VORICONAZOLE TEVA 200 mg por oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Voriconazole Teva 200 mg por oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg vorikonazolt tartalmaz injekciós üvegenként.

Az elkészített oldat 10 mg/ml vorikonazolt tartalmaz. Az elkészített oldatot felhasználás előtt fel kell hígítani.

Ismert hatású segédanyag

2500 mg hidroxipropilbetadexet tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz.

Fehér, vagy csaknem fehér liofilizált por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A vorikonazol széles spektrumú, triazol típusú, gombaellenes hatóanyag, amely felnőttek és 2 éves vagy idősebb gyermekek esetében az alábbi javallatokban alkalmazható:

• Invazív aspergillosis kezelése.

• Candidaemia kezelése nem neutropéniás betegeknél.

• Súlyos, flukonazolra rezisztens invazív Candida fertőzések (beleértve a C. krusei-t is) kezelése.

• Scedosporium fajok és Fusarium fajok által okozott súlyos gombás fertőzések kezelése.

A vorikonazolt elsődlegesen a betegek progrediáló, potenciálisan életveszélyes fertőzéseiben kell alkalmazni.

• Invazív gombás fertőzések profilaxisa allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) magas kockázatú recipiensei számára.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Elektrolit-zavarok – hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia – esetén a vorikonazol‑kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit-értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.4 pont).

A Voriconazole Teva 200 mg por oldatos infúzióhoz maximális beadási sebessége 3 mg/ttkg/óra, 1‑3 órán át alkalmazva javasolt.

A vorikonazol 50 mg-os és 200 mg-os filmtabletta formájában, valamint egyéb gyógyszerformákban, pl. belsőleges szuszpenzióhoz való por formájában is forgalomban van.

Kezelés

Felnőttek

A kezelést intravénásan és per os adott vorikonazol esetében is a meghatározott telítő dózissal kell indítani annak érdekében, hogy az első napon a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapothoz közeli plazmakoncentráció jöjjön létre. A nagymértékű orális biohasznosulás (96%; lásd 5.2 pont) miatt az intravénásról a per os alkalmazásra történő áttérés klinikailag indokolt esetben helyénvaló.

A javasolt adagolásra vonatkozó részletes információkat a következő táblázat tartalmazza:

	Intravénás	Per os
40 kg-os és annál nagyobb testtömegű betegek*	40 kg-nál kisebb testtömegű betegek*
Telítő dózis (az első 24 órában	6 mg/ttkg 12 óránként	400 mg 12 óránként	200 mg 12 óránként
Fenntartó dózis (az első 24 óra után)	4 mg/ttkg naponta kétszer	200 mg naponta kétszer	100 mg naponta kétszer

*15 éves és annál idősebb betegekre is vonatkozik.

Kezelés időtartama

A kezelés időtartamának a beteg klinikai és mikológiai válaszától függően a lehető legrövidebbnek kell lennie. A 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb, hosszú távú vorikonazol‑kezelés esetén az előny‑kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pont). A hidroxipropilbetadex hosszabb ideig történő intravénás alkalmazásának biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok korlátozottak (lásd 5.2 pont).

Dózismódosítás (felnőttek)

Amenyiben a naponta kétszeri intravénásan alkalmazott 4 mg/ttkg dózist a beteg nem tűri, csökkenteni kell az adagot naponta kétszer 3 mg/ttkg-ra.

Ha a beteg kezelésre adott reakciója nem kielégítő, a fenntartó dózist naponta kétszer 300 mg-ra kell emelni, szájon át alkalmazva. 40 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél szájon át alkalmazott adagot naponta kétszer 150 mg-ra lehet emelni.

Ha a beteg nem képes a kezelést ilyen nagy dózisok mellett tolerálni, akkor csökkentsük 50 mg-onként a szájon át alkalmazott fenntartó adagot naponta kétszer 200 mg-ra (vagy naponta kétszer 100 mg-ra 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében).

A profilaktikus célú alkalmazásról szóló tudnivalókat lásd alább.

Gyermekek (2‑<12 év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12‑14 éves kor és <50 ttkg)

A vorikonazolt a gyermekeknél javasolt adagolási rend szerint kell adagolni, mivel ezeknél a fiatal serdülőknél a vorikonazol inkább a gyermekekéhez, mint a felnőttekéhez hasonló módon metabolizálódhat.

A javasolt adagolási rend a következő:

	Intravénás	Per os
Telítő dózis (első 24 óra)	9 mg/ttkg 12 óránként	Nem javasolt
Fenntartó dózis (az első 24 órát követően)	8 mg/ttkg naponta kétszer	9 mg/ttkg naponta kétszer (legfeljebb 350 mg-os dózisban naponta kétszer)

Megjegyzés: 112 immunhiányos, 2‑<12 éves korú gyermek, valamint 26 immunhiányos 12 és betöltött 18 életév közötti életkorú serdülő beteg populációs farmakokinetikai vizsgálatai alapján.

Javasolt a kezelést intravénás kezelési sémával kezdeni, és a per os kezelési sémát csak klinikailag jelentős javulás után lehet fontolóra venni. Megjegyzendő, hogy a 8 mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer akkora vorikonazol‑expozíciót jelent, mint a 9 mg/ttkg-os per os dózis.

Minden más serdülő (12‑14 év között és ≥50 kg; 15 és betöltött 18 életév közötti korú testtömegtől függetlenül)

A vorikonazolt úgy kell adagolni, mint a felnőtteknél.

Dózismódosítás [gyermekek (2 és 12 év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12‑14 éves kor és <50 ttkg)]

Ha a beteg kezelésre adott válaszreakciója nem megfelelő, az adagot fokozatosan, 1 mg/ttkg-mal lehet emelni. Ha a beteg nem tolerálja a kezelést, az adagot fokozatosan, 1 mg/ttkg-mal lehet csökkenteni.

Alkalmazását 2 és 12 év közötti, máj- és veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.8 és 5.2 pont).

Profilaxis felnőttek és gyermekek esetében

A profilaxist a transzplantáció napján kell megkezdeni, és legfeljebb 100 napig lehet alkalmazni. A profilaxisnak a lehető legrövidebbnek kell lennie, az invazív gombás fertőzés kialakulásának a neutropenia vagy immunszuppresszió alapján meghatározott kockázatától függően. Folyamatos immunszuppresszió vagy graft versus host betegség esetén a profilaxist a transzplantációt követően legfeljebb 180 napig lehet folytatni (lásd 5.1 pont).

Adagolás

A profilaktikus célú alkalmazás javasolt adagolási rendje megegyezik az adott korcsoportokban alkalmazott terápiás dózisokkal. Lásd a fenti kezelési táblázatokat.

A profilaxis időtartama

Klinikai vizsgálatokban a vorikonazol 180 napnál hosszabb ideig tartó alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták megfelelő mértékben.

A vorikonazol 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb ideig tartó profilaktikus alkalmazása esetén a előny‑kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pont). A hidroxipropilbetadex hosszabb ideig történő intravénás alkalmazásának biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok korlátozottak (lásd 5.2 pont).

A következő utasítások mind a kezelésre, mind pedig a profilaxisra egyaránt érvényesek

Dózismódosítás

Profilaktikus alkalmazásnál a hatás elmaradása vagy a kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események esetén a dózismódosítás nem javasolt. A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenes szerek alkalmazását(lásd 4.4 és 4.8 pont).

Dózismódosítás más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén

Rifabutin vagy fenitoin adható a vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol intravénás fenntartó dózisát naponta kétszer 5 mg/ttkg-ra emelik, lásd 4.4 és 4.5 pont.

Az efavirenz adható vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol fenntartó dózisát 12 óránként 400 mg-ra emelik, és az efavirenz dózisát 50%-kal, például napi egyszeri 300 mg-ra csökkentik. A vorikonazol‑kezelés abbahagyásakor az efavirenz kezdeti dózisát vissza kell állítani (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az adagolást idős betegek esetén nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Közepes vagy súlyos mértékű vesekárosodás esetén (kreatinin‑clearance < 50 ml/perc) az intravénás vivőanyag ‑ hidroxipropilbetadex ‑ felhalmozódása figyelhető meg. Ezeknél a betegeknél a vorikonazolt per os kell adagolni, kivéve, ha a betegre vonatkozó előnyök és hátrányok elemzése alátámasztja a vorikonazol intravénás alkalmazását. Ezeknél a betegeknél a szérum kreatininszintet szorosan ellenőrizni kell, és ha az emelkedik, a szájon át történő kezelésre való áttérést kell mérlegelni (lásd 5.2 pont).

Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121 ml/perc. 4 órás hemodialízis alatt nem ürül akkora mennyiségű vorikonazol, ami szükségessé tenné a dózis módosítását.

Az intravénás vivőanyag, a hidroxipropilbetadex hemodialízis clearance-e 37,5±24 ml/perc.

Májkárosodás

A normál telítő dózis adása javasolt, a fenntartó dózist azonban a felére kell csökkenteni vorikonazollal kezelt, enyhe‑közepesen súlyos májcirrózisban (Child‑Pugh A és B) szenvedők esetében (lásd 5.2 pont).

A vorikonazolt nem vizsgálták súlyos krónikus májcirrózisban (Child‑Pugh C) szenvedők esetében.

Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a vorikonazol biztonságosságáról a kóros májfunkciós vizsgálati eredményű betegek esetében [a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT), a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT), az alkalikus foszfatáz (ALP) vagy az összbilirubin szintje magasabb a normálérték felső határának 5-szörösénél].

A vorikonazol alkalmazása során előfordultak emelkedett májfunkciós teszt értékek és a májkárosodás klinikai jelei (például sárgaság), ezért súlyosan májkárosodott betegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha az előny meghaladja a kockázatot. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben a gyógyszer toxicitását fokozott figyelemmel kell kísérni (lásd 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

A vorikonazol biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Gyermekpopulációban a hidroxipropilbetadex intravénás alkalmazásának biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok korlátozottak.

Az alkalmazás módja

A Voriconazole Teva 200 mg oldatos infúzióhoz való port fel kell oldani és hígítani (lásd 6.6 pont), mielőtt intravénás infúzióként alkalmazzuk. Tilos bolus injekcióban adni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Együttadása CYP3A4-szubsztrátokkal, terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, pimoziddal, kinidinnel vagy ivabradinnal, mert e gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációja a QTc meghosszabbodásához és ritka esetben torsades de pointes-hez vezethet (lásd 4.5 pont).

Együttadása rifampicinnel, karbamazepinnel, fenobarbitállal és közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum), mivel e gyógyszerek szignifikánsan csökkenthetik a plazma vorikonazol-koncentrációját (lásd 4.5 pont).

Standard dózisú vorikonazol és naponta egyszer 400 mg-os vagy annál nagyobb dózisú efavirenz együttes alkalmazása ellenjavalt, mivel ilyen dózisoknál az efavirenz egészséges egyéneknél szignifikánsan csökkenti a plazma vorikonazol-koncentrációját. A vorikonazol ugyanakkor szignifikánsan megnöveli a plazma efavirenz-koncentrációját (lásd 4.5 pont, kisebb dózisok esetén 4.4 pont).

Együttadása nagy dózisú efavirenzzel (naponta egyszer 400 mg vagy ennél nagyobb dózis esetén), mivel ilyen dózisnál az efavirenz egészséges egyéneknél szignifikánsan csökkenti a plazma vorikonazol-koncentrációját (lásd 4.5 pont, kisebb dózisok esetén 4.4 pont).

Együttadása nagy dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 400 mg vagy ennél nagyobb dózis esetén), mivel a ritonavir szignifikánsan csökkenti a plazma vorikonazol-koncentrációját egészséges egyénekben ilyen dózisnál (lásd 4.5 pont, kisebb dózisok esetén lásd 4.4 pont).

Együttadása azon ergot alkaloidokkal (ergotamin, dihidroergotamin), amelyek CYP3A4-szubsztrátok, mivel e gyógyszerek megnövekedett plazmakoncentrációja ergotizmushoz vezethet (lásd 4.5 pont).

Együttadása szirolimusszal, mivel a vorikonazol szignifikánsan növelheti a szirolimusz plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).

A vorikonazol együttadása naloxegollal, amely egy CYP3A4-szubsztrát, mivel a naloxegol megnövekedett plazmakoncentrációja opoiodelvonási tüneteket okozhat (lásd 4.5 pont).

A vorikonazol együttadása tolvaptánnal, mivel az erős CYP3A4-inhibitorok (például a vorikonazol)

jelentősen megnövelik a tolvaptán plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).

A vorikonazol együttadása lurazidonnal, mivel a lurazidon-expozíció jelentős növekedése súlyos

mellékhatásokat válthat ki (lásd 4.5 pont).

Együttadása venetoklax-szal a venetoklax adagolásának kezdetén, illetve a venetoklax dózistitrálási szakasza alatt, mivel a vorikonazol valószínűleg szignifikánsan megnöveli a venetoklax plazmakoncentrációját és növeli a tumorlízis-szindróma kockázatát (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

Csak óvatosan szabad alkalmazni a vorikonazolt olyan betegeknek, akik más azolokra túlérzékenyek (lásd még 4.8 pont).

