XEOMIN 50 egység por oldatos injekcióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

XEOMIN 50 egység por oldatos injekcióhoz

XEOMIN 100 egység por oldatos injekcióhoz

XEOMIN 200 egység por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

XEOMIN 50 egység por oldatos injekcióhoz

Injekciós üvegenként 50 egység Clostridium Botulinum A típusú neurotoxint (150 kD) tartalmaz komplexképző fehérjéktől mentes*.

XEOMIN 100 egység por oldatos injekcióhoz

Injekciós üvegenként 100 egység Clostridium Botulinum A típusú neurotoxint (150 kD) tartalmaz komplexképző fehérjéktől mentes*.

XEOMIN 200 egység por oldatos injekcióhoz

Injekciós üvegenként 200 egység Clostridium Botulinum A típusú neurotoxint (150 kD) tartalmaz komplexképző fehérjéktől mentes*.

* A típusú Botulinum neurotoxin, Clostridium Botulinum (Hall törzs) tenyészetekből tisztított.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz

Fehér por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A XEOMIN az alábbi kórképek tüneti kezelésére javasolt felnőtteknél

• a blepharospasmus és hemifaciális spazmus,

• a döntően rotációs formájú cervicalis dystonia (spasticus torticollis),

• a felső végtag spaszticitás,

• a neurológiai rendellenességek miatt kialakult krónikus sialorrhea.

A Xeomin az alábbi kórkép tüneti kezelésére javasolt 2-17 év közötti gyermekeknél és serdülőknél, 12 kg testtömeg felett:

• neurológiai / neurodevelopmentális rendellenességek miatt kialakult krónikus sialorrhea

4.2 Adagolás és alkalmazás

Mivel a hatékonysági vizsgálatokban különböznek az egységek, a XEOMIN egységben meghatározott dózisok nem cserélhetők fel más A típusú Botulinum toxin készítményekével.

A XEOMIN-t a konvencionális A típusú Botulinum toxin komplexszel (900 kD) összehasonlító vizsgálatokra vonatkozó részletes információkat lásd az 5.1 pontban.

A XEOMIN-t csak az A típusú Botulinum toxin alkalmazásában jártas, megfelelő képzettségű orvos adhatja be.

Az optimális dózist, a gyakoriságot és az injekciós helyek számát minden beteg esetében az orvosnak egyénileg kell meghatározni. A dózist titrálva kell meghatározni.

A javasolt XEOMIN egyszeri adagját nem szabad túllépni.

Adagolás

Blepharospasmus és hemifaciális spazmus

Az ajánlott kezdő dózis 1,25‑2,5 egység injekciós helyenként. A kezdő dózis nem haladhatja meg a 25 E-et szemenként. Az összdózis nem haladhatja meg az 50 E-t szemenkénti kezelésenként. Ismételt kezelések általában nem történhetnek gyakrabban, mint 12 hetenként. A kezelési intervallumokat egyénileg a tényleges klinikai szükségletnek megfelelően kell megállapítani.

A hatás kialakulásához szükséges átlagos idő az injekció után 4 nap. A XEOMIN kezelés hatása általában körülbelül 3‑5 hónapig tart, azonban ez az idő lehet lényegesen hosszabb vagy rövidebb is.

Az ismételt kezelések során a dózis kétszeresére emelhető, ha az első kezelésre adott választ elégtelennek ítélik meg. Úgy tűnik azonban, hogy nem jár további előnnyel, ha injekciós helyenként 5 E-nél többet adnak be.

Hemifaciális spazmusban szenvedő betegeket egyoldali blepharospasmusként kell kezelni.

Spasticus torticollis

A spasticus torticollis kezelése során a XEOMIN adagolását egyénileg kell beállítani, a beteg fej és a nyak pozíciója, a lehetséges fájdalom helye, az izom hypertrophia, a beteg testsúlya és az injekcióra adott válasz alapján.

Az első terápiás szakasz során a teljes beadott dózis nem haladja meg a 200 E-et, és a dózis a későbbi terápiás szakaszokban a kezelésre adott válasz alapján korrigálandó. Legfeljebb 300 E adható egy alkalommal. Egy injekciós helyre 50 E-nél több nem adható.

A hatás megjelenéséig eltelt medián idő legfeljebb 7 nap az injekció beadását követően. A XEOMIN kezelés hatása általában 3‑4 hónapig tart, ez azonban lényegesen hosszabb vagy rövidebb is lehet. 10 hetesnél rövidebb kezelési intervallum nem ajánlott. A kezelési intervallumokat egyénileg a tényleges klinikai szükségletnek megfelelően kell megállapítani.

A felső végtag spaszticitása

A pontos dózist és az injekciós helyek számát az adott beteghez kell igazítani, ez az érintett izmok méretétől, számától és elhelyezkedésétől, a spaszticitás súlyosságától és a helyi izomgyengeségtől függ.

Ajánlott kezelési dózisok izmonként:

Klinikai minta Izom	Egység (tartomány)	Az injekciós helyek száma izmonként
Flektált csukló
Flexor carpi radialis	25-100	1-2
Flexor carpi ulnaris	20-100	1-2
Zárt ököl
Flexor digitorum superficialis	25-100	2
Flexor digitorum profundus	25-100	2
Flektált könyök
Brachioradialis	25-100	1-3
Biceps	50-200	1-4
Brachialis	25-100	1-2
Pronált alkar
Pronator quadratus	10-50	1
Pronator teres	25-75	1-2
Hüvelyk-a-tenyérben
Flexor pollicis longus	10-50	1
Adductor pollicis	5-30	1
Flexor pollicis brevis/ Opponens pollicis	5-30	1
Befelé rotált/nyújtott/addukált váll
Deltoideus, pars clavicularis	20-150	1-3
Latissimus dorsi	25-150	1-4
Pectoralis major	20-200	1-6
Subscapularis	15-100	1-4
Teres major	20-100	1-2

Felső végtag spaszticitásnál a maximális teljes dózis nem haladhatja meg az 500 E-et kezelésenként és 250 E-nél több nem adható be a váll izmaiba.

A betegek a hatás kezdetét a kezelés után 4 nappal jelentették. Az izomtónus javulás formájában jelentkező maximális hatást 4 héten belül észlelték. Általában, a kezelés hatása 12 hétig tartott, de ez az idő lehet jelentősen hosszabb vagy rövidebb is. Ismételt kezelés általában legfeljebb 12 hetes gyakorisággal adható. A kezelési időközöket az egyes betegek tényleges klinikai igénye alapján kell meghatározni.

Krónikus sialorrhea (felnőttek)

Az elkészített oldatot 5 egység / 0,1 ml koncentrációban kell alkalmazni.

A XEOMIN-t mindkét oldalon a parotisz és a szubmandibuláris mirigyekbe injektáljuk (összesen négy injekció). Az adagot a parotisz és a szubmandibuláris mirigyek között 3:2 arányban osztjuk meg:

Mirigyek	Egységek	Térfogat
Parotisz	Oldalanként 30	Injekciónként 0,6 ml
Szubmandibuláris mirigyek	Oldalanként 20	Injekciónként 0,4 ml

Az injekció helyének közel kell lennie a mirigy közepéhez.

Az ajánlott adag kezelésenként 100 egység. Ezt a maximális adagot nem szabad túllépni.

A kezelési intervallumokat az egyes betegek tényleges klinikai igénye alapján kell meghatározni.

A 16 hétnél gyakrabban ismételt kezelés nem ajánlott.

Krónikus sialorrhea (gyermekek és serdülők)

Az elkészített oldatot 2,5 egység / 0,1 ml koncentrációban kell alkalmazni.

A XEOMIN-t mindkét oldalon a parotisz és a szubmandibuláris mirigyekbe injektáljuk (összesen négy injekció kezelésenként). A testtömeg alapján kiszámított adagot a parotisz és a szubmandibuláris mirigyek között 3:2 arányban osztjuk meg, ahogy az alábbi táblázat mutatja.

Adagolási javaslat nem adható 12 kg testtömeg alatti gyermekek számára.

Testtömeg	Parotisz mirigy, mindkét oldal		Szubmandibuláris mirigy, mindkét oldal		Teljes dózis, mindkét mirigy, mindkét oldal
Dózis mirigyenként	Térfogat injekciónként	Dózis mirigyenként	Térfogat injekciónként
[kg]	[Egység]	[ml]	[Egység]	[ml]	[Egység]
≥ 12 és < 15	6	0,24	4	0,16	20
≥ 15 és < 19	9	0,36	6	0,24	30
≥ 19 és < 23	12	0,48	8	0,32	40
≥ 23 és < 27	15	0,60	10	0,40	50
≥ 27 és < 30	18	0,72	12	0,48	60
≥ 30	22,5	0,90	15	0,60	75

Az injekció helyének közel kell lennie a mirigy közepéhez.

