XETER 10 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Xeter 5 mg filmtabletta

Xeter 10 mg filmtabletta

Xeter 15 mg filmtabletta

Xeter 20 mg filmtabletta

Xeter 30 mg filmtabletta

Xeter 40 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Xeter 5 mg filmtabletta

5 mg rozuvasztatint tartalmaz (rozuvasztatin-kalcium formában) filmtablettánként.

Xeter 10 mg filmtabletta

10 mg rozuvasztatint tartalmaz (rozuvasztatin-kalcium formában) filmtablettánként.

Xeter 15 mg filmtabletta

15 mg rozuvasztatint tartalmaz (rozuvasztatin-kalcium formában) filmtablettánként.

Xeter 20 mg filmtabletta

20 mg rozuvasztatint tartalmaz (rozuvasztatin-kalcium formában) filmtablettánként.

Xeter 30 mg filmtabletta

30 mg rozuvasztatint tartalmaz (rozuvasztatin-kalcium formában) filmtablettánként.

Xeter 40 mg filmtabletta

40 mg rozuvasztatint tartalmaz (rozuvasztatin-kalcium formában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Xeter 5 mg filmtabletta

43,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Xeter 10 mg filmtabletta

87 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Xeter 15 mg filmtabletta

130.5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Xeter 20 mg filmtabletta

174 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Xeter 30 mg filmtabletta

261 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Xeter 40 mg filmtabletta

348 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Xeter 5 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "C33" jelöléssel.

Átmérője: körülbelül 5,5 mm, vastagsága: 2,7-3,3 mm

Xeter 10 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "C34" jelöléssel.

Átmérője: körülbelül 7,0 mm, vastagsága: 3,3-4,2 mm

Xeter 15 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "C37" jelöléssel.

Átmérője: körülbelül 8,0 mm, vastagsága: 4,1-4,6 mm

Xeter 20 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "C35" jelöléssel.

Átmérője: körülbelül 9 mm, vastagsága: 4,2-4,9 mm

Xeter 30 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "C38" jelöléssel.

Átmérője: körülbelül 10,0 mm, vastagsága: 5,5-6,2 mm

Xeter 40 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "C36" jelöléssel.

Hossza: körülbelül 15,5 mm, szélessége: körülbelül 8 mm, vastagsága: 4,5-5,5 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypercholesterinaemia kezelése

Felnőttek, serdülők és 6 éves vagy idősebb gyermekek kezelésére primaer hypercholesterinaemiában (IIa. típus, beleértve a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiát), illetve kevert dyslipidaemia (IIb. típus) esetén a diéta kiegészítéseként javallott, amikor a diétára és az egyéb, nem-gyógyszeres kezelésre (testmozgás, testtömegcsökkentés) nem alakul ki megfelelő válaszreakció.

Felnőttek, serdülők és 6 éves vagy idősebb gyermekek kezelésére homozygota familiaris hypercholesterinaemiában a diéta és az egyéb lipidcsökkentő terápia kiegészítéseként (például LDL‑aferezis) vagy abban az esetben, ha ezek a kezelések nem alkalmazhatók a betegnél.

Cardiovascularis események kialakulásának prevenciója

Major cardiovascularis események megelőzésére, olyan betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény kialakulásának nagy a kockázata (lásd 5.1 pont), kiegészítésként más rizikófaktorok javításához.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápia megkezdése előtt a beteget hagyományos koleszterinszint-csökkentő diétára kell állítani, melyet a gyógyszeres kezelés ideje alatt is folytatni kell.

Adagolás

Az adagot a jelenleg érvényes irányelvek alapján, egyénre szabottan kell megállapítani a terápia célja és a beteg válaszreakcióinak függvényében.

Hypercholesterinaemia kezelése

Az ajánlott kezdő adag naponta egyszer 5 mg, illetve 10 mg per os, mind a sztatin-készítményt korábban még nem szedő betegeknél, mind azoknál a betegeknél, akiket egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor terápiáról állítanak át rozuvasztatin-kezelésre. A kezdő dózis megválasztásakor figyelembe kell venni az egyéni koleszterinszintet és a cardiovascularis rizikó mértékét csakúgy, mint a lehetséges mellékhatások kockázatát. Szükség esetén az adag 4 hét múlva a következő dózisszintre emelhető (lásd 5.1 pont).

Figyelembe véve, hogy szemben az alacsonyabb dózisokkal, a 40 mg-os dózis alkalmazásakor a mellékhatások előfordulásáról gyakrabban számoltak be (lásd 4.8 pont), a 30 mg-os, és maximális 40 mg-os dózis alkalmazása csak azoknak a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában szenvedőknek javasolt (különösen familiaris hypercholesterinaemia fennállása esetén), akiknél a 20 mg-os kezeléssel nem sikerült a terápia célértékét elérni, és akiknél a későbbiekben folyamatos ellenőrzés történik (lásd 4.4 pont).

A 30 mg-os és a 40 mg-os dózis bevezetése szakorvos felügyeletével javasolt.

Cardiovascularis események kialakulásának prevenciója

A cardiovascularis események kockázatának csökkentésére irányuló vizsgálatban napi 20 mg volt az alkalmazott dózis (lásd 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekgyógyászati alkalmazását csak szakorvos végezheti.

6 és betöltött 18. év közötti gyermekek és serdülők (Tanner-skála szerint < II.-V. stádium)

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott kezdő adag napi 5 mg.

• A 6-9 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél az ajánlott dózistartomány naponta egyszer 5-10 mg, szájon át adva. A 10 mg-nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem vizsgálták.

• A 10 és betöltött 18. év közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott dózistartomány naponta egyszer 5-20 mg, szájon át adva. A 20 mg-nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem vizsgálták.

A dózist a gyermek és serdülőkorú betegek egyéni válaszreakciója és toleranciája alapján kell titrálni, a gyermekek/serdülők kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4 pont). A rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt a gyermekeket és a serdülőket hagyományos koleszterinszint-csökkentő diétára kell állítani; ezt a diétát a rozuvasztatin-kezelés ideje alatt is folytatni kell.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

A 6 és betöltött 18. év közötti homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott maximális adag naponta egyszer 20 mg.

A naponta egyszer 5‑10 mg javasolt kezdő adag függ az életkortól, a testtömegtől és a korábbi sztatin‑kezelés alkalmazástól. A dózist a gyermek és serdülőkorú betegek egyéni terápiás válaszreakciója és toleranciája alapján kell titrálni a maximális naponta egyszer 20 mg‑os adagig, a gyermekek/serdülők kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4 pont). A rozuvasztatin‑terápia megkezdése előtt a gyermekeket és a serdülőket hagyományos koleszterinszint-csökkentő diétára kell állítani; ezt a diétát a rozuvasztatin‑kezelés ideje alatt is folytatni kell.

Ebben a populációban a 20 mg‑tól eltérő dózisokkal korlátozott a tapasztalat.

A 30 mg-os és a 40 mg‑os tabletta nem alkalmazható gyermekeknél/serdülőknél.

6 évesnél fiatalabb gyermekek

Biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták, ezért a Xeter 6 évesnél fiatalabb gyermekek kezelésére nem javasolt.

Idősek

A 70 év feletti betegek esetében 5 mg az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont).

Az életkorral összefüggésben egyéb dózismódosítás nem szükséges.

Vesekárosodás

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás esetén adagmódosítás nem szükséges.

Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 60 ml/perc) szenvedő betegek esetében 5 mg az ajánlott kezdő dózis. A 30 mg-os és a 40 mg-os dózis alkalmazása a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt.

Súlyos vesekárosodásban a Xeter adása minden dózisra vonatkozóan ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A rozuvasztatin szisztémás expozíciója 7 és annál kisebb Child-Pugh-érték esetén nem növekszik, azonban 8 és 9 Child-Pugh-érték mellett a rozuvasztatin-expozíció szisztémás emelkedését figyelték meg (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél a májfunkció ellenőrzése ajánlott (lásd 4.4 pont).

Nincs tapasztalat a rozuvasztatin-kezeléssel 9-nél nagyobb Child-Pugh-értéknél.

Aktív májbetegségben a Xeter adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Rassz

Fokozott szisztémás expozíciót tapasztaltak ázsiai személyeknél (lásd. 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Ázsiai származású betegek esetében az ajánlott kezdő adag 5 mg. A 30 mg-os és a 40 mg-os dózis alkalmazása ezen betegek esetében ellenjavallt.

Genetikai polimorfizmusok

Genetikai polimorfizmusok bizonyos típusai közismerten a rozuvasztatin-expozíció (AUC) növekedéséhez vezethetnek (lásd 5.2 pont). Az ilyen típusú polimorfizmussal rendelkező betegeknél alacsonyabb napi rozuvasztatin adag javasolt.

Myopathia kialakulására hajlamosító tényezők

Az ajánlott kezdő dózis 5 mg azon betegeknek, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn (lásd 4.4 pont).

Ezen betegek egy részénél a 30 mg-os és a 40 mg-os dózis ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Egyidejű terápia

A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a rozuvasztatint egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját ezekkel a transzportfehérjékkel történő interakció következtében (például ciklosporin és bizonyos proteáz-inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.4 és 4.5 pont). Javasolt, hogy az orvosok tekintsék át az érintett gyógyszerek alkalmazási előírását, amikor fontolóra veszik a Xeter egyidejű alkalmazását ezekkel a gyógyszerekkel. Amikor lehetséges, alternatív gyógykezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegelni kell a rozuvasztatin-terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a rozuvasztatin-adagolás módosításának előnyét és kockázatát kell gondosan mérlegelni (lásd 4.5 pont).

Az alkalmazás módja

A Xeter a nap bármely szakában bevehető, étkezés közben vagy éhgyomorra.

4.3 Ellenjavallatok

A Xeter ellenjavallt:

- a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.

- aktív májbetegségben szenvedő betegeknél, beleértve a tartós, ismeretlen eredetű szérum transzaminázszint-emelkedést, valamint bármilyen szérum transzaminázszint-emelkedést, amennyiben az a normálérték felső határának (ULN, Upper Limit of Normal) háromszorosát meghaladja.

- súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc).

- myopathiában szenvedő betegeknél.

- olyan betegeknél, akiket egyidejűleg szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációjával kezelnek (lásd 4.5. pont).

- ciklosporin egyidejű adásakor.

- terhesség és szoptatás ideje alatt, illetve, ha a fogamzóképes nő nem védekezik megfelelő fogamzásgátló módszerrel.

A 30 mg-os és a 40 mg-os dózis ellenjavallt azon betegeknél, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők:

- közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 60 ml/perc).

- hypothyreosis.

- örökletes izombetegség az egyéni vagy a családi anamnézisben.

- egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor- vagy fibrát-kezelés hatására kialakult izomkárosodás előfordulása az anamnézisben.

- alkoholabúzus.

- olyan esetek, amikor a rozuvasztatin-plazmakoncentráció emelkedése fordulhat elő.

- ázsiai betegek

- fibráttal való együttes alkalmazás (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Súlyos, bőrt érintő mellékhatások

A rozuvasztatin kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet. A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros felügyelet szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek a Xeter alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.

Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Xeter alkalmazása során, akkor ezeknél a betegnél a Xeter-kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos.

Vesére gyakorolt hatások

Magasabb Xeter dózissal, különösen a 40 mg-os adaggal kezelt betegeknél tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt, vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását (lásd 4.8 pont). Posztmarketing alkalmazás során a vesét érintő, súlyos események jelentési gyakorisága magasabb a 40 mg dózis alkalmazása mellett. A 30 mg-os és a 40 mg-os dózissal kezelt betegek rutin követése során a vesefunkció vizsgálatát mérlegelni kell.

A vázizomzatra kifejtett hatások

A vázizmok érintettségéről – mint például myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis – számoltak be a Xeter-rel kezelt betegek esetében, az összes dózis, de különösen 20 mg-nál nagyobb adag alkalmazásakor. Rhabdomyolysis nagyon ritka eseteit jelentették ezetimib és HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok kombinációjának alkalmazásakor. Mivel farmakodinámiás kölcsönhatás lehetősége nem zárható ki (lásd 4.5 pont), ezért ezeknek a gyógyszereknek a kombinált alkalmazásakor óvatossággal kell eljárni.

Csakúgy, mint más HMG‑CoA-reduktáz-inhibitor esetében, a posztmarketing alkalmazás során a rozuvasztatin adásával összefüggésbe hozható, jelentett rhabdomyolysis esetek gyakorisága a 40 mg dózis esetében magasabb.

Neuromuszkuláris hatások

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Xeter alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Kreatin-kináz-szint ellenőrzése

A kreatin-kináz (CK)-szint ellenőrzése kimerítő edzést követően vagy a CK-szint növekedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt, mert a mérési eredmény értékelésében félrevezető lehet.

Amennyiben a kiindulási CK‑szint szignifikánsan emelkedett (> 5×ULN), 5-7 napon belül kontroll tesztet kell végezni. Ha a megismételt mérés a CK‑szint > 5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés megkezdése előtt

A Xeter-t csakúgy, mint a többi HMG-CoA-reduktáz-gátlót csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők:

- vesekárosodás

- hypothyreosis

- örökletes izombetegség a beteg kórtörténetében vagy családi anamnézisében

- egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor- vagy fibrát-kezelés hatására kialakult izomkárosodás előfordulása az anamnézisben

- alkoholabúzus

- 70 év feletti életkor

- olyan esetek, amikor a rozuvasztatin-plazmakoncentráció emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont)

- fibrátok egyidejű alkalmazása.

Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot kell mérlegelni a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá ajánlott a betegek klinikai monitorozása.

Szignifikánsan magasabb kiindulási CK-szint esetén (> 5×ULN) a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés ideje alatt

A beteget meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, izomgyengeség vagy izomgörcs jelentkezéséről haladéktalanul számoljon be, főleg, ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri. Ezeknél a betegeknél a kreatin-kináz (CK)-szintek ellenőrzése szükséges. A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben a CK‑szintek jelentősen megemelkedik (> 5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak, és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK‑szintek ≤ 5×ULN).

Ha a tünetek megszűnnek, és a CK‑szintek is normalizálódnak, a legalacsonyabb dózisú Xeter- vagy egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitor-kezelés újraindítása megfontolandó, szoros ellenőrzés mellett. Tünetmentes betegeknél a CK‑szintek ellenőrzése nem indokolt.

Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált necrotizáló myopathiáról (IMNM) sztatin‑kezelés – beleértve a rozuvasztatint is – alatt vagy annak megszakítását követően. Az IMNM-t proximalis izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz-szint jellemzi klinikailag, ami a sztatin-kezelés megszakítása ellenére is fennmarad.

Kis létszámú betegcsoportban végzett klinikai vizsgálatokban a rozuvasztatin kombinációs terápiában való adagolásakor nem volt bizonyított a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése.

Ugyanakkor egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitor és fibrinsav‑származékok, mint például gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsav, azol‑típusú antimikotikumok, proteáz-inhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor myositis és myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg.

A gemfibrozil némelyik HMG-CoA-reduktáz-inhibitorral együttadva növeli a myopathia kockázatát, ezért a rozuvasztatin és a gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A rozuvasztatin fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszint-változás előnyével szemben ezen kombinációk alkalmazásának potenciális kockázatát. A 30 mg-os és a 40 mg-os dózis adagolása ellenjavallt fibrátokkal való egyidejű alkalmazáskor (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A Xeter nem adható együtt szisztémás fuzidinsav-készítménnyel, és 7 napon belül a fuzidinsav‑kezelést követően. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav-kezelés elengedhetetlen, a sztatin-kezelést szüneteltetni kell a fuzidinsav-kezelés teljes időtartama alatt.

Olyan betegeknél, akik fuzidinsavat és sztatint kaptak egyidejűleg, rhabdomyolysis előfordulását jelentették (köztük néhány halálos esetet) (lásd 4.5 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljon orvoshoz, ha izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztal.

A sztatin-kezelés csak 7 nappal az utolsó adag fuzidinsav beadása után kezdhető újra.

Kivételes körülmények között, amennyiben elhúzódó szisztémás fuzidinsav-kezelésre van szükség, például súlyos fertőzések kezelése, a Xeter és a fuzidinsav együttes adása csak eseti alapon és szigorú orvosi felügyelet mellett lehetséges.

A Xeter-t nem szabad súlyos, akut állapotban alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel, vagy amikor a rhabdomyolysis miatt kialakuló szekunder veseelégtelenség veszélye áll fenn (például sepsis, hypotonia, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit-háztartás zavara, kezeletlen görcsök).

Májra gyakorolt hatások

Mint az egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-gátlók esetében is, a Xeter alkalmazása is óvatosságot igényel nagymennyiségű alkoholt fogyasztó betegek esetében és/vagy amennyiben az anamnézisben valamely májbetegség szerepel.

Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a Xeter alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés kezdetétől számított 3 hónap múlva. A Xeter alkalmazását abba kell hagyni vagy az adagot csökkenteni kell, amennyiben a szérum transzaminázszintek a normálérték felső határának háromszorosát meghaladják. Posztmarketing alkalmazás során a májat érintő, súlyos (főleg emelkedett, máj eredetű transzaminázszintek formájában jelentkező) események gyakorisága a 40 mg‑os dózis alkalmazása mellett magasabb.

Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis-szindróma következtében szekunder hypercholesterinaemia alakul ki, a Xeter-terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.

Etnikai szempontok

Farmakokinetikai vizsgálatokban ázsiai személyeknél – a kaukázusi rasszal összehasonlítva – fokozott expozíciót tapasztaltak (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Proteáz-gátlók

A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg, különböző proteáz-gátlók és ritonavir kombinációjával. A proteáz‑gátlókat kapó HIV-betegek esetén figyelembe kell venni a rozuvasztatin alkalmazása mellett mind a lipidszint‑csökkenés előnyét, mind a fokozott rozuvasztatin plazmakoncentráció lehetőségét a rozuvasztatin adagolásának kezdetén, valamint a dózis emelésekor a proteáz-gátlókkal kezelt betegeknél. Az egyidejű alkalmazás bizonyos proteáz-gátlókkal nem ajánlott, kivéve, ha a rozuvasztatin adagját módosítják (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Laktóz-intolerancia

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Interstitialis tüdőbetegség

Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8 pont). A betegség kialakulását jelezhetik a dyspnoe, improduktív köhögés, és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás, láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglykaemia kialakulásának kockázatát. A hyperglykaemia kockázatának kitett beteget (éhomi glükóz 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

A JUPITER vizsgálatban a jelentett diabetes mellitus esetek összesített gyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin és 2,3% placebo esetén, legfőképpen azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükóz szintje 5,6-6,9 mmol/l volt.

Gyermekek és serdülők

A rozuvasztatint szedő 6 és betöltött 18. év közötti gyermekek és serdülők hosszbeli növekedésének (magasság), testtömegének, testtömegindexének (BMI, body mass index) értékelése, valamint a nemi érés során a másodlagos nemi jegyek Tanner-skála szerinti értékelése kétéves időtartamra korlátozódik. A kétéves vizsgálati kezelést követően nem észleltek gyógyszerhatást a növekedésre, a súlyra, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 5.1 pont).

Egy klinikai vizsgálatban, amikor a gyermekek és a serdülők 52 héten keresztül kaptak rozuvasztatint, gyakrabban figyelték meg a CK> 10×ULN emelkedését és az izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően, összehasonlítva a felnőttek klinikai vizsgálataiban észleltekkel (lásd 4.8 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatinra gyakorolt hatása

Transzportfehérje‑gátlók: A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepaticus uptake transzporter OATP1B1‑et és efflux transzporter BCRP‑t. A rozuvasztatin egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin fokozott plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 4.2, 4.4 pont, valamint 4.5 pont 1. táblázat).

Ciklosporin: Ciklosporin és a rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC-értékek átlagosan hétszer magasabbak voltak az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint kapnak (lásd 4.3 pont). Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját.

Proteáz-gátlók: Habár a kölcsönhatás pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz-inhibitor egyidejű alkalmazása erőteljesen növeli a rozuvasztatin-expozícióját (lásd 1. táblázat). Például, egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatin és két proteáz-inhibitort tartalmazó kombinált készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin AUC-értékének kb. 3‑szoros és C_max-értékének 7-szeres emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteáz-inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin dózismódosítás gondos mérlegelése, mely a rozuvasztatin-expozíció várható megnövekedésén alapul után (lásd 4.2, 4.4 pont, valamint 4.5 pont 1. táblázat).

Gemfibrozil és egyéb lipidszintcsökkentő készítmények: A rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin C_max és AUC értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4 pont).

Specifikus gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok során nyert adatok alapján fenofibráttal releváns farmakokinetikai interakció nem várható, bár farmakodinámiás interakció kialakulhat.

A gemfibrozil, a fenofibrát, illetve egyéb fibrátok, vagy a niacin (nikotinsav) lipidcsökkentő dózisai (≥ 1 g/nap) HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal együttadva növelik a myopathia kockázatát. Ennek valószínű oka az, hogy ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak. A 30 mg-os és a 40 mg-os dózis kontraindikált fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ezeknél a betegeknél szintén 5 mg legyen a kezdő adag.

Ezetimib: 10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimib együttadása a rozuvasztatin AUC értékének 1,2‑szeres növekedését eredményezte hypercholesterinaemiás alanyoknál (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin és az ezetimib között fellépő farmakodinámiás interakció - mellékhatások tekintetében – nem zárható ki (lásd 4.4 pont).

Antacidok: Valamely alumínium- és magnézium-hidroxid-tartalmú antacid-szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%-os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidumot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Eritromicin: Rozuvasztatin és eritromicin együttes adásakor a rozuvasztatin AUC_(0-t)-értéke 20%-kal, C_max-értéke 30%-kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott bélmotilitás eredménye lehet.

Citokróm P450 enzimek: In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a citokróm P450 izoenzimeknek sem nem inhibitora, sem nem induktora. Ráadásul a rozuvasztatin ezen izoenzimek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm P450 által mediált metabolizmus eredményeként gyógyszerinterakciók nem várhatók. Nem figyeltek meg klinikailag releváns interakciót rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9- és CYP3A4-inhibitor), vagy rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6- és CYP3A4-inhibitor) között sem.

Tikagrelor: A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén át történő kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Bár a pontos mechanizmus nem ismert, nNéhány esetben a tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása a vesefunkció romlásához, megnövekedett CPK-szinthez, és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett.

A rozuvasztatin dózismódosítását igénylő interakciók (lásd még 1. táblázat): Amikor a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin dózisokat módosítani kell. Javasolt, hogy az orvosok tekintsék át az érintett gyógyszerek alkalmazási előírását, amikor fontolóra veszik a Xeter egyidejű alkalmazását ezekkel a gyógyszerekkel. Napi egyszer 5 mg rozuvasztatin legyen a kezdő adag, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2‑szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi adagját úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin-expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40 mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20 mg rozuvasztatin dózis gemfibrozillel (1,9‑szeres növekedés) és 10 mg rozuvasztatin dózis atazanavir/ritonavir kombinációjával (3,1‑szeres növekedés).

Amennyiben a megfigyelés alapján a gyógyszer a rozuvasztatin AUC értékét kevesebb mint kétszeresére növeli, úgy a kezdő adagot nem szükséges csökkenteni, de a Xeter dózis 20 mg fölé emelése óvatosságot igényel.

1. táblázat: Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin-expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) közölt klinikai vizsgálatokból
A rozuvasztatin AUC értékének 2-szeres vagy nagyobb mértékű növekedése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) napi egyszer, 15 napig	10 mg egyszeri adag	7,4‑szeres 
Ciklosporin 75 mg naponta kétszer ‑ 200 mg naponta kétszer, 6 hónap	10 mg naponta egyszer, 10 nap	7,1‑szeres 
Darolutamid 600 mg napi kétszer, 5 nap	5 mg, egyszeri adag	5,2‑szeres 
Regorafenib 160 mg, naponta egyszer, 14 napig	5 mg, egyszeri adag	3,8-szeres 
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg naponta egyszer, 8 nap	10 mg, egyszeri adag	3,1‑szeres 
Velpataszvir 100 mg naponta egyszer	10 mg, egyszeri adag	2,7-szeres 
Ombitaszvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg naponta egyszer/daszabuvir 400 mg naponta kétszer, 14 napig	5 mg, egyszeri adag	2,6-szeres 
Teriflunomid	Nem elérhető	2,5‑szeres 
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg naponta egyszer, 11 napig	10 mg, egyszeri adag	2,3-szeres 
Glekaprevir 400 mg/pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer, 7 napig	5 mg, naponta egyszer, 7 napig	2,2-szeres 
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 17 nap	20 mg naponta egyszer, 7 nap	2,1‑szeres 
Kapmatinib 400 mg napi kétszer	10 mg, egyszeri adag	2,1‑szeres 
Klopidogrel 300 mg telítő dózis, majd 75 mg-mal folytatva 24 óránként	20 mg, egyszeri adag	2-szeres 
Fosztamatinib 100 mg napi kétszer	20 mg, egyszeri adag	2,0‑szeres 
Febuxosztát 120 mg napi egyszer	10 mg, egyszeri adag	1,9‑szeres 
Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer, 7 nap	80 mg, egyszeri adag	1,9‑szeres 
A rozuvasztatin AUC értékének kevesebb mint 2-szeres mértékű növekedése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Eltrombopag 75 mg naponta egyszer, 5 nap	10 mg, egyszeri adag	1,6‑szoros 
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 7 nap	10 mg naponta egyszer, 7 nap	1,5‑szörös 
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg naponta kétszer, 11 nap	10 mg, egyszeri adag	1,4‑szeres 
Dronedaron 400 mg naponta kétszer	Nem elérhető	1,4‑szeres 
Itrakonazol 200 mg naponta egyszer, 5 nap	10 mg, egyszeri adag	1,4‑szeres **
Ezetimib 10 mg naponta egyszer, 14 nap	10 mg, naponta egyszer, 14 nap	1,2‑szeres **
A rozuvasztatin AUC értékének csökkenése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Eritromicin 500 mg naponta négyszer, 7 nap	80 mg, egyszeri adag	20% 
Baikalin 50 mg naponta háromszor, 14 nap	20 mg, egyszeri adag	47% 
A rozuvasztatin AUC értéke klinikailag releváns mértékben nem változott
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 8 nap	10 mg, egyszeri adag	
Aleglitazar 0,3 mg, 7 nap	40 mg, 7 nap	
Szilimarin (máriatövis kivonat) 140 mg naponta háromszor, 5 nap	10 mg, egyszeri adag	
Fenofibrát 67 mg naponta háromszor, 7 nap	10 mg, 7 nap	
Rifampin 450 mg naponta egyszer, 7 nap	20 mg, egyszeri adag	
Ketokonazol 200 mg naponta kétszer, 7 nap	80 mg, egyszeri adag	
Flukonazol 200 mg naponta egyszer, 11 nap	80 mg, egyszeri adag	
*Az x‑szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot mutatja. A százalékban kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív százalékos eltérést jelenti. Növekedés “”, nincs változás “”, csökkenés “” jellel mutatva. **Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja. AUC = görbe alatti terület (area under curve)

A rozuvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

K-vitamin-antagonisták: Hasonlóan az egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz, az egyidejűleg K‑vitamin-antagonistával (például warfarin vagy más, kumarin-típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése a nemzetközi normalizált arány (International Normalised Ratio - INR) emelkedését okozhatja. A rozuvasztatin-terápia felfüggesztése, vagy az adag csökkentése az INR‑érték csökkenését okozhatja. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló kezelés (HRT): Rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinil‑ösztradiol AUC-értéke 26%-kal, a norgesztrel AUC-értéke 34%-kal emelkedett. A plazmaszint-emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni. Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és rozuvasztatint együtt adtak, és ezért ilyen esetekben a hasonló hatás nem zárható ki. Klinikai vizsgálatokban széles körben alkalmazták nőknél a kombinációt, és azt a betegek jól tolerálták.

Egyéb gyógyszerek

Digoxin: Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján digoxinnal klinikailag releváns interakció nem várható.

Fuzidinsav: Interakciós vizsgálatokat nem végeztek rozuvasztatin és fuzidinsav alkalmazásával. Szisztémás fuzidinsav és sztatinok egyidejű alkalmazása növelheti a myopathia kockázatát, beleértve a rhabdomyolysist is. A kölcsönhatás mechanizmusa (farmakodinámiás, farmakokinetikai vagy mindkettő) nem ismert. Olyan betegeknél, akik ezt a kombinációt kapták, rhabdomyolysis előfordulását jelentették (köztük néhány halálos esetet).

Ha szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, a rozuvasztatin-kezelést szüneteltetni kell a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartama alatt. Lásd még 4.4 pont.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az interakció mértéke gyermekek és serdülők esetében nem ismert.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A rozuvasztatin a terhesség és a szoptatás ideje alatt ellenjavallt.

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszerrel kell védekezniük.

Terhesség

Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin-bioszintézis eredményeképpen létrejövő közti termékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG‑CoA‑reduktáz gátlásából eredő kockázat nagyobb, mint a terhesség idején alkalmazott terápiából származó előny. Amennyiben a terápia ideje alatt a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal fel kell függeszteni.

Szoptatás

Patkányokban a rozuvasztatin kiