VOQUILY 1 mg/ml belsőleges oldat betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Voquily 1 mg/ml belsőleges oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 mg melatonint tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyagok:

szorbit: 140 mg 1 ml‑es adagonként.

propilénglikol: 150 mg 1 ml‑es adagonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat.

Tiszta, színtelen vagy sárgás oldat, jellegzetes eperillattal.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Voquily az alábbi esetben javallott: figyelemhiányos hiperaktivitás-zavarban (attention-deficit hyperactivity disorder ADHD) szenvedő 6–17 éves gyermekek és serdülők számára javallott az elalvási nehézség kezelésére azokban az eseteken, amikor a megfelelő alváshigiénia kialakítására tett kísérletek nem vezettek eredményre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A 6–17 éves, ADHD-ban szenvedő gyermekek és serdülők elalvási insomniájában

Az ajánlott kezdeti dózis 1–2 mg (1–2 ml), 30–60 perccel lefekvés előtt. Az adagot a gyermek vagy serdülő életkorától függetlenül, egyénileg legfeljebb napi 5 mg‑ig lehet módosítani. A legkisebb hatásos dózist kell a legrövidebb ideig szedni.

A kezelésre vonatkozóan legfeljebb 3 éves időtartamra állnak rendelkezésre korlátozott számú adatok. Legalább 3 hónapos kezelés után az orvosnak értékelnie kell a kezelés hatékonyságát, és ha klinikailag releváns kezelési eredmény nem tapasztalható, meg kell fontolni a kezelés leállítását. A beteget rendszeresen (legalább 6 havonta) ellenőrizni kell, annak megállapítása érdekében, hogy a Voquily továbbra is a legmegfelelőbb kezelés-e számára. A folyamatos kezelés során, különösen, ha a kezelés hatása bizonytalan, rendszeresen, legalább évente egyszer meg kell kísérelni a kezelés abbahagyását.

Ha az insomnia az ADHD gyógyszeres kezelése során jelentkezett, fontolóra kell venni az ADHD-gyógyszer adagjának módosítását vagy cseréjét.

6 év alatti ADHD‑ban szenvedő gyermekek

A Voquily biztonságosságát és hatásosságát 0–6 éves gyermekek esetében nem igazolták.

További betegcsoportok

Vesekárosodás

A Voquily vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. A melatonint körültekintéssel kell alkalmazni vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A Voquily alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

A Voquily májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincsenek tapasztalatok. Korlátozott adatok arra utalnak, hogy a melatonin plazma clearance‑e jelentősen csökken májcirrózisban szenvedő betegeknél. A Voquily alkalmazása nem javasolt májkárosodásban szenvedő betegek számára (lásd 5.2 pont).

Csökkent glükóztolerancia

A melatonin szénhidrátban gazdag étkezéssel történő bevitele több órán keresztül ronthatja a vércukorszint-szabályozást (lásd 4.4 pont).

Idősek

Szájon át történő beadást követően a melatonin-expozíció szintje fiatal és némileg idősebb felnőttek esetén hasonló. Nem egyértelmű, hogy a sokkal idősebb személyek különösen érzékenyek-e az exogén melatoninra. Ezért ennek a korcsoportnak a kezelése során óvatosan kell eljárni, és egyéni adagolás ajánlott (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A Voquily kizárólag szájon át alkalmazható.

A Voquily‑t egy pohár vízzel kell bevenni.

A táplálék növelheti a melatonin plazmakoncentrációját. A Voquily beadása éhgyomorra javasolt, és a Voquily bevétele előtt és után 1 órával nem szabad ételt fogyasztani (lásd 5.2 pont).

A készítmény csomagolásához egy 10 ml‑es, 0,5 ml‑enként jelöléssel ellátott szájfecskendő, és egy, az üveg szájába bepattintható („Press-In” Bottle Adapter – PIBA) adapter tartozik.

1. Nyissa ki az üveget, és az első használatnál helyezze be az adaptert.

2. Helyezze a fecskendőt az adapterbe, és szívja ki a szükséges mennyiséget az aljával felfelé fordított palackból.

3. Vegye ki a megtöltött fecskendőt az álló helyzetbe visszafordított palackból.

4. A fecskendő tartalmát ürítse a szájba.

5. Öblítse ki a fecskendőt, és helyezze vissza a kupakot az üvegre (az adapter a helyén marad).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Gyermekek és serdülők insomniájának kezelésénél a melatonint csak azt követően szabad alkalmazni, hogy megfelelő szakorvosi vizsgálattal kizárták az insomnia egyéb kezelhető okait, és a nem farmakológiai intézkedések nem bizonyultak megfelelőnek.