A kezelési intervallumokat az egyes betegek tényleges klinikai igénye alapján kell meghatározni.

A 16 hétnél gyakrabban ismételt kezelés nem ajánlott.

Az összes indikációra

Ha az első injekciót követően egy hónapon belül nem észlelhető kezelési eredmény, a következőket kell tenni:

• A neurotoxin injektált izomra kifejtett hatásának klinikai igazolása: pl. elektromiográfiás vizsgálattal szakosodott intézetben.

• A válaszelmaradás okainak elemzése, pl. az injekciózni szándékozott izmok rossz izolálása, túl alacsony dózis, rossz injekciós technika, fixált kontraktúra, túl gyenge antagonista, antitestek lehetséges kialakulása.

• Az A típusú Botulinum neurotoxin kezelés, mint adekvát kezelés, felülvizsgálata.

• Ha az első kezelés során nem jelentkezett mellékhatás, további kezelés végezhető a következő feltételekkel: 1) a dózis módosítása a legutóbbi terápiás sikertelenség elemzésének figyelembevételével, 2) az érintett izom lokalizálása pl. elektromiográfiás vezérléssel, 3) be kell tartani a javasolt minimális időintervallumot az első és az ismételt kezelés között.

Gyermekek és serdülők

A XEOMIN biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetén a 4.1 pontban foglalt indikációkon kívül nem igazolták. A 2-17 éves gyermekeknél és serdülőknél, 12 kg testtömeg felett a krónikus sialorrhea kivételével nem adható más indikációban adagolási javaslat.

A XEOMIN-nal kapcsolatos, jelenleg rendelkezésre álló klinikai adatok az 5.1 pontban találhatók.

Az alkalmazás módja

Minden indikációra vonatkozóan

A készítmény beadás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A feloldást követően a XEOMIN-t egy injekciózás alkalmával, egy betegnél szabad csak felhasználni.

A XEOMIN intramuszkuláris és intraglanduláris (nyálmirigybe adott) injekció formájában alkalmazandó.

Blepharospasmus és hemifaciális spazmus

Feloldást követően a XEOMIN oldatot megfelelő steril tűvel (pl. 27-30 gauge / 0,30‑0,40 mm átmérő / 12,5 mm hossz) intramuszkulárisan kell beadni. Elektromiográfos irányítás nem szükséges. 0,05‑0,1 ml közötti injekciós térfogat alkalmazása javasolt.

A XEOMIN-t a felső szemhéjon a mediális és laterális orbicularis oculi izomba, az alsó szemhéjon pedig a laterális orbicularis oculi izomba kell beadni. További helyek a szemöldök területe, de injektálható a laterális orbicularis oculi izom és az arc felső része is, ha a spasmus itt befolyásolja a látást.

Egyoldali blepharospasmus esetén az injekciókat az érintett szemre kell korlátozni.

Hemifaciális spazmusban szenvedő betegeket egyoldali blepharospasmusként kell kezelni.

A XEOMIN-nal végzett klinikai vizsgálatok alapján nincs tapasztalat az arc alsó területébe adott injekció hatásával kapcsolatban.

Az arc alsó területeinek izmait nem szabad injekciózni a helyi gyengeség kifejezett kockázata miatt, amint azt a szakirodalomban leírták a hemifaciális spazmusban szenvedő betegeknél az ezen területet érintő botulinum toxin injekciót követően.

Spasticus torticollis

Megfelelő steril tűt (pl. 25‑30 gauge / 0,30‑0,50 mm átmérő / 37 mm hossz) kell használni a felületes izmok injekciózásához, mélyebb izomzat esetén pedig pl. 22 gauge / 0,70 mm átmérő / 75 mm hosszúságú tű használható. A javasolt injekciós volumen körülbelül 0,1‑0,5 ml injekciós helyenként.

A spasticus torticollis kezelése során a XEOMIN-t a sternocleidomastoideus, levator scapulae, scalenus, splenius capitis és/vagy trapezius izomba/izmokba adják. Ez a lista nem teljes, mivel a fej pozícióját befolyásoló bármely izom érintett lehet és ezért kezelést igényelhet. Ha az egyes izmok izolálása során nehézség merül fel, az injekciót olyan technikák alkalmazása mellett kell beadni, mint az elektromiográfos irányítás vagy az ultrahang. Az izomtömeg és a hypertophia vagy atrophya foka olyan tényezők, amelyeket a megfelelő dózis kiválasztásánál figyelembe kell venni.

A több injekciós hely lehetővé teszi, hogy a XEOMIN egyenletesebben fedje le a dystoniás izom területét és különösen hasznos nagyobb izmoknál. Az injekciós helyek optimális száma a kémiailag denerválandó izom méretétől függ.

A musculus sternocleidomastoideus nem injekciózható mindkét oldalon, mivel fokozott a mellékhatások (különösen a dysphagia) kockázata, ha az izmot mindkét oldalon injekciózzák vagy az izomba adott dózis meghaladja a 100 E-et.

A felső végtag spaszticitása

A feloldott XEOMIN-t megfelelő steril tűvel kell beadni (pl. 26 gauge / 0,45 mm átmérőjű / 37 mm hosszú, a felületes izmokhoz, és hosszabb tű, pl. 22 gauge / 0,7 mm átmérőjű / 75 mm hosszú a mélyebb izomzathoz).

Az egyes izmok izolálásának nehézsége esetén javasolt az érintett izom lokalizálása olyan technikák alkalmazásával, mint az elektromiográfiás vezérlés vagy az ultrahang. A több helyre adott XEOMIN injekció lehetővé teszi, hogy az innervációs területekkel a kontaktus egyenletesebb legyen és ez különösen nagy izomzat injekciózása során hasznos.

Krónikus sialorrhea (felnőttek, gyermekek és serdülők)

A feloldást követően a XEOMIN oldatot megfelelő steril tűvel (például 27-30 mm/0,30-0,40 mm átmérőjű/12,5 mm hosszú) intraglandulárisan injektáljuk. Felnőttek esetén az érintett nyálmirigyek lokalizációjához mind az anatómiai iránypontok, mind az ultrahang-irányítás lehetséges, azonban az ultrahang-vezérelt módszert előnyben kell részesíteni, mivel jobb terápiás eredményt adhat (lásd az 5.1 pontot).

Gyermekek és serdülők kezelésekor az ultrahang-vezérelt módszert kell alkalmazni. Gyermekek és serdülők esetén, az injekció beadása előtt az előny-kockázat alapos értékelése és a helyi gyakorlat szerint felajánlható helyi érzéstelenítés (például helyi érzéstelenítő krém), szedáció vagy szedáció érzéstelenítéssel kombinálva.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Az izomtevékenység generalizált zavarai (pl. myasthenia gravis, Lambert-Eaton szindróma).

• Infekció vagy gyulladás a tervezett injekció helyén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség:

A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében egyértelműen fel kell jegyezni a beadott termék nevét és tételszámát.

Általánosságban:

A XEOMIN beadása előtt az orvosnak meg kell ismernie a beteg anatómiáját és tisztában kell lennie az anatómia korábbi sebészeti beavatkozások miatti bármilyen elváltozásával.

Győződjön meg arról, hogy a XEOMIN ne jusson a véráramba.

A XEOMIN-t óvatosan kell használni a következő esetekben:

• bármilyen vérzészavar fennállása esetén

• ha a beteg antikoaguláns kezelést kap vagy bármilyen más készítményt, ami antikoaguláns hatást fejthet ki nála.

Az A típusú Botulinum toxin klinikai hatásait az ismételt injekciók fokozhatják vagy csökkenthetik. A klinikai hatás változásának valószínű oka a beadás technikájának különbözősége, a választott injekciós intervallum, az injekciózási hely és az alkalmazott biológia teszt módszerétől a másodlagos hatástalanságig terjedő végletei a toxin aktivitásának.

A toxin hatásának helyi és tovaterjedése

A rossz helyre beadott injekció miatt olyan kedvezőtlen hatás alakulhat ki az A típusú Botulinum toxin injekció beadásának helyétől eltérő helyen, mint az átmeneti bénulás a szomszédos izomcsoportban. Nagy dózisok a beadás helyétől távoli izmokban is okozhatnak bénulást.

Az A típusú Botulinum toxin terjedésével kapcsolatos mellékhatások előfordulását jelentették a beadás helyétől távoli területeken (lásd 4.8 pont). Ezek közül néhány életet veszélyeztető állapothoz vezetett, leírtak halálesetet is, ami néhány esetben dysphagiával, pneumoniával és jelentős gyengeséggel volt összefüggésbe hozható.

A terápiás dózisokkal kezelt betegek nagyfokú izomgyengeséget észlelhetnek.

A betegeket vagy gondozóikat figyelmeztetni kell, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a betegnél nyelési, beszéd-, vagy légzészavar fordul elő.

Dysphagia jelentkezését a nyaki izomzaton kívüli területre adott injekció után is jelentettek.

Fennálló neuromuscularis zavarok

Neuromuscularis betegségben szenvedőknél magasabb a nagyfokú izomgyengeség kockázata, különösen intramuszkuláris kezelés esetén. Az A típusú Botulinum toxin készítményt csak szakorvosi felügyelet mellett szabad ezeknél a betegeknél alkalmazni, és csak akkor alkalmazható, ha a kezelés haszna meghaladja a kockázatot.

Körültekintéssel kell kezelni azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében dysphagia és aspiráció szerepel. Különös körültekintést igényel ezen betegek kezelése cervikális dystonia esetén.

A XEOMIN-t óvatosan kell alkalmazni a következő esetekben:

• amyotrophiás lateral sclerosis-ban szenvedő betegeknél

• egyéb perifériás neuromuscularis rendellenességet okozó betegségben szenvedő betegeknél

• kifejezett gyengeséget vagy atrófiát mutató célzott izmoknál.

Túlérzékenységi reakciók

Az A típusú Botulinum toxin tartalmú készítményekkel kapcsolatban túlérzékenységi reakciókat írtak le. Amennyiben súlyos (pl. anaphylaxiás reakciók) és/vagy közepes túlérzékenységi reakciók jelentkeznek, megfelelő orvosi kezelést kell indítani.

Ellenanyag képződés

A Botulinum toxin túl gyakori adagolása az antitest képződés kockázatát növelheti, ami terápiás kudarcot eredményezhet (lásd 4.2 pont).

Az ellenanyag képződés lehetősége csökkenthető, ha a klinikai indikációnak megfelelő módon, a legkisebb hatásos dózist adják a leghosszabb kezelések közötti intervallummal.

Gyermekek és serdülők

A toxin lehetséges távoli terjedésével kapcsolatos spontán jelentésekről nagyon ritkán számoltak be egyéb A típusú botulinum toxin készítmények esetében komorbiditással járó, elsősorban agyi bénulásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Az ilyen esetekben alkalmazott dózis általában meghaladta a javasolt adagot.

Ritkán aspirációs pneumóniával összefüggésben kialakult spontán halálestekről számoltak be súlyos cerebrális bénulásban szenvedő gyermekeknél botulinum toxin készítmények alkalmazását követően, beleértve off label használatot követően (pl. nyaki terület). A kockázatot különösen magasnak ítélik olyan rossz állapotú gyermekek esetén, akiknél súlyos idegrendszeri rendellenesség, dysfagia áll fenn vagy olyan betegek, akik kórtörténetében aspirációs pneumónia vagy tüdőbetegség fordult elő.

Indikációk – különleges figyelmeztetések

Blepharospasmus és hemifaciális spazmus

A levator palpebrae superioris izom melletti injekciózást kerülni kell a ptosis elkerülése érdekében. Kettőslátás alakulhat ki az A típusú Botulinum toxin inferior oblique izomhoz való lejutása miatt. Az alsó szemhéj középső részének kerülésével csökkenthető ez a mellékhatás.

Az A típusú Botulinum neurotoxin antikolinerg hatása miatt óvatosan kell alkalmazni szűk zugú glaucoma kifejlődése szempontjából veszélyeztetett betegeknél.

Az ectropium megelőzése érdekében kerülni kell az alsó szemhéj környékének injekciózását és a hámkárosodás erőteljes kezelése szükséges. Ehhez védő szemcsepp, kenőcs, lágy kontaktlencse alkalmazására vagy a szem tapasszal vagy más hasonló eszközzel történő leragasztására lehet szükség.

A musculus orbicularisba adott XEOMIN injekciót követő csökkent pislogás cornea érintettséghez, tartós hámkárosodáshoz és cornea fekély kialakulásához vezethet, különösen agyideg károsodásban (facialis paresis) szenvedő betegeknél. Korábban szemműtéten átesett betegeknél gondosan kell megvizsgálni a cornea érzékenységét.

Bevérzés könnyen kialakulhat a szemhéj lágy szöveteiben. Ennek kockázatát az injekció helyére gyakorolt azonnali gyenge nyomás korlátozhatja.

Spasticus torticollis

A XEOMIN elővigyázattal adható, ha érzékeny struktúrákhoz, pl. az artéria carotishoz, a tüdőcsúcshoz vagy a nyelőcsőhöz közeli területet kell injekciózni.

A korábban mozdulatlan vagy szedált betegeket figyelmeztetni kell, hogy a XEOMIN injekciót követően fokozatosan térjenek vissza tevékenységeikhez.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a spasticus torticollis kezelésére alkalmazott XEOMIN injekció enyhe, vagy akár súlyos dysphagiát okozhat, ami aspiráció és dyspnoe veszélyével jár. Orvosi beavatkozásra lehet szükség (pl. gyomorszonda levezetése) (lásd még 4.8 pont). Csökkentheti a dysphagia előfordulását, ha a musculus sternocleidomastoideusba beadott dózis nem haladja meg a 100 egységet. A kisebb nyaki izomtömegű betegeknél nagyobb a kockázat, vagy akiknél kétoldali sternocleidomastoideus izomba adott injekcióra van szükség. A dysphagia kialakulásáért a XEOMIN farmakológiai hatásának tovaterjedése lehet a felelős, a neurotoxin nyelőcső izomba történő terjedésének az eredménye.

A felső végtag spaszticitása

A XEOMIN elővigyázattal adható, ha érzékeny struktúrákhoz, pl. az artéria carotishoz, a tüdőcsúcshoz és a nyelőcsőhöz közeli területet kell injekciózni.

A korábban mozdulatlan vagy szedált betegeket figyelmeztetni kell, hogy a XEOMIN injekciót követően fokozatosan térjenek vissza tevékenységeikhez.

A XEOMIN-t a fokális spaszticitás kezelésére a szokásos standard kezeléssel együtt vizsgálták, és nem helyettesítheti mindezen kezeléseket. A XEOMIN valószínűleg nem hatásos a fixált izomkontraktúra által érintett ízület mozgástartományának javításában.

Újonnan jelentkező vagy visszatérő rohamokat írtak le jellemzően olyan betegekkel kapcsolatban, akik hajlamosak az ilyen eseményekre. Ezen események pontos kapcsolatát a Botulinum toxin injekcióval nem igazolták.

Krónikus sialorrhea (felnőttek, gyermekek és serdülők)

Gyógyszerindukált sialorrhea (például aripiprazol, klozapin, piridostigmin) esetén először meg kell fontolni az indukáló gyógyszer cseréjének, csökkentésének vagy akár leállításának a lehetőségét, mielőtt a XEOMIN-t sialorrhea kezelésére alkalmaznánk.

A XEOMIN hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták gyógyszerindukált sialorrhea-ban szenvedő betegeknél.

Ha a XEOMIN adagolásával összefüggésben a szájszárazság alakul ki, mérlegelni kell az adag csökkentését.

A kezelés elején fogászati vizsgálat javasolt. A fogorvost tájékoztatni kell a XEOMIN-nal végzett sialorrhea-kezelésről, hogy mérlegelhesse a fogszuvasodás megelőzésére irányuló megfelelő intézkedéseket.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Elméletileg a Botulinum neurotoxin hatását fokozhatják az aminoglikozid antibiotikumok vagy más, a neuromuscularis transzmissziót befolyásoló gyógyszerek, pl. a tubokuráre típusú izomrelaxánsok.

Ezért a XEOMIN együttadása aminoglikozidokkal vagy spektinomicinnel különleges odafigyelést igényel. A perifériás izomlazítókat óvatosan kell alkalmazni, ha szükséges, csökkenteni kell a relaxáns kezdődózisát, vagy közepes hatástartamú vegyületet, például vekuróniumot vagy atrakúriumot javasolt használni a hosszabb hatástartamú szerek helyett.

Továbbá, ha krónikus sialorrhea kezelésére használják, a fej és a nyak besugárzása, beleértve a nyálmirigyeket besugárzását és / vagy antikolinerg szerek (pl. atropin, glikopirronium, szkopolamin) együttes alkalmazása fokozhatja a toxin hatását. A sialorrhea XEOMIN-nal történő kezelése sugárkezelés során nem ajánlott.

A 4‑aminokinolinok csökkenthetik a XEOMIN hatását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok az A típusú Botulinum neurotoxin terhes nőknél történő alkalmazásáról. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális veszély ember esetében nem ismert. Ezért a XEOMIN terhesség alatt nem alkalmazható kivéve, ha erre egyértelműen szükség van, és ha a lehetséges haszon meghaladja a kockázatot.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az A típusú Botulinum neurotoxin kiválasztódik-e az anyatejbe. Ezért a XEOMIN a szoptatás alatt nem alkalmazható.

Termékenység

Nincsenek az A típusú Botulinum neurotoxin használatára vonatkozó adatok. Nyulaknál nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására kifejtett hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A XEOMIN kis-vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeknek javasolt, hogy fáradtság, izomgyengeség, látászavar vagy szemhéj gyengeség esetén kerüljék az autóvezetést és más, potenciálisan kockázatos tevékenységeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások rendszerint a kezelést követő első héten jelentkeznek és átmenetiek. A mellékhatások a hatóanyaggal, az injekciós eljárással, vagy mindkettővel összefüggésbe hozhatók.

Az indikációval nem összefüggő mellékhatások

A beadással összefüggő mellékhatások

Lokális fájdalom, gyulladás, paraesthesia, hypaesthesia, érzékenység, duzzanat/oedema, erythema, viszketés, lokális infekció, haematoma, vérzés és/vagy véraláfutás jelentkezhet az injekcióval összefüggésben.

A tűvel kapcsolatos fájdalom és/vagy szorongás vasovagalis reflexet eredményezhet, ami tüneteket okozó hypotoniával, hányingerrel, fülzúgással és syncope-val járhat.

Az A típusú Botulinum toxinnal kapcsolatos osztályhatások

A helyi izomgyengeség az A típusú Botulinum toxin várt farmakológiai hatása.

Toxin tovaterjedése

Nagyon ritkán a toxinnak a beadás helyétől távoli helyekre való terjedése miatt mellékhatások alakulnak ki, melyek az A típusú Botulinum toxinnal összefüggésbe hozható tünetek (nagyfokú izomgyengeség, nyelészavar és néhány esetben végzetes kimenetelű aspirációs pneumonitis) (lásd a 4.4 pontot).

Túlérzékenységi reakciók

Ritkán súlyos és/vagy középsúlyos túlérzékenységi reakciót jelentettek, többek között: anaphylaxia, szérum betegség, urticaria, lágyszövet oedema és nehézlégzés. Néhány esetben ezek a reakciók az A típusú Botulinum toxin komplex egyedüli beadása után jelentkeztek vagy más hatóanyaggal kombinációban, amelynek ismerten hasonló reakciókat okoznak.

Mellékhatások a klinikai tapasztalatok alapján

A következő mellékhatásokról számoltak be a XEOMIN-nal kapcsolatban. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/10 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Blepharospasmus

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás, facialis paresis	Nem gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Szemhéj ptosis	Nagyon gyakori
Szemszárazság, látászavar, látáskárosodás	Gyakori
Kettőslátás, fokozott könnyezés	Nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Szájszárazság	Gyakori
Nyelészavar	Nem gyakori
A bőr és bőr alatti szövetek betegségei és tünetei	Bőrkiütés	Nem gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgyengeség	Nem gyakori
Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fájdalom az injekció helyén	Gyakori
fáradtság	Nem gyakori

Hemifaciális spazmus

Hasonló mellékhatások előfordulása várható hemifaciális spazmusnál, mint blepharospazmusnál.

Spasticus torticollis

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Felső légúti fertőzés	Gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás, presyncope, szédülés	Gyakori
Beszédzavar	Nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Dysphonia, dyspnoe	Nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Dysphagia	Nagyon gyakori
Szájszárazság, hányinger	Gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Hyperhidrosis	Gyakori
Bőrkiütés	Nem gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nyaki fájdalom, izomgyengeség, izomfájdalom, izomgörcs, vázizom merevség	Gyakori
Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fájdalom az injekció helyén, gyengeség	Gyakori

A spasticus torticollis kezelése különféle súlyossági fokú nyelészavart okozhat orvosi beavatkozást igénylő aspiráció lehetőségével. A nyelészavar tartósan fennállhat az injekciót követő 2-3 hétig, de nem írtak le 5 hónapnál hosszabb ideig fennálló esetet.

A felső végtag spaszticitása

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás, hypaesthesia	Nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Szájszárazság	Gyakori
Dysphagia, hányinger	Nem gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgyengeség, végtagfájdalom, izomfájdalom	Nem gyakori
Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyengeség	Nem gyakori
Fájdalom az injekció helyén	Nem ismert

Krónikus sialorrhea (felnőttek)

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Idegrendszeri rendellenességek	Paraesthesia	Gyakori
Beszédzavar	Nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek	Szájszárazság, dysphagia	Gyakori
Megváltozott (sűrű) nyál, ízérzékelési zavar	Nem gyakori

Néhány esetben tartósan fennálló (> 110 nap), súlyos intenzitású szájszárazságot észleltek, mely további szövődményeket okozhat, mint a gingivitis, dysphagia és a fogszuvasodás.

Krónikus sialorrhea (gyermekek és serdülők)

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Emésztőrendszeri betegségek	Dysphagia	Nem gyakori
	Megváltozott (sűrű) nyál, szájszárazság, szájfájdalom, fogszuvasodás	Nem ismert

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok

A következő ismeretlen gyakoriságú mellékhatásokról számoltak be a XEOMIN-nal kapcsolatban indikációtól függetlenül a forgalomba hozatalt követően:

Szervrendszer	Mellékhatás
Immunrendszeri rendellenességek	Túlérzékenységi reakciók, mint duzzanat, oedema (az injekció beadásának helyétől távol), erythema, viszketés, kiütés (lokalizált és általános) és légszomj
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomatrófia
Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Influenza-szerű tünetek

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Kérjük, olvassa el a toxin hatás helyi és a tovaterjedéssel kapcsolatos kockázatokról szóló információkat a 4.4 pontban.

A túladagolás tünetei:

A nagy dózisú A típusú Botulinum neurotoxin kifejezett izombénulást okozhat az injekció helyétől távol is, változatos tüneteket okozva. A tünetek a következők lehetnek: általános gyengeség, ptosis, diplopia, légzési- és beszéd nehezítettség, a légzőizmok bénulása vagy nyelési nehezítettség, amely aspirációs pneumóniát eredményezhet.

Teendők túladagolás esetén:

Túladagolás esetén a betegnél monitorozni kell az izomgyengeség súlyosbodását vagy az izombénulás tüneteit orvosilag. Tüneti kezelés szükségessé válhat. Légzéstámogatásra lehet szükség a légzőizmok bénulása esetén.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb izomrelaxánsok, perifériás hatású szerek,

ATC kód: M03AX01

Az A típusú Botulinum neurotoxin blokkolja a kolinerg transzmissziót a neuromuszkuláris junkcióban az acetilkolin felszabadulás gátlásán keresztül. A neuromuszkuláris junkció idegvégződései nem reagálnak az idegimpulzusokra, és a neurotranszmitterek szekréciója a motoros véglemezkéken nem jön létre (kémiai denerváció). Az impulzus transzmisszió visszatérése új idegvégződések kialakulásával és a motoros véglemezek ismételt kapcsolódásával következik be.

Hatásmechanizmus

Az A típusú Botulinum neurotoxin kolinerg idegvégződésre kifejtett hatásának hatásmechanizmusa egy négylépéses folyamatként írható le, amely a következő lépéseket tartalmazza:

• Kötődés: Az A típusú Botulinum neurotoxin nehéz lánca különösen nagy szelektivitással és affinitással kötődik a kizárólag kolinerg végződéseken található receptorokhoz.

• Internalizáció: Az idegvégződés membránjának összehúzódása és a toxin idegvégződésbe történő felszívódása (endocytosis).

• Transzlokáció: A neurotoxin nehéz láncának aminoterminális szegmentuma pórust képez a vezikula membránján, a diszulfid-kötés felhasad, és a neurotoxin könnyű lánca átjut a póruson keresztül a citoszolba.

• Hatás: Miután a könnyű lánc felszabadult, nagyon specifikusan hasítja a célfehérjét (SNAP 25), ami alapvető fontosságú az acetilkolin felszabadulásához.