A kezelés időtartama

Az intravénás formával történő kezelés időtartama ne haladja meg a 6 hónapot. (lásd 5.3 pont).

Cardiovascularis rendszer

A vorikonazol‑kezelés a QTc-szakasz megnyúlásával járhat együtt. Ritkább esetekben torsade de pointes kialakulásáról is beszámoltak olyan vorikonazolt szedő betegek esetén, akik egyéb rizikófaktorral is rendelkeztek, mint pl. korábbi cardiotoxicus kemoterápia, cardiomyopathia, hypokalaemia és egyidejűleg szedett gyógyszerek, melyek additív hatásúak lehetnek. A vorikonazol óvatosan adandó potenciálisan proarrhythmiás állapotú betegeknek, mint például:

• Veleszületett vagy szerzett QTc-megnyúlás

• Cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség esetén

• Sinus bradycardia

• Fennálló szimptomatikus arrhythmiák

• Egyidejűleg szedett, ismerten QTc-szakasz megnyúlást okozó gyógyszerek. Elektrolit-zavarok – hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia – esetén a vorikonazol‑kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit-értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.2 pont). Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálat során egyszeri dózisú, a szokásos napi vorikonazol dózis négyszeresének hatását vizsgálták a QTc-szakaszra. Egyetlen vizsgálati alanynál sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec‑os küszöböt (lásd 5.1 pont).

Infúziós reakciók

Infúziós reakciókat, elsősorban a bőr kivörösödését és hányingert figyeltek meg az intravénás vorikonazol készítmény adása közben. A tünetek súlyosságától függően a kezelés megszakítását is számításba kell venni (lásd 4.8 pont).

Májtoxicitás

A klinikai vizsgálatok során a vorikonazollal való kezelés alatt súlyos májreakciók (beleértve a klinikailag manifeszt hepatitist, cholestasist és fulmináns ill. fatális májelégtelenséget is) fordultak elő. Reaktív jelenségek elsősorban súlyos alapbetegségben (túlnyomórészt rosszindulatú hematológiai betegségekben) szenvedők esetében fordultak elő. Átmeneti reaktív elváltozások, beleértve a hepatitist és sárgaságot, más azonosítható rizikófaktorral nem rendelkező betegek esetében fordultak elő. A májfunkciós zavarok a kezelés felfüggesztésekor általában reverzibilisnek bizonyultak (lásd 4.8 pont).

Májfunkció ellenőrzése

A vorikonazolt kapó betegeknél a hepatotoxicitást gondosan ellenőrizni kell. A klinikai teendők közé kell tartozzon a vorikonazol‑kezelés kezdetekor, valamint a kezelés első hónapjában legalább hetente a májfunkció laboratóriumi ellenőrzése (különösen a GOT és a GPT). A kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie, azonban ha az előnyök és a kockázatok értékelése alapján a kezelés folytatódik (lásd 4.2 pont), az ellenőrzés gyakorisága havonként egy alkalomra csökkenthető, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem változnak.

Ha a májfunkciós tesztek értéke jelentősen emelkedik, meg kell szakítani a vorikonazol‑kezelést, hacsak a kezelés által a betegre jelentett előnyök és kockázatok orvosi megítélése nem indokolja a kezelés folytatását.

A májfunkciót gyermekeknél és felnőtteknél is egyaránt ellenőrizni kell.

Súlyos dermatológiai mellékhatások

• Fototoxicitás
  Emellett a vorikonazol fototoxicitással – köztük olyan reakciókkal, mint például a szeplők, lentigo és keratosis actinica – és pseudoporphyriával társult. A vorikonazol-kezelés alatt az összes beteg, köztük a gyermekek, kerüljék a direkt napfény-expozíciót, és megfelelő intézkedések, mint védőruházat és magas faktorszámú fényvédőkrém alkalmazása javasolt.

• Bőr laphámsejtes carcinomája (SCC)
  A bőr laphámsejtes carcinomájáról (squamous cell carcinoma, továbbiakban SCC) (beleértve az in situ cutan SCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be olyan betegeknél, akik közül néhánynál korábban fototoxikus reakciókat jelentettek. Ha a fototoxikus reakciók jelentkeznek, multidiszciplináris konzultáció szükséges, és a beteget bőrgyógyászhoz kell utalni. A vorikonazol adásának abbahagyása és más gombaellenes szer alkalmazása mérlegelendő. Ha a vorikonazol-kezelést a fototoxicitással kapcsolatos elváltozások ellenére folytatják, akkor az esetleges premalignus elváltozások korai észlelése és kezelése érdekében szisztematikus és rendszeres bőrgyógyászati vizságlatot kell végezni. Premalignus bőrelváltzozások vagy laphámsejtes cacinoma diagnózisa esetén a vorikonazol-kezelést le kell állítani (lásd a Hosszan tartó kezelés résznél).

• Súlyos bőrreakciók
  A vorikonazol alkalmazásával kapcsolatban súlyos bőrreakciókat (severe cutaneous adverse reaction – SCAR), beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms – DRESS) jelentettek, amely életveszélyes vagy halálos lehet. A beteget szorosan obszerválni kell, ha bőrkiütések jelennek meg rajta, és a laesiok progressziója esetén a vorikonazol adását abba kell hagyni.

Mellékvesékkel kapcsolatos események

Mellékvese-elégtelenség reverzibilis eseteit jelentették azolokat – a vorikonazolt is beleértve – kapó betegeknél. Mellékvese-elégtelenséget jelentettek kortikoszteroidokkal együttesen vagy azok nélkül azolokat kapó betegeknél. A kortikoszteroidok nélkül azolokat kapó betegeknél a mellékveseelégtelenség a szteroidképződés azolok általi közvetlen gátlásával áll összefüggésben. A kortikoszteroidokat szedő betegeknél a metabolizmusukban bekövetkező, vorikonazollal összefüggő CYP3A4-gátlás túl magas kortikoszteroid-szinthez és mellékvese-szuppresszióhoz vezethet (lásd 4.5 pont). A kortikoszteroidokkal együttesen vorikonazolt kapó betegeknél jelentettek Cushing-szindrómát is következményes mellékvese-elégtelenséggel vagy anélkül.

A hosszan tartó vorikonazol- és kortikoszteroid- (beleértve az inhalációs kortikoszteroidokat, pl. budezonidot és intranasalis kortikoszteroidokat) kezelésben részesülő betegeket gondosan monitorozni kell mellékvesekéreg-károsodás tekintetében mind a kezelés alatt, mind a vorikonazol-kezelés leállításakor (lásd 4.5 pont). A betegeket tájékoztatni kell, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha kialakulnak a Cushing-szindróma vagy a mellékvese-elégtelenség jelei és tünetei.

Hosszan tartó kezelés

A 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb, hosszú távú expozíció (kezelés vagy profilaxis) esetén az előny-kockázat arány gondos mérlegelése szükséges, ezért a vorikonazol-expozíció korlátozásának érdekében az orvosoknak mérlegelniük kell a gyógyszer szükségességét (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Hosszan tartó vorikonazol-kezelés kapcsán a bőr laphámsejtes carcinomájáról (beleértve az in situ cutan SCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be.

Transzplantált betegeknél a fluorid- és alkalikus foszfatázszint emelkedésével járó, nem fertőzéses eredetű periostitisről számoltak be. Ha egy betegnél skeletalis eredetű fájdalom, valamint a periostitisnek megfelelő radiológiai eltérések alakulnak ki, multidiszciplináris konzultációt követően a vorikonazol adásának abbahagyása mérlegelendő.

Látással kapcsolatos mellékhatások

Hosszantartó, látással kapcsolatos mellékhatásokat, köztük homályos látást, látóideggyulladást és papillaoedemát jelentettek (lásd 4.8 pont).

Veseműködéssel kapcsolatos mellékhatások

Vorikonazollal kezelt súlyos betegeknél akut veseelégtelenséget figyeltek meg. Valószínű, hogy a vorikonazollal kezelt betegek egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszereket is kapnak, és fennállhatnak náluk további olyan körülmények is, amelyek csökkent veseműködést eredményezhetnek (lásd 4.8 pont).

Veseműködés ellenőrzése

A betegeknél ellenőrizni kell a normálistól eltérő veseműködés kialakulását. Ennek tartalmaznia kell laboratóriumi vizsgálatot, különös tekintettel a szérum kreatinin szintjére.

Hasnyálmirigy-működés ellenőrzése

A betegek, különösen az akut pancreatitis kockázatával bíró gyermekek [pl. kemoterápia, haematopoeticusőssejt-transzplantáció (HSCT) a közelmúltban] szoros ellenőrzése szükséges a vorikonazol-kezelés alatt. Az ilyen klinikai helyzetekben a szérum amiláz és lipáz ellenőrzését fontolóra lehet venni.

Gyermekek és serdülők

Két éven aluli gyermekek esetében az alkalmazás biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták (lásd 4.8 és 5.1 pontok). Vorikonazol adása gyermekeknek 2 éves kortól javasolt. Gyermekeknél és serdülőknél nagyobb gyakorisággal észleltek májenzim-emelkedést (lásd 4.8 pont). A májfunkciót mind gyermekek, mind felnőttek esetén ellenőrizni kell. Az orális biohasznosulás korlátozott mértékű lehet olyan 2‑12 év közötti gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.

• Súlyos dermatológiai mellékhatások (beleértve az SCC-t is)
  Gyermekek és serdülők körében magasabb a fototoxikus reakciók gyakorisága. Mivel SCC kialakulásáról érkeztek jelentések, szigorú fényvédelmi intézkedések szükségesek ebben a betegpopulációban. Azoknál a gyermekeknél, akiknél a napfény öregítő hatása által okozott elváltozások – pl. anyajegy és szeplők – jelentek meg, a napfény kerülése és bőrgyógyászati kontroll javasolt még a kezelés leállítása után is.

Profilaxis

A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (hepatotoxicitás, súlyos bőrreakciók, köztük fototoxicitás és SCC, súlyos vagy tartós látászavarok és periostitis) esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenes szerek alkalmazását.

Fenitoin (CYP2C9-szubsztrát és potens CYP450-enziminduktor)

A fenitoin vorikonazollal történő együttadásakor a fenitoin-szint gondos ellenőrzése javasolt. A vorikonazol és fenitoin együttadása kerülendő, kivéve ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Efavirenz (CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát)

Ha a vorikonazolt egyidejűleg adják efavirenzzel, a vorikonazol adagját 12 óránként 400 mg-ra kell emelni és az efavirenz adagját 24 óránként 300 mg-ra csökkenteni (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).

Glaszdegib (CYP3A4-szubsztrát)

A vorikonazol együttadása várhatóan megnöveli a glaszdegib plazmakoncentrációját és fokozza a QTc megnyúlásának kockázatát (lásd 4.5 pont). Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, gyakori EKG-monitorozás javasolt.

Tirozinkináz-gátlók (CYP3A4-szubsztrát)

A vorikonazol együttadása a CYP3A4 által metabolizált tirozinkináz-gátlókkal várhatóan megnöveli a tirozinkináz-gátlók plazmakoncentrációját és a nemkívánatos események kockázatát. Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, a tirozinkináz-gátló dózisának csökkentése és szoros klinikai monitorozás javasolt (lásd 4.5 pont).

Rifabutin (erős CYP450-enziminduktor)

A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta mellékhatások (pl. uveitis) gondos ellenőrzése javasolt. Vorikonazol és rifabutin együttadása kerülendő, kivéve ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Ritonavir (erős CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát)

A vorikonazol együttadása kis dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 100 mg) kerülendő, kivéve, ha a betegre vonatkozó előny/kockázat értékelése indokolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Everolimusz (CYP3A4-szubsztrát, Pgp-szubsztrát)

Vorikonazol és everolimusz együttesen történő alkalmazása nem javasolt, mert a vorikonazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz koncentrációját. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az erre a helyzetre vonatkozó adagolási javaslat megtételéhez (lásd 4.5 pont).

Metadon (CYP3A4-szubsztrát)

Vorikonazollal történő együttadásakor a metadonnal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás – beleértve a QTc idő megnyúlását – folyamatos monitorozása javasolt, mivel együttadásuk esetén megemelkedik a metadon szintje. A metadon dózisának csökkentése szükséges lehet (lásd 4.5 pont).

Rövid hatású ópiátok (CYP3A4-szubsztrátok)

Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az alfentanil, fentanil és egyéb, az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és a CYP3A4 által metabolizált rövid hatású ópiátok (pl. szufentanil) dózisának csökkentését fontolóra kell venni (lásd 4.5 pont). Mivel az alfentanil és vorikonazol egyidejű alkalmazásakor az alfentanil felezési ideje a 4-szeresére növekszik, és egy független, publikált vizsgálatban a vorikonazol fentanillal történő együttes alkalmazása a fentanil átlagos AUC_0‑∞‑értékének növekedését eredményezte, ezért az ópiátok alkalmazásával együttjáró mellékhatások (köztük a légzés hosszabb ideig tartó) gyakori ellenőrzésére lehet szükség.