A melatonin álmosságot okozhat. A Voquily 1 mg/ml belsőleges oldatot óvatosan kell alkalmazni, ha az álmosság hatása valószínűleg a betegbiztonságot veszélyeztető kockázattal jár (lásd 4.7 pont).

Epilepszia

A melatonin kapcsán a rohamok gyakoriságának növelését és csökkentését is jelentették a rohamokkal küzdő betegeknél (pl. epilepsziás betegeknél). Óvatosan kell eljárni epilepsziás és/vagy többszörös neurológiai rendellenességben szenvedő betegek és/vagy olyan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén, amelyek növelhetik a rohamok gyakoriságát.

Immunológiai betegségek

Egyes esetleírásokban autoimmun betegség súlyosbodásáról számoltak be melatonint szedő betegeknél. A Voquily autoimmun betegségekben szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincsenek tapasztalatok. A Voquily alkalmazása autoimmun betegségben szenvedő betegeknél nem javasolt.

Csökkent glükóztolerancia

Korlátozott adatok arra utalnak, hogy a szénhidrátban gazdag ételek fogyasztásához közeli időpontban bevett melatonin több órán keresztül ronthatja a vércukorszint szabályozását. A Voquily‑t legalább 2 órával étkezés előtt és legalább 2 órával étkezés után kell bevenni. Azoknak a betegeknek, akiknek jelentősen csökkent a glükóztoleranciája vagy diabetesesek, legalább 3 órával étkezés után a legkedvezőbb gyógyszer bevétele.

Vese- vagy májkárosodás

Csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre a melatonin biztonságosságáról és hatékonyságáról vesekárosodásban vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében. A Voquily alkalmazása nem javasolt súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél.

A Voquily szorbitot és propilénglikolt tartalmaz:

Ez a gyógyszer 140 mg szorbitot tartalmaz milliliterenként. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni.

A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását.

Ez a gyógyszer 150 mg propilénglikolt tartalmaz milliliterenként.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai kölcsönhatások

A melatonint elsősorban a máj citokróm P450 CYP1A enzimek, elsősorban a CYP1A metabolizálja. Ennélfogva más hatóanyagok CYP1A enzimekre gyakorolt hatása esetén kölcsönhatás léphet fel a melatonin és e hatóanyagok között.

CYP1A2-inhibitorok

• A fluvoxaminnal kezelt betegek esetében elővigyázatosság javasolt, mivel ez a szer gátolja a melatonin CYP1A2 és CYP2C19 izoenzimeken történő metabolizmusát, és emiatt növeli a melatonin-szintet (17‑szer nagyobb AUC-érték és 12‑szer nagyobb szérum C_max-érték). Ez a kombináció kerülendő.

• Körültekintés javasolt 5- vagy 8‑metoxipszoralint (5- vagy 8‑MOP) szedő betegeknél, mert ez a szer a melatonin-metabolizmus gátlásával emeli a melatonin-szintet.

• Körültekintés javasolt cimetidint szedő betegeknél, mert ez a szer CYP2D-gátló hatásával gátolja a melatonin metabolizmusát, ami megemeli a plazma melatonin-szintjét.

• Ösztrogén- (pl. fogamzásgátló vagy hormonpótló) kezelésben részesülő betegeknél körültekintően kell eljárni, mert az ösztrogének a melatonin – elsősorban a CPY1A2 általi – metabolizmusát gátolva emelik annak szintjét.

• A CYP1A2‑gátlók (például a kinolonok) növelhetik a szisztémás melatonin-szintet.

• A koffeint, akárcsak a melatonint, a CYP1A2 metabolizálja. A koffein bizonyítottan növeli a szájon át beadott melatonin szérumkoncentrációját.

CYP1A2-induktorok

• A CYP1A2‑induktorok (például a karbamazepin és a rifampicin) csökkenthetik a melatonin plazmakoncentrációját.

• A dohányzás a CYP1A2 indukciója miatt csökkentheti a melatonin-szintet.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Benzodiazepin típusú altatók

A melatonin fokozhatja a benzodiazepinek (pl. midazolám, temazepám) és a nem benzodiazepin típusú altatók (pl. zaleplon, zolpidem, zopiklon) szedatív hatását. Egy „jet-lag”-terápia klinikai vizsgálatában a melatonin és a zolpidem kombinált alkalmazása a felkelést követő első órában nagyobb arányban okozott reggeli álmosságot, hányingert, zavartságot, a figyelem, a memória és a koordináció fokozott romlását, valamint csökkent aktivitást, mint a zolpidem önmagában. A melatonin alkalmazása ezekkel a gyógyszerekkel együtt nem ajánlott.