A véglemez működés/az impulzus átvitel teljes helyreállása az intramuscularis injekciót követően 3‑4 hónap alatt következik be, amikor az idegvégződések kialakulnak és csatlakoznak a motoros véglemezhez.

A klinikai vizsgálatok eredményei

A XEOMIN terápiás egyenértékűségét a komparátor, konvencionális A típusú Botulinum toxin komplexet (onabotulinum toxin A 900 kD) tartalmazó Botox készítményhez hasonlították két összehasonlító, egy dózisú fázis III vizsgálatban, ezek egyikét blepharospasmusban szenvedő betegeken (study MRZ 60201-0003, n=300), a másikat cervicalis dystoniában szenvedőkön végezték (study MRZ 60201-0013, n=463). A vizsgálati eredmények arra utalnak, hogy a XEOMIN és a komparátor készítmény hatásossága és biztonsági profilja hasonló volt a blepharospasmusban vagy cervicalis dystoniában szenvedő betegeknél 1:1 arányú dózis konverzió esetén (lásd 4.2 pont).

Blepharospasmusban

A XEOMIN-t egy fázis III randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban összesen 109 blepharospasmusban szenvedő betegnél tanulmányozták. A betegek jóindulatú esszenciális blepharospasmusban szenvedtek kiinduláskori Jankovic Rating Scale (JRS) súlyossági alpontszám ≥ 2, és stabil kielégítő terápiás válasszal a megelőző komparátor készítménnyel (onabotulinum toxin A) történő kezelésre.

A betegeket úgy randomizálták (2:1), hogy vagy a klinikai vizsgálatot megelőzően 2 legutóbbi alkalommal kapott Botox injekciónak megfelelő (+/- 10%) egyszeres XEOMIN kezelést (n=75) vagy placebót (n=34) kaptak. A legmagasabb megengedett dózis 50 egység volt a vizsgálatban szemenként, az átlag XEOMIN dózis 32 egység volt szemenként.

Az elsődleges hatásossági végpont a JRS súlyossági alpontszám változása volt a kiindulástól az injekció utáni 6 hétig a kezelendő betegcsoportban (intent-to-treat, ITT), a hiányzó adatokat a betegek legutóbbi adataival pótolva (az utolsó megfigyelés átvitt adatai). Az ITT betegcsoportban a XEOMIN csoport és a placebocsoport között a JRS súlyossági alpontszám a kiindulástól a 6. hétig -1,0 (95%-os CI -1,4;-0,5) pont volt és statisztikailag szignifikáns (p<0,001).

A betegek a Kiterjesztett Időszakkal folytathatták, ha új injekció volt szükséges. A betegek legfeljebb 5 XEOMIN injekciót kaptak, két injekció között legalább 6 hetes intervallummal (48-69 hét a vizsgálat teljes időtartama) és a maximális adag 50 egység volt szemenként.

A vizsgálat teljes időtartama alatt az injekciók közötti átlagos intervallum az NT 201-el kezelt betegeknél 10,14 (1. intervallum) és 12,00 hét (2.-5. intervallum) között volt.

Egy másik, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú klinikai vizsgálat nyílt meghosszabbítású időszakában, összesen 61 olyan betegnél vizsgálták a XEOMIN hatásosságát, akik klinikai diagnózisa jóindulatú esszenciális blepharospasmus és a kiinduláskor a Jankovic értékelési skála (JRS) súlyosságának alpontszáma ≥ 2, akik korábban még nem voltak kezelve botulinum toxinnal, vagyis akik a XEOMIN beadása előtt legalább 12 hónapon át botulinum toxin kezelést nem kaptak a blepharospazmusra. A fő időszakban (6-20 hét) a betegeket véletlenszerűen randomizálták úgy, hogy egyszeri dózisú XEOMIN-t kapjanak 12,5 egységet szemenként (n=22), 25 egységet szemenként (n=19) vagy placebót (n=20). Az új injekciót igénylő betegek folytathatták a meghosszabbítási időszakot, és egy újabb XEOMIN injekciót kaptak.

A fő periódusban a kezelési intervallum medián időtartama 6 hét volt a placebocsoportban, 11 hét a szemenként 12,5 egységgel kezelt csoportban, és 20 hét abban a csoportban, amelyet szemenként 25 egységgel kezeltek. Az ANCOVA LS átlagos különbsége a placebóval szemben (95%-os CI) a JRS súlyossági alpontjának a kiindulási értéktől a 6. hétig történt változásában -1,2 (-1,9, -0,6) volt abban a csoportban, akiket 25 egység XEOMIN-nal kezeltek szemenként, és ez statisztikailag szignifikánsnak bizonyult, míg a XEOMIN 12,5 egységeket kapó csoportban a placebóval szembeni különbség -0,5 (-1,1, 0,2) volt, ami statisztikailag nem volt szignifikáns.

A meghosszabbítási periódus alatt a betegek (n=39) szemenként közel 25 egység XEOMIN injekciót kaptak (tartomány: 15-30 egység), és a kezelési intervallum medián időtartama 19,9 hét volt.

Spasticus torticollis

A XEOMIN-t egy III. fázisú randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban összesen 233 cervicalis dystoniában szenvedő betegnél tanulmányozták. A betegek diagnosztizált predomináns rotációs cervicalis dystoniában szenvedtek kiinduláskori ≥20 TWSTRS (Toronto nyugati spasticus torticollis értékelő skála) súlyossági pontszámmal értékkel. A betegeket úgy randomizálták (1:1:1), hogy egy egyszeri 240 egység XEOMIN-t (n=81), egy egyszeri 120 egység XEOMIN-t (n=78) vagy pedig placebót (n=74) kaptak. Az injekciók számát és helyét a vizsgáló határozta meg.

Az elsődleges hatásossági változó az LS átlag változása volt a kiindulás és a 4. hetet követő injekció között a TWSTRS értékben, a kezelendő betegcsoportban (intent-to-treat, ITT), a hiányzó adatokat a betegek kiindulási adataival pótolva (teljes statisztikai modell).

A TWSTRS összpontszám változása a kiindulástól a 4. hétig szignifikánsan nagyobb volt az NT 201 csoportokban, összehasonlítva a placebocsoporttal (p<0,001 valamennyi statisztikai modellen). Ezek a különbségek klinikailag is jelentősek: pl. ‑9.0 pont 240 egység vs. placebo, és ‑7.5 pont 120 egység vs. placebo a teljes statisztikai modellben.

A betegek a Kiterjesztett Időszakkal folytathatták, ha új injekció vált szükségessé. A betegek legfeljebb 5 – 120 vagy 240 egység – XEOMIN injekciót kaptak, két injekció között legalább 6 hetes intervallummal (48-69 hét a vizsgálat teljes időtartama). A páciensek újbóli kezelés iránti kérése alapján, a hatás medián időtartama új XEOMIN-kezelésre ebben a vizsgálatban (mind a kettős vak és a nyílt meghosszabbítású időszakban) 12 hét volt (Interquartile tartományok: 9 - 15 hét). Az injekciós ciklusok többségében (96,3%) az újrakezelésig eltelt idő 6 és 22 hét között volt és egyedi esetekben 28 hét is előfordult.

A felső végtag spaszticitása (felnőtteknek)

A pivotális vizsgálatban (kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus), amit felső végtagi spaszticitásban szenvedő, post-stroke betegeknél végeztek, 148 beteget randomizáltak a XEOMIN (n=73) vagy placebo (n=75) csoportba. A kumulatív dózis 6 ismételt kezelés után egy klinikai vizsgálatban átlagosan 1333 egység volt (maximum 2395 egység) 89 hét alatt.

A primer hatásossági paraméterek meghatározása szerint (a csukló flexorok válaszaránya Ashworth Skála pontszám 4 hét után, válasz a definíció szerint legalább 1 pontos javulás az 5 pontos Ashworth Skála pontszámban), XEOMIN-nal kezelt betegeknek (válaszarány: 68,5 %) 3,97-szer nagyobb esélyük volt, hogy reszponderek lesznek, mint a placebóval kezelt betegeknek (válaszarány: 37,3%; 95%-os CI: 1,90‑8,30; p < 0,001, ITT populáció).

