VORIKONAZOL ACCORDPHARMA 50 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Vorikonazol Accordpharma 50 mg filmtabletta

Vorikonazol Accordpharma 200 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Vorikonazol Accordpharma 50 mg filmtabletta:

50 mg vorikonazol filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 44,95 mg laktóz‑monohidrát filmtablettánként.

Vorikonazol Accordpharma 200 mg filmtabletta:

200 mg vorikonazol filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 179,78 mg laktóz‑monohidrát filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Vorikonazol Accordpharma 50 mg filmtabletta:

Fehér, 7 mm átmérőjű, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „VC50” mélynyomású jelöléssel.

Vorikonazol Accordpharma 200 mg filmtabletta:

Fehér, 15,5 × 7,9 mm méretű, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „VC200” mélynyomású jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A vorikonazol széles spektrumú, triazol-típusú, gomba‑elleni hatóanyag, amely felnőtteknél és 2 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél az alábbi javallatokban alkalmazható:

• Invazív aspergillosis kezelése.

• Candidaemia kezelése nem neutropeniás betegeknél.

• Súlyos, flukonazolra rezisztens invazív Candida fertőzések (beleértve C. krusei) kezelése.

• Scedosporium fajok és Fusarium fajok által okozott súlyos gombafertőzések kezelése.

A Vorikonazol Accordpharma‑t elsődlegesen a betegek progrediáló, potenciálisan életveszélyes fertőzéseiben kell alkalmazni.

Invazív gombafertőzések profilaxisa allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) magas kockázatú recipiensei számára.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Elektrolitzavarok, mint pl. hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia esetén a vorikonazol‑kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.4 pont).

A vorikonazol más hatáserősségekben és gyógyszerformákban is hozzáférhető lehet.

Kezelés

Felnőttek

A kezelést mind az intravénásan, mind a per os adott vorikonazol esetében is a meghatározott telítő dózissal kell indítani annak érdekében, hogy az első napon létrejöjjön a dinamikus egyensúlyi állapothoz közeli plazmakoncentráció. A nagymértékű orális biohasznosulásnak (96%; lásd 5.2 pont) köszönhetően klinikailag indokolt esetben helyénvaló az intravénásról a per os alkalmazásra történő áttérés.

A javasolt adagolásra vonatkozó részletes információkat a következő táblázat tartalmazza:

	Intravénás	Per os
40 kg és annál nagyobb testtömegű betegek*	40 kg-nál kisebb testtömegű betegek*
Telítő dózis (az első 24 órában)	6 mg/ttkg 12 óránként	400 mg 12 óránként	200 mg 12 óránként
Fenntartó dózis (az első 24 óra után)	4 mg/ttkg naponta kétszer	200 mg naponta kétszer	100 mg naponta kétszer

*Ez a 15 éves és annál idősebb betegekre is vonatkozik.

A kezelés időtartama

A kezelésnek a lehető legrövidebb ideig kell tartania a beteg klinikai és mikológiai válaszától függően.

A 180 napot (6 hónap) meghaladó, hosszú távú vorikonazol-expozíció esetén gondosan mérlegelni kell az előny‑kockázat arányt (lásd 4.4 és 5.1 pontok).

Az adagolás módosítása (felnőttek)

Ha a beteg kezelésre adott reakciója nem kielégítő, a fenntartó dózis per os adagolás esetén naponta kétszer 300 mg‑ra emelhető. A 40 kg alatti testtömegű betegek esetében a per os dózis naponta kétszer 150 mg‑ra emelhető.

Amennyiben a beteg nem tolerálja a nagyobb dózisú kezelést, a per os adagot 50 mg‑onkénti lépésekben naponta kétszer 200 mg fenntartó dózisra kell csökkenteni (vagy naponta kétszer 100 mg‑ra 40 kg alatti testtömegű beteg esetén).

A profilaktikus célú alkalmazásról szóló tudnivalókat lásd alább.

Gyermekek (2-<12 év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12-14 éves kor és <50 ttkg)

A Vorikonazol Accordpharma‑t a gyermekeknél javasolt adagolási rend szerint kell adagolni, mivel ezeknél a fiatal serdülőknél a vorikonazol inkább a gyermekekéhez, mint a felnőttekéhez hasonló módon metabolizálódhat.

A javasolt adagolási rend a következő:

	Intravénás	Per os
Telítő dózis (első 24 óra)	9 mg/ttkg 12 óránként	Nem javasolt
Fenntartó dózis (az első 24 órát követően)	8 mg/ttkg naponta kétszer	9 mg/ttkg naponta kétszer (legfeljebb 350 mg-os dózisban naponta kétszer)

Megjegyzés: 112, immunhiányos, 2 ‑ <12 éves korú gyermek, valamint 26, immunhiányos 12 ‑ <17 éves korú serdülő beteg populációs farmakokinetikai vizsgálatai alapján.

A kezelést intravénás adagolási sémával javasolt kezdeni, és a per os kezelési sémát csak klinikailag jelentős javulás után lehet fontolóra venni. Megjegyzendő, hogy a 8 mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer akkora vorikonazol‑expozíciót jelent, mint a 9 mg/ttkg per os dózis.

A gyermekeknek ajánlott per os dózisok olyan vizsgálatokon alapulnak, melyekben a vorikonazolt por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában adagolták. Gyermekeknél a por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény és a tabletta bioekvivalenciáját nem vizsgálták. Figyelembe véve a gyermekek feltételezett rövidebb bélrendszeri tranzitidejét, a tabletták felszívódása gyermekeknél a felnőttekétől eltérő lehet. Ezért a 2 ‑ <12 év közötti gyermekeknek a készítmény belsőleges szuszpenzió formája javasolt.

Minden, előzőleg fel nem sorolt serdülő (12-14 év között és ≥50 kg; 15-17 év között testtömegtől függetlenül)

A vorikonazolt úgy kell adagolni, mint a felnőtteknél.

Dózismódosítás [gyermekek (2 és <12 év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12-14 éves kor és <50 ttkg)]

Ha a beteg kezelésre adott válaszreakciója nem megfelelő, az adagot fokozatosan, 1 mg/ttkg‑mal (vagy 50 mg‑mal, ha a maximális 350 mg‑os per os kezdő dózist alkalmazták) lehet emelni. Ha a beteg nem tolerálja a kezelést, az adagot fokozatosan, 1 mg/ttkg‑mal lehet csökkenteni (vagy 50 mg‑mal, ha a kezelés kezdetén a maximális 350 mg‑os per os dózist alkalmazták).

Alkalmazását 2 ‑ <12 év közötti, máj‑ és veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.8 és 5.2 pontok).

Profilaxis felnőtteknél és gyermekeknél

A profilaxist a transzplantáció napján kell megkezdeni, és legfeljebb 100 napig lehet alkalmazni.

A profilaxisnak a lehető legrövidebbnek kell lennie, az invazív gombás fertőzés (IFI) kialakulásának a neutropenia vagy immunszuppresszió alapján meghatározott kockázatától függően. Folyamatos immunszuppresszió vagy graft versus host betegség (GvHD) esetén a profilaxist a transzplantációt követően legfeljebb 180 napig lehet folytatni (lásd 5.1 pont).

Adagolás

A profilaktikus célú alkalmazás javasolt adagolási rendje megegyezik az adott korcsoportokban alkalmazott terápiás dózisokkal. Lásd a fenti kezelési táblázatokat.

A profilaxis időtartama

Klinikai vizsgálatokban a vorikonazol 180 napnál hosszabb ideig tartó alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták megfelelő mértékben.

A vorikonazol 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb ideig tartó profilaktikus alkalmazása esetén az előny‑ kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pontok).

A következő utasítások egyaránt érvényesek mind a kezelésre, mind pedig a profilaxisra

Dózismódosítás

Profilaktikus alkalmazásnál a hatás elmaradása vagy a kezeléssel kapcsolatos mellékhatások esetén a dózismódosítás nem javasolt. Kezeléssel összefüggő mellékhatások jelentkezésekor mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaelleni szerek alkalmazását (lásd 4.4 és 4.8 pontok).

Dózismódosítás más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén

Fenitoin adható vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol fenntartó per os dózisát naponta kétszer 200 mg‑ról kétszer 400 mg‑ra növelik (per os naponta kétszer 100 mg‑ról kétszer 200 mg‑ra a 40 kg‑nál kisebb testtömegű betegek esetében), lásd 4.4 és 4.5 pontok.

Vorikonazol és rifabutin egyidejű alkalmazása lehetőleg kerülendő. Amennyiben azonban a kombináció feltétlenül szükséges, a vorikonazol per os fenntartó dózisát naponta kétszer 200 mg‑ról kétszer 350 mg‑ra kell növelni (per os naponta kétszer 100 mg‑ról kétszer 200 mg‑ra a 40 kg‑nál kisebb testtömegű betegeknél), lásd 4.4 és 4.5 pontok.

Az efavirenz adható vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol fenntartó dózisát 12 óránként 400 mg‑ra emelik, és az efavirenz dózisát 50%‑kal, például napi egyszeri 300 mg‑ra csökkentik. A vorikonazol‑kezelés leállításakor vissza kell állítani az efavirenz kezdeti dózisát (lásd 4.4 és 4.5 pontok).

Idős betegek

Idős betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A per os alkalmazott vorikonazol farmakokinetikáját nem befolyásolja a károsodott veseműködés. Ezért a per os adott dózist nem kell módosítani enyhe‑súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

Hemodialízis során a vorikonazol clearance‑e 121 ml/perc. Négyórás hemodialízis alatt nem ürül akkora mennyiségű vorikonazol, ami szükségessé tenné a dózis módosítását.

Májkárosodás

A normál telítő dózis adása javasolt, a fenntartó dózist azonban a felére kell csökkenteni vorikonazollal kezelt, enyhe-közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh A és B) szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont).

A vorikonazolt nem vizsgálták súlyos krónikus májcirrózisban (Child-Pugh C) szenvedő betegek esetében.

Csupán korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a vorikonazol biztonságosságáról kóros májfunkciós eredmények mellett (az aszpartát-transzamináz [ASAT], az alanin-transzamináz [ALAT], az alkalikus foszfatáz [AP] vagy az összbilirubin szintje meghaladja a normálérték felső határának 5‑szörösét).

A vorikonazol alkalmazása során előfordultak emelkedett májfunkciós értékek és a májkárosodás klinikai jelei (például icterus), ezért súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha az előny meghaladja a potenciális kockázatot. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a gyógyszer toxicitását fokozott figyelemmel kell kísérni (lásd 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

A vorikonazol biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok a 4.8 és 5.1 pontokban kerülnek ismertetésre, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

A Vorikonazol Accordpharma filmtablettát legalább egy órával étkezés előtt vagy egy órával étkezés után kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Egyidejű alkalmazás CYP3A4-szubsztrátokkal, terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, pimoziddal vagy kinidinnel, mert ezen gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációja QTc-megnyúláshoz és ritka esetben torsade de pointes‑hoz vezethet (lásd 4.5 pont).

Együttadása rifampicinnel, karbamazepinnel és fenobarbitállal, mivel ezen gyógyszerek jelentősen csökkenthetik a plazma vorikonazol‑koncentrációját (lásd 4.5 pont).