Nifedipin

A melatonin csökkentheti a nifedipin vérnyomáscsökkentő hatását, ezért ebben a kombinációban körültekintően kell eljárni, és szükség lehet a nifedipin adagjának módosítására.

Warfarin

A melatonin fokozhatja a warfarin véralvadásgátló hatását. A warfarin vagy egyéb K‑vitamin-antagonisták és a melatonin egyidejű alkalmazása esetén a véralvadásgátló gyógyszerek dózisának módosítására lehet szükség, és ez a kombináció kerülendő.

Tioridazin/Imipramin

A melatonin fokozhatja az álmosság érzését és a feladatok elvégzésére való képtelenséget, ha tioridazinnal vagy imipraminnal együtt adják.

Alkohol

Az alkohol egy olyan szedatívum, amely képes megváltoztatni a fizikai és mentális funkciókat. Az alkohol és a melatonin együttes alkalmazása esetén a betegek álmossága fokozódhat.

Béta-blokkolók

A béta‑blokkolók csökkenthetik az endogén melatonin termelődését, de exogén melatonin adása esetén ennek klinikai jelentősége nem ismert.

Nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok)

Egyes NSAID‑ok, pl. aszpirin, ibuprofén, csökkenthetik a melatonin endogén termelődését, exogén melatonin adása esetén ennek klinikai jelentősége nem ismert.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A melatonin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az exogén melatonin könnyen átjut a humán placentán.

Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont).

A Voquily alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, vagy olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás

Az endogén melatonin kiválasztódik a humán anyatejbe.

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok az exogén melatonin és a melatonin metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont).

Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A Voquily alkalmazása nem javasolt a szoptatás alatt.

Termékenység

Nagy dózisú melatonin csökkentette a hímek és a nőstények termékenységét állatoknál. Ezeknek az adatoknak az emberi termékenységre vonatkozó jelentősége nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A melatonin közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A melatonin álmosságot okozhat, és több órán keresztül csökkentheti az éberséget, ezért a Voquily alkalmazása nem javasolt gépjárművezetés és gépek kezelése előtt.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az álmosság vagy aluszékonyság, a fejfájás, a szédülés vagy dezorientáltság és a hányinger a leggyakrabban jelentett mellékhatások abban az esetben, amikor egészséges egyének és betegek a szokásos klinikai dózisokban szedték a melatonint néhány naptól több hétig terjedő időtartamokig.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A melatoninnal kapcsolatban a következő mellékhatásokról számoltak be klinikai vizsgálatokban vagy spontán esetekről szóló jelentésekben. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyossági sorrendben szerepelnek.

Szervrendszer	Nagyon gyakori (≥ 1/10)	Gyakori (≥1/100 – <1/10)	Nem gyakori (≥1/1000 –  <1/100)	Ritka (≥1/10 000 – <1/1000)	Nem ismert: (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések				herpes zoster
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek				leukopénia, trombocitopénia
Immunrendszeri betegségek és tünetek					túlérzékenységi reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek				hipertrigliceridé-mia, hipokalcémia, hiponatrémia
Pszichiátriai kórképek			ingerlékenység, idegesség, nyugtalanság, insomnia, rendellenes álmok, rémálmok, szorongás	megváltozott hangulat, agresszió, izgatottság, sírás, stressz tünetei, dezorientáltság, kora reggeli ébredés, libidófokozódás, depressziós hangulat, depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek		fejfájás, aluszé-konyság	migrén, letargia, pszichomoto-ros hiperaktivitás, szédülés	eszméletvesztés (ájulás), memóriazavar, figyelemzavar, álomszerű állapot, nyugtalan láb szindróma, rossz minőségű alvás, paresztézia	álmosság szedáció
Szembetegségek és szemészeti tünetek				csökkent látásélesség, homályos látás, fokozott könnyezés
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei				pozicionális vertigo, vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek				angina pectoris, palpitációk
Érbetegségek és tünetek			magas vérnyomás	hőhullámok
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:			hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, diszpepszia, szájüregi fekély, szájszárazság, hányinger	gyomor-nyelőcső reflux betegség, gyomor-bélrendszeri rendellenesség, szájnyálkahártya hólyagosodás, nyelvfekély, gyomor-bélrendszeri zavarok, hányás, rendellenes bélhangok, flatulencia, nyáltúltermelés, bűzös lehelet, hasi diszkomfort, gyomorpanaszok, gastritis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			Hiperbilirubinémia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei			dermatitis, éjszakai izzadás, viszketés, bőrkiütés, általános viszketés, száraz bőr	ekcéma, eritéma, kéz-dermatitis, pikkelysömör, generalizált bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, köröm-rendellenesség	angioödéma, nyelvödéma, szájüregi ödéma
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			Végtag-fájdalom	arthritis, izomgörcsök, nyaki fájdalom, éjszakai görcsök
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			glükózuria, proteinuria	polyuria, haematuria, nocturia
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek			menopauzális tünetek	priapizmus, prostatitis	galactorrhoea
Általános rendellenességek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók			aszténia, mellkasi fájdalom	fáradtság, fájdalom, szomjúság
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei			rendellenes májfunkciós vizsgálati eredmények, testtömeg-növekedés	emelkedett májenzimszint, kóros elektrolitszintek a vérben, kóros laboratóriumi vizsgálati eredmények