Hosszú hatású ópiátok (CYP3A4-szubsztrát)

Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az oxikodon, és egyéb, a CYP3A4 által metabolizált hosszú hatású ópiátok (pl. hidrokodon) dózisának csökkentését mérlegelni kell. Az ópiátok alkalmazásával együttjáró mellékhatások gyakori ellenőrzésére lehet szükség (lásd 4.5 pont).

Flukonazol (CYP2C9-, CYP2C19-és CYP3A4-inhibitor)

Per os vorikonazol és per os flukonazol együttes alkalmazása egészséges önkénteseknél a vorikonazol C_max-és AUC_τ‑értékének jelentős megemelkedését eredményezte. A vorikonazol és flukonazol azon, csökkentett dózisait és/vagy adásának gyakoriságát, amely ezt a hatást kiküszöbölné, nem határozták meg. A vorikonazollal együttjáró mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követően alkalmazzák (lásd 4.5 pont).

Segédanyag(ok)

Ciklodextrin (hidroxipropilbetadex)

Az oldatos infúzióhoz való por ciklodextrineket tartalmaz (2500 mg ciklodextrin minden injekciós üvegben, ami 20 ml-ben oldva 125 mg/ml-nek felel meg), amelyek befolyásolhatják a hatóanyag és más gyógyszerek tulajdonságait (például toxicitását). A ciklodextrinek biztonsági szempontjait figyelembe vették a gyógyszerkészítmény fejlesztése és biztonsági értékelése során.

Nincs elegendő információ a ciklodextrinek 2 éven aluli gyermekekre kifejtet hatásáról. Emiatt minden esetben egyedi döntést kell hozni a betegre vonatkozó előny/kockázat arány figyelembevételével.

2 évesnél fiatalabb gyermekeknél az alacsonyabb glomeruláris funkció védelmet nyújt a vesetoxicitás ellen, de a ciklodextrinek magasabb vérszintjéhez vezethet.

Mivel a ciklodextrinek vesén keresztül választódnak ki, mérsékelt vagy súlyos vesefunkciós zavar esetén előfordulhat a ciklodextrinek akkumulációja (lásd 4.2 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vorikonazolt a citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és a CYP3A4 metabolizálják és a vorikonazol gátolja ezek aktivitását. Ezen izoenzimek gátlói és induktorai növelhetik, illetve csökkenthetik a vorikonazol plazmakoncentrációját és a vorikonazol növelheti azoknak az anyagoknak a plazmaszintjét, amelyeket ezek a CYP450 izoenzimek metabolizálnak, különösen a CYP3A4 által metabolizált hatóanyagok esetében, mivel a vorikonazol egy erős CYP3A4-gátló, bár az AUC-értékek növekedése szubsztrátfüggő (lásd az alábbi táblázatot).

Egyéb jelzés hiányában a gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó vizsgálatokat egészséges felnőtt férfi önkéntesekkel végezték, a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig többszöri adagolást alkalmazva, naponta kétszer 200 mg per os vorikonazollal. Ezek az eredmények más populációkra és alkalmazási módokra is érvényesek.

A vorikonazol óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a QTc-szakasz megnyúlását okozzák. Amennyiben fennáll annak lehetősége is, hogy a vorikonazol megemeli a CYP3A4 izoenzimek által metabolizált anyagok szintjét (egyes antihisztaminok, kinidin, ciszaprid, pimozid és ivabradin), akkor az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd alább, illetve 4.3 pont).

Kölcsönhatási táblázat

Az alábbi táblázat a vorikonazol és más gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat sorolja fel. A nyilak iránya az egyes farmakokinetikai paraméterek esetén azon alapul, hogy a geometriai átlagarányok 90%-os konfidencia szintje a 80‑125% tartományon belül (↔), az alá (↓) vagy fölé (↑) esik. A csillag jelölés (*) a kétirányú kölcsönhatást mutatja. Az AUC_τ, AUC_t és AUC_0-∞ sorrendben a görbe alatti területet mutatja az adagolási intervallumban, nulla időponttól a kimutathatóságig eltelt időig, valamint a nulla időponttól a végtelenig.

A táblázatban található kölcsönhatások a következő sorrendben kerülnek ismertetésre: ellenjavallatok, a dózis módosítását és gondos klinikai és/vagy biológiai monitorozást igénylők, és végül a farmakokinetikailag nem jelentős kölcsönhatások, de amelyeknek klinikai jelentőségük lehet ezen a terápiás területen.

Gyógyszerkészítmény [Kölcsönhatás mechanizmusa]	Kölcsönhatás Geometriai átlagarányok (%)	Ajánlások az együttes alkalmazásra
Asztemizol, ciszaprid, pimozid, kinidin, terfenadin és ivadradin [CYP3A4-szubsztrátok]	Bár nem vizsgálták, ezeknek a gyógyszereknek az emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúláshoz és ritka esetben torsades de pointes-hez vezethet.	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Karbamazepin és hosszú hatású barbiturátok (például: fenobarbitál vagy mefobarbitál) [erős CYP450-induktorok]	Bár nem vizsgálták, a karbamazepin és a hosszú hatású barbiturátok várhatóan szignifikánsan csökkentik a vorikonazol plazmakoncentrációját.	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Efavirenz (nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátló) [CYP450-induktor, CYP3A4-inhibitor és szubsztrát] Naponta egyszer 400 mg efavirenz naponta kétszer 200 mg vorikonazollal együtt alkalmazva* Naponta egyszer 300 mg efavirenz naponta kétszer 400 mg vorikonazollal együtt alkalmazva*	Efavirenz Cmax ↑ 38% Efavirenz AUCτ ↑ 44% Vorikonazol Cmax ↓ 61% Vorikonazol AUCτ ↓ 77% Összehasonlítva naponta egyszer 600 mg efavirenz alkalmazásával, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUCτ ↑ 17% Összehasonlítva naponta kétszer 200 mg vorikonazol alkalmazásával, Vorikonazol Cmax ↑ 23% Vorikonazol AUCτ ↓ 7%	Standard dózisú vorikonazol és naponta egyszer 400 mg vagy azt meghaladó dózisú efavirenz együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A vorikonazolt lehet együttadni efavirenzzel, ha a vorikonazol fenntartó adagját naponta kétszer 400 mg-ra emelik, és az efavirenz adagját naponta egyszeri 300 mg-ra kell csökkentik. Ha a vorikonazol kezelést abbahagyják, az efavirenz kezdeti adagját vissza kell állítani (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Ergot alkaloidok (például ergotamin és dihidroergotamin) [CYP3A4-szubsztrátok]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol várhatóan növeli az ergot alkaloidok plazmakoncentrációját és ergotizmushoz vezethet.	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Lurazidon [CYP3A4-szubsztrát]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg jelentősen növeli a lurazidon plazmakoncentrációját.	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Naloxegol [CYP3A4-szubsztrát]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg jelentősen növeli a naloxegol plazmakoncentrációját.	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Rifabutin [erős CYP450-induktor] 300 mg naponta egyszer	Vorikonazol Cmax ↓ 69% Vorikonazol AUCτ ↓ 78%	A rifabutin és vorikonazol együttes alkalmazása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot. A vorikonazol fenntartó adagja intravénás alkalmazásnál naponta kétszer 5 mg/kg-ra, illetve per os alkalmazásnál naponta kétszer 200 mg-ról per os naponta kétszer 350 mg-ra emelhető (40 kg alatti betegek esetében per os naponta kétszer 100 mg-ról per os naponta kétszer 200 mg-ra) (lásd 4.2 pont). A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta mellékhatások (pl. uveitis) gondos ellenőrzése javasolt.
300 mg naponta egyszer (együttadva vorikonazollal: 350 mg naponta kétszer)* 300 mg naponta egyszer (együttadva vorikonazollal: 400 mg naponta kétszer)*	Naponta kétszer 200 mg vorikonazolhoz képest, Vorikonazol Cmax ↓ 4% Vorikonazol AUCτ ↓ 32% Rifabutin Cmax ↑ 195% Rifabutin AUCτ ↑ 331% Összehasonlítva naponta kétszer 200 mg vorikonazol alkalmazásával, Vorikonazol Cmax ↑ 104% Vorikonazol AUCτ ↑ 87%
Rifampicin (naponta egyszer 600 mg) [erős CYP450-induktor]	Vorikonazol Cmax ↓ 93% Vorikonazol AUCτ ↓ 96%	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Ritonavir (proteáz inhibitor) [erős CYP450-induktor; CYP3A4-inhibitor és -szubsztrát] Nagy dózis (naponta kétszer 400 mg) Alacsony dózis (naponta kétszer 100 mg)*	Ritonavir Cmax és AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↓ 66% Vorikonazol AUCτ ↓ 82% Ritonavir Cmax ↓ 25% Ritonavir AUCτ ↓13% Vorikonazol Cmax ↓ 24% Vorikonazol AUCτ ↓ 39%	A vorikonazol és nagy dózisú ritonavir együttadása (naponta kétszer 400 mg és annál nagyobb adag) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Vorikonazol és alacsony dózisú ritonavir (naponta kétszer 100 mg) együttes alkalmazása kerülendő, kivéve, ha az előny/kockázat értékelése indokolja a vorikonazol alkalmazását.
Közönséges orbáncfű [CYP450-induktor, Pgp induktor] naponta háromszor 300 mg (együttadva egyszeri 400 mg vorikonazollal)	Egy független, publikált vizsgálatban, Vorikonazol AUC0−∞ ↓ 59%	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Tolvaptán [CYP3A-szubsztrát]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg jelentősen növeli a tolvaptán plazmakoncentrációját.	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Venetoklax [CYP3A-szubsztrát]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg szignifikánsan növeli a venetoklax plazmakoncentrációját.	A vorikonazol együttes alkalmazása ellenjavallt a venetoklax adagolásának kezdetén, illetve a venetoklax dózistitrálási szakasza alatt (lásd 4.3 pont). Állandó napi dózis esetén szükség van a venetoklax dózisának csökkentésére a felírási segédlet utasításai szerint; szoros monitorozás javasolt a toxicitás jelei tekintetében.
Flukonazol (naponta egyszer 200 mg) [CYP2C9-, CYP2C19-és CYP3A4-inhibitor]	Vorikonazol Cmax ↑ 57% Vorikonazol AUCτ ↑ 79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND	A vorikonazol és flukonazol azon, csökkentett dózisait és/vagy alkalmazásának gyakoriságát, ami ezt a hatást kiküszöbölhetné, nem határozták meg. A vorikonazollal együttjáró mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követően alkalmazzák.
Fenitoin [CYP2C9-szubsztrát és erős CYP450-induktor] Naponta egyszer 300 mg Naponta egyszer 300 mg (együttes alkalmazása naponta kétszer 400 mg vorikonazollal)*	Vorikonazol Cmax ↓ 49% Vorikonazol AUCτ ↓ 69% Fenitoin Cmax ↑ 67% Fenitoin AUCτ ↑ 81% Együttes alkalmazása naponta kétszer 200 mg vorikonazollal, Vorikonazol Cmax ↑ 34% Vorikonazol AUCτ ↑ 39%	A vorikonazol és fenitoin együttes alkalmazása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot. A fenitoin és vorikonazol együttes alkalmazásakor a fenitoin plazmaszintjének gondos ellenőrzése javasolt. A fenitoin alkalmazható a vorikonazollal egyidejűleg, ha a vorikonazol fenntartó dózisát intravénásan naponta kétszeri 5 mg/ttkg-ra, vagy per os naponta kétszer 200 mg-ról 400 mg-ra (40 kg alatti betegek esetében naponta per os kétszer 100 mg-ról kétszer 200 mg-ra) emelik (lásd 4.2 pont).
Flukloxacillin [CYP450-induktor]	A plazma vorikonazol-koncentrációjának jelentős csökkenéséről számoltak be.	Ha a vorikonazol és a flukloxacillin egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, monitorozni kell a vorikonazol hatásosságának lehetséges csökkenését (például terápiás gyógyszerszint-monitorozással); szükség lehet a vorikonazol dózisának növelésére.
Letermovir [CYP2C9- és CYP2C19-induktor]	Vorikonazol Cmax ↓ 39% Vorikonazol AUC0-12 ↓ 44% Vorikonazol C12 ↓ 51%	Ha a vorikonazol és a letermovir együttes alkalmazása nem kerülhető el, monitorozni kell a vorikonazol hatásosságának csökkenését.
Glaszdegib [CYP3A4-szubsztrát]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a glaszdegib plazmakoncentrációját és fokozza a QTc megnyúlásának kockázatát.	Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, gyakori EKG-monitorozás javasolt (lásd 4.4 pont).
Tirozinkináz-gátlók (pl. axitinib, bozutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dazatinib, nilotinib, szunitinib, ibrutinib, ribociklib) [CYP3A4-szubsztrátok]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a CYP3A4 által metabolizált tirozinkináz-gátlók plazmakoncentrációját.	Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, javasolt a tirozinkináz-gátló dózisának csökkentése (lásd 4.4 pont).
Antikoagulánsok Warfarin (30 mg egyszeri dózis együttadva naponta kétszer 300 mg vorikonazollal [CYP2C9-szubsztrát] Egyéb orális antikoagulánsok (pl. fenprokumon, acenokumarol) [CYP2C9- és CYP3A4-szubsztrátok]	A protrombin idő maximális növekedése megközelítőleg kétszeres volt. Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a kumarinok plazmakoncentrációját és ezért a protrombin időt is.	A protrombin idő és egyéb megfelelő antikoagulációs tesztek gondos ellenőrzése javasolt, és az antikoagulánsok dózisát az eredményeknek megfelelően módosítani kell.
Ivakaftor [CYP3A4-szubsztrát]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli az ivakaftor plazmakoncentrációját a mellékhatások fokozott kockázata mellett.	Az együttadás alatt javasolt az ivakaftor dózisának csökkentése.
Benzodiazepinek ( [CYP3A4-szubsztrátok] Midazolám (egyetlen 0,05 mg/ttkg-os iv. adagban) Midazolám (egyetlen 7,5 mg-os per os adagban) Egyéb benzodiazepinek (pl. triazolám, alprazolám)	Egy független, publikált vizsgálatban, Midazolám AUC0−∞  3,7-szeres Egy független, publikált vizsgálatban, Midazolám Cmax  3,8-szoros Midazolám AUC0−∞  10,3-szoros Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a CYP3A4 által metabolizált egyéb benzodiazepinek plazmaszintjét, ami a szedatív hatás megnyúlásához vezethet.	Az együttadás alatt meg kell fontolni a benzodiazepinek dózisának csökkentését.
Immunszuppresszánsok [CYP3A-szubsztrátok] Szirolimusz (2 mg egyszeri dózis) Everolimusz [P-gp-szubsztrát is] Ciklosporin (stabil állapotú vesetranszplantált betegeknél tartós ciklosporin-kezelésben) Takrolimusz (0,1 mg/kg egyszeri dózis)	Egy független, publikált tanulmányban, Szirolimusz Cmax ↑ 6,6-szeres Szirolimusz AUC0−∞ ↑ 11-szeres Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg jelentősen növeli az everolimusz plazmakoncentrációját. Ciklosporin Cmax ↑ 13% Ciklosporin AUCτ ↑ 70% Takrolimusz Cmax ↑ 117% Takrolimusz AUCt ↑ 221%	A vorikonazol és szirolimusz együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Vorikonazol és everolimusz együttes alkalmazása nem javasolt, mert a vorikoazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz koncentárcióját (lásd 4.4 pont). A vorikonazol-kezelés kezdetekor ciklosporinnal kezelt betegeknél a ciklosporin dózis felére csökkentése és a ciklosporin-szint gondos ellenőrzése javasolt. A megemelkedett ciklosporin-szintet nephrotoxicitással hozták kapcsolatba. A vorikonazol-kezelés befejezésekor a ciklosporin-szintet gondosan ellenőrizni, és a dózist szükség szerint emelni kell. A vorikonazol-kezelés kezdetekor takrolimusszal kezelt betegeknél a takrolimusz dózis harmadára való csökkentése és a takrolimusz-szint gondos ellenőrzése javasolt. A megemelkedett takrolimusz-szintet nephrotoxicitással hozták kapcsolatba. A vorikonazol-kezelés befejezésekor a takrolimusz-szintet gondosan ellenőrizni kell, és a dózist szükség szerint emelni kell.
Hosszú hatású ópiátok [CYP3A4-szubsztrátok] Oxikodon (10 mg egyszeri dózis)	Egy független, publikált tanulmányban, Oxikodon Cmax ↑ 1,7-szeres Oxikodon AUC0−∞ ↑ 3,6-szeres	Az oxikodon és a CYP3A4 által metabolizált hosszú hatású ópiátok (pl. hidrokodon) dózisának csökkentése vállhat szükségessé. Az ópiátokhoz társuló mellékhatások gyakori ellenőrzése javasolt.
Metadon (naponta egyszer 32‑100 mg) [CYP3A4-szubsztrát]	R-metadon (aktív) Cmax ↑ 31% R-metadon (aktív) AUCτ ↑ 47% S-metadon Cmax ↑ 65% S-metadon AUCτ ↑ 103%	A metadonnal összefüggő mellékhatások és toxicitás –beleértve a QTc-szakasz megnyúlását – folyamatos monitorozása ajánlott az együttadás során. A metadon dózisának csökkentése szükséges lehet.
Nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) [CYP2C9-szubsztrátok] Ibuprofén (400 mg egyszeri adag) Diklofenák (50 mg egyszeri adag)	S-Ibuprofén Cmax ↑ 20%S-Ibuprofén AUC0−∞ ↑ 100% Diklofenák Cmax ↑ 114% Diklofenák AUC0−∞ ↑ 78%	Az NSAID-okhoz társuló mellékhatások és toxicitás gyakori ellenőrzése javasolt. Az NSAID-ok dózisának módosítása szükséges lehet.
Omeprazol (40 mg naponta egyszer)* [CYP2C19-inhibitor; CYP2C19-és CYP3A4-szubsztrát]	Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol AUCτ ↑ 280% Vorikonazol Cmax ↑ 15% Vorikonazol AUCτ ↑ 41% A vorikonazol egyéb CYP2C19-szubsztrát protonpumpa gátlók metabolizmusát is gátolhatja és ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját is megnövelheti.	A vorikonazol dózis módosítására nincs szükség. A vorikonazol-kezelés kezdetén a 40 mg és afeletti dózisban már omeprazollal kezelt betegeknél az omeprazol dózisát a felére kell csökkenteni.
Orális fogamzásgátlók* [CYP3A4-szubsztrát; CYP2C19-inhibitor] 1 mg noretiszteron és 0,035 mg etinilösztradiol naponta egyszer	Etinilösztradiol Cmax ↑ 36% Etinilösztradiol AUCτ ↑ 61% Noretiszteron Cmax ↑ 15% Noretiszteron AUCτ ↑ 53% Vorikonazol Cmax ↑ 14% Vorikonazol AUCτ ↑ 46%	Az orális fogámzásgátlókkal összefüggő mellékhatások gyakori ellenőrzése javasolt.
Rövid hatású ópiátok [CYP3A4-szubsztrátok] Alfentanil (20 μg/kg egyszeri adag, egyidejűleg alkalmazott naloxonnal) Fentanil (5 μg/kg egyszeri adag)	Egy független, publikált tanulmányban, Alfentanil AUC0−∞ ↑ 6-szoros Egy független, publikált tanulmányban, Fentanil AUC0−∞ ↑ 1,34-szeres	A vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az alfentanil, fentanil, valamint az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és CYP3A4 által metabolizált rövid hatású ópiátok (pl. szufentanil) dózisának csökkentését fontolóra kell venni. A légzésdepresszió és egyéb, az ópiátokhoz társuló mellékhatások hosszabb ideig tartó és gyakori ellenőrzése javasolt.
Sztatinok (pl. lovasztatin) [CYP3A4-szubsztrátok]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a CYP3A4 által metabolizált sztatinok plazmaszintjét, ami rhabdomyolysishez vezethet.	Ha a vorikonazol és a CYP3A4 által metabolizált sztatinok együttes alkalmazása nem kerülhető el, meg kell fontolni a sztatin dózisának csökkentését.
Szulfonilurea származékok (pl. tolbutamid, glipizid és gliburid) [CYP2C9-szubsztrátok]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol várhatóan növeli a szulfanilurea származékok plazmaszintjét és ezért hypoglykaemiát okozhat.	Az együttadás alatt a vércukorszint gondos ellenőrzése javasolt. Az együttadás alatt meg kell fontolni a szulfanilurea származékok dózisának módosítását.
Vinka alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) [CYP3A4-szubsztrátok]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a vinka alkaloidok plazmaszintjét és neurotoxicitáshoz vezethet.	Az együttadás alatt meg kell fontolni a vinka alkaloidok dózisának módosítását.
Egyéb HIV‑proteáz gátlók (pl. szakvinavir, amprenavir és nelfinavir)* [CYP3A4-szubsztrátok és inhibitorok]	Klinikai vizsgálatokat nem végeztek. In vitro vizsgálatok mutatják, hogy a vorikonazol gátolhatja a HIV-proteáz gátlók metabolizációját és azt, hogy a vorikonazol metabolizációját gátolhatják a HIV-proteáz gátlók.	Együttadásakor az esetleges gyógyszertoxicitás megjelenése, illetve a hatás elmaradása miatt gondosan ellenőrizni kell és szükséges lehet a dózis módosítása.
Egyéb nem nukleozid típusú reverz transzkriptáz gátlók (NNRTI-k) (pl. delavirdin, nevirapin)* [CYP3A4-szubsztrátok, inhibitorok vagy CYP450-induktorok]	Klinikai vizsgálatokat nem végeztek. In vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a NNRTI-k gátolhatják a vorikonazol metabolizációját és a vorikonazol gátolhatja az NNRTI-k metabolizációját. Az efavirenz vorikonazolra gyakorolt hatása alapján az NNRTI-k indukálhatják a vorikonazol metabolizációját.	A vorikonazol és az NNRTI-k együttadásakor a betegeket az esetleges gyógyszertoxicitás megjelenése, illetve a hatás elmaradása miatt gondosan ellenőrizni kell, és a dózis módosítására lehet szükség.
Tretinoin [CYP3A4 szubsztrát]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a tretinoin koncentárcióját és fokozatja a mellékhatások kockázatát (pseudotumor cerebri, hypercalcaemia).	A vorikonazol-kezelés alatt és annak abbahagyása után is javasolt a tretinoin dózisának módosítása.
Cimetidin (400 mg naponta kétszer) [nem specifikus CYP450-inhibitor és emeli a gyomor pH-t]	Vorikonazol Cmax ↑ 18% Vorikonazol AUCτ ↑ 23%	Dózismódosításra nincs szükség.
Digoxin (0,25 mg naponta egyszer) [Pgp-szubsztrát]	Digoxin Cmax ↔ Digoxin AUCτ ↔	Dózismódosításra nincs szükség.
Indinavir (800 mg naponta háromszor) [CYP3A4-inhibitor és -szubsztrát]	Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↔ Vorikonazol AUCτ ↔	Dózismódosításra nincs szükség.
Makrolid antibiotikumok Eritromicin (1 g naponta kétszer) [CYP3A4-inhibitor] Azitromicin (500 mg naponta egyszer)	Vorikonazol Cmax és AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax és AUCτ ↔ Vorikonazolnak sem az eritromicinre, sem az azitromicinre gyakorolt hatása nem ismert.	Dózismódosításra nincs szükség.
Mikofenolsav (1 g egyszeri dózis) [UDP-glükuronil transzferáz szubsztrát]	Mikofenolsav Cmax ↔ Mikofenolsav AUCt ↔	Dózismódosításra nincs szükség.
Kortikoszteroidok Prednizolon (60 mg egyszeri dózis) [CYP3A4-szubsztrát]	Prednizolon Cmax ↑ 11% Prednizolon AUC0−∞ ↑ 34%	Dózismódosításra nincs szükség. A hosszantartó vorikonazol- és kortikoszteroid- (beleértve az inhalációs kortikoszteroidokat, pl. budezonidot és intranasalis kortikoszteroidokat) kezelésben részesülő betegeket gondosan monitorozni kell mellékvesekéregkárosodás tekintetében mind a kezelés alatt, mind a vorikonazol-kezelés leállításakor (lásd 4.4 pont).
Ranitidin (150 mg naponta kétszer) [növeli a gyomor pH-t]	Vorikonazol Cmax és AUCτ ↔	Dózismódosításra nincs szükség.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a vorikonazol terhes nőknél való alkalmazására vonatkozóan.

Állatokon végzett kísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A lehetséges kockázat emberre nézve nem ismert.

A vorikonazolt nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha az anyai előny egyértelműen felülmúlja az esetleges magzati kockázatot.

Fogamzóképes korú nők

A fogamzóképes korú nőknek a kezelés alatt mindig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Szoptatás

A vorikonazol kiválasztódását az anyatejbe nem vizsgálták. A vorikonazol kezelés megkezdésekor a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

Egy állatokon végzett kísérletben sem a hím, sem a nőstény patkányokon nem mutatták ki a termékenység károsodását (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A vorikonazol mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Átmeneti és reverzibilis látászavarokat okozhat, beleértve a homályos látást, a megváltozott/fokozott vizuális érzékelést és/vagy fotofóbiát. Ezen tünetek jelentkezésekor a betegnek kerülnie kell a potenciálisan veszélyes feladatok végzését, mint például a vezetés vagy a gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Biztonságossági profil összefoglalása

A vorikonazol felnőttekre vonatkozó biztonságossági jellemzőit több mint 2000 személyt (ezek közül 1603 felnőtt beteg terápiás klinikai vizsgálatokban vett részt), valamint további 270, profilaktikus klinikai vizsgálatban részt vevő felnőttet tartalmazó integrált biztonságossági adatbázisra alapozzuk. Ez heterogén populáció, melyben malignus hematológiai betegségben szenvedők, oesophagealis candidiasisban és refrakter gombás fertőzésekben szenvedő HIV fertőzöttek, nem neutropéniás candidaemias ill. aspergillosisos betegek valamint egészséges önkéntesek is találhatók.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a látáskárosodás, láz, kiütés, hányás, émelygés, hasmenés, fejfájás, perifériás ödéma, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, légzési distressz és hasi fájdalom voltak.