Standard dózisú vorikonazol és naponta egyszer 400 mg vagy annál nagyobb dózisú efavirenz egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel ilyen dózisoknál az efavirenz egészséges egyéneknél jelentősen csökkenti a plazma vorikonazol‑koncentrációját. A vorikonazol ugyanakkor szignifikánsan megnöveli a plazma efavirenz‑koncentrációját is (lásd 4.5 pont, kisebb dózisok esetén 4.4 pont).

Együttadása nagy dózisú ritonavirrel (naponta kétszer 400 mg vagy ennél nagyobb dózis), mivel ilyen dózisnál a ritonavir egészséges egyéneknél jelentősen csökkenti a plazma vorikonazol‑koncentrációját (lásd 4.5 pont, kisebb dózisok esetén lásd 4.4 pont).

Egyidejű alkalmazása olyan ergot alkaloidokkal (ergotamin, dihidroergotamin), amelyek CYP3A4‑szubsztrátok, mivel ezen gyógyszerek megnövekedett plazmakoncentrációja ergotizmushoz vezethet (lásd 4.5 pont).

Együttadása szirolimusszal, mivel a vorikonazol jelentősen növelheti a szirolimusz plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).

Együttadása közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

Körültekintés szükséges, amikor a Vorikonazol Accordpharma‑t olyan betegeknek rendelik, akik más azolokra túlérzékenyek (lásd még 4.8 pont).

Cardiovascularis rendszer

A vorikonazol összefüggésbe hozható a QTc-szakasz megnyúlásával. Ritka esetekben torsade de pointes kialakulásáról is beszámoltak olyan, vorikonazolt szedő betegeknél, akik egyéb rizikófaktorral is rendelkeztek, mint pl. korábbi cardiotoxicus kemoterápia, cardiomyopathia, hypokalaemia és egyidejűleg szedett gyógyszerek, melyek additív hatásúak lehetnek.

A vorikonazol óvatosan adandó a potenciálisan proarrhythmiás állapotú betegeknek, mint például:

• veleszületett vagy szerzett QTc-megnyúlás

• cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség esetén

• sinus bradycardia

• meglévő szimptomatikus arrhythmiák

• egyidejűleg szedett, ismerten QTc‑szakasz megnyúlást okozó gyógyszerek. Elektrolitzavarok, pl. hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia esetén a vorikonazol kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit-értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.2 pont). Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálat során egyszeri dózisú, a szokásos naponta adott vorikonazol dózis négyszeresének hatását vizsgálták a QTc‑szakaszra. Egyetlen vizsgálatba bevont személynél sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec-os küszöböt (lásd 5.1 pont).

Májtoxicitás

Klinikai vizsgálatok során a vorikonazol‑kezelés alatt súlyos májreakciók (beleértve a klinikailag manifeszt hepatitist, cholestasist és fulmináns, köztük fatális májelégtelenséget is) fordultak elő. Reaktív jelenségek elsősorban súlyos alapbetegségben (túlnyomórészt rosszindulatú hematológiai betegségekben) szenvedők esetében fordultak elő. Átmeneti reaktív elváltozások, beleértve a hepatitist és icterust, más azonosítható rizikófaktorral nem rendelkező betegek esetében fordultak elő. A májfunkciós zavarok a kezelés felfüggesztésekor általában reverzibilisnek bizonyultak (lásd 4.8 pont).

A májfunkció monitorozása

A Vorikonazol Accordpharma‑val kezelt betegeknél a hepatotoxicitást szorosan monitorozni kell. A klinikai teendők közé tartozik a májfunkció laboratóriumi ellenőrzése a Vorikonazol Accordpharma‑kezelés kezdetekor, valamint a kezelés első hónapjában legalább hetente (különösen az ASAT és az ALAT). A kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie, azonban ha az előnyök és a kockázatok értékelése alapján a kezelés folytatódik (lásd 4.2 pont), az ellenőrzés gyakorisága havonként egy alkalomra csökkenthető, feltéve, hogy a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem változnak.

Amennyiben a májfunkciós értékek jelentősen emelkednek, a Vorikonazol Accordpharma‑kezelést le kell állítani, kivéve, ha az orvos az előny-kockázat értékelése alapján a kezelés folytatása mellett dönt.

A májfunkciót gyermekeknél és felnőtteknél is egyaránt ellenőrizni kell.

Látással kapcsolatos mellékhatások

Hosszan tartó, látással kapcsolatos mellékhatásokat, köztük homályos látást, látóideg‑gyulladást és papillaoedemát jelentettek (lásd 4.8 pont).

Veseműködéssel kapcsolatos mellékhatások

Vorikonazollal kezelt súlyos betegeknél akut veseelégtelenséget figyeltek meg. A vorikonazollal kezelt betegek egyidejűleg valószínűleg nefrotoxikus gyógyszereket is kapnak, és fennállhatnak náluk további olyan körülmények is, amelyek csökkent veseműködést eredményezhetnek (lásd 4.8 pont).

A veseműködés monitorozása

A betegeknél monitorozni kell a kóros veseműködés kialakulását. Ennek tartalmaznia kell laboratóriumi vizsgálatot, különös tekintettel a szérum kreatinin szintjére.

A hasnyálmirigy‑működés monitorozása

A betegek, különösen az akut pancreatitis kockázatának kitett gyermekek (pl. kemoterápia, haemopoeticus őssejt-transzplantáció [HSCT] a közelmúltban) szoros monitorozása szükséges a Vorikonazol Accordpharma‑kezelés alatt. Ilyen klinikai helyzetekben megfontolható a szérum amiláz és lipáz ellenőrzése.

Dermatológiai mellékhatások

A vorikonazol alkalmazásával kapcsolatban súlyos bőrreakciókat (severe cutaneous adverse reaction – SCAR), például Stevens‑Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms – DRESS) jelentettek, amely életveszélyes vagy halálos lehet. A beteget szorosan obszerválni kell, ha kiütések jelennek meg rajta, és a laesiok progressziója esetén a Vorikonazol Accordpharma adását abba kell hagyni.

Emellett a vorikonazol-kezelés fototoxicitással, többek között olyan reakciók, mint a szeplők, lentigo, keratosis actinica megjelenésével és pseudoporphyriával hozható összefüggésbe. A Vorikonazol Accordpharma‑kezelés alatt a betegeknek - beleértve a gyermekeket is – kerülniük kell az erős vagy hosszan tartó, direkt napfény-expozíciót, és szükség esetén megfelelő intézkedések, mint védőruházat és magas faktorszámú fényvédőkrém alkalmazása javasolt.

Hosszan tartó kezelés

A 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb, hosszú távú expozíció (kezelés vagy profilaxis) esetén az előny-kockázat arány gondos mérlegelése szükséges, ezért az orvosoknak ilyen esetekben meg kell fontolniuk a vorikonazol‑expozíció korlátozását (lásd 4.2 és 5.1 pontok). A hosszan tartó vorikonazol-kezeléssel összefüggésben az alábbi súlyos mellékhatásokat jelentették:

A bőr laphámsejtes carcinomájáról (squamous cell carcinoma/SCC) számoltak be betegeknél, akik közül néhánynál korábban fototoxikus reakciókat jelentettek. Fototoxikus reakciók jelentkezésekor multidiszciplináris konzultáció szükséges, és a beteget bőrgyógyászhoz kell utalni. Mérlegelendő a Vorikonazol Accordpharma-kezelés leállítása és más gombaellenes gyógyszer alkalmazása. Ha a Vorikonazol Accordpharma‑kezelést a fototoxicitással kapcsolatos elváltozások ellenére folytatják, akkor az esetleges premalignus elváltozások korai észlelése és kezelése érdekében szisztematikus és rendszeres bőrgyógyászati vizsgálatot kell végezni. Premalignus bőrelváltozások vagy laphámsejtes carcinoma diagnózisa esetén a Vorikonazol Accordpharma‑kezelést le kell állítani.

Fluorid- és alkalikus foszfatáz-szint emelkedésével járó, nem fertőzéses eredetű periostitisről számoltak be transzplantált betegeknél. Ha egy betegnél csontfájdalom, valamint a periostitisnek megfelelő radiológiai eltérések alakulnak ki, multidiszciplináris konzultációt követően mérlegelendő a Vorikonazol Accordpharma adásának abbahagyása.

Gyermekek és serdülők

Két éven aluli gyermekek esetében az alkalmazás biztonságosságát és hatékonyságát nem állapították meg (lásd 4.8 és 5.1 pontok). Vorikonazol adása gyermekeknek 2 éves kortól javallott. Gyermekeknél és serdülőknél nagyobb gyakorisággal figyelték meg a májenzimszintek emelkedését (lásd 4.8 pont). A májfunkciót mind gyermekeknél, mind felnőtteknél ellenőrizni kell. Az orális biohasznosulás korlátozott mértékű lehet azoknál a 2‑<12 év közötti gyermekeknél, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.

Gyermekeknél nagyobb gyakorisággal fordulnak elő fototoxikus reakciók. Mivel laphámsejtes carcinoma kialakulásáról érkeztek jelentések, szigorú fényvédelmi intézkedések szükségesek ebben a betegpopulációban. Azoknál a gyermekeknél, akiknél a napfény öregítő hatása által okozott elváltozások– pl. anyajegy és szeplők – jelentek meg, a napfény elkerülése és bőrgyógyászati kontroll javasolt, még a kezelés leállítása után is.

Profilaxis

A kezeléssel összefüggő mellékhatások (hepatotoxicitás, súlyos bőrreakciók, köztük fototoxicitás és laphámsejtes carcinoma, súlyos vagy tartós látászavarok és periostitis) jelentkezésekor mérlegelni kell a vorikonazol leállítását, és más gombaellenes gyógyszerek alkalmazását.

Fenitoin (CYP2C9-szubsztrát és erős CYP450-induktor)

A fenitoin vorikonazollal történő együttadásakor a fenitoinszint gondos ellenőrzése javasolt. A vorikonazol és fenitoin együttadása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Efavirenz (CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát)

Ha a vorikonazolt egyidejűleg adják efavirenzzel, a vorikonazol adagját 12 óránként 400 mg-ra kell emelni, az efavirenz dózisát pedig 24 óránként 300 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pontok).

Rifabutin (erős CYP450-induktor)

A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta mellékhatások (pl. uveitis) gondos ellenőrzése javasolt. Vorikonazol és rifabutin együttadása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Ritonavir (erős CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát)

A vorikonazol együttadása kis dózisú ritonavirrel (naponta kétszeri 100 mg) kerülendő, kivéve, ha az előny/kockázat értékelése indokolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.3 és 4.5 pontok).

Everolimusz (CYP3A4-szubsztrát, P-gp-szubsztrát)

Vorikonazol és everolimusz egyidejű alkalmazása nem javasolt, mert a vorikonazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz koncentrációját. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az erre a helyzetre vonatkozó adagolási javaslat megtételéhez (lásd 4.5 pont).

Metadon (CYP3A4-szubsztrát)

Vorikonazollal történő együttadásakor a metadonnal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás - beleértve a QTc‑idő megnyúlását - folyamatos monitorozása javasolt, mivel egyidejű alkalmazáskor megemelkedik a metadon szintje. A metadon dózisának csökkentése szükséges lehet (lásd 4.5 pont).