Ezt a fix dózisú vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy differenciáljon a nők és férfiak között, azonban egy post-hoc analízisben a válaszarány magasabb volt a nőknél (89,3 %), mint a férfiaknál (55,6 %), a különbség csak a nőknél volt statisztikailag szignifikáns. Azonban a férfi betegeknél a válaszarány az Ashworth Skálán 4 hét után a XEOMIN-nal kezelt betegeknél következetesen magasabb volt minden izomcsoport esetében, mint a placebóval kezelt betegeknél. A páciensek újbóli kezelés iránti kérése alapján a hatás medián időtartama ebben a kulcsfontosságú vizsgálatban, amelyet egy nyílt kiterjesztett periódus követett, 14 hét volt (Interquartile tartományok: 13 és 17 hét), és az injekciós ciklusok többségében (95,9%) az újrakezelés ideje 12 és 28 hét között volt.

A válaszarány hasonló volt férfiaknál és nőknél is a pivotális vizsgálat nyílt kiterjesztési periódusában (flexibilis adagolás lehetséges volt ebben a vizsgálati periódusban), amelybe 145 beteget vontak be, és 5 injekciós cikluson keresztül végezték; hasonló volt a válaszarány az observer-blind vizsgálatban is (EudraCT Number 2006-003036-30), amelyben a XEOMIN hatásosságát és biztonságosságát két különböző hígítás esetében vizsgálták 192, különböző etiológiájú felső végtagi spaszticitásban szenvedő betegnél.

Egy másik kettős vak, placebokontrollos III.  fázisú klinikai vizsgálat összesen 317 kezeletlen, felső végtag spasticitásban szenvedő beteget vont be, akik legalább három hónappal a stroke után voltak. A fő periódus (FP) alatt a Xeomin-ból egy meghatározott teljes dózist (400 egység) alkalmaztak intramuszkulárisan a hajlított könyök, hajlított csukló vagy összeszorított ököl és más érintett izomcsoportok (n=210) közül választott primer cél-klinikai minta szerint. Az elsődleges és az együttesen elsődleges hatásossági változók megerősítő elemzése a beadást követő 4. héten statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az Ashworth-pontszám válaszadói arányában, vagy az Ashworth-pontszám kiinduláshoz képest történt változása és a Vizsgálói Összbenyomás változása alapján.

296 kezelt beteg befejezte az FP-t, és részt vett az első Open-label Extension (OLEX) ciklusban. A kiterjesztési periódus alatt a betegek legfeljebb három injekciót kaptak. Mindegyik OLEX ciklus egyetlen kezelésből állt (400 egység XEOMIN teljes dózis, rugalmasan osztva az összes érintett izom között), amelyet egy 12 hetes megfigyelési időszak követett. A teljes vizsgálat időtartama 48 hét volt.

A vállizmok kezelését egy nyílt, III. fázisú vizsgálatban figyelték meg, amely 155 olyan beteget érintett, akiknek klinikailag szükséges volt a kombinált felső és alsó végtag spaszticitás kezelése. A vizsgálati protokoll lehetővé tette a legfeljebb 600 egység XEOMIN beadását a felső végtagba. Ez a tanulmány pozitív összefüggést mutatott a XEOMIN növekvő dózisai és a betegek állapotának Ashworth skála és más hatásossági változók alapján értékelt javulása között anélkül, hogy veszélyeztetné a betegek biztonságát vagy a XEOMIN tolerálhatóságát.

Az alsó és a felső végtag spaszticitása cerebrális bénulás miatt (gyermekek/serdülők)

Az alsó végtag értékelése

Kettős vak, párhuzamos csoportos, dózis-válasz III. fázisú klinikai vizsgálatba 311 gyermeket és serdülőt (2-17 éves korút) vontak be, akiknek cerebrális bénulás miatti egy- vagy kétoldali alsó végtagi spasticitása volt. Az alsó végtagi spasticitás kezelésére a XEOMIN-t három kezelési csoportban adták be (4 egység/testtömeg-kg, legfeljebb 100 egység, 12 egység/testtömeg-kg, legfeljebb 300 egység vagy 16 egység/kg testtömeg, legfeljebb 400 egység), két kiválasztott alsó végtagi klinikai elváltozás (pes equinus, hajlított térd, addukált comb) kezelésére.

Ebben a vizsgálatban az alacsony dózisú csoportot kontrollcsoportnak szánták. A nagy dózis és az alacsony dózis összehasonlításában statisztikailag szignifikáns különbségeket nem mutattak ki sem az elsődleges, sem az együttesen elsődleges hatásosság végpontja tekintetében. A plantáris flexorok Ashworth-skálájának LS-középértékének változása (SE, 95%-os CI) a kiindulási értékhez viszonyítva 4 héttel az injekció beadása után -0,70 (0,061, 95%-os CI: -0,82; -0,58) volt a nagy dózisnál és -0,66 (0,084, 95%-os CI: -0,82; -0,50) az alacsony dózis esetén, 0,650 p-értékkel.

Az izomtónus javulása nem volt megfigyelhető a funkcióra gyakorolt hatásból vagy a Vizsgálói Összbenyomás változása alapján.

A XEOMIN megfelelő adagolása az alsó végtagi spaszticitás kezelésére gyermekeknél és serdülőknél nem határozható meg ebből a vizsgálatból.

Nem számoltak be váratlan mellékhatásokról az ezt követő kettős-vak kezelés és nyílt hosszú távú XEOMIN-kezelés során, sem a 4 kezelési ciklusban.

A felső végtag értékelése

Egy második kettős vak, párhuzamos csoportos, dózis-válasz III. fázisú vizsgálatban összesen 350 gyermeket és serdülőt (2-17 éves korút) kezeltek XEOMIN-nal, akiknek csak felső végtagi spaszticitása, vagy cerebrális bénulás következtében felső és alsó végtagok együttes spaszticitása volt. A felső végtag spaszticitása (hajlított könyök, hajlított csukló, összeszorított ököl, pronált alkar, tenyérbe szorított hüvelykujj) vagy a felső és az alsó végtag kombinált spaszticitása (pes equinus, hajlított térd, addukált comb) kezelésére a XEOMIN-t három kezelési csoportban adták a fő periódusban egy injekciós ciklusban: 2–5 egység/testtömeg-kg, legfeljebb 50–125 egység, 6–15 egység/testtömeg-kg, legfeljebb 150–375 egység és 8–20 egység/testtömeg, legfeljebb 200-500 egység. A betegek a vizsgálatot a nyílt meghosszabbítási periódusban folytatták három injekciós ciklussal.

A magas dózis és az alacsony dózis összehasonlításánál nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a könyök hajlító vagy csukló flexorok Ashworth-skálán megadott alapértékéhez képest, a kiindulási értékhez viszonyítva az injekció beadása után 4 héttel

(-0,22; [95%-os CI: -0,4; -0,04]) p-érték 0,017).

Az izomtónus javulása nem volt megfigyelhető a funkcióra gyakorolt hatásból vagy a Vizsgálói Összbenyomás változása alapján. Ezért ebből a vizsgálatból nem lehet meghatározni a XEOMIN megfelelő adagolását a felső végtagi spaszticitás kezelésére gyermekeknél és serdülőknél.

Nem számoltak be váratlan biztonsági problémákról a felső végtagok és az alsó végtagok spaszticitására alkalmazott XEOMIN kezelése során a négy injekciós ciklusban (mindegyik 14 ± 2 hét).

Krónikus sialorrhea (felnőttek)

A pivotális kettős vak, placebokontrollos III. fázisú klinikai vizsgálatba összesen 184 beteget vontak be, akik legalább 3 hónapja szenvedtek sialorrheától Parkinson-kór, atipikus parkinsonizmus, stroke vagy traumás agykárosodás következtében. A fő periódusban (FP) a XEOMIN (100 vagy 75 egység) vagy a placebo rögzített teljes dózisa került beadásra 3:2 dózisarányban intraglandulárisan, a parotisz és a szubmandibuláris nyálmirigyekbe.

		uSFR (g/perc)		GICS (pontszám)
Kezelés	Időpont	n obs	LS mean (SE)	n obs	LS mean (SE)
Placebo	4. hét	36	-0,04 (0,033)	36	0,67 (0,186)
100 egység	4. hét	73	-0,13 (0,026)	74	1,25 (0,144)
100 egység	8. hét	73	-0,13 (0,026)	74	1,30 (0,148)
100 egység	12. hét	73	-0,12 (0,026)	74	1,21 (0,152)
100 egység	16. hét	73	-0,11 (0,027)	74	0,93 (0,152)
uSFR: Unstimulated Salivary Flow Rate (nem stimulált nyáláramlási arány); GICS: Global Impression of Change Scale (a változás globális megjelenésének skálája) n obs: Number observed (vizsgált esetszám); LS: Mean difference to baseline (átlagos különbség a kiinduláshoz képest); SE: Standard error (a standard hibája)

A 4. héten a GICS-nél (együttes elsődleges végpont) legalább 1 pontos javulás volt megfigyelhető a XEOMIN 100 egységgel kezelt betegek 73%-ánál, szemben a placebocsoport 44%-ával. Mindkét együttes elsődleges hatásossági változó (uSFR és GICS az injekció utáni 4. héten) megerősítő elemzése statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a 100 egységgel kezelt csoportban a placebóval összehasonlítva. A hatásossági paraméterek javulását a 8. és 12. héten az injekció utáni időszakban ki lehetett mutatni, ami a 16. héten az FP utolsó megfigyelési pontjáig fennmaradt. Az együttes elsődleges hatékonysági változók a 4. héten kimutatták, hogy az ultrahang vezérelt alkalmazással az anatómiai iránypontokon alapuló módszerhez képest jobb eredmény érhető el (uSFR p-érték 0,019 vs 0,099 és GICS 0,003 vs 0,171).

173 kezelt beteg befejezte az FP-t, és belépett a kiterjesztési periódusba (KP). Az KP három dózis-vak ciklusból állt, amelyek mindegyike egyetlen kezelési ciklust tartalmazott (100 vagy 75 egység XEOMIN teljes dózis, ugyanolyan dózisarányban, mint az MP-ben), majd egy 16 hetes megfigyelési időszak. 151 beteg befejezte az KP-t. Az KP eredményei megerősítették az FP megállapításait, amelyek szerint előnyösebb maradt a 100 egység XEOMIN-nal történő kezelés.

Krónikus sialorrhea (gyermekek és serdülők)

Egy kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban összesen 255 (2-17 éves) legalább 12 kg testtömegű, neurológiai rendellenességek és/ vagy értelmi fogyatékosság miatt kialakult krónikus sialorrheában szenvedő gyermeket és serdülőt kezeltek. A fő periódusban (FP) 220 6-17 éves beteg a testtömegcsoport (BW) alapján kiszámított dózisú, de maximum 75 egységnyi XEOMIN-t vagy placebot kapott. A kezelést ultrahangos irányítás mellett végezték, 3:2 dózisarányban intraglandulárisan, a parotisz és a szubmandibuláris nyálmirigyekbe.

		uSFR (g/perc)		GICS (pontszám)
Kezelés	Időpont	n obs	LS mean (SE)	Kezelés	Időpont
Placebo	4. hét	72	-0,07 (0,015)	72	0,63 (0,104)
XEOMIN BW csoport alapján	4. hét	148	-0,14 (0,012)	148	0,91 (0,075)
8. hét	146	-0,16 (0,012)	146	0,94 (0,068)
12. hét	147	-0,16 (0,013)	147	0,87 (0,073)
16. hét	145	-0,15 (0,013)	146	0,77 (0,070)
uSFR: Unstimulated Salivary Flow Rate (nem stimulált nyáláramlási arány); GICS: Global Impression of Change Scale (a változás globális megjelenésének skálája); BW: Body Weight (testtömegcsoport) n obs: Number observed (vizsgált esetszám); LS: Mean difference to baseline (átlagos különbség a kiinduláshoz képest); SE: Standard Error (a standard hibája)

Az elsődleges hatásossági változók (uSFR és GICS az injekció utáni 4. héten) megerősítő elemzése statisztikailag szignifikáns és klinikailag releváns javulást mutatott a XEOMIN csoportban a placebóhoz képest. Mindkét hatásossági paraméter esetében statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg a kezelési csoportok között az FP végéig, a 16. héten.

Mind a 35, 2-5 éves gyermeket a testtömegcsoportjuknak (BW) megfelelő XEOMIN-nal kezelték, placebo kart nem használtak kontrollként, és a vizsgált hatásossági változók javulást mutattak, hasonlóan a 6-17 éves XEOMIN kezelési csoporthoz.

247 beteg vett részt a vizsgálatot követő nyílt kiterjesztett időszakban [Open-Extension Period (OLEX)] első ciklusában. Az OLEX három további ciklusból állt, amelyek mindegyike egyetlen kezelésből állt, melyet 16 hetes megfigyelési időszak követett. Minden beteg ugyanazt az előre meghatározott adagolási sémát és ugyanazt az adagolási arányt alkalmazva kapta a XEOMIN-t, mint az FP-ben. Összesen 222 beteg fejezte be az OLEX-et. Az OLEX eredményei megerősítették az FP megállapításait, és a kezelés további előnyös hatását mutatták. Nem észleltek új vagy, nem várt biztonsági aggályokat.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint attól, hogy a XEOMIN-nal végzett klinikai vizsgálati eredményeket nyújtsanak be:

• a dystonia kezeléséről a gyermek betegcsoport minden alcsoportjában

• 0-24 hónapos csecsemők és kisgyermekek esetében izomspasticitás és krónikus sialorrhea kezeléséről.

A gyermekgyógyászati felhasználásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A hatóanyag általános jellemzői

Klasszikus kinetikai és eloszlási vizsgálatok nem végezhetők az A típusú Botulinum neurotoxinnal, mivel a hatóanyagot nagyon kis mennyiségben alkalmazzák (pikogramm per injekció), és gyorsan és irreverzibilisen kötődik a kolinerg idegvégződésekhez.

A természetes az A típusú Botulinum toxin egy nagy molekulasúlyú komplex, ami a neurotoxinon (150 kD) kívül, egyéb nem-toxikus fehérjéket, például haemagglutinineket és non-haemagglutinineket tartalmaz. A konvencionális A típusú Botulinum toxin komplex készítményekkel szemben a XEOMIN tiszta (150 kD) neurotoxint tartalmaz, mert mentes a protein komplextől, és így alacsony az idegen fehérje tartalma. A beadott idegen fehérje tartalmat tartják a szekunder terápiás sikertelenség egyik okának.

Mint sok más fehérje, az A típusú Botulinum neurotoxin is retrográd axonális transzporton megy keresztül az intramuszkuláris injekciót követően. Azonban az aktív A típusú Botulinum neurotoxin retrográd transzszinaptikus átjutását a központi idegrendszerbe nem észlelték a terápiás szempontból releváns dózisoknál.

A receptorhoz kötött A típusú Botulinum neurotoxin sejten belülre kerül az idegvégződésben, mielőtt elérné a célját (SNAP 25) és aztán lebomlik a sejten belül. A szabadon keringő A típusú Botulinum neurotoxin molekulák, amelyek nem kötődnek a preszinaptikus kolinerg idegvégződések receptoraihoz, fagocitózisra vagy pinocitózisra kerülnek, és lebomlanak, mint a többi szabadon keringő fehérje.

A hatóanyag eloszlása a betegekben

Humán farmakokinetikai vizsgálatokat a fent részletezett okok miatt nem végeztek a XEOMIN-nal.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai adatok azt igazolják, hogy a konvencionális cardiovascularis és intestinalis biztonságossági farmakológiai vizsgálatok alapján a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A XEOMIN a szisztémás toxicitására irányuló, állatokon végzett, intramuszkulárisan injektált, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok eredményei főleg a farmakodinámiás hatással voltak kapcsolatosak, pl. atónia, bénulás és az injekciózott izom sorvadása.

Hasonlóképpen, az injektált szubmandibularis nyálmirigy súlya minden dózisban csökkent, és patkányokban megfigyelték a nyálmirigy-acináris atrófiát a legnagyobb, 40 E/ kg dózisnál, a XEOMIN négy, 8 hetes intervallumokban ismételt injekciója után.

Lokális intoleranciát nem észleltek. A XEOMIN-nal nyulakon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem észleltek sem a hím vagy nőstény fertilitásra, sem az embrio-foetalis fejlődésre kifejtett direkt hatásokat vagy a pre- és postnatalis fejlődésre gyakorolt hatást patkányokon és/vagy nyulakon. Azonban embriotoxicitási vizsgálatokban az anyai toxicitást okozó dózisokban naponta, hetente vagy kéthetente adott XEOMIN növelte az abortuszok számát nyulaknál és mérsékelten csökkentette a magzati súlyt patkányoknál. Az anyaállatok folyamatos szisztémás expozíciója az organogenezis (ismeretlen) szenzitív fázisában, mint a teratogén hatások eszköze, nem feltétlenül kivitelezhető ezen vizsgálatokban.

Patkányokon elválasztást követő juvenilis toxicitási vizsgálatban a herék hámcsíra atrófiáját és hypospermiát figyelték meg a legmagasabb vizsgált dózissal (30 egység/kg/kezelés), ami a hímek termékenységét nem befolyásolta. Amikor a hímek és a nőstények párosodtak 14 hetes korban, a nagy dózist kapott hímeknél a párzási teljesítmény csökkent, valószínűleg a végtag gyengesége vagy a jelentősen alacsonyabb testtömeg miatt. A corpora lutea-ra gyakorolt hatás hiányában az implantáció előtti veszteség 10 egység/kg/kezelés értéken vagy afölött megnövekedett. Nem tisztázott, hogy ez a hímek vagy nőstények által közvetített hatásnak tudható-e be.

A klinikai terápiás biztonsági tartomány általában alacsony volt a magas klinikai dózisban alkalmazott dózisokban.

Sem genotoxicitási, sem karcinogenicitási vizsgálatokat nem végeztek a XEOMIN-nal.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Humán albumin

Szacharóz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üveg:

XEOMIN 50 egység por oldatos injekcióhoz: 3 év

XEOMIN 100 egység por oldatos injekcióhoz: 4 év

XEOMIN 200 egység por oldatos injekcióhoz: 3 év

Elkészített oldat:

A feloldást követően fizikai-kémiai stabilitása 2°C és 8°C között 24 órán keresztül igazolt.

Mikrobiológiai okok miatt a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolási ideje és körülményei a felhasználó felelősségét képezik, és nem lehet hosszabb 2‑8°C között 24 óránál, kivéve, ha a feloldás ellenőrzött és aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Brómbutil gumidugóval és biztonsági záras alumínium védőkupakkal lezárt I-es típusú injekciós üvegben.

XEOMIN 50 egység por oldatos injekcióhoz:

kiszerelés: 1, 2, 3 vagy 6 darab injekciós üveg, egyenként 50 egységet tartalmaz.

XEOMIN 100 egység por oldatos injekcióhoz:

kiszerelés: 1, 2, 3, 4 vagy 6 darab injekciós üveg, egyenként 100 egységet tartalmaz.

XEOMIN 200 egység por oldatos injekcióhoz:

kiszerelés: 1, 2, 3, 4 vagy 6 darab injekciós üveg, egyenként 200 egységet tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Feloldás

A XEOMIN-t a felhasználás előtt 9 mg/ml-es (0,9 %) nátrium-klorid injekciós oldattal kell feloldani. A feloldás és a hígítást a jó klinikai gyakorlat irányelveinek megfelelően, az aszepszis betartásával kell elvégezni.

Jó gyakorlat az injekciós üveg tartalmának feloldását és a fecskendő előkészítését egy fóliával bélelt papírtörlőn végezni, hogy az oldat kifolyását észrevegyék. A megfelelő mennyiségű nátrium-klorid oldatot (lásd a hígítási táblázatot) fel kell szívni egy fecskendőbe. A feloldáshoz a 20-27 G-s rövid lándzsahegyű tű javasolt. A tűt függőlegesen beleszúrva a gumidugóba az oldószert óvatosan kell az üvegbe fecskendezni, elkerülve a felhabosodást. Ha a vákuum nem szívja be az oldószert a fecskendőből, az injekciós üvegeket el kell dobni. A fecskendőt el kell távolítani az üvegről, és a XEOMIN-t az oldószerrel óvatos körkörös és hosszanti forgatással/fejre állítással kell elegyíteni – az oldatot nem szabad erősen felrázni. Ha szükséges, a feloldáshoz használt tűt benne hagyhatja az üvegben, és az oldat szükséges mennyiségét kiszívhatja egy megfelelő steril fecskendőbe az injekciózáshoz.

A feloldott XEOMIN tiszta, színtelen, részecskéktől mentes oldat.

A XEOMIN-t tilos felhasználni, ha az elkészített oldat felhős, pelyhesedés vagy részecskék láthatók benne.

Ügyelni kell a választott kiszerelésnek megfelelő mennyiségű oldószer használatára az esetleges túladagolás megelőzése érdekében. Amennyiben különböző űrtartalmú XEOMIN készítményeket használ egyazon injekciós eljárás során, akkor figyelemmel kell lenni az oldószer megfelelő mennyiségére egy bizonyos számú egység/0,1 ml feloldás esetén. Az oldószer mennyisége az XEOMIN 50 egységet, a XEOMIN 100 egységet és a XEOMIN 200 egységet tartalmazó injekciós üvegek esetében eltérő. Minden fecskendőt ennek megfelelően kell felcímkézni.

A XEOMIN 50, 100 és 200 egység lehetséges hígításait az alábbi táblázat mutatja:

Kapott dózis (egység/0,1 ml)	Hozzáadott oldószer (nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%) oldatos injekcióhoz)
50 egység üvegenként	100 egység üvegenként	200 egység üvegenként
20 egység	0,25 ml	0,5 ml	1 ml
10 egység	0,5 ml	1 ml	2 ml
8 egység	0,625 ml	1,25 ml	2,5 ml
5 egység	1 ml	2 ml	4 ml
4 egység	1,25 ml	2,5 ml	5 ml
2,5 egység	2 ml	4 ml	Nem alkalmazható
2 egység	2,5 ml	5 ml	Nem alkalmazható
1,25 egység	4 ml	Nem alkalmazható	Nem alkalmazható

A 24 óránál hosszabb ideig tárolt injekciós oldatot, valamint a fel nem használt injekciós oldatot meg kell semmisíteni.

Az injekciós üvegek, fecskendők és felhasznált anyagok biztonságos megsemmisítése

Bármely fel nem használt injekciós üveget vagy a maradék oldatot és/vagy fecskendőt autoklávozni kell. Alternatívaként a maradék XEOMIN inaktiválható a következő oldószer hozzáadásával: 70% etanol, 50% izopropranol, 0,1% SDS (anionos detergens), hígított NaOH oldat (0,1 N NaOH) vagy hígított Na-hipoklorit oldat (legalább 0,1% NaOCl).

Az inaktiválást követően a használt injekciós üvegeket, fecskendőket és anyagokat nem szabad kiüríteni, a megfelelő tartályba kell helyezni, és a helyi szabályozásnak megfelelően kell megsemmisíteni.

Javaslatok az A típusú Botulinum toxin injekció elkészítése/használata során történt balesetek esetére

• A kifolyt készítményt fel kell törölni: a fent felsorolt oldatok egyikével átitatott felszívó anyaggal por esetén, vagy száraz felszívó anyaggal feloldott készítmény esetén.

• A kontaminált felületeket a fent felsorolt oldatok egyikével átitatott felszívó anyaggal kell megtisztítani, majd megszárítani.

• Ha az injekciós üveg eltört, a fentiek szerint kell eljárni, gondosan össze kell gyűjteni a törött üvegdarabokat és fel kell törölni a terméket, vigyázva arra, hogy a bőrt ne vágja el.

• Ha a készítmény bőrre kerül, az érintett területet vízzel alaposan le kell öblíteni.

• Ha a készítmény a szembe kerül, alaposan ki kell öblíteni nagy mennyiségű vízzel vagy szemészeti mosófolyadékkal.

• Ha a készítmény sebes, vágott vagy hámhiányos bőrre kerül, le kell öblíteni nagy mennyiségű vízzel. A szükséges orvosi lépéseket meg kell tenni az injektált dózisnak megfelelően.

A kezelésre és megsemmisítésre vonatkozó utasításokat szigorúan be kell tartani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-nak ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merz Pharmaceuticals GmbH

Eckenheimer Landstraße 100

60318 Frankfurt/Main

P.O. Box 11 13 53

60048 Frankfurt/Main

Németország

Telefon: +49-69/15 03-1

Fax: +49-69/15 03-200

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22593/01 1× XEOMIN 100 egység – injekciós üvegben

OGYI-T-22593/02 1× XEOMIN 50 egység – injekciós üvegben

OGYI-T-22593/03 1× XEOMIN 200 egység – injekciós üvegben

OGYI-T-22593/04 2× XEOMIN 200 egység – injekciós üvegben

OGYI-T-22593/05 3× XEOMIN 200 egység – injekciós üvegben

OGYI-T-22593/06 4× XEOMIN 200 egység – injekciós üvegben

OGYI-T-22593/07 6× XEOMIN 200 egység – injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

XEOMIN 50 egység por oldatos injekcióhoz: 2013. december 21.

XEOMIN 100 egység por oldatos injekcióhoz: 2013. december 21.

XEOMIN 200 egység por oldatos injekcióhoz: 2016. április 28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

XEOMIN 50 egység por oldatos injekcióhoz: 2016. június 28.

XEOMIN 100 egység por oldatos injekcióhoz: 2016. június 28.

XEOMIN 200 egység por oldatos injekcióhoz: 2020. május 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. február 11.