± 4,0	0,5 ± 0,2b

^a n=37; ^b n=18; ^c n=31

Eloszlás

A piridoxin erősen kötődik a fehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. Fő aktív metabolitja, a piridoxál-5'-foszfát (PLP) a keringő B₆-vitamin-koncentráció legalább 60%-át teszi ki.

Biotranszformáció

A doxilamin a májban N-dealkilezéssel biotranszformálódik fő metabolitjaivá, N-dezmetil-doxilaminná és N,N-didezmetildoxilaminná.

A piridoxin egy prodrug, amely elsősorban a májban metabolizálódik.

Elimináció

A doxilamin fő metabolitjai, az N-dezmetil-doxilamin és az N,N-di-dezmetildoxilamin a vesén keresztül ürülnek ki.

A doxilamin és a piridoxin terminális eliminációs felezési ideje 12,6 óra, illetve 0,4 óra (lásd 5. táblázat).

5. táblázat – Az egyszeri, két tablettából álló adagban, éhgyomorra egészséges, nem terhes felnőtt nőknek beadott Vombee mini végső eliminációs felezési ideje (T_1/2el)

	t1/2el (h)
Doxilamin	12,6 ± 3,4
Piridoxin	0,4 ± 0,2
Piridoxal	2,1 ± 2,2
Piridoxal 5’-foszfát	81,6 ± 42,2
Piridoxamin	3,1 ± 2,5
Piridoxamin 5’- foszfát	66,5 ± 51,3

Májkárosodás: Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat.

Vesekárosodás: Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A rendelkezésre álló ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási adatok alapján a nem-klinikai adatok azt igazolják, hogy nem jelent különleges veszélyt az emberre.

Reprodukciós toxicitás

Egy azonos koncentrációban doxilamin-hidrogén-szukcinátot és piridoxin-hidrokloridot tartalmazó gyógyszerkészítmény reprodukciós toxicitási vizsgálata során patkányoknál anyai toxicitást csak a maximális humán expozíciót alaposan meghaladó expozícióknál figyeltek meg, ami klinikai felhasználás szempontjából csekély jelentőséggel bír. Fejlődési toxicitás (beleértve a csökkent prenatális életképességet és a csökkent magzati testtömeget almonként, csökkent magzati csontosodást az elülső disztális végtagokban) csak anyai toxicitás jelenlétében fordult elő (a mg/m²-re vonatkoztatott maximális humán ajánlott dózis 60-szorosánál). Teratogén hatásról nem számoltak be.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag

mikrokristályos cellulóz

magnézium-triszilikát

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium-sztearát

vízmentes, kolloid szilicium-dioxid

Bevonat

hipromellóz (E464)

makrogol (400) (E1521)

makrogol (8000) (E1521)

metakrilsav-etil-akrilát kopolimer (1:1)

talkum (E553b)

vízmentes kolloid szilicium-dioxid

nátrium-hidrogén-karbonát (E500)

nátrium-lauril-szulfát (E487)

trietil-citrát

szimetikon emulzió

titán-dioxid (E171)

poliszorbát 80 (E433)

Fényezőanyag: karnaubaviasz

Jelző festék

sellak (E904)

alluravörös AC (E129)

propilénglikol (E1520)

indigókármin alumínium lakk (E132)

szimetikon

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

42 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.

6.5 Csomagolás típusa és tartalma

OPA/Aluminium/PVC//Aluminíum buborékcsomagolásban, dobozban.

10, 20, 30, 40, 50 és 60 gyomornedv-ellenálló tablettát tartalmazó kiszerelések. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Exeltis Magyarország Kft.

H-1011 Budapest, Fő u. 14-18.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I):

OGYI-T-24212/04 20x   OPA/Aluminium/PVC//Aluminíum buborékcsomagolásban

OGYI-T-24212/05 50x    OPA/Aluminium/PVC//Aluminíum buborékcsomagolásban

OGYI-T-24212/06 60x    OPA/Aluminium/PVC//Aluminíum buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA: 2024.06.19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2024.06.19.