Ezek a mellékhatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Nem mutatkozott klinikailag jelentős különbség, ha a vizsgálat biztonságossági adatait kor, rassz vagy nem szerint elemezték.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Mivel a vizsgálatok többsége nyílt jellegű volt, az alábbi táblázat szervrendszerenként csoportosítva tartalmaz minden ok-okozati viszonyban lévő mellékhatást és azok gyakorisági kategóriáit 1873 felnőtt összevont terápiás (1603) és profilaktikus (270) vizsgálatok adatai alapján.

A gyakorisági kategóriák az alábbiak szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100‑<1/10), nem gyakori (≥1/1000‑<1/100) és ritka (≥1/10 000‑<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Vorikonazollal kezelt egyéneknél jelentett nemkívánt hatások:

Szervrendszer	Nagyon gyakori ≥1/10	Gyakori ≥1/100‑<1/10	Nem gyakori ≥1/1000‑<1/100	Ritka ≥1/10 000‑<1/1000	Nem ismert gyakoriságú (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések		sinusitis	colitis pseudomembranosa
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)					laphámsejtes carcinoma* (beleértve az in situ cutan SCC-t vagy Bowen-kórt is)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		agranulocytosis1, pancytopenia, thrombocytopenia2, leukopenia, anaemia	csontvelő-elégtelenség, lymphadenopathia, eosinophilia	disszeminált intravascularis coagulatio
Immunrendszeri betegségek és tünetek			túlérzékenység	anaphylactoid reakció
Endokrin betegségek és tünetek			mellékvese-elégtelenség, hypothyreosis	hyperthyrosis
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek	peripheriás oedema	hypoglykaemia, hypokalaemia, hyponatraemia
Pszichiátriai kórképek		depresszió, hallucináció, szorongás, insomnia, agitáció, zavart állapot
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	convulsio, ájulás, tremor, fokozott izomtónus3, paraesthesia, somnolentia, szédülés	agyödéma, encephalopathia4, extrapyramidalis zavar5, perifériás neuropathia, ataxia, hypaesthesia, ízérzészavar	hepaticus encephalopathia, Guillain–Barre szindróma, nystagmus
Szembetegségek és szemészeti tünetek	látáskárosodás6	retinalis vérzés	látóideg rendellenesség7, papillaoedema8, oculogyriás krízis, diplopia, scleritis, blepharitis	opticus atrophia, cornea homály
A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei			halláscsökkenés, vertigo, tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		supraventricularis arrhythmia, tachycardia, bradycardia	kamrafibrilláció, kamrai extrasystolék, kamrai tachycardia, elektrokardiogramon QT megnyúlás, supraventricularis tachycardia	torsades de pointes, teljes atrioventricularis blokk, szárblokk, nodalis ritmus
Érbetegségek és tünetek		hypotensio, phlebitis	thrombophlebitis, lymphangitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	respiratorikus distressz9	akut légzési distress szindróma, tüdőödéma
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasmenés, hányás, hasi fájdalom, émelygés	cheilitis, dyspepsia, székrekedés, gingivitis	peritonitis, pancreatitis, nyelvduzzanat, duodenitis, gastroenteritis, glossitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	kóros májfunkciós vizsgálati eredmények	icterus, cholestaticus icterus, hepatitis10	májelégtelenség, hepatomegalia, cholecystitis, cholelithiasis
A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei	bőrkiütés	exfoliatív dermatitis, alopecia, maculopapularis bőrkiütés, pruritus, erythema	Stevens–Johnson-szindróma8, fototoxicitás, purpura, urticaria, allergiás dermatitis, papuláris bőrkiütés, macularis bőrkiütés, ekcéma	toxicus epidermalis necrolysis8, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)8, angiooedema, keratosis actinica*, pseudoporphyria, erythema multiforme, psoriasis, gyógyszerkiütés	cutan lupus erythematosus* szeplők*, lentigo*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		hátfájdalom	arthritis		periostitis*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		akut veseelégtelenség, haematuria	renalis tubularis necrosis, proteinuria, nephritis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	láz	mellkasi fájdalom, arcoedema11, asthenia, hidegrázás	reakció az infúzió helyén, influenzaszerű betegség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		emelkedett kreatininszint a vérben	a vér karbamid-szintjének emelkedése, a vér koleszterin­szintjének emelkedése

*A forgalomba hozatalt követően azonosított gyógyszer okozta mellékhatás

¹ Beleértve: lázas neutropenia és neutropenia is.

² Beleértve: immun thrombocytopeniás purpura is.

³ Beleértve: tarkómerevség és tetania is.

⁴ Beleértve: hypoxiás-ischaemiás encephalopathia és metabolikus encephalopathia is.

⁵ Beleértve: akathisia és parkinsonismus is.

⁶ Lásd a „Látáskárosodás” című bekezdést a 4.8 pontban.

⁷ A forgalomba hozatal után beszámoltak hosszan tartó opticus neuritisről. Lásd 4.4 pont.

⁸ Lásd 4.4 pont.

⁹ Beleértve: nehézlégzés és terheléses nehézlégzés is.

¹⁰ Beleértve: gyógyszer által okozott májkárosodás, toxikus hepatitis, hepatocellularis károsodás és hepatotoxicitás is.

¹¹ Beleértve: periorbitalis oedema, ajak oedema és szájüregi oedema is.

Egyes mellékhatások leírása

Látáskárosodások

Klinikai vizsgálatokban a vorikonazollal kapcsolatban nagyon gyakoriak voltak a látáskárosodások (beleértve: homályos látás, fénykerülés, chloropsia, chromatopsia, színvakság, cyanopsia, szembetegség, gyűrűk látása a fényforrások körül, hemeralopia, oscillopsia, photopsia, scotoma scintillans, csökkent látásélesség, látási fényesség, látótér defectus, üvegtesti homályok és xanthopsia is). Ezek a látáskárosodások átmenetiek és teljes mértékben visszafordíthatók voltak, többségükben 60 percen belül spontán megszűntek, továbbá klinikailag szignifikáns, hosszútávú, a látásra gyakorolt hatások nem voltak megfigyelhetőek. Bizonyított, hogy a vorikonazol dózisok ismétlésével ez a hatás gyengül. A látáskárosodások általában enyhék voltak, ritkán vezettek a kezelés megszakításához, hosszútávú következménnyel pedig nem jártak. A látáskárosodások a nagyobb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatók kapcsolatba.

A hatásmechanizmus ismeretlen, támadáspontja azonban valószínűleg a retinán belül van. Egészséges önkénteseken vizsgálva a vorikonazolnak a retina működésére kifejtett hatását, a vorikonazol csökkentette az elektroretinogram (ERG) hullám amplitudóját. Az ERG az elektromos impulzusokat méri a retinában. Az ERG változások a 29 napos kezelés során nem fokozódtak tovább, és a vorikonazol kezelés befejezésével teljes mértékben visszaállt az eredeti állapot.

A forgalomba hozatalt követően jelentések érkeztek hosszan tartó vizuális nemkívánatos eseményekről (lásd 4.4 pont).

Dermatológiai reakciók

A klinikai vizsgálatok során a dermatológiai reakciók nagyon gyakoriak voltak a vorikonazollal kezelt betegek körében, de ezek a betegek valamilyen súlyos alapbetegségben szenvedtek, és több különböző gyógyszert szedtek egyszerre. A kiütések többsége enyhe-közepesen súlyos volt. A vorikonazol-kezelés alatt a betegnél súlyos bőrreakciók (SCAR) alakultak ki, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) (nem gyakori), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) (ritka), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) (ritka) és az erythema multiformét (ritka) is (lásd 4.4 pont).

Ha a betegen kiütések jelennek meg, gondos ellenőrzésre van szükség, és ha a laesiók progrediálnak, meg kell szakítani a vorikonazol adását. Fényérzékenységi reakciókat - például szeplők, lentigo és keratosis actinica - jelentettek, különösen hosszantartó kezelés esetén (lásd 4.4 pont).

A bőr laphámsejtes carcinomájáról (beleértve az in situ cutan SCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be olyan betegeknél, akik hosszantartó vorikonazol-kezelésben részesültek, mechanizmusát még nem határozták meg (lásd 4.4 pont).

Májfunkciós tesztek

A vorikonazol klinikai vizsgálatai során a normálérték felső határát több mint 3-szorosan meghaladó (nemkívánatos eseményt nem feltétlenül okozó) transzamináz-emelkedések összes előfordulása a vorikonazolt kapott felnőttek körében 18,0% (319/1768), a gyermekek körében 25,8% (73/283) volt, a terápiás és profilaktikus alkalmazások adatainak összesítése szerint. A májfunkciós értékek rendellenességei a magasabb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatóak kapcsolatba. A rendellenes májfunkciós értékek az esetek túlnyomó részében normalizálódtak a kezelés során dózismódosítás nélkül vagy dózismódosítást, illetve a kezelés megszakítását követően. A vorikonazolt egyéb súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél kapcsolatba hozták súlyos májtoxicitás kialakulásával. Ezek között előfordult sárgaság, hepatitis és halált okozó májelégtelenség is (lásd 4.4 pont).

Infúziós szövődmények

Egészséges egyénekben a vorikonazol intravénás gyógyszerformájának infundálása során előfordultak anafilaxiás típusú reakciók, mint bőrpír, láz, izzadás, tachycardia, mellkasi szorítás, légszomj, ájulás, hányinger, viszketés és bőrkiütés. A tünetek rögtön az infúzió kezdetekor jelentkeztek (lásd a 4.4 pont).

Profilaxis

Egy nyílt, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, amelyben felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető IFI (invazív gombás fertőzés) nélküli, allogén HSCT-recipiensek elsődleges profilaxisaként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlították össze, a betegek 39,3%-nál jelentették a vorikonazol nemkívánatos események miatti végleges leállítását az itrakonazol kar betegeinek 39,6%-val szemben. A kezelés során kialakult hepatikus nemkívánatos események miatt a vizsgálati gyógyszer végleges leállítására került sor a vorikonazolt kapó betegek közül 50 (21,4%) és az itrakonazolt kapó betegek közül 18 betegnél (7,1%).

Gyermekek és serdülők

A vorikonazol biztonságosságát 288, 2 és 12 év közötti (169), illetve 12 és 18 év közötti (119) gyermeken vizsgálták, akik profilaktikus céllal (183), illetve terápiás céllal (105) kaptak vorikonazolt klinikai vizsgálatokban. A vorikonazol biztonságosságát további 158, 2–12 éves korú gyermek részvételével vizsgálták méltányossági alapon kiterjesztett használati programok keretében. Összességében, a vorikonazol biztonságossági profilja a gyermek populációban a felnőttekéhez volt hasonló. Azonban a felnőttekkel összehasonlítva, a gyermekgyógyászati betegeknél a klinikai vizsgálatokban egy, a nemkívánatos eseményként jelentett májenzim-emelkedés nagyobb gyakoriságára irányuló tendencia volt megfigyelhető (a transzamináz-emelkedés gyermekeknél 14,2%-ban, míg felnőtteknél 5,3%-ban fordult elő). A forgalomba hozatalt követő adatok alapján a bőrreakciók (különösen az erythema) előfordulása gyakoribb lehet a gyermekkorú betegeknél, mint a felnőtteknél. Egy méltányossági alapon kiterjesztett használati program keretében, ahol 22, 2 évnél fiatalabb beteg kapott vorikonazolt, az alábbi mellékhatásokat (nem zárható ki az összefüggés a vorikonazollal) jelentették: fényérzékenységi reakció (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1), emelkedett bilirubinérték (1), májenzimek emelkedése (1), bőrkiütés (1) és papillaoedema (1). A forgalomba hozatalt követően vannak pancreatitisről szóló beszámolók gyermekkorú betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során három esetben fordult elő véletlen túladagolás. Mindegyik gyermekeknél történt, akik a vorikonazol ajánlott intravénás dózisának legfeljebb ötszörösét kapták. Mellékhatásként egy esetben 10 percig tartó fotofóbiát jelentettek.

A vorikonazolnak nincs ismert antidotuma.

Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121 ml/perc. Az intravénás vivőanyag, a hidroxipropilbetadex hemodialízis clearance-e 37,5±24 ml/perc. Túladagolás esetén a hemodialízis segítheti a vorikonazol és a hidroxipropilbetadex szervezetből való eltávozását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes gyógyszerek, triazol-származékok, ATC kód: J02A C03

Hatásmechanizmus

A vorikonazol egy triazol típusú gombaellenes szer. A vorikonazol elsődleges hatásmechanizmusa, hogy gátolja a gomba citokróm P450 által mediált 14‑alfa-szterol demetilációját, ez utóbbi a gombák ergoszterin bioszintézisének esszenciális lépése. A 14‑alfa-metil-szterol felhalmozódása összefüggésben van a gomba sejtfalában lévő ergoszterol következetes csökkenésével, és feltételezhetően ez eredményezi a vorikonazol gombaellenes hatását. A vorikonazol a gombák citokróm P450 enzim rendszerére szelektívebb, mint különböző emlősök citokróm P450 enzim rendszerére.

Farmakokinetikai/Farmakodinámiai összefüggések

Tíz terápiás vizsgálat során az egyének átlagos és maximális plazmakoncentrációjának középértéke 2425 ng/ml (interkvartilis tartomány 1193 és 4380 ng/ml között), illetve 3742 ng/ml (interkvartilis tartomány 2027 és 6302 ng/ml között) volt. Az átlagos, maximális és minimális vorikonazol-plazmakoncentráció és a hatásosság között nem találtak szoros összefüggést a terápiás vizsgálatok során, és a profilaktikus vizsgálatok során ezt a kapcsolatot nem vizsgálták.

A klinikai vizsgálatok adatainak farmakokinetikai és farmakodinámiai elemzése szoros összefüggést mutatott a vorikonazol plazmakoncentrációja és a májfunkciós vizsgálati értékek eltérései, illetve a látászavarok között. A profilaktikus vizsgálatok során dózismódosítást nem vizsgáltak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

In vitro a vorikonazol széles spektrumú gombaellenes aktivitást mutat. Antifungalis hatású a Candida fajokra (beleértve a flukonazol rezisztens C. krusei-t és a rezisztens C. glabrata törzseket, valamint a

C. albicans törzseket), és fungicid hatása van az összes vizsgált Aspergillus fajra. Továbbá a vorikonazol in vitro fungicid hatást mutat az újabban előtérbe kerülő gombás kórokozók ellen, beleértve olyanokat, mint a Scedosporium vagy a Fusarium, amelyek korlátozottan érzékenyek a meglévő gombaellenes szerekre.

Klinikai hatásosságot (definíció szerint: teljes vagy részleges válasz) mutatott Aspergillus fajok,

beleértve A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida fajok, beleértve C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis valamint a C. dubliniensis, C. inconspicua és a C. guilliermondii korlátozott számú esetében; Scedosporium fajok, beleértve S. apiospermum, S. prolificans és Fusarium fajok esetében.

Egyéb kezelt gombás fertőzések (gyakran részleges vagy teljes válasszal) között megtalálhatók az alábbiak izolált esetei: Alternaria fajok, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium fajok, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium fajok beleértve P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis és Trichosporon fajok beleértve T. beigelii fertőzések.

In vitro aktivitást tapasztaltak klinikai izolátumok ellen a következő esetekben: Acremonium fajok, Alternaria fajok, Bipolaris fajok, Cladophialophora fajok és Histoplasma capsulatum. A legtöbb törzset a 0,05‑2 mikrogramm/ml közti vorikonazol-koncentráció gátolta.

In vitro aktivitás mutatkozott a következő kórokozók ellen, bár klinikai jelentősége nem ismert: Curvularia fajok és Sporothrix fajok.

Határértékek

A kezelés megkezdése előtt mintát kell venni gombatenyésztésre és egyéb releváns laboratóriumi vizsgálatokat (szerológiai, hisztopatológiai) is el kell végezni a kiváltó kórokozó izolálása és azonosítása céljából. A kezelést a tenyésztés és a laboratóriumi vizsgálatok eredményének ismertté válása előtt is el lehet kezdeni, mihelyt ezek az eredmények hozzáférhetők, a fertőzés elleni kezelést ennek megfelelően módosítani kell.

A humán fertőzések kialakulásáért leggyakrabban felelős fajok a C. albicans, a C. parapsilosis, a C. tropicalis, a C. glabrata és a C. krusei, melyek mindegyiknél a vorikonazol minimális gátló koncentrációja (MIC-értéke) általában kisebb mint 1 mg/l.

Ugyanakkor, a vorikonazol Candida fajokkal szembeni in vitro aktivitása nem egységes. Specifikusan a C. glabrata esetén, a vorikonazolnak a flukonazol-rezisztens izolátumoknál mért MIC-értékei magasabbak voltak, mint a flukonazolra érzékeny izolátumoknál. Ezért a Candida faj-szintű meghatározása érdekében mindent meg kell próbálni. Amennyiben antifungális gyógyszerekre való érzékenységi vizsgálat elvégzése lehetséges, a mért MIC-értékek interpretálása történhet az European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) által meghatározott határérték-kritériumok alapján.

EUCAST határértékek

Candida és Aspergillus fajok		Minimális Gátló Koncentráció (Minimal Inhibitory Cincentration – MIC) (mg/l)
	≤É (Érzékeny)			>R (Rezisztens)
Candida albicans1,2		0,06	0,25
Candida dubliniensis1,2		0,06	0,25
Candida glabrata1		Nincs elég bizonyíték	Nincs elég bizonyíték
Candida krusei1		Nincs elég bizonyíték	Nincs elég bizonyíték
Candida parapsilosis1,2		0,125	0,25
Candida tropicalis1,2		0,125	0,25
Candida guilliermondii1,3		Nincs elég bizonyíték	Nincs elég bizonyíték
Fajtától független határértékek Candida1,4 esetében		Nincs elég bizonyíték	Nincs elég bizonyíték
Aspergillus fumigatus5,6		1			1
Aspergillus nidulans5,6		1			1
Aspergillus flavus5		Nincs elég bizonyíték7			Nincs elég bizonyíték7
Aspergillus niger5		Nincs elég bizonyíték7			Nincs elég bizonyíték7
Aspergillus terreus5		Nincs elég bizonyíték7			Nincs elég bizonyíték7
Fajtól független határértékek5,8		Nincs elég bizonyíték			Nincs elég bizonyíték
1 Megjegyzések az I. kategóriára vonatkozóan: 4 mg/kg iv. naponta kétszer. A Candida esetében az I. kategóriát vezették be annak igazolására, hogy az iv. adagolással elért megnövekedett expozíció elegendő (ezt a terápiás gyógyszerszint-monitorozás potenciálisan megerősítette). Nem áll rendelkezésre elegendő információ a magasabb MIC-értékű Candida-izolátumok által okozott fertőzések vorikonazolra adott válaszára vonatkozóan. 2 Az érzékeny/mérsékelten érzékeny határértékek feletti MIC-értékkel rendelkező törzsek előfordulása ritka, illetve eddig nem számoltak be róluk. Minden ilyen izolátum azonosítását, illetve az ezekkel végzett antifungális érzékenységi vizsgálatokat meg kell ismételni, és az eredmény megerősítését követően referencia laboratóriumba kell küldeni. amíg nincs bizonyíték a jelenlegi rezisztencia-határéték feltti MIC-értékkel rendelkező izolátumok klinikai válaszára vonatkozóan, addig rezisztensnek kell tekinteni ezeket. Az alább felsorolt fajok által okozott fertőzések során a klinikai válasz 76%-os volt, amikor a MIC-értékek az epidemiológiai határértékeknél alacsonyabbak vagy azokkal egyenlőek voltak. Így tehát a C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis és a C. tropicalis vad típusú populációi érzékenynek tekintendők. 3 Ezen fajok esetén az epidemiológiai határértékek (ECOFF-epidemiological cut-off values) általában magasabbak, mint a C. albicans esetében. 4 A fajtól független határértékeket főként a farmakokinetikai/farmakodinámiás adatok alapján határozták meg, és függetlenek a specifikus Candida fajok MIC-érték-eloszlásától. Csak azon organizmusok esetében használatosak, amelyeknél nem állnak rendelkezésre specifikus határértékek. 5. A gombafertőzések miatt kezelt betegeknél ajánlott a legalacsonyabb (trough) azol-koncentráció monitorozása. 6 Az ATU-érték (Area of technical uncertainty) 2. rezisztensként jelentendő a következő megjegyzéssel kiegészítve: „Egyes klinikai esetekben (non-invazív fertőzési formák) alkalmazható a vorikonazol, amennyiben az expozíció időtartama elegendő.” 7 Ezekben a fajokban az ECOFF-értékek általában kétszeres hígításúak az A. fumigatus értékeihez képest. 8 A fajtól független határértékek nem kerültek meghatározásra.

Klinikai tapasztalat

A sikeres kezelést ebben a fejezetben teljes vagy részleges válaszként határozzuk meg.

Aspergillus fertőzések – hatékonyság aspergillosisban szenvedő, rossz prognózisú betegeknél

A vorikonazol in vitro fungicid hatással bír az Aspergillus fajok ellen. Az akut invazív aspergillosis elsődleges kezelése során a vorikonazol előnyét a hatékonyság és a túlélés vonatkozásában a hagyományos amfotericin B-hez képest egy nyílt, randomizált, multicentrikus vizsgálatban bizonyították, amelyben 277 immunhiányos beteget kezeltek 12 héten át. Az első 24 órában 12 óránként intravénásan adott 6 mg/ttkg-os telítő dózist követően 12 óránként 4 mg/ttkg-os fenntartó dózisban alkalmazták a vorikonazolt legalább 7 napon keresztül. Ezután lehetett átállni a 12 óránként 200 mg per os gyógyszerformával történő kezelésre. Az intravénás kezelés átlagos hossza 10 nap volt (2‑85 napos tartományban). Az intravénás vorikonazol-kezelést követően a per os alkalmazott terápia átlagos hossza 76 nap volt (2‑232 napos tartományban).

Kielégítő általános választ (a fertőzésnek tulajdonítható tünetek, a radiologiai/bronchoscopos elváltozások teljes vagy részleges javulását) tapasztaltak a vorikonazollal kezelt betegek 53%-ánál, szemben a komparátor készítménnyel kezelt betegek 31%-ával. A vorikonazol 84 napos túlélési rátája statisztikailag szignifikánsan jobb volt, mint az összehasonlító gyógyszer esetében, valamint klinikailag és statisztikailag szignifikáns előny mutatkozott mind a túlélés, mind pedig a toxicitás miatti megszakításig eltelt idő szempontjából a vorikonazol javára.

Ez a vizsgálat megerősítette egy korábbi prospektív vizsgálat eredményeit, amelyben pozitív eredmény mutatkozott rossz prognózisú betegeknél, beleértve a graft versus host betegséget és különösképpen az agyi infekciókat (amelyek rendszerint majdnem 100%-os mortalitással járnak).

A vizsgálatokban kezeltek agyi-, sinus-, tüdő- és disszeminált aspergillosist csontvelő-és szervátültetetésen átesett betegeknél, valamint rosszindulatú hematológiai betegségekben, rákban ill. AIDS-ben szenvedő betegeknél.

Candidaemia nem neutropéniás betegekben

Egy nyílt, összehasonlító vizsgálatban kimutatták a vorikonazol és amfotericin B-t követő flukonazol séma hatékonyságát candidaemia elsődleges kezelésében. 370 nem neutropéniás igazoltan candidaemiás beteget (12 év felettiek) vontak be a vizsgálatba, közülük 248-at vorikonazollal kezeltek. A vorikonazol csoportból kilenc alanynak, az amfotericin B-t követő flukonazol csoportból 5 alanynak mikológiailag igazolt mély szöveti fertőzése is volt. A veseelégtelenségben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A közepes kezelési időtartam mindkét karon 15 nap volt. Az elsődleges elemzésben a gyógyszert nem ismerő Adatellenőrzési Bizottság (Data Review Committee, DRC) értékelte a sikeres választ, melyet a kezelés befejezése után (End of Therapy – EOT) 12 héttel a fertőzés valamennyi klinikai jelének és tünetének megszűnésével/javulásával és a Candida vérből illetve a mély szövetekből történő eradikációjával definiáltak. Azon betegeket, akiket a kezelés befejezése után 12 héttel nem értékeltek, sikertelen esetnek nyilvánították. Ebben az elemzésben mindkét karon a sikeres válaszok aránya 41% volt.

A másodlagos elemzés alapján, mely a DRC által az utolsó értékelhető időpontban végzett felmérés eredményét használta fel (EOT, illetve az azt követő 2, 6 vagy 12 héttel), a vorikonazol és az amfotericin B-t követő flukonazol séma sikeres válaszának aránya 65% illetve 71% volt. A vizsgálók által ezen időpontokban meghatározott sikeres kimenetel az alábbi táblázatban látható.

Időpont	Vorikonazol (N=248)	Amfotericin B → flukonazol (N=122)
EOT	178 (72%)	88 (72%)
2 héttel a kezelés befejezése után	125 (50%)	62 (51%)
6 héttel a kezelés befejezése után	104 (42%)	55 (45%)
12 héttel a kezelés befejezése után	104 (42%)	51 (42%)

Súlyos, refrakter Candida fertőzések

A vizsgálat 55 súlyos, refrakter, szisztémás Candida fertőzésben (beleértve a candidaemiát, a disszeminált, vagy más invazív candidiasist) szenvedő beteget foglalt magában, akiknél a korábbi gombaellenes kezelés, főképpen flukonazollal, eredménytelennek bizonyult. A kezelésre adott válasz 24 beteg esetében volt sikeres (15 teljes, 9 részleges válasz). A flukonazol-rezisztens nem albicans fajok esetén a sikeres válaszok a következők voltak: 3/3 C. krusei (teljes válasz) és 6/8 C. glabrata (5 teljes, 1 részleges) fertőzés esetén. A klinikai eredményeket a csekélyszámú érzékenységi adat is megerősítette.

Scedosporium és Fusarium fertőzések

A vorikonazol hatékonynak bizonyult a következő ritka kórokozó gombák ellen:

Scedosporium fajok: 28 S. apiospermum által fertőzött beteg közül 16 esetben (6 teljes, 10 részleges válasz) volt sikeres a vorikonazol-kezelés, 7 S. prolificans fertőzöttből pedig 2 esetében (mindkettő részleges válasz). Továbbá 3 beteg közül, akiknek a fertőzését egynél több organizmus okozta, beleértve Scedosporium fajokat, egy esetben tapasztaltak sikert.

Fusarium fajok: 17 betegből hetet (3 teljes, 4 részleges válasz) kezeltek sikeresen vorikonazollal. Ebből a 7 betegből háromnak szem, egynek sinus, háromnak pedig szisztémás fertőzése volt. További négy fusariosisban szenvedő betegnek volt számos más organizmus által okozott fertőzése is, közülük 2 esetében volt sikeres a kezelés.

A fent említett ritka fertőzésekben szenvedő, vorikonazollal kezelt betegek többségénél intolerancia alakult ki a korábbi antifungalis kezelésekkel szemben, vagy azok hatástalannak bizonyultak.

Invazív gombás fertőzések (IFI) elsődleges profilaxisa – Hatásosság olyan HSCT-recipienseknél, akiknél korábban nem állt fenn igazolt vagy valószínűsíthető IFI

Egy nyílt, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban elsődleges profilaxisként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlítottak össze felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető IFI (invazív gombás fertőzés) nélküli, allogén HSCT-recipiensek esetében. Sikeres kimenetelnek az számított, ha a vizsgálati gyógyszerrel a profilaxist a HSCT-től számított 100 napon keresztül lehetett folytatni (14 napnál hosszabb megszakítás nélkül), valamint a HSCT-től számított 180 napos túlélés igazolt vagy valószínűsíthető IFI nélkül. A módosított kezelési szándék szerinti (MITT) csoportban 465 allogén HSCT-recipiens volt, a betegek 45%-ánál állt fenn AML.

Az összes beteg 58%-ánál végeztek myeloablatív kondicionáló kezelést. A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxist a HSCT után azonnal megkezdték: 224 beteg vorikonazolt, 241 beteg pedig itrakonazolt kapott. A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 96 nap volt a vorikonazol, és 68 nap volt az itrakonazol esetében, a MITT csoportban.

Az alábbi táblázat bemutatja a sikerességi arányokat és egyéb másodlagos végpontokat:

Vizsgálati végpont	Vorikonazol N=224	Itrakonazol N=241	Az arányok különbsége, valamint 95%-os konfidencia­intervallum (CI)	P-érték
Sikeres kimenetel a 180. napon*	109 (48,7%)	80 (33,2%)	16,4% (7,7%, 25,1%)**	0,0002**
Sikeres kimenetel a 100. napon	121 (54,0%)	96 (39,8%)	15,4% (6,6%, 24,2%)**	0,0006**
Legalább 100 napig végzett profilaxis a vizsgálati gyógyszerrel	120 (53,6%)	94 (39,0%)	14,6% (5,6%, 23,5%)	0,0015
Túlélés a 180. napig	184 (82,1%)	197 (81,7%)	0,4% (-6,6%, 7,4%)	0,9107
Igazolt vagy valószínűsíthető IFI alakult ki a 180. napig	3 (1,3%)	5 (2,1%)	-0,7% (-3,1%, 1,6%)	0,5390
Igazolt vagy valószínűsíthető IFI alakult ki a 100. napig	2 (0,9%)	4 (1,7%)	-0,8% (-2,8%, 1,3%)	0,4589
Igazolt vagy valószínűsíthető IFI alakult ki a vizsgálati gyógyszer alkalmazása alatt	0	3 (1,2%)	-1,2% (-2,6%, 0,2%)	0,0813

* A vizsgálat elsődleges végpontja

** Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t és a p-értékeket a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Az alábbi két táblázat az áttöréses IFI arányát a 180. napig, valamint a 180. napi sikeres kimenetelként definiált elsődleges vizsgálati végpontot mutatja meg, az AML-betegek és a myeloablatív kondicionáló adagolási rendek esetében, ilyen sorrendben:

AML

Vizsgálati végpontok	Vorikonazol (N=98)	Itrakonazol (N=109)	Az arányok különbsége, valamint 95%-os konfidencia­intervallum (CI)
Áttöréses IFI – 180. nap	1 (1,0%)	2 (1,8%)	-0,8% (-4,0%, 2,4%)**
Sikeres kimenetel a 180. napon*	55 (56,1%)	45 (41,3%)	14,7% (1,7%, 27,7%)***

* A vizsgálat elsődleges végpontja

** 5%-os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított

*** Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Myeloablatív kondicionáló kezelés

Vizsgálati végpontok	Vorikonazol (N=125)	Itrakonazol (N=143)	Az arányok különbsége, valamint 95%-os konfidencia­intervallum (CI)
Áttöréses IFI – 180. nap	2 (1,6%)	3 (2,1%)	-0,5% (-3,7%, 2,7%)**
Sikeres kimenetel a 180. napon*	70 (56,0%)	53 (37,1%)	20,1% (8,5%, 31,7%)***

* A vizsgálat elsődleges végpontja

** 5%-os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított

*** Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Invazív gombás fertőzések (IFI) másodlagos profilaxisa – Hatásosság olyan HSCT-recipienseknél, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI állt fenn

A vorikonazolt másodlagos profilaxisként vizsgálták egy nyílt, nem összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, olyan felnőtt, allogén HSCT-recipiensek körében, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI állt fenn. Az elsődleges végpont az igazolt vagy valószínűsíthető IFI előfordulásának gyakorisága volt a HSCT-t követő egy év alatt. Az MITT csoportban 40 olyan beteg volt, akiknél korábban fennállt IFI, közülük 31 aspergillosis, 5 candidiasis és 4 egyéb IFI eset volt. A MITT csoportban a vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 95,5 nap volt.

A HSCT utáni első évben a betegek 7,5%-nál (3/40) alakult ki igazolt vagy valószínűsíthető IFI, ebből egy eset candidaemia, egy eset scedosporiosis (mindkét eset korábbi IFI relapszusa volt), egy eset pedig zygomycosis volt. A 180. napon a túlélési arány 80,0% (32/40) volt, 1 év után pedig 70,0% (28/40).

A kezelés időtartama

A klinikai vizsgálatok során 705 beteg részesült 12 hétnél hosszabb vorikonazol-kezelésben, 164 beteg pedig 6 hónapnál tovább kapott vorikonazolt.

Gyermekek és serdülők

Vorikonazollal kezeltek 53, 2 és 18 év közötti beteget két prospektív, nyílt, nem összehasonlító, multicentrikus klinikai vizsgálatban. Az egyik vizsgálatba 31 olyan beteget vontak be, akik lehetséges, igazolt vagy valószínűsíthető invazív aspergillosisban (IA) szenvedtek, közülük 14 betegnél állt fenn igazolt vagy valószínűsíthető IA, és őket belevették az MITT hatásossági elemzésekbe. A másik vizsgálatba 22 olyan beteget vontak be, akiknél invazív candidiasis állt fenn (beleértve a candidaemiát (ICC) és az oesophagealis candidiasist is (EC)), és akiknél elsődleges vagy mentőterápiára volt szükség; közülük 17 beteget vettek bele az MITT hatásossági elemzésekbe. Az IA-betegeknél a globális válasz teljes aránya 6 hét után 64,3% (9/14) volt, a globális válasz aránya 40% volt (2/5) a 2 és 12 év közötti betegeknél, és 77,8% volt (7/9) a 12 és 18 év közötti betegeknél. ICC-betegeknél a globális válasz aránya a kezelés végén 85,7% volt (6/7), az EC-betegeknél pedig a globális válasz aránya a kezelés végén 70% volt (7/10). A teljes válaszarány (ICC és EC kombinálva) 88,9% volt (8/9) a 2 és 12 év közötti betegeknél, és 62,5% volt (5/8) a 12 és 18 év közötti betegeknél.

A QTc-szakasz klinikai vizsgálatai

Egy placebo‑kontrollos, randomizált, egyszeri dózisú keresztezett vizsgálat során egészséges önkénteseken vizsgálták a vorikonazol és ketokonazol három különféle per os dózisainak QTc-szakaszra gyakorolt hatását. A placebo-beállított közepes maximális alapértékről történő QTc emelkedés 800, 1200 és 1600 mg vorikonazol esetén 5,1, 4,8 és 8,2 msec, illetve 800 mg ketokonazol esetén 7,0 msec volt. A vizsgált csoportokban egyetlen beteg esetében sem növekedett a QTc értéke ≥60 msec-mal az alapérték fölé. Egyetlen beteg esetében sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec-os küszöböt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános farmakokinetikai jellemzők

A vorikonazol farmakokinetikáját egészséges személyek, speciális csoportok és betegek esetében jellemezték. Aspergillosis veszélyének kitett betegeknél (főként nyirok vagy vérképző szervek rosszindulatú daganatos betegségében szenvedők) 14 napon keresztül, naponta kétszer 200 mg, ill. 300 mg per os alkalmazás során gyors és megbízható felszívódást, felhalmozódást és nem lineáris farmakokinetikát figyeltek meg, ami megegyezett az egészséges személyeknél tapasztaltakkal.

A vorikonazol farmakokinetikája metabolizmusának telítődése miatt nem lineáris. A dózis növelésével az expozíció arányosnál nagyobb növekedését tapasztalták. Becslések szerint átlagosan a per os adag naponta kétszer 200 mg-ról naponta kétszer 300 mg-ra való emelése az expozíció 2,5-szeres emelkedésével jár (AUC_τ). A 200 mg-os per os fenntartó dózis (vagy 100 mg a 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében) alkalmazása során elért vorikonazol-expozíció hasonló volt a 3 mg/ttkg dózisú intravénás kezelés esetén elért expozícióhoz. A 300 mg-os per os fenntartó dózis (vagy a 150 mg a 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében) alkalmazása során elért vorikonazol-expozíció hasonló volt a 4 mg/ttkg intravénás kezelés esetén elért expozícióhoz. Az ajánlott intravénás vagy per os telítő dózis alkalmazásával az egyensúlyi állapothoz közeli plazmakoncentráció az alkalmazás első 24 órájában kialakul. A telítő dózis nélkül az alanyok többségénél a felhalmozódás naponta kétszeri dózis többszöri adása után következik be, és a plazma vorikonazol-koncentráció egyensúlyi állapota 6 nap alatt alakul ki.

A hidroxipropilbetadex hosszú távú biztonságosságát 21 napig igazolták (250 mg/ttkg/nap).

Felszívódás

A vorikonazol a per os alkalmazást követően gyorsan és szinte teljesen felszívódik, és a maximális plazmakoncentrációt (C_max) a beadás után 1‑2 óra múlva éri el. A vorikonazol abszolút biohasznosulását 96%-ra becsülik per os adagolás után. Amikor a vorikonazol többszöri dózisát magas zsírtartalmú ételek fogyasztása mellett alkalmazták, 34%-kal illetve 24%-kal csökkent a C_max és AUC_τ. A vorikonazol felszívódását a gyomor pH-jának változása nem befolyásolja.

Eloszlás

A vorikonazol eloszlási térfogatát egyensúlyi állapotban 4,6 l/ttkg-ra becsülik, ami arra utal, hogy a szövetekbe való eloszlás jelentős. A vorikonazol kb. 58%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Nem protokoll szerint lefolytatott programban részt vevő nyolc beteg cerebrospinalis folyadékmintáiban minden esetben mérhető vorikonazol-koncentrációt találtak.

Biotranszformáció

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a vorikonazolt a máj citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és CYP3A4 bontják le.

A vorikonazol farmakokinetikájában nagy egyéni különbségek vannak.

In vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP2C19 szignifikánsan részt vesz a vorikonazol metabolizmusában. Ez az enzim genetikai polimorfizmust mutat. Például az ázsiai populációk 15‑20%-a várhatóan gyenge metabolizáló. Az európaiak és a feketék esetében a gyenge metabolizálás elterjedtsége 3‑5%. Európai és japán egészséges személyekben folytatott vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyenge metabolizálóknál átlagosan négyszer nagyobb a vorikonazol expozíció (AUC_τ), mint homozigóta, jól metabolizáló társaiknál. Azokra az alanyokra, akik heterozigóta jól metabolizálók, átlagosan kétszer nagyobb vorikonazol-expozíció jellemző, mint a homozigóta jól metabolizáló személyekre.

A vorikonazol elsődleges metabolitja az N‑oxid, amely a plazmában keringő radioizotóppal jelölt metabolitok 72%-át adja. Ennek a metabolitnak minimális a gombaellenes hatása, és nem járul hozzá a vorikonazol összhatékonyságához.

Elimináció

A vorikonazol a májban történő metabolizmus útján eliminálódik, a dózis kevesebb mint 2%-a változatlan formában, a vizelettel ürül.

Radioizotóppal jelölt vorikonazol-dózis adása után a radioaktivitás körülbelül 80%-a jelent meg a vizeletben többszörös intravénás alkalmazást követően, többszörös per os dózis után pedig 83%. Az összes radioaktivitás túlnyomó része (>94%) mind a per os, mind pedig az intravénás alkalmazást követően az első 96 órában ürült ki.

A vorikonazol terminális felezési ideje a dózistól függ és 200 mg (per os) dózis esetében körülbelül 6 óra. A nem lineáris farmakokinetika miatt a terminális felezési idő nem alkalmas a vorikonazol felhalmozódásának vagy kiválasztódásának előrejelzésére.

Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál

Nemek szerint

Többszöri per os dózissal végzett vizsgálatban egészséges fiatal nők esetében a C_max- és AUC_τ-értékek 83%-kal illetve 113%-kal magasabbak voltak, mint egészséges fiatal (18‑45 éves) férfiak esetében. Ugyanebben a vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a C_max és AUC_τ tekintetében az egészséges idős férfiak és egészséges idős (≥65 éves) nők között.

A klinikai program során a nem alapján dózismódosítás nem történt. A férfi és nő betegeknél tapasztalt biztonságossági jellemzők és plazmakoncentrációk hasonlók voltak. Nemek szerinti dózismódosításra tehát nincs szükség.

Idősek

Többszöri per os dózissal végzett vizsgálatban az egészséges idős (≥65 éves) férfiaknál a C_max és AUC_τ 61%-kal illetve 86%-kal magasabb volt, mint egészséges fiatal (18‑45 éves) férfiaknál. Nem volt szignifikáns különbség a C_max és AUC_τ tekintetében az egészséges idős (≥65 éves) nők és egészséges fiatal (18‑45 éves) nők között.

A terápiás vizsgálatokban életkor alapján nem módosították a dózist. Összefüggést találtak a plazmakoncentráció és az életkor között. A vorikonazol biztonsági profilja fiatal és idős betegek esetében hasonló volt, így az időseknél dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A gyermekeknek és serdülőknek javasolt dózis 112, 2 és 12 év közötti immunszuppresszált gyermekkel és 26, 12 és betöltött 18 életév közötti életkorú, immunszuppresszált serdülőkorú beteggel végzett populációs farmakokinetikai analízis adatain alapszik. A naponta kétszer adott 3 mg/ttkg, 4 mg/ttkg, 6 mg/ttkg, 7 mg/ttkg és 8 mg/ttkg többszöri adagolású intravénás dózist, és a naponta kétszer adott 4 mg/ttkg, 6 mg/ttkg és 200 mg többszöri adagolású per os (por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával) dózist 3 gyermekgyógyászati farmakokinetikai vizsgálatban értékelték. Egy, serdülőkorúakkal végzett farmakokinetikai vizsgálatban értékelték az első napon kétszer adott intravénás 6 mg/ttkg telítő dózist követően alkalmazott, naponta kétszer 4 mg/ttkg-os intravénás dózist, valamint a naponta kétszer 300 mg-os tabletta per os dózist. Nagyobb egyének közti variabilitást figyeltek meg a gyermekgyógyászati betegeknél, mint a felnőtteknél.

A gyermek-és a felnőttpopuláció farmakokinetikai adatainak összehasonlítása azt mutatta, hogy a várt teljes expozíció (AUC_τ) a gyermekeknek adott 9 mg/ttkg intravénás telítő dózist követően összehasonlítható volt a 6 mg/ttkg intravénás telítő dózist kapó felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknél naponta kétszer 4 mg/ttkg intravénás fenntartó dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt a naponta kétszer 3 mg/ttkg intravénás fenntartó dózist kapó felnőttekével, illetve gyermekeknél naponta kétszer 8 mg/ttkg intravénás dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt a naponta kétszer 4 mg/ttkg intravénás dózist kapó felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknél a naponta kétszer per os adott 9 mg/ttkg (legfeljebb 350 mg) fenntartó dózis esetén összehasonlítható volt a naponta kétszer 200 mg per os adagot kapó felnőttekével. Egy 8 mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer nagyobb vorikonazol-expozíciót eredményez, mint egy per os 9 mg/ttkg adag.

A felnőttekénél magasabb gyermekgyógyászati intravénás fenntartó dózisok azt tükrözik, hogy a gyermekgyógyászati betegek eliminációs kapacitása kifejezettebb a nagyobb májtömeg : testtömeg arány miatt. Az orális biohasznosulás ugyanakkor korlátozott mértékű lehet olyan gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.

A legtöbb serdülőkorú betegnél a vorikonazol-expozíció összehasonlítható volt az ugyanolyan adagolási sémát kapó felnőttekével. Ugyanakkor a felnőttekéhez képest alacsonyabb vorikonazol-expozíciót figyeltek meg néhány kis testtömegű, fiatal serdülőnél. Valószínű, hogy ezek a személyek a vorikonazolt inkább a gyermekekhez, és nem a felnőttekhez hasonlóan metabolizálják. A populációs farmakokinetikai adatok analízise alapján az 50 ttkg-nál kisebb testtömegű, 12‑14 éves korú serdülőknek a gyermekeknek való adagot kell kapniuk (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Ép veseműködésű, és enyhe (kreatinin clearance 41‑60 ml/perc) ‑súlyos (kreatinin clearance <20 ml/perc) veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében egyszeri per os dózissal (200 mg) végzett vizsgálatban a vorikonazol farmakokinetikáját nem befolyásolta szignifikánsan a károsodott veseműködés. A vorikonazol plazmafehérje-kötődése hasonló volt a különböző fokú veseelégtelenségben (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Ép vesefunkciójú betegeknél a Voriconazole Teva 200 mg por oldatos infúzióhoz készítmény egyik összetevője, a hidroxipropilbetadex farmakokinetikai profiljára jellemző a rövid, 1‑2 órás felezési idő, és felhalmozódása az egymást követő napi adagok beadását követően nem figyelhető meg. Egészséges egyéneknél és enyhe vagy súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a hidroxipropilbetadex egy 8 g-os dózisának túlnyomó része (>85%) a vizelettel kiürül. Enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodás esetén a felezési idő érték a normálérték mintegy kétszeresére, négyszeresére, illetve hatszorosára nőtt. Ezeknél a betegeknél a sorozatosan adott infúziók a hidroxipropilbetadex felhalmozódásához vezethetnek, egy egyensúlyi állapot eléréséig. A hidroxipropilbetadex hemodialízissel eltávolítható, clearance-e 37,5±24 ml/perc.

Májkárosodás

Egyszeri per os dózist (200 mg) követően az AUC 233%-kal magasabb volt enyhe és közepesen súlyos májcirrózisban (Child‑Pugh A és B) szenvedőknél, mint ép májfunkció esetén. A vorikonazol fehérjekötődését a májfunkció károsodása nem befolyásolta.

Egy többszörös per os dózissal végzett vizsgálatban az AUC_τ hasonló volt naponta kétszer 100 mg fenntartó dózist kapó, közepesen súlyos májcirrózisban (Child‑Pugh B) szenvedőknél, mint a naponta kétszer 200 mg-ot kapó normál májműködésű alanyok esetében. Súlyos májcirrózisban (Child‑Pugh C) szenvedőket illetően nincsenek farmakokinetikai adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A vorikonazollal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok a májat mutatták célszervnek. Hepatotoxicitás olyan plazmakoncentrációk mellett fordult elő, mint amilyen humán terápiás dózisok esetén tapasztalható, hasonlóan más gombaellenes szerekhez. Patkányoknál, egereknél és kutyáknál a vorikonazol minimális mellékvese változásokat is előidézett. A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, illetve karcinogenitási – vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A reprodukciós vizsgálatokban a vorikonazol humán terápiás dózisnak megfelelő szisztémás expozíció patkányoknál teratogén hatást mutatott, nyulaknál pedig embriotoxicitást okozott. Patkányok pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatában a humán terápiás adagolásnál kisebb expozíció mellett a vorikonazol a vemhesség és a vajúdás elhúzódását eredményezte, dystociát okozott következményes anyai mortalitással és csökkentette az utódok perinatalis túlélését. A szülésre kifejtett ezen hatásokat fajspecifikus mechanizmusok közvetíthetik, beleértve az ösztradiol-szint csökkenését, és megfelelnek más azol típusú gombaellenes hatóanyagoknál tapasztaltaknak. A humán terápiás dózisok mellett elért expozícióhoz hasonló expozíciókban a vorikonazol adása sem a hím, sem a nőstény patkányoknál nem okozott termékenység károsodást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hidroxipropilbetadex

Sósav (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

A vorikonazol infúzió nem adható ugyanazon az infúziós szereléken vagy kanülön keresztül alkalmazott egyéb intravénás készítménnyel együtt. A zsákot ellenőrizni kell, hogy az infúzió teljesen lefolyt-e. Amikor a vorikonazol infúzió teljesen lefolyt, a szerelék más intravénás készítmények beadására használható.

Vérkészítmények és rövid idő alatt alkalmazott koncentrált elektrolitoldatok: A vorikonazol-terápia megkezdése előtt az elektrolitzavarokat, mint a hypokalaemiát, a hypomagnesaemiát és a hypocalcaemiát korrigálni kell (lásd 4.2 és 4.4 pontok). A vorikonazol nem alkalmazható egyszerre vérkészítménnyel vagy semmilyen rövid idő alatt adott koncentrált elektrolitoldattal, még akkor sem, ha a két infúzió külön szerelékben fut.

Teljes parenterális táplálás: A teljes parenterális táplálás (TPN) megszüntetése nem szükséges vorikonazol-kezelés mellett, de külön infúziós szereléken keresztül kell beadni. Ha a beadás egy több lumenű katéteren keresztül történik, a TPN beadásához a katéter másik portját szükséges használni. A vorikonazolt nem szabad hígítani 4,2%-os nátrium-bikarbonát infúzióval. Más koncentrációkkal való kompatibilitás nem ismert.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C és 8 °C között tárolva 24 óráig igazolt.

Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig történő tárolás ideje és körülményei a felhasználó felelőssége, amely normál körülmények között nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C és 8 °C között (hűtőszekrényben) tárolva.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 db, 25 ml-es átlátszó I-es típusú injekciós üveg klórbutil gumidugóval és rózsa vörös polipropilén védőlappal ellátott rollnizott alumínium kupakkal lezárva.

Egy injekciós üveg dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A port először vagy 19 ml injekcióhoz való vízzel vagy 19 ml 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal kell feloldani, amivel 20 ml kivehető térfogatú, 10 mg/ml vorikonazolt tartalmazó tiszta koncentrátum nyerhető. Hagyományos (nem automata) 20 ml-es fecskendő használata javasolt, ami biztosítja a pontos mennyiségű (19,0 ml) injekcióhoz való víz vagy 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldat adagolását. Ez a gyógyszer egyszeri használatra készült, a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Csak tiszta, színtelen, vagy majdnem színtelen, részecskementes oldatot szabad felhasználni.

Beadáshoz az elkészített koncentrátum kívánt térfogatát az ajánlott kompatibilis infúzióhoz (részleteket lásd alább) kell adni, úgy, hogy a vorikonazol végkoncentrációja 0,5‑5 mg/ml legyen.

A 10 mg/ml-es vorikonazol koncentrátum szükséges mennyisége

Test­tömeg (kg)	A vorikonazol koncentrátum (10 mg/ml) szükséges mennyisége a következő adagok elkészítéséhez:
3 mg/ttkg dózis (injekciós üvegek száma)	4 mg/ttkg dózis (injekciós üvegek száma)	6 mg/ttkg dózis (injekciós üvegek száma)	8 mg/ttkg dózis (injekciós üvegek száma)	9 mg/ttkg dózis (injekciós üvegek száma)
10	-	4,0 ml (1)	-	8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	-	6,0 ml (1)	-	12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	-	8,0 ml (1)	-	16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	-	10,0 ml (1)	-	20,0 ml (1)	22,5 ml (2)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)	-	-
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)	-	-
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)	-	-
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)	-	-
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	-	-
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	-	-
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)	-	-

Az elkészített oldat a következő oldószerekkel hígítható:

Nátrium-klorid 9 mg/ml-es (0,9%-os) oldatos infúzió

nátrium-laktát elegy intravénás infúzió

5% glükóz és Ringer-laktát intravénás infúzió

5% glükóz és 0,45% nátrium-klorid intravénás infúzió

5% glükóz intravénás infúzió

5% glükózt tartalmazó, 20 mEq kálium-klorid intravénás infúzió

0,45% nátrium-klorid intravénás infúzió

5% glükóz és 0,9% nátrium-klorid intravénás infúzió

A vorikonazol kompatibilitása a fenti felsorolásban , illetve a 6.2 pontban nem szerepelő egyéb oldószerekkel nem ismert.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II/3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Gyógyszergyár Zrt.

4042 Debrecen, Pallagi út 13.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22508/07 1× I-es típusú injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. február 19.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. május 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. január 08.