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél általában enyhe mellékhatásokat jelentettek, alacsony gyakorisággal. A mellékhatások száma nem különbözött jelentősen a placebót és a melatonint kapó gyermekek között. A leggyakoribb mellékhatások a fejfájás, a hiperaktivitás, a szédülés és a hasi fájdalom voltak. Súlyos mellékhatásokat nem észleltek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A szájon át szedett melatonin túladagolásának leggyakrabban jelentett jelei és tünetei az álmosság, a fejfájás, a szédülés és a hányinger.

Legfeljebb 300 mg napi dózisban bevett melatonin nem okozott klinikailag jelentős mellékhatásokat.

A melatonin rendkívül nagy adagokban (3000–6600 mg), több héten át történő szedése után hőhullámokról, hasi görcsökről, hasmenésről, fejfájásról és scotoma lucidumról számoltak be.

Általános szupportív intézkedéseket kell végezni. Gyomormosás és aktív szén alkalmazása megfontolható.

A hatóanyag kiürülése a lenyelést követő 12 órán belül várható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Melatonin, ATC-kód: N05CH01

A melatonin hormon és antioxidáns. A tobozmirigy által kiválasztott melatonin a cirkadián ritmusnak a napi világosság-sötétség ciklushoz való alkalmazkodásában játszik szerepet. A melatonin kiválasztása/plazmaszintje röviddel a sötétség beállta után emelkedik, 02:00 – 04:00 óra körül tetőzik, majd hajnalra eléri a nappali legalacsonyabb szintet. A melatonin kiválasztásának csúcsértéke majdnem átmérősen ellentétes a nappali fény csúcsintenzitásával. A nappali fény elsődleges szerepet játszik a melatonin kiválasztása során a cirkadián ritmikusság fenntartásának stimulálásában.

Hatásmechanizmus

A feltételezések szerint a melatonin farmakológiai hatásmechanizmusa a közte és az MT1-, MT2- és MT3-receptorok közötti kölcsönhatásokon alapul, ugyanis ezek a receptorok (főleg az MT1 és az MT2) vesznek részt az alvás és általában a cirkadián ritmus szabályozásában.

Farmakodinámiás hatások

A melatoninnak hipnotikus/szedatív és az alvási hajlandóságot fokozó hatása van. A melatonin kiválasztásának éjszakai csúcsszintje előtt vagy után alkalmazott melatonin felgyorsíthatja, illetve késleltetheti a melatonin kiválasztásának cirkadián ritmusát.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

ADHD-ban és alvászavarokban szenvedő gyermekek és serdülők

A melatonin-kezelést egy 105, stimulálószert nem szedő, 6–12 éves, ADHD-val és krónikus elalvási zavarral küzdő gyermek bevonásával végzett, 4 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták (van der Heijden KB és mtsai. 2007). A résztvevők melatonint (3 mg, ha a testtömeg <40 kg [n = 44]; vagy 6 mg, ha a testtömeg >40 kg [n = 9]) kaptak gyors hatóanyag-felszabadulású tablettában, vagy placebót.

Az elalvás időtartamának átlagos aktigráfiás becslése 26,9 ± 47,8 perccel előbbre került a melatoninnal, míg a placebóval 10,5 ± 37,4 perc késleltéssel következett be (p < 0,0001). A melatonint kapó gyermekek 48,8%‑ánál, míg a placebót kapó gyermekek 12,8%‑ánál volt több mint 30 perccel rövidebb az elalvás időtartama (p = 0,001). A melatoninnal 19,8 ± 61,9 perccel nőtt, a placebóval pedig 13,6 ± 50,6 perccel csökkent (p = 0,01) teljes alvás időtartamának átlaga. A placebóhoz képest a melatonin-csoportban csökkent az alváslatencia (p = 0,001) és nőtt az alvás hatékonysága (p = 0,01). Az alvásnapló elalvási nehézségekre vonatkozó részének átlagos pontszáma 1,2 ± 1,3 ponttal (a kiindulási érték 35,3%‑ával) csökkent melatoninnal és 0,1 ± 0,8 ponttal (a kiindulási érték 4,3%‑ával) placebóval (p < 0,0001).

A viselkedésre, a kognitív képességre és az életminőségre nem volt szignifikáns hatás.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A melatonin egy kisméretű, amfifil molekula (molekulatömeg 232 g/mol), amely az anyavegyülete formájában aktív. A melatonin az emberi szervezetben triptofánból szintetizálódik szerotoninon keresztül. Kisebb mennyiségek a táplálékon keresztül is bekerülnek a szervezetbe. Az alábbiakban összefoglalt adatok olyan vizsgálatokból származnak, amelyekben általában egészséges férfiak és nők, elsősorban fiatal és középkorú felnőttek vettek részt.

Felszívódás

A szájon át beadott melatonin csaknem teljesen felszívódik. A first-pass metabolizmusának köszönhetően az orális biohasznosulása 10–35%. A plazma t_max-értéke körülbelül 20 perc. A szájon át adott 3 mg dózisú azonnali hatóanyag-felszabadulású melatonin a plazma-melatonin C_max-értékét kb. 8700 pg/ml‑re emeli, ami fiatal felnőtteknél az éjszakai (endogén) plazma-melatonin C_max -értékének kb. 60‑szorosa, idősebbeknél pedig kb. 170‑szerese, bár mind az endogén, mind az exogén C_max-érték jelentős egyének közötti különbséget mutat.

Korlátozott adatok állnak rendelkezésére arra vonatkozóan, hogy az étel fogyasztásakor vagy annak időpontja körül bevett melatonin milyen hatást fejt ki annak farmakokinetikájára, bár az adatok arra utalnak, hogy az egyidejű étkezés közel 2‑szeresére növelheti a biohasznosulást. Úgy tűnik, hogy a táplálék korlátozottan befolyásolja az azonnali hatóanyag-felszabadulású melatonin t_max-értékét. Ez várhatóan nem befolyásolja a melatonin hatásosságát vagy biztonságosságát, azonban a melatonin bevétele előtt és után körülbelül 1 órával étel fogyasztása nem javasolt.

Eloszlás

A melatonin mintegy 50–60%‑ban kötődik a fehérjékhez. A melatonin elsősorban az albuminhoz, de az alfa-1-savas glikoproteinhez is kötődik; más plazmaproteinekhez a kötődése korlátozott. A melatonin gyorsan eloszlik a plazmából a szövetek és szervek többségébe és onnan tovább, és könnyen átjut a vér-agy gáton. A melatonin könnyen átjut a placentán. A melatonin időre született csecsemők köldökzsinórvérében mért szintje szorosan korrelál az anyánál mért szinttel egy 3 mg‑os dózis bevétele után.

Biotranszformáció

A melatonint elsősorban a máj metabolizálja. Vizsgálati adatok arra utalnak, hogy főleg a citokróm P450 CYP1A1 és CYP1A2 enzimek felelősek a melatonin metabolizmusáért, míg a CYP2C19 jelentősége ebben a tekintetben minimális. A melatonin elsősorban 6-hidroxi-melatoninná metabolizálódik (a melatonin vizeletben megjelenő metabolitjainak ~80–90%-át képezi). A jelek szerint a kisebb részarányú metabolitok közül a legfontosabb az N-acetil-szerotonin (a melatonin vizeletben megjelenő metabolitjainak ~10%-át képezi). A melatonin rendkívül gyorsan metabolizálódik: a plazmában a 6-hidroxi-melatonin szintje néhány percen belül megemelkedik azt követően, hogy az exogén melatonin bekerül a szisztémás keringésbe. Mielőtt kiválasztódik, a 6-hidroxi-melatonin szulfát-konjugáción (~70%) és glükuronid-konjugáción (~30%) megy keresztül.

Elimináció

A plazma eliminációs felezési ideje (t_½)~45 perc (normál tartomány: ~30–60 perc) egészséges felnőtteknél. A felezési idő átlagosan hasonló vagy kissé rövidebb gyermekeknél, mint felnőtteknél. A melatonin-metabolitok főként a vizelettel ürülnek, kb. 90%‑ban a 6‑hidroxi-melatonin szulfát- és glükuronidkonjugátum formájában A melatonin-dózis kevesebb mint kb. 1%‑a választódik ki változatlan formában a vizelettel.

Linearitás

Plazmában a melatonin C_max- és AUC-értéke egyenesen arányosan, lineárisan emelkedik azonnali hatóanyag-felszabadulású melatonin 1–10 mg dózisainak per os alkalmazása esetén, míg a t_max és a plazma t_½ értéke állandó marad.

Nemek közötti különbség

Korlátozott adatok arra utalnak, hogy a C_max- és az AUC-érték nagyobb lehet nőknél, mint férfiaknál. Az azonos neműek között is nagyfokú eltérést figyeltek meg a C_max-értékben.

Az eltérő vérszintek ellenére sem észleltek farmakodinámiás különbségeket a férfiak és nők között. Nők esetében nincs szükség dózismódosításra.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az endogén melatonin éjszakai plazmakoncentrációja alacsonyabb időseknél, mint fiatal felnőtteknél. Az azonnali hatóanyag-felszabadulású melatonin bevétele után a plazma t_max-értékével, C_max-értékével, eliminációs felezési idejével (t_½) és AUC-értékével kapcsolatos, korlátozott adatok alapján általában nincsenek jelentős különbségek fiatalabb felnőttek és idősek között bár az egyes paraméterek értéktartománya (az egyének közötti eltérések) jellemzően nagyobb az időseknél.

Májkárosodás

Korlátozott adatok arra utalnak, hogy endogén melatonin nappali koncentrációja a vérben kifejezetten magasabb májcirrózisos betegeknél, feltehetően a melatonin csökkent clearance-e (metabolizmusa) miatt. Egy kisebb méretű vizsgálatban az exogén melatonin szérum t_½-értéke a cirrózisos betegeknél kétszerese volt annak, mint amit a kontrollalanyoknál mértek. A melatonin elsősorban a májban metabolizálódik, ezért májkárosodás esetén az exogén melatonin-expozíció emelkedése várható.

Vesekárosodás

Mivel a melatonin elsősorban metabolitok formájában a vizelettel ürül, a melatonin metabolitjainak plazmaszintjei várhatóan emelkednek azoknál a betegeknél, akiknek a vesekárosodása előrehaladottabb stádiumban van.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A reprodukciós toxikológiára vonatkozó adatok korlátozottak.

A patkányokon és nyulakon végzett embrionális-magzati fejlődési vizsgálatok nem mutattak ki közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a terhesség, a magzati túlélés, a magzati testtömeg vagy a magzati rendellenességek/elváltozások előfordulása tekintetében.

A patkányokon végzett prenatális és posztnatális fejlődési vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy melatonin adása befolyásolja az utódok hormonszintjét és szexuális érését.

Állatkísérletekből származó adatok arra utalnak, hogy a melatonin a placentán keresztül átjut a magzatba.

Fiatal állatokon nem végeztek biztonságossági vizsgálatokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

propilénglikol (E1520)

nem kristályosodó szorbitszirup (E420)

szukralóz (E955)

eperaroma (propilénglikolt [E1520] tartalmaz)

sósav (a pH beállításához) (E507)

tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 v.

Első felbontás után: 6 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az üveget tartsa a dobozában.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

60 ml vagy 150 ml oldat borostyánszínű üvegben, LDPE záróbetéttel ellátott, gyermekbiztos, garanciazáras, csavarmenetes HDPE kupakkal lezárva. Egy 0,5 ml-es beosztásokkal ellátott, 10 ml-es LDPE adagolófecskendő és egy benyomható fecskendő/üveg LDPE adapter mellékelve.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (keresztjelzés nélküli)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Clinigen Healthcare B.V.

Schiphol Boulevard 359

WTC Schiphol Airport,

D torony 11. emelet

1118BJ Schiphol

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24094/01 1×60 ml borostyánszínű üveg + egy 10 ml-es LDPE adagolófecskendő és egy benyomható fecskendő/üveg LDPE adapter

OGYI-T-24094/02 1×150 ml borostyánszínű üveg + egy 10 ml-es LDPE adagolófecskendő és egy benyomható fecskendő/üveg LDPE adapter

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. július 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. február 3.