Rövid hatású opiátok (CYP3A4-szubsztrátok)

Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az alfentanil, fentanil és egyéb, az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és a CYP3A4 által metabolizált rövid hatású opiátok (pl. szufentanil) dózisának csökkentését fontolóra kell venni (lásd 4.5 pont). Mivel az alfentanil és vorikonazol egyidejű alkalmazásakor az alfentanil felezési ideje a négyszeresére növekszik, és egy független, publikált vizsgálatban a vorikonazol fentanillal történő együttes alkalmazása a fentanil átlagos AUC_0‑∞‑értékének növekedését eredményezte, ezért az opiátok alkalmazásával együtt járó mellékhatások (köztük a légzés hosszabb ideig tartó) gyakori ellenőrzésére lehet szükség.

Hosszú hatású opiátok (CYP3A4-szubsztrát)

Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az oxikodon, és egyéb, a CYP3A4 által metabolizált hosszú hatású opiátok (pl. hidrokodon) dózisának csökkentését mérlegelni kell. Az opiátok alkalmazásával együtt járó mellékhatások gyakori ellenőrzésére lehet szükség (lásd 4.5 pont).

Flukonazol (CYP2C9-, CYP2C19- és CYP3A4-inhibitor)

Per os vorikonazol és per os flukonazol együttes alkalmazása egészséges önkénteseknél a vorikonazol C_max- és AUC_τ-értékének jelentős megemelkedését eredményezte. A vorikonazol és flukonazol azon, csökkentett dózisait és/vagy adásának gyakoriságát, amely ezt a hatást kiküszöbölné nem határozták meg. A vorikonazollal együtt járó mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követően alkalmazzák (lásd 4.5 pont).

A Vorikonazol Accordpharma filmtabletták laktózt tartalmaznak. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vorikonazolt a citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és a CYP3A4 metabolizálják, és a vorikonazol gátolja ezek aktivitását. Ezen izoenzimek gátlói növelhetik, induktorai pedig csökkenthetik a vorikonazol plazmakoncentrációját, továbbá a vorikonazol növelheti azoknak a szereknek a plazmaszintjét, amelyeket ezek a CYP450 izoenzimek metabolizálnak.

Ha másként nem jelezték, a gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó vizsgálatokat egészséges felnőtt férfi önkéntesekkel végezték, a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig többszöri adagolást alkalmazva, naponta kétszer 200 mg per os vorikonazollal. Ezek az eredmények más betegcsoportokra és alkalmazási módokra is érvényesek.

A vorikonazol óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a QTc-szakasz megnyúlását okozzák. Amennyiben fennáll annak lehetősége is, hogy a vorikonazol megemeli a CYP3A4 izoenzimek által metabolizált anyagok szintjét (egyes antihisztaminok, kinidin, ciszaprid, pimozid), akkor az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd alább, illetve 4.3 pont).

Kölcsönhatási táblázat

Az alábbi táblázat a vorikonazol és más gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat sorolja fel. (Naponta egyszer, naponta kétszer, naponta háromszor és nem meghatározottként meghatározva) A nyilak iránya az egyes farmakokinetikai paraméterek esetén azon alapul, hogy a geometriai átlagarányok 90%‑os konfidencia szintje a 80-125% tartományon belül (↔), az alá (↓) vagy fölé (↑) esik. A csillag jelölés (*) a kétirányú kölcsönhatást mutatja. Az AUC_τ, AUC_t és AUC_0-∞ sorrendben a görbe alatti területet mutatja sorrendben az adagolási intervallumban, nulla időponttól a kimutathatóságig eltelt időig, valamint a nulla időponttól a végtelenig.

A táblázatban található kölcsönhatások a következő sorrendben kerülnek ismertetésre: ellenjavallatok, a dózis módosítását és gondos klinikai és/vagy biológiai monitorozást igénylők, és végül a farmakokinetikailag nem jelentős kölcsönhatások, de amelyeknek klinikai jelentőségük lehet ezen a terápiás területen.

Gyógyszer [Kölcsönhatási mechanizmus]	Kölcsönhatás Geometriai átlagarányok (%)	Ajánlások az együttes alkalmazásra
Asztemizol, ciszaprid, pimozid, kinidin és terfenadin [CYP3A4-szubsztrátok]	Bár nem vizsgálták, ezeknek a gyógyszereknek az emelkedett plazmakoncentrációja a QTc‑szakasz megnyúláshoz és ritka esetben torsade de pointes-hoz vezethet.	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Karbamazepin és hosszú hatású barbiturátok (például: fenobarbitál vagy mefobarbiturál) [erős CYP450‑induktorok]	Bár nem vizsgálták, a karbamazepin és a hosszú hatású barbiturátok valószínűleg jelentősen csökkentik a vorikonazol plazmakoncentrációját.	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Efavirenz (nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátló) [CYP450-induktor, CYP3A4-inhibitor és szubsztrát] 400 mg efavirenz, naponta egyszer, együtt adva naponta kétszer 200 mg vorikonazollal* 300 mg efavirenz, naponta egyszer, együtt adva naponta kétszer 400 mg vorikonazollal*	Efavirenz Cmax ↑ 38% Efavirenz AUCτ ↑ 44% Vorikonazol Cmax ↓ 61% Vorikonazol AUCτ ↓ 77% Naponta egyszer 600 mg efavirenzhez képest, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUCτ ↑ 17% Naponta kétszer 200 mg vorikonazolhoz képest, Vorikonazol Cmax ↑ 23% Vorikonazol AUCτ ↓ 7%	Standard dózisú vorikonazol és naponta egyszer 400 mg vagy azt meghaladó dózisú efavirenz együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont) A vorikonazolt lehet együttadni efavirenzzel, ha a vorikonazol fenntartó adagját naponta kétszer 400 mg-ra emelik, és az efavirenz adagját naponta egyszeri 300 mg-ra csökkentik. Ha a vorikonazol kezelést abbahagyják, az efavirenz kezdeti adagját vissza kell állítani (lásd 4.2 és 4.4 pontok).
Ergot alkaloidok (például ergotamin és dihidroergotamin) [CYP3A4-szubsztrátok]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti az ergot alkaloidok plazmakoncentrációját és ergotizmushoz vezethet.	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Rifabutin [erős CYP450-induktor] 300 mg naponta egyszer 300 mg naponta egyszer (együttadva naponta kétszer 350 mg vorikonazollal)* 300 mg naponta egyszer, (együttadva naponta kétszer 400 mg vorikonazollal)*	Vorikonazol Cmax ↓ 69% Vorikonazol AUCτ ↓ 78% Naponta kétszer 200 mg vorikonazolhoz képest, Vorikonazol Cmax ↓ 4% Vorikonazol AUCτ ↓ 32% Rifabutin Cmax ↑ 195% Rifabutin AUCτ ↑ 331% Naponta kétszer 200 mg vorikonazolhoz képest, Vorikonazol Cmax ↑ 104% Vorikonazol AUCτ ↑ 87%	A rifabutin és vorikonazol együttes alkalmazása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot. A vorikonazol fenntartó adagja intravénás alkalmazásnál naponta kétszer 5 mg/ttkg-ra, illetve per os alkalmazásnál naponta kétszer 200 mg-ról per os naponta kétszer 350 mg-ra emelhető (40 kg alatti betegek esetében per os naponta kétszer 100 mg-ról per os naponta kétszer 200 mg-ra) (lásd 4.2 pont). A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta mellékhatások (pl. uveitis) gondos ellenőrzése javasolt.
Rifampicin (naponta egyszer 600 mg) [erős CYP450-induktor]	Vorikonazol Cmax ↓ 93% Vorikonazol AUC↓ 96%	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Ritonavir (proteáz inhibitor) [erős CYP450-induktor és CYP3A4-inhibitor és ‑szubsztrát] Nagy dózis (naponta kétszer 400 mg) Alacsony dózis (naponta kétszer 100 mg)*	Ritonavir Cmax és AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↓ 66% Vorikonazol AUCτ ↓ 82% Ritonavir Cmax ↓ 25% Ritonavir AUCτ ↓13% Vorikonazol Cmax ↓ 24% Vorikonazol AUCτ ↓ 39%	A vorikonazol és nagy dózisú ritonavir együttadása (naponta kétszer 400 mg és annál nagyobb adag) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Vorikonazol és alacsony dózisú ritonavir (naponta kétszer 100 mg) együttes alkalmazása kerülendő, hacsak az előny/kockázat értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását.
Orbáncfű [CYP450-induktor, Pgp‑induktor] Naponta háromszor 300 mg (együttadva egyszeri 400 mg vorikonazollal)	Egy független, publikált vizsgálatban, Vorikonazol AUC0−∞ ↓ 59%	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Everolimusz [CYP3A4-szubsztrát, Pgp‑szubsztrát]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg jelentősen megnöveli az everolimusz plazmakoncentrációját.	Vorikonazol és everolimusz együttes alkalmazása nem javasolt, mert a vorikonazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz koncentrációját (lásd 4.4 pont).
Flukonazol (naponta egyszer 200 mg) [CYP2C9-, CYP2C19- és CYP3A4-inhibitor]	Vorikonazol Cmax ↑ 57% Vorikonazol AUCτ ↑ 79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND	A vorikonazol és flukonazol azon, csökkentett dózisait és/vagy alkalmazásának gyakoriságát, ami ezt a hatást kiküszöbölhetné, nem határozták meg. A vorikonazollal együttjáró mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követően alkalmazzák.
Fenitoin [CYP2C9-szubsztrát és erős CYP450-induktor] 300 mg naponta egyszer Naponta egyszer 300 mg (együttadva naponta kétszer 400 mg vorikonazollal)*	Vorikonazol Cmax ↓ 49% Vorikonazol AUCτ ↓ 69% Fenitoin Cmax ↑ 67% Fenitoin AUCτ ↑ 81% Együttes alkalmazása naponta kétszer 200 mg vorikonazollal, Vorikonazol Cmax ↑ 34% Vorikonazol AUCτ ↑ 39%	A vorikonazol és fenitoin együttes alkalmazása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot. A fenitoin és vorikonazol együttes alkalmazásakor a fenitoin plazmaszintjének gondos ellenőrzése javasolt. A fenitoin alkalmazható a vorikonazollal egyidejűleg, ha a vorikonazol fenntartó dózisát intravénásan naponta kétszeri 5 mg/ttkg-ra, vagy per os naponta kétszer 200 mg-ról 400 mg-ra (40 kg alatti betegek esetében naponta per os kétszer 100 mg-ról kétszer 200 mg-ra) emelik (lásd 4.2 pont).
Antikoagulánsok Warfarin (30 mg egyszeri dózis együttadva naponta kétszer 300 mg vorikonazollal [CYP2C9-szubsztrát] Egyéb orális kumarinok (pl. fenprokumon, acenokumarol) [CYP2C9- és CYP3A4-szubsztrátok]	A protrombin idő maximális növekedése megközelítőleg kétszeres volt. Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a kumarinok plazmakoncentrációját, és ezért a protrombin időt is.	A protrombin idő és egyéb megfelelő antikoagulációs tesztek szoros monitorozása javasolt, és az antikoagulánsok dózisát az eredményeknek megfelelően módosítani kell.
Benzodiazepinek (pl. midazolám, triazolám, alprazolám) [CYP3A4- szubsztrátok]	Bár klinikailag nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a CYP3A4 által lebontott benzodiazepinek plazmaszintjét, ami elnyújtott szedatív hatáshoz vezethet.	Megfontolandó a benzodiazepinek dózisának csökkentése.
Immunszuppresszánsok [CYP3A-szubsztrátok] Szirolimusz (2 mg egyszeri dózis) Ciklosporin (stabil állapotú vesetranszplantált betegeknél tartós ciklosporin-kezelésben) Takrolimusz (0,1 mg/ttkg egyszeri dózis)	Egy független, publikált tanulmányban, Szirolimusz Cmax ↑ 6,6-szeres Szirolimusz AUC0−∞ ↑ 11-szeres Ciklosporin Cmax ↑ 13% Ciklosporin AUCτ ↑ 70% Takrolimusz Cmax ↑ 117% Takrolimusz AUCt ↑ 221%	A vorikonazol és szirolimusz együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A vorikonazol-kezelés kezdetekor már ciklosporinnal kezelt betegeknél a ciklosporin dózis felére csökkentése és a ciklosporinszint szoros monitorozása javasolt. A megemelkedett ciklosporinszintet nephrotoxicitással hozták kapcsolatba. A vorikonazol‑kezelés befejezésekor a ciklosporinszintet szorosan monitorozni, és a dózist szükség szerint emelni kell. A vorikonazol-kezelés kezdetekor már takrolimusszal kezelt betegeknél a takrolimusz dózis harmadára való csökkentése és a takrolimuszszint szoros monitorozása javasolt. A megemelkedett takrolimuszszintet nephrotoxicitással hozták kapcsolatba. A vorikonazol‑kezelés befejezésekor a takrolimuszszintet szorosan monitorozni kell, és a dózist szükség szerint emelni kell.
Hosszú hatású opiátok [CYP3A4-szubsztrátok] Oxikodon (10 mg egyszeri dózis)	Egy független, publikált tanulmányban, Oxikodon Cmax ↑ 1,7-szeres Oxikodon AUC0−∞ ↑ 3,6-szeres	Az oxikodon és a CYP3A4 által metabolizált hosszú hatású opiátok (pl. hidrokodon) dózisának csökkentése válhat szükségessé. Az opiátokhoz társuló mellékhatások gyakori ellenőrzése javasolt.
Metadon (naponta egyszer 32‑100 mg) [CYP3A4-szubsztrát]	R-metadon (aktív) Cmax ↑ 31% R-metadon (aktív) AUCτ ↑ 47% S-metadon Cmax ↑ 65% S-metadon AUCτ ↑ 103%	A metadonnal összefüggő mellékhatások és toxicitás -beleértve a QTc-szakasz megnyúlását - gyakori monitorozása ajánlott. A metadon dózisának csökkentése szükséges lehet.
Nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID-ok) [CYP2C9-szubsztrátok] Ibuprofén (400 mg egyszeri adag) Diklofenák (50 mg egyszeri adag)	S-Ibuprofén Cmax ↑ 20% S-Ibuprofén AUC0−∞ ↑ 100% Diklofenák Cmax ↑ 114% Diklofenák AUC0−∞ ↑ 78%	Az NSAID-okhoz társuló mellékhatások és toxicitás gyakori ellenőrzése javasolt. Az NSAID-ok dózisának csökkentése szükséges lehet.
Omeprazol (40 mg naponta egyszer)* [CYP2C19- inhibitor; CYP2C19- és CYP3A4‑szubsztrát]	Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol AUCτ ↑ 280% Vorikonazol Cmax ↑ 15% Vorikonazol AUCτ ↑ 41% A vorikonazol egyéb CYP2C19-szubsztrát protonpumpa gátlók metabolizmusát is gátolhatja, és ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját is megnövelheti.	A vorikonazol dózis módosítására nincs szükség. A vorikonazol-kezelés kezdetén a 40 mg és afeletti dózisban már omeprazollal kezelt betegeknél az omeprazol dózisát a felére kell csökkenteni.
Orális fogamzásgátlók* [CYP3A4-szubsztrát; CYP2C19-inhibitor] 1 mg noretiszteron és 0,035 mg etinilösztradiol naponta egyszer)	Etinilösztradiol Cmax ↑ 36% Etinilösztradiol AUCτ ↑ 61% Noretiszteron Cmax ↑ 15% Noretiszteron AUCτ ↑ 53% Vorikonazol Cmax ↑ 14% Vorikonazol AUCτ ↑ 46%	A vorikonazollal kapcsolatos mellékhatásokon kívül az orális fogamzásgátlókkal összefüggő mellékhatások gyakori ellenőrzése javasolt.
Rövid hatású opiátok [CYP3A4-szubsztrátok] Alfentanil (20 μg/ttkg egyszeri adag, egyidejűleg alkalmazott naloxonnal) Fentanil (5 μg/ttkg egyszeri adag)	Egy független, publikált tanulmányban, Alfentanil AUC0−∞ ↑ 6-szoros Egy független, publikált tanulmányban, Fentanil AUC0−∞ ↑ 1,34-szeres	Az alfentanil, fentanil, valamint az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és CYP3A4 által metabolizált rövid hatású opiátok (pl. szufentanil) dózisának csökkentését fontolóra kell venni. A légzésdepresszió és egyéb, az opiátokhoz társuló mellékhatások hosszabb ideig tartó és gyakori ellenőrzése javasolt.
Sztatinok (pl. lovasztatin) [CYP3A4-szubsztrátok]	Bár klinikailag nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a CYP3A4 által metabolizált sztatinok plazmaszintjét, ami rhabdomyolysishez vezethet.	Megfontolandó a sztatin dózisának csökkentése.
Szulfonilurea származékok (pl. tolbutamid, glipizid és gliburid) [CYP2C9-szubsztrátok]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a szulfonilurea származékok plazmaszintjét, és ezért hypoglykaemiát okozhat.	A vércukorszint gondos ellenőrzése javasolt. Megfontolandó a szulfonilurea származékok dózisának csökkentése.
Vinka alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) [CYP3A4-szubsztrátok]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a vinka alkaloidok plazmaszintjét és neurotoxicitáshoz vezethet.	Meg kell fontolni a vinka alkaloidok dózisának csökkentését.
Egyéb HIV-proteáz-gátlók (pl. szakvinavir, amprenavir és nelfinavir)* [CYP3A4-szubsztrátok és ‑inhibitorok]	Klinikai vizsgálatokat nem végeztek. In vitro vizsgálatok mutatják, hogy a vorikonazol gátolhatja a HIV-proteáz-gátlók metabolizációját és azt, hogy a vorikonazol metabolizációját gátolhatják a HIV‑proteáz‑gátlók.	Az esetleges gyógyszertoxicitás megjelenése, illetve a hatás elmaradása miatti gondos monitorozás szükséges, és szükségessé válhat a dózis módosítása.
Egyéb, nem nukleozid-típusú reverz transzkriptáz-gátlók (NNRTI) (pl. delavirdin, nevirapin)* [CYP3A4‑szubsztrátok, ‑inhibitorok vagy CYP450‑induktorok]	Klinikai vizsgálatokat nem végeztek. In vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a NNRTI-k gátolhatják a vorikonazol metabolizációját és a vorikonazol gátolhatja az NNRTI-k metabolizációját. Az efavirenz vorikonazolra gyakorolt hatása alapján az NNRTI-k indukálhatják a vorikonazol metabolizációját.	Az esetleges gyógyszertoxicitás megjelenése, illetve a hatás elmaradása miatti gondos monitorozás szükséges, és szükségessé válhat a dózis módosítása.
Cimetidin (400 mg naponta kétszer) [nem specifikus CYP450-inhibitor és emeli a gyomor pH‑t]	Vorikonazol Cmax ↑ 18% Vorikonazol AUCτ ↑ 23%	Dózismódosításra nincs szükség.
Digoxin (0,25 mg naponta egyszer) [Pgp-szubsztrát]	Digoxin Cmax ↔ Digoxin AUCτ ↔	Dózismódosításra nincs szükség.
Indinavir (800 mg naponta háromszor) [CYP3A4-inhibitor és -szubsztrát]	Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↔ Vorikonazol AUCτ ↔	Dózismódosításra nincs szükség.
Makrolid antibiotikumok Eritromicin (1 g naponta kétszer) [CYP3A4-inhibitor] Azitromicin (500 mg naponta egyszer)	Vorikonazol Cmax és AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax és AUCτ ↔ Vorikonazolnak sem az eritromicinre, sem az azitromicinre gyakorolt hatása nem ismert.	Dózismódosításra nincs szükség.
Mikofenolsav (1 g egyszeri dózis) [UDP-glükuronil transzferáz szubsztrát]	Mikofenolsav Cmax ↔ Mikofenolsav AUCt ↔	Dózismódosításra nincs szükség.
Prednizolon (60 mg egyszeri dózis) [CYP3A4-szubsztrát]	Prednizolon Cmax ↑ 11% Prednizolon AUC0−∞ ↑ 34%	Dózismódosításra nincs szükség.
Ranitidin (150 mg naponta kétszer) [növeli a gyomor pH-t]	Vorikonazol Cmax és AUCτ ↔	Dózismódosításra nincs szükség.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a vorikonazol terhes nőknél való alkalmazására vonatkozóan.

Állatokon végzett kísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A lehetséges humán kockázat nem ismert.

A Vorikonazol Accordpharma‑t nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha az anyai előny egyértelműen felülmúlja az esetleges magzati kockázatot.

Fogamzóképes korú nők

A fogamzóképes korú nőknek a kezelés alatt mindig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Szoptatás

A vorikonazol kiválasztódását az anyatejbe nem vizsgálták. A Vorikonazol Accordpharma‑kezelés megkezdésekor a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

Egy állatokon végzett kísérletben sem a hím, sem a nőstény patkányoknál nem mutatták ki a termékenység károsodását (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Vorikonazol Accordpharma mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Átmeneti és reverzibilis látászavarokat okozhat, beleértve a homályos látást, a megváltozott/fokozott vizuális érzékelést és/vagy fotofóbiát.

Ezen tünetek jelentkezésekor a betegnek kerülnie kell a potenciálisan veszélyes feladatok végzését, mint például a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Biztonságossági profil összefoglalása

A vorikonazol felnőttekre vonatkozó biztonságossági jellemzői több mint 2000 alanyt (ezek közül 1603 felnőtt beteg terápiás klinikai vizsgálatokban, 270 felnőtt pedig profilaktikus klinikai vizsgálatokban vett részt) tartalmazó integrált biztonságossági adatbázison alapulnak. Ez heterogén populáció, melyben malignus hematológiai betegségben szenvedők, oesophagealis candidiasisban és refrakter gombás fertőzésekben szenvedő HIV fertőzöttek, nem neutropeniás candidaemias ill. aspergillosisos betegek, valamint egészséges önkéntesek is találhatók.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a látáskárosodás, láz, bőrkiütés, hányás, hányinger, hasmenés, fejfájás, perifériás ödéma, kóros májfunkciós teszteredmények, respiratorikus distressz szindróma és hasi fájdalom voltak.

Ezek a mellékhatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Nem mutatkozott klinikailag jelentős különbség, ha a vizsgálat biztonságossági adatait életkor, rassz vagy nem szerint elemezték.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Mivel a vizsgálatok többsége nyílt jellegű volt, az alábbi táblázat szervrendszerenként csoportosítva tartalmaz minden ok‑okozati összefüggésben lévő mellékhatást és azok gyakorisági kategóriáit, 1873 felnőtt beteg összesített terápiás (1603) és profilaktikus (270) vizsgálatainak adatai alapján.

A gyakorisági kategóriák az alábbiak szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) és ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Vorikonazollal kezelt egyéneknél jelentett nemkívánatos hatások:

Szervrendszer	Nagyon gyakori (≥1/10)	Gyakori ≥1/100 - <1/10	Nem gyakori ≥1/1000 - <1/100	Ritka ≥1/10 000 - <1/1000	Nem ismert gyakoriságú (a gyakorisá-g a rendelke-zésre álló adatokból nem állapít-ható meg)
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések		sinusitis	colitis pseudo-membranosa
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)					laphámsejtes carcinoma*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		agranulocytosis1, pancytopenia, thrombo-cytopenia2, leukopenia, anaemia	csontvelő-elégtelenség, lymphadeno-pathia, eosinophilia	disszeminált intra-vascularis coagulatio
Immunrendszeri betegségek és tünetek			túlérzékenység	anaphylactoid reakció
Endokrin betegségek és tünetek			mellékvese‑ elégtelenség, hypothyreosis	hyper-thyreosis
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	perifériás oedema	hypoglykaemia, hypokalaemia, hyponatraemia
Pszichiátriai kórképek		depresszió, hallucináció, szorongás, insomnia, agitáció, zavart tudatállapot
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	convulsio, syncope, tremor, hypertonia3, paraesthesia, somnolentia, szédülés	agyödéma, encephalopathia4, extrapyramidalis rendellenességek, perifériás; neuropathia, ataxia, hypaesthesia, dysgeusia	hepaticus encephalo-pathia, Guillain-Barre szindróma, nystagmus
Szembetegségek és szemészeti tünetek	látás-károsodás6	retinalis vérzés	látóideg- rendellenesség7, papillooedema8, oculogyriás krízis, diplopia, scleritis, blepharitis	opticus atrophia, cornea homály
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			hypacusis, vertigo, tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		arrhythmia supraventri-cularis, tachycardia, bradycardia	ventricularis fibrillatio, ventricularis extrasystolék, ventricularis tachycardia, QT‑megnyúlás az elektrokardio-grammon, supraventricularis tachycardia	torsade de pointes, atrio-ventricularis blokk, teljes szárblokk, nodalis ritmus
Érbetegségek és tünetek		hypotonia, phlebitis	thrombophlebitis, lymphangitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	respiratorikus distress 9	akut respiratorikus distressz szindróma, pulmonalis oedema
Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek	hasmenés, hányás, hasi fájdalom, hányinger	cheilitis, dyspepsia, obstipatio, gingivitis	peritonitis, pancreatitis, nyelvduzzanat, duodenitis, gastroenteritis, glossitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	kóros májfunkciós vizsgálati eredmények	icterus, cholestaticus icterus, hepatitis10	májelégtelenség, hepatomegalia, cholecystitis, cholelithiasis
A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei	bőrkiütés	exfoliativ dermatitis, alopecia, maculo-papularis bőrkiütés, pruritus, erythema	Stevens–Johnson-szindróma, fototoxicitás, purpura, urticaria, allergiás dermatitis, papularis bőrkiütés, macularis bőrkiütés, ekcéma	toxicus epidermalis necrolysis, eosinophiliá-val és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS), angioedema, actinicus keratosis*, pseudo-porphyria, erythema multiforme, psoriasis, gyógyszer-kiütés	cutan lupus erythe-matosus*, szeplők*, lentigo*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		hátfájás	arthritis		periostitis*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		akut vese-elégtelenség, haematuria	renalis tubularis necrosis, proteinuria, nephritis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	pyrexia	mellkasi fájdalom, facialis oedema11, asthenia, hidegrázás	az infúzió beadásának helyén létrejövő reakciók, influenzaszerű megbetegedés
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		a vér emelkedett kreatininszintje	a vér emelkedett karbamidszintje, a vér emelkedett koleszterinszintje

*A forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatás

¹ Beleértve a lázas neutropeniát és neutropeniát.

² Beleértve az immun‑thrombocytopeniás purpurát.

³ Beleértve a tarkómerevséget és a tetaniát.

⁴ Beleértve a hypoxiás-ischaemiás encephalopathiát és metabolicus encephalopathiát.

⁵ Beleértve az akathisiát és parkinsonismust.

⁶ Lásd „Látáskárosodás” bekezdés a 4.8 pontban.

⁷ A forgalomba hozatalt követően beszámoltak hosszan tartó neuritis optica eseteiről. Lásd 4.4 pont.

⁸ Lásd 4.4 pont.

⁹ Beleértve a dyspnoet és a terheléses dyspnoet is.

¹⁰ Beleértve a gyógyszer okozta májkárosodást, toxicus hepatitist, hepatocellularis károsodást és hepatotoxicitást.

¹¹ Beleértve a periorbitalis oedemát ajak oedemát, és a száj oedemát.

Egyes mellékhatások leírása

Látáskárosodások

Klinikai vizsgálatokban a vorikonazollal kapcsolatban nagyon gyakoriak voltak a látáskárosodások (beleértve: homályos látás, fotofóbia, chloropsia, chromatopsia, színvakság, cyanopsia, szembetegség, gyűrűk/fényudvar látása a fényforrások körül, hemeralopia, oscillopsia, fotopszia, szcintilláló scotoma, csökkent látásélesség, látási fényesség, látótér defektus, üvegtesti homályok és xanthopsia). Ezek a látáskárosodások átmenetiek és teljes mértékben visszafordíthatók voltak, többségükben 60 percen belül spontán megszűntek, továbbá klinikailag jelentős, hosszú távú, a látásra gyakorolt hatások nem voltak megfigyelhetőek. Bizonyított, hogy a vorikonazol dózisok ismétlésével ez a hatás gyengül. A látáskárosodások általában enyhék voltak, ritkán vezettek a kezelés megszakításához, hosszú távú következménnyel pedig nem jártak. A látáskárosodások a nagyobb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatók kapcsolatba.

A hatásmechanizmus ismeretlen, támadáspontja azonban valószínűleg a retinán belül van. Egészséges önkénteseken vizsgálva a vorikonazolnak a retina működésére kifejtett hatását, a vorikonazol csökkentette az elektroretinogram (ERG) hullám amplitudóját. Az ERG az elektromos impulzusokat méri a retinában. Az ERG változások a 29 napos kezelés során nem fokozódtak tovább, és a vorikonazol-kezelés befejezésével teljes mértékben visszaállt az eredeti állapot.

A forgalomba hozatalt követően jelentések érkeztek hosszan tartó vizuális mellékhatásokról (lásd 4.4 pont).

Dermatológiai reakciók

A klinikai vizsgálatok során a dermatológiai reakciók nagyon gyakoriak voltak a vorikonazollal kezelt betegek körében, de ezek a betegek valamilyen súlyos alapbetegségben szenvedtek, és több különböző gyógyszert szedtek egyszerre. A kiütések többsége enyhe-közepesen súlyos volt. A vorikonazol-kezelés alatt a betegnél súlyos bőrreakciók (SCAR) alakultak ki, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) (nem gyakori), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) (ritka) és az erythema multiformét (ritka) is (lásd 4.4 pont).

Ha a betegen kiütések jelennek meg, szoros megfigyelésre van szükség, és ha a laesiók progrediálnak, meg kell szakítani a vorikonazol adását.

Fényérzékenységi reakciókat, például szeplők, lentigo és keratosis actinica jelentettek, különösen hosszan tartó kezelés esetén (lásd 4.4 pont).

A bőr laphámsejtes carcinomájáról számoltak be olyan betegeknél, akik hosszan tartó vorikonazol‑kezelésben részesültek, ennek mechanizmusát még nem azonosították (lásd 4.4 pont).

Májfunkciós tesztek

A vorikonazol klinikai vizsgálatai során a normálérték felső határát több mint 3-szorosan meghaladó (mellékhatást nem feltétlenül okozó) transzaminázszint-emelkedések összes előfordulása a vorikonazollal kezelt felnőttek körében 18,0% (319/1768), a gyermekek körében 25,8% (73/283) volt a terápiás és profilaktikus alkalmazások adatainak összesítése szerint. A kóros májfunkciós értékek a magasabb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatóak kapcsolatba. A kóros májfunkciós értékek az esetek túlnyomó részében normalizálódtak a kezelés során dózismódosítás nélkül vagy a dózismódosítást, illetve a kezelés megszakítását követően.

A vorikonazolt egyéb súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél súlyos májtoxicitás kialakulásával hozták kapcsolatba. Ezek között előfordult icterus, hepatitis és fatális kimenetelű májelégtelenség is (lásd 4.4 pont).

Profilaxis

Egy nyílt, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, amelyben felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető invazív gombás fertőzés (invasive fungal infection, IFI) nélküli, allogén HSCT‑recipiensek elsődleges profilaxisaként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlították össze, a betegek 39,3%-nál jelentették a vorikonazol nemkívánatos események miatti végleges leállítását az itrakonazol kar betegeinek 39,6%-val szemben. A kezelés során kialakult hepaticus mellékhatások miatt a vizsgálati gyógyszer végleges leállítására került sor a vorikonazollal kezelt betegek közül 50‑nél (21,4%) és az itrakonazollal kezelt betegek közül 18‑nál (7,1%).

Gyermekek és serdülők

A vorikonazol biztonságosságát 288, 2 és <12 év közötti (169), illetve 12 és <18 év közötti (119) gyermeknél vizsgálták, akik profilaktikus céllal (183), illetve terápiás céllal (105) kaptak vorikonazolt klinikai vizsgálatokban. A vorikonazol biztonságosságát további 158, 2–<12 éves gyermek részvételével vizsgálták különleges alkalmazást lehetővé tévő „compassionate use” programok keretében. Összességében, a vorikonazol biztonságossági profilja gyermekeknél és serdülőknél a felnőttekéhez volt hasonló. Azonban a felnőttekkel összehasonlítva, a gyermekgyógyászati betegeknél a klinikai vizsgálatokban egy, mellékhatásként jelentett májenzimszint-emelkedés tendenciózusan nagyobb gyakorisággal volt megfigyelhető (a transzaminázszint-emelkedés gyermekeknél 14,2%-ban, míg felnőtteknél 5,3%-ban fordult elő). A forgalomba hozatalt követő adatok alapján a bőrreakciók (különösen az erythema) előfordulása gyakoribb lehet a gyermekkorú betegeknél, mint a felnőtteknél. Egy „compassionate use” program keretében, ahol 22, 2 évnél fiatalabb beteg kapott vorikonazolt, az alábbi mellékhatásokat (nem zárható ki az összefüggés a vorikonazollal) jelentették: fényérzékenységi reakció (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1), emelkedett bilirubinérték (1), májenzimek emelkedése (1), bőrkiütés (1) és papillaoedema (1). A forgalomba hozatalt követően vannak pancreatitisről szóló beszámolók gyermekkorú betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során 3 esetben fordult elő véletlen túladagolás. Mindegyik gyermekeknél történt, akik a vorikonazol ajánlott intravénás dózisának legfeljebb ötszörösét kapták. Mellékhatásként egy esetben 10 percig tartó fotofóbiát jelentettek.

A vorikonazolnak nincs ismert antidotuma.

Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121 ml/perc. Túladagolás esetén a hemodialízis segítheti a vorikonazol szervezetből való kiürülését.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás alkalmazású gombaellenes gyógyszerek, triazol-származékok ATC kód: J02AC03

Hatásmechanizmus

A vorikonazol egy triazol-típusú gombaellenes hatóanyag. A vorikonazol elsődleges hatásmechanizmusa, hogy gátolja a gomba citokróm P450 által mediált 14‑alfa-lanoszterol demetilációját, ez utóbbi a gombák ergoszterol bioszintézisének esszenciális lépése. A 14‑alfa-metil-szterol felhalmozódása összefüggésben van a gomba sejtfalában lévő ergoszterol következetes csökkenésével, és feltételezhetően ez eredményezi a vorikonazol gombaellenes hatását. A vorikonazol a gombák citokróm P450 enzimrendszerére szelektívebb, mint különböző emlősök citokróm P450 enzimrendszerére.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

Tíz terápiás vizsgálat során az egyének átlagos és maximális plazmakoncentrációjának középértéke 2425 ng/ml (interkvartilis tartomány 1193 és 4380 ng/ml között), illetve 3742 ng/ml (interkvartilis tartomány 2027 és 6302 ng/ml között) volt. Az átlagos, maximális és minimális vorikonazol plazmakoncentráció és a hatásosság között nem találtak összefüggést a terápiás vizsgálatok során, és a profilaktikus vizsgálatok során ezt a kapcsolatot nem vizsgálták.

A klinikai vizsgálatok adatainak farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzése szoros összefüggést mutatott a vorikonazol plazmakoncentrációja és a májfunkciós vizsgálati értékek eltérései, illetve a látászavarok között. A profilaktikus vizsgálatok során nem vizsgáltak dózismódosítást.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

In vitro a vorikonazol széles spektrumú gombaellenes aktivitást mutat. Antifungalis hatású a Candida fajokra (beleértve a flukonazol rezisztens C. krusei-t és a rezisztens C. glabrata törzseket, valamint a C. albicans törzseket), és fungicid hatása van az összes vizsgált Aspergillus fajra. Továbbá a vorikonazol in vitro fungicid hatást mutat az újabban előtérbe kerülő gomba kórokozók ellen, beleértve olyanokat, mint a Scedosporium vagy a Fusarium, amelyek korlátozottan érzékenyek a meglévő gombaellenes hatóanyagokra.

Klinikai hatásosságot (definíció szerint: teljes vagy részleges válasz) mutatott Aspergillus fajok, többek között az A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida fajok, beleértve a C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis valamint a C. dubliniensis, C. inconspicua és a C. guilliermondii korlátozott számú eseteit is; Scedosporium fajok, többek között S. apiospermum, S. prolificans és Fusarium fajok esetében.

Egyéb kezelt gombás fertőzések (gyakran részleges vagy teljes válasszal, lásd lentebb a Klinikai tapasztalat c. fejezetben) között megtalálhatók az alábbiak izolált esetei: Alternaria fajok, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium fajok, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium fajok beleértve P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis és Trichosporon fajok beleértve T. beigelii fertőzések.

In vitro aktivitást tapasztaltak klinikai izolátumokkal szemben a következő esetekben: Acremonium fajok, Alternaria fajok, Bipolaris fajok, Cladophialophora fajok és Histoplasma capsulatum. A legtöbb törzset a 0,05-2 mikrogramm/ml közötti vorikonazol-koncentráció gátolta.

In vitro aktivitás mutatkozott a következő kórokozókkal szemben, bár klinikai jelentősége nem ismert:

Curvularia fajok és Sporothrix fajok.

Határértékek

A kezelés megkezdése előtt mintát kell venni gombatenyésztésre és egyéb releváns laboratóriumi vizsgálatokat (szerológiai, hisztopatológiai) is el kell végezni a kiváltó kórokozó izolálása és azonosítása céljából. A kezelést a tenyésztés és a laboratóriumi vizsgálatok eredményének ismertté válása előtt is el lehet kezdeni, mihelyt ezek az eredmények hozzáférhetők, a fertőzés elleni kezelést ennek megfelelően módosítani kell.

A humán fertőzések kialakulásáért leggyakrabban felelős fajok a C. albicans, a C. parapsilosis, a C. tropicalis, a C. glabrata és a C. krusei, melyek mindegyikénél a vorikonazol minimális gátló koncentrációja (MIC-értéke) általában kisebb, mint 1 mg/l.

Ugyanakkor, a vorikonazol Candida fajokkal szembeni in vitro aktivitása nem egységes. Specifikusan a C. glabrata esetén, a vorikonazolnak a flukonazol-rezisztens izolátumoknál mért MIC-értékei magasabbak voltak, mint a flukonazolra érzékeny izolátumoknál. Ezért a Candida faj-szintű meghatározása érdekében mindent meg kell próbálni. Amennyiben antifungális gyógyszerekre való érzékenységi vizsgálat elvégzése lehetséges, a mért MIC-értékek interpretálása történhet az European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) által meghatározott határérték-kritériumok alapján.

EUCAST határértékek

Candida fajok	MIC határérték (mg/l)
≤É (Érzékeny)	>R (Rezisztens)
Candida albicans1	0,125	0,125
Candida tropicalis1	0,125	0,125
Candida parapsilosis1	0,125	0,125
Candida glabrata2	Nincs elég bizonyíték
Candida krusei3	Nincs elég bizonyíték
Egyéb Candida spp.4	Nincs elég bizonyíték
1 Az érzékenységi határértékek feletti MIC-értékkel rendelkező törzsek előfordulása ritka, illetve eddig nem számoltak be róluk. Minden ilyen izolátum azonosítását, illetve az ezekkel végzett antimikrobiális érzékenységi vizsgálatokat meg kell ismételni, és az eredmény megerősítését követően referencia laboratóriumba kell küldeni. 2 Klinikai vizsgálatokban a C. glabrata okozta fertőzésben szenvedő betegek vorikonazolra adott reakciója 21%-kal alacsonyabb volt, mint C.albicans, C. parapsilosis és C. tropicalis okozta fertőzés esetén. In vitro adatok a C. glabrata vorikonazollal szembeni rezisztenciájának enyhe növekedését mutatták. 3 Klinikai vizsgálatokban a C. krusei okozta fertőzésben szenvedő betegek vorikonazolra adott reakciója hasonló volt, mint C. albicans, C. parapsilosis és C. tropicalis okozta fertőzés esetén. Mivel az EUCAST-elemzést csak 9 esetben lehetett elvégezni, ezért a C. krusei klinikai határértékeinek megállapításához jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat. 4 Az EUCAST nem határozott meg fajtól független, vorikonazolra vonatkozó határértékeket.

Klinikai tapasztalat

A sikeres kezelést ebben a fejezetben teljes vagy részleges válaszként határozzuk meg.

Aspergillus fertőzések – hatásosság aspergillosisban szenvedő, rossz prognózisú betegeknél

A vorikonazol in vitro fungicid hatással bír az Aspergillus fajok ellen. Az akut invazív aspergillosis elsődleges kezelése során a vorikonazol hatásosságát és előnyét a túlélés vonatkozásában a hagyományos amfotericin B-hez képest egy nyílt, randomizált, multicentrikus vizsgálatban bizonyították, amelyben 277, immunhiányos beteget kezeltek 12 héten át. Az első 24 órában 12 óránként intravénásan adott 6 mg/ttkg-os telítő dózist követően 12 óránként 4 mg/ttkg-os fenntartó dózisban alkalmazták a vorikonazolt legalább 7 napon keresztül. Ezután lehetett átállni a 12 óránként 200 mg per os gyógyszerformával történő kezelésre. Az intravénás kezelés átlagos hossza 10 nap volt (2-85 napos tartományban). Az intravénás vorikonazol-kezelést követően a per os alkalmazott terápia átlagos hossza 76 nap volt (2-232 napos tartományban).

Kielégítő általános választ (a kiinduláskor fennálló fertőzésnek tulajdonítható tünetek, a radiologiai/bronchoscopos elváltozások teljes vagy részleges javulását) tapasztaltak a vorikonazollal kezelt betegek 53%-ánál, szemben a komparátor készítménnyel kezelt betegek 31%-ával. A vorikonazol 84 napos túlélési rátája statisztikailag szignifikánsan jobb volt, mint az összehasonlító gyógyszer esetében, valamint klinikailag és statisztikailag szignifikáns előny mutatkozott mind a túlélés, mind pedig a toxicitás miatti megszakításig eltelt idő szempontjából a vorikonazol javára.

Ez a vizsgálat megerősítette egy korábbi prospektív vizsgálat eredményeit, amelyben pozitív eredmény mutatkozott rossz prognózisú betegeknél, beleértve a graft versus host betegséget és különösképpen az agyi infekciókat (amelyek rendszerint majdnem 100%-os mortalitással járnak).

A vizsgálatokban kezeltek agyi, sinus, tüdő és disszeminált aspergillosist csontvelő- és szervátültetetésen átesett betegeket, valamint rosszindulatú hematológiai betegségekben, daganatban, ill. AIDS-ben szenvedő betegeket is.

Candidaemia nem neutropeniás betegeknél

Egy nyílt, összehasonlító vizsgálatban kimutatták a vorikonazol és amfotericin B-t követő flukonazol séma hatásosságát candidaemia elsődleges kezelésében. 370 nem neutropeniás igazoltan candidaemiás beteget (12 év felettiek) vontak be a vizsgálatba, közülük 248-at vorikonazollal kezeltek. A vorikonazol csoportból kilenc alanynak, az amfotericin B-t követő flukonazol csoportból 5 alanynak mikológiailag igazolt mély szöveti fertőzése is volt. A veseelégtelenségben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A közepes kezelési időtartam mindkét karon 15 nap volt. Az elsődleges elemzésben a gyógyszert nem ismerő Adatellenőrzési Bizottság (Data Review Committee, DRC) értékelte a sikeres választ, melyet a kezelés befejezése után (End of Therapy – EOT) 12 héttel a fertőzés valamennyi klinikai jelének és tünetének megszűnésével/javulásával és a Candida vérből, illetve a mély szövetekből történő eradikációjával definiáltak. Azon betegeket, akiket a kezelés befejezése után 12 héttel nem értékeltek, sikertelen esetnek nyilvánították. Ebben az elemzésben mindkét karon a sikeres válaszok aránya 41% volt.

A másodlagos elemzés alapján, mely a DRC által az utolsó értékelhető időpontban végzett felmérés eredményét használta fel (EOT, illetve az azt követő 2, 6 vagy 12 héttel), a vorikonazol és az amfotericin B-t követő flukonazol séma sikeres válaszának aránya 65% illetve 71% volt. A vizsgálók által ezen időpontokban meghatározott sikeres kimenetel az alábbi táblázatban látható.

Időpont	Vorikonazol (n=248)	Amfotericin B → flukonazol (n=122)
Kezelés befejezése	178 (72%)	88 (72%)
2 héttel a kezelés befejezése után	125 (50%)	62 (51%)
6 héttel a kezelés befejezése után	104 (42%)	55 (45%)
12 héttel a kezelés befejezése után	104 (42%)	51 (42%)

Súlyos, refrakter Candida fertőzések

A vizsgálat 55, súlyos, refrakter, szisztémás Candida fertőzésben (beleértve a candidaemiát, a disszeminált, vagy más invazív candidiasist) szenvedő beteget foglalt magában, akiknél a korábbi gombaellenes kezelés, főképpen flukonazollal, eredménytelennek bizonyult. A kezelésre adott válasz 24 beteg esetében volt sikeres (15 teljes, 9 részleges válasz). A flukonazol-rezisztens nem albicans fajok esetén a sikeres válaszok a következők voltak: 3/3 C. krusei (teljes válasz) és 6/8 C. glabrata (5 teljes, 1 részleges) fertőzés esetén. A klinikai eredményeket a csekélyszámú érzékenységi adat is megerősítette.

Scedosporium és Fusarium fertőzések

A vorikonazol hatékonynak bizonyult a következő ritka kórokozó gombák ellen:

Scedosporium alfajok: 28, S. apiospermum által fertőzött beteg közül 16 esetben (6 teljes, 10 részleges válasz) volt sikeres a vorikonazol-kezelés, 7, S. prolificans fertőzöttből pedig 2 esetében (mindkettő részleges válasz). Továbbá 3 beteg közül, akiknek a fertőzését egynél több organizmus okozta, beleértve Scedosporium alfajokat, egy esetben tapasztaltak sikert.

Fusarium alfajok: 17 betegből hetet (3 teljes, 4 részleges válasz) kezeltek sikeresen vorikonazollal. Ebből a 7 betegből háromnak szem, egynek sinus, háromnak pedig szisztémás fertőzése volt. További négy fusariosisban szenvedő betegnek volt számos más mikroorganizmus által okozott fertőzése is, közülük 2 esetében volt sikeres a kezelés.

A fent említett ritka fertőzésekben szenvedő, vorikonazollal kezelt betegek többségénél intolerancia alakult ki korábbi antifungalis kezelésekkel szemben, vagy azok hatástalannak bizonyultak.

Invazív gombás fertőzések (Invasive Fungal Infections/IFI) elsődleges profilaxisa – Hatásosság olyan HSCT-recipienseknél, akiknél korábban nem állt fenn igazolt vagy valószínűsíthető IFI.

Egy nyílt, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban elsődleges profilaxisként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlítottak össze felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető invazív gombás fertőzés (IFI) nélküli, allogén HSCT-recipiensek esetében. Sikeres kimenetelnek az számított, ha a vizsgálati gyógyszerrel a profilaxist a HSCT-től számított 100 napon keresztül lehetett folytatni (14 napnál hosszabb megszakítás nélkül), valamint a HSCT-től számított 180 napos túlélés igazolt vagy valószínűsíthető IFI nélkül. A módosított kezelési szándék szerinti (MITT) csoportban 465, allogén HSCT-recipiens volt, a betegek 45%-ánál állt fenn AML. Az összes beteg 58%-ánál végeztek myeloablatív kondicionáló kezelést. A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxist a HSCT után azonnal megkezdték: 224 beteg vorikonazolt, 241 beteg pedig itrakonazolt kapott. A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 96 nap volt a vorikonazol, és 68 nap volt az itrakonazol esetében, a MITT csoportban.

Az alábbi táblázat a sikerességi arányokat és egyéb másodlagos végpontokat mutatja:

Vizsgálati végpont

Vorikonazol n=224

Itrakonazol n=241

Az arányok különbsége, valamint 95%-os konfidencia- intervallum (CI)

P-érték

Sikeres kimenetel a 180. napon*	109 (48,7%)	80 (33,2%)	16,4% (7,7%, 25,1%)**	0,0002**
Sikeres kimenetel a 100. napon	121 (54,0%)	96 (39,8%)	15,4% (6,6%, 24,2%)**	0,0006**
Legalább 100 napig végzett profilaxis a vizsgálati gyógyszerrel	120 (53,6%)	94 (39,0%)	14,6% (5,6%, 23,5%)	0,0015
Túlélés a 180. napig	184 (82,1%)	197 (81,7%)	0,4% (-6,6%, 7,4%)	0,9107
Igazolt vagy valószínűsíthető IFI alakult ki a 180. napig	3 (1,3%)	5 (2,1%)	-0,7% (-3,1%, 1,6%)	0,5390
Igazolt vagy valószínűsíthető IFI alakult ki a 100. napig	2 (0,9%)	4 (1,7%)	-0,8% (-2,8%, 1,3%)	0,4589
Igazolt vagy valószínűsíthető IFI alakult ki a vizsgálati gyógyszer alkalmazása alatt	0	3 (1,2%)	-1,2% (-2,6%, 0,2%)	0,0813

* A vizsgálat elsődleges végpontja

** Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t és a p-értékeket a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Az alábbi két táblázat az áttöréses IFI arányát a 180. napig, valamint a 180. napi sikeres kimenetelként definiált elsődleges vizsgálati végpontot mutatja meg, az AML-betegek és a myeloablatív kondicionáló adagolási rendek esetében, ilyen sorrendben:

AML

Vizsgálati végpont

Vorikonazol (n=98)

Itrakonazol (n=109)

Az arányok különbsége, valamint 95%-os konfidencia- intervallum (CI)

Áttöréses IFI – 180. nap	1 (1,0%)	2 (1,8%)	-0,8% (-4,0%, 2,4%) **
Sikeres kimenetel a 180. napon*	55 (56,1%)	45 (41,3%)	14,7% (1,7%, 27,7%)***

* A vizsgálat elsődleges végpontja

** 5%-os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított

***Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Myeloablatív kondicionáló kezelés

Vizsgálati végpont

Vorikonazol (n=125)

Itrakonazol (n=143)

Az arányok különbsége, valamint 95%-os konfidencia- intervallum (CI)

Áttöréses IFI – 180. nap	2 (1,6%)	3 (2,1%)	-0,5% (-3,7%, 2,7%) **
Sikeres kimenetel a 180. napon*	70 (56,0%)	53 (37,1%)	20,1% (8,5%, 31,7%)***

* A vizsgálat elsődleges végpontja

** 5%-os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított

*** Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Invazív gombás fertőzések (IFI) másodlagos profilaxisa – Hatásosság olyan HSCT-recipienseknél, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI állt fenn

A vorikonazolt másodlagos profilaxisként vizsgálták egy nyílt, nem összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, olyan felnőtt allogén HSCT-recipiensek körében, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI állt fenn. Az elsődleges végpont az igazolt vagy valószínűsíthető IFI előfordulásának gyakorisága volt a HSCT-t követő egy év alatt. A MITT csoportban 40 olyan beteg volt, akiknél korábban fennállt IFI, közülük 31, aspergillosis, 5 candidiasis és 4 egyéb IFI eset volt. A MITT csoportban a vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 95,5 nap volt.

A HSCT utáni első évben a betegek 7,5%-nál (3/40) alakult ki igazolt vagy valószínűsíthető IFI, ebből egy eset candidaemia, egy eset scedosporiosis (mindkét eset korábbi IFI relapszusa volt), egy eset pedig zygomycosis volt. A 180. napon a túlélési arány 80,0% (32/40) volt, 1 év után pedig 70,0% (28/40).

A kezelés időtartama

A klinikai vizsgálatok során 705 beteg részesült 12 hétnél hosszabb vorikonazol-kezelésben, 164 beteg pedig 6 hónapnál tovább kapott vorikonazolt.

Gyermekek és serdülők

Két prospektív, nyílt, nem összehasonlító, multicentrikus klinikai vizsgálatban 53, 2 és <18 év közötti beteget kezeltek vorikonazollal. Az egyik vizsgálatba 31, olyan beteget vontak be, akik lehetséges, igazolt vagy valószínűsíthető invazív aspergillosisban (IA) szenvedtek, közülük 14 betegnél állt fenn igazolt vagy valószínűsíthető IA, őket belevették az MITT hatásossági elemzésekbe. A második vizsgálatba 22 olyan beteget vontak be, akiknél invazív candidiasis állt fenn (beleértve a candidaemiát [ICC] és az oesophagealis candidiasist is [EC]), és akiknél elsődleges vagy mentőterápiára volt szükség; közülük 17 beteget vettek bele az MITT hatásossági elemzésekbe. Az IA-betegeknél a globális válasz összesített aránya 6 hét után 64,3% (9/14), a globális válasz aránya 40% volt (2/5) a 2 és <12 év közötti betegeknél, továbbá 77,8%‑nak (7/9) bizonyult a 12 és <18 év közötti betegeknél. ICC-betegek esetében a globális válasz aránya a kezelés végén 85,7% (6/7), míg az EC-betegeknél a globális válasz aránya a kezelés végén 70% volt (7/10). A teljes válaszarány (ICC és EC kombinálva) 88,9% volt (8/9) a 2 és <12 év közötti betegeknél, és 62,5% (5/8) a 12 és <18 év közötti betegeknél.

A QTc-szakasz klinikai vizsgálatai

Egy placebo‑kontrollos, randomizált, egyszeri dózisú keresztezett vizsgálat során egészséges önkénteseken vizsgálták a vorikonazol és ketokonazol három különféle per os dózisainak QTc‑szakaszra gyakorolt hatását. A placebo-beállított közepes maximális alapértékről történő QTc emelkedés 800, 1200 és 1600 mg vorikonazol esetén 5,1 és 4,8 és 8,2 msec, illetve 800 mg ketokonazol esetén 7,0 msec volt. A vizsgált csoportokban egyetlen beteg esetében sem növekedett a QTc értéke ≥60 msec-mal az alapérték fölé. Egyetlen beteg esetében sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec-os küszöböt.

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános farmakokinetikai jellemzők

A vorikonazol farmakokinetikáját egészséges személyek, speciális csoportok és betegek esetében jellemezték. Aspergillosis veszélyének kitett betegeknél (főként nyirokrendszeri vagy a vérképző szervek rosszindulatú daganatos betegségében szenvedők) 14 napon keresztül, naponta kétszer 200 mg, ill. 300 mg per os alkalmazás során gyors és megbízható felszívódást, felhalmozódást és nem lineáris farmakokinetikát figyeltek meg, ami megegyezett az egészséges alanyoknál tapasztaltakkal.

A vorikonazol farmakokinetikája metabolizmusának telítődése miatt nem lineáris. A dózis növelésével az expozíció arányosnál nagyobb növekedését tapasztalták. Becslések szerint átlagosan a per os adag naponta kétszer 200 mg-ról naponta kétszer 300 mg-ra való emelése az expozíció 2,5-szeres emelkedésével jár, (AUCτ). A 200 mg-os per os fenntartó dózis (vagy 100 mg a 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében) alkalmazása során elért vorikonazol-expozíció hasonló volt a 3 mg/ttkg dózisú intravénás kezelés esetén elért expozícióhoz. A 300 mg-os per os fenntartó dózis (vagy a 150 mg a 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében) alkalmazása során elért vorikonazol-expozíció hasonló volt a 4 mg/ttkg intravénás kezelés esetén elért expozícióhoz. Az ajánlott intravénás vagy per os telítő dózis alkalmazásával az egyensúlyi állapothoz közeli plazmakoncentráció az alkalmazás első 24 órájában kialakul. A telítő dózis nélkül az alanyok többségénél a felhalmozódás naponta kétszeri dózis többszöri adása után következik be, és a plazma vorikonazol-koncentráció egyensúlyi állapota a 6. napra alakul ki.

Felszívódás

A vorikonazol a per os alkalmazást követően gyorsan és szinte teljesen felszívódik, és a maximális plazmakoncentrációt (C_max) a beadás után 1-2 óra múlva éri el. A vorikonazol abszolút biohasznosulását 96%-ra becsülik per os adagolás után. Amikor a vorikonazol többszöri dózisát magas zsírtartalmú ételek fogyasztása mellett alkalmazták, 34%‑kal illetve 24%‑kal csökkent a C_max és AUC_τ. A vorikonazol felszívódását a gyomor pH-jának változása nem befolyásolja.

Eloszlás

A vorikonazol eloszlási térfogatát egyensúlyi állapotban 4,6 l/ttkg-ra becsülik, ami arra utal, hogy a szövetekbe való eloszlás jelentős. A vorikonazol kb. 58%‑a kötődik a plazmafehérjékhez.

Nem protokoll szerint lefolytatott programban részt vevő nyolc beteg cerebrospinalis folyadékmintáiban minden esetben mérhető vorikonazol-koncentrációt találtak.

Biotranszformáció

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a vorikonazolt a máj citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és CYP3A4 bontják le.

A vorikonazol farmakokinetikájában nagy egyéni különbségek vannak.

In vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP2C19 szignifikánsan részt vesz a vorikonazol metabolizmusában. Ez az enzim genetikai polimorfizmust mutat. Például az ázsiai populációk 15- 20%-a várhatóan gyenge metabolizáló. Az európaiak és a feketék esetében a gyenge metabolizálás elterjedtsége 3-5%. Európai és japán egészséges személyekkel folytatott vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyenge metabolizálóknál átlagosan négyszer nagyobb a vorikonazol expozíció (AUC_τ), mint homozigóta, jól metabolizáló társaiknál. Azokra az alanyokra, akik heterozigóta jól metabolizálók, átlagosan kétszer nagyobb vorikonazol-expozíció jellemző, mint a homozigóta jól metabolizáló személyekre.

A vorikonazol elsődleges metabolitja az N-oxid, amely a plazmában keringő radioizotóppal jelölt metabolitok 72%-át adja. Ennek a metabolitnak minimális a gombaellenes hatása, és nem járul hozzá a vorikonazol összhatékonyságához.

Elimináció

A vorikonazol a májban történő metabolizmus útján eliminálódik, a dózis kevesebb, mint 2%-a változatlan formában, a vizelettel ürül.

Radioizotóppal jelölt vorikonazol dózis adása után a radioaktivitás körülbelül 80%-a jelent meg a vizeletben többszörös intravénás alkalmazást követően, többszörös per os dózis után pedig 83%. Az összes radioaktivitás túlnyomó része (>94%) mind a per os, mind pedig az intravénás alkalmazást követően az első 96 órában ürült ki.

A vorikonazol terminális felezési ideje a dózistól függ és 200 mg (per os) dózis esetében körülbelül 6 óra. A nem lineáris farmakokinetika miatt a terminális felezési idő nem alkalmas a vorikonazol felhalmozódásának vagy kiválasztódásának előrejelzésére.

Farmakokinetika speciális betegcsoportoknál

Nemek

Többszöri per os dózissal végzett vizsgálatban egészséges fiatal nők esetében a C_max és AUC_τ- értékek 83%-kal illetve 113%-kal magasabbak voltak, mint egészséges fiatal (18-45 éves) férfiak esetében. Ugyanebben a vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a C_max és AUC_τ tekintetében az egészséges idős férfiak és egészséges idős nők között (≥65 éves).

A klinikai program során a nemek alapján dózismódosítás nem történt. A férfi- és nőbetegeknél tapasztalt biztonságossági jellemzők és plazmakoncentrációk hasonlók voltak. Nemek szerinti dózismódosításra tehát nincs szükség.

Idősek

Többszöri per os dózissal végzett vizsgálatban az egészséges idős (≥65 éves) férfiaknál a C_max és AUC_τ 61%-kal illetve 86%-kal magasabb volt, mint egészséges fiatal (18-45 éves) férfiaknál. Nem volt szignifikáns különbség a C_max és AUC_τ (tekintetében az egészséges idős (≥65 éves) nők és egészséges fiatal (18-45 éves) nők között.

A terápiás vizsgálatokban életkor alapján nem módosították a dózist. Összefüggést találtak a plazmakoncentráció és az életkor között. A vorikonazol biztonsági profilja fiatal és idős betegek esetében hasonló volt, így az időseknél dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A gyermekeknek és serdülőknek javasolt dózis 112, 2 és <12 év közötti, immunszuppresszált gyermekkel és 26, 12 és <17 év közötti immunszuppresszált serdülőkorú beteggel végzett populációs farmakokinetikai analízis adatain alapszik. A naponta kétszer adott 3 mg/ttkg, 4 mg/ttkg, 6 mg/ttkg, 7 mg/ttkg és 8 mg/ttkg többszöri adagolású intravénás dózist, és a naponta kétszer adott 4 mg/ttkg, 6 mg/ttkg és 200 mg többszöri adagolású per os (por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával) dózist 3, gyermekgyógyászati farmakokinetikai vizsgálatban értékelték. Egy, serdülőkorúakkal végzett farmakokinetikai vizsgálatban értékelték az első napon kétszer adott intravénás 6 mg/ttkg telítő dózist követően alkalmazott naponta kétszer 4 mg/ttkg-os intravénás dózist, valamint a naponta kétszer 300 mg-os tabletta per os dózist. Nagyobb egyének közti variabilitást figyeltek meg a gyermekgyógyászati betegeknél, mint a felnőtteknél.

A gyermek- és a felnőtt populáció farmakokinetikai adatainak összehasonlítása azt mutatta, hogy a várt teljes expozíció (AUC_τ) a gyermekeknek adott 9 mg/ttkg intravénás telítő dózist követően összehasonlítható volt a 6 mg/ttkg intravénás telítő dózissal kezelt felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknél naponta kétszer 4 mg/ttkg intravénás fenntartó dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt a naponta kétszer 3 mg/ttkg intravénás fenntartó dózissal kezelt felnőttekével, illetve gyermekeknél naponta kétszer 8 mg/ttkg intravénás dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt a naponta kétszer 4 mg/ttkg intravénás dózissal kezelt felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknél naponta kétszer, per os adott 9 mg/ttkg (legfeljebb 350 mg) fenntartó dózis esetén összehasonlítható volt a naponta kétszer 200 mg per os adaggal kezelt felnőttekével.

Egy 8 mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer nagyobb vorikonazol-expozíciót eredményez, mint egy per os 9 mg/ttkg adag.

A felnőttekénél magasabb gyermekgyógyászati intravénás fenntartó dózisok azt tükrözik, hogy a gyermekgyógyászati betegek eliminációs kapacitása kifejezettebb a nagyobb májtömeg/testtömeg arány miatt. Az orális biohasznosulás ugyanakkor korlátozott mértékű lehet olyan gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.

A legtöbb serdülőkorú betegnél a vorikonazol-expozíció összehasonlítható volt az ugyanolyan adagolási séma szerint kezelt felnőttekével. Ugyanakkor a felnőttekéhez képest alacsonyabb vorikonazol‑expozíciót figyeltek meg néhány kis testtömegű, fiatal serdülőnél. Valószínű, hogy ezek a személyek a vorikonazolt inkább a gyermekekhez, és nem a felnőttekhez hasonlóan metabolizálják. A populációs farmakokinetikai adatok analízise alapján az 50 ttkg-nál kisebb testtömegű, 12-14 éves korú serdülőknek a gyermekeknek való adagot kell kapniuk (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Ép vesefunkciójú, enyhe (kreatinin‑clearance 41-60 ml/perc) - súlyos (kreatinin-clearance < 20 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetében egyszeri per os dózissal (200 mg) végzett vizsgálatban a vorikonazol farmakokinetikáját nem befolyásolta szignifikánsan a károsodott veseműködés. A vorikonazol plazmafehérje-kötődése hasonló volt a különböző fokú vesekárosodásban (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

Májkárosodás

Egyszeri per os dózist (200 mg) követően az AUC 233%-kal magasabb volt enyhe és közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh A és B) szenvedőknél, mint ép májfunkció esetén. A vorikonazol fehérjekötődését a májfunkció károsodása nem befolyásolta.

Egy többszörös per os dózissal végzett vizsgálatban az AUC_τ hasonló volt naponta kétszer 100 mg fenntartó dózissal kezelt, közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh B) szenvedőknél, mint a naponta kétszer 200 mg-mal kezelt normál májműködésű alanyok esetében. Súlyos májcirrózisban (Child‑Pugh C) szenvedőket illetően nincsenek farmakokinetikai adatok (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

2. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A vorikonazollal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok a májat mutatták célszervnek. Hepatotoxicitás olyan plazmakoncentrációk mellett fordult elő, mint amilyen humán terápiás dózisok esetén tapasztalható, hasonlóan más gombaellenes szerekhez. Patkányoknál, egereknél és kutyáknál a vorikonazol minimális mellékvese változásokat is előidézett. A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási ill. karcinogenitási - vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A reprodukciós vizsgálatokban a vorikonazol humán terápiás dózisnak megfelelő szisztémás expozíció patkányoknál teratogén hatást mutatott, nyulaknál pedig embriotoxicitást okozott. Patkányok pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatában a humán terápiás adagolásnál kisebb expozíció mellett a vorikonazol a vemhesség és a vajúdás elhúzódását eredményezte, dystociát okozott következményes anyai mortalitással és csökkentette az utódok perinatalis túlélését. A szülésre kifejtett ezen hatásokat fajspecifikus mechanizmusok közvetíthetik, beleértve az ösztradiolszint csökkenését, és megfelelnek más azol típusú gombaellenes hatóanyagoknál tapasztaltaknak. A humán terápiás dózisok mellett elért expozícióhoz hasonló expozíciókban a vorikonazol adása sem a hím, sem a nőstény patkányoknál nem okozott termékenység károsodást.

5. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

2. Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát

mikrokristályos cellulóz

kroszkarmellóz-nátrium

povidon K29/32

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

^{hipromellóz 6cP}

titán-dioxid (E171)

laktóz-monohidrát

^{makrogol 3350}

^triacetin

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 vagy 100 db filmtabletta PVC/Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II/1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Vorikonazol Accordpharma 50 mg filmtabletta

OGYI-T-22878/01 10× PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22878/02 14× PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22878/03 20× PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22878/04 28× PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22878/05 30× PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22878/06 50× PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22878/07 56× PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22878/08 98× PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22878/09 100× PVC//Al buborékcsomagolásban

Vorikonazol Accordpharma 200 mg filmtabletta

OGYI-T-22878/10 10× PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22878/11 14× PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22878/12 20× PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22878/13 28× PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22878/14 30× PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22878/15 50× PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22878/16 56× PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22878/17 98× PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22878/18 100× PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. július 23.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. január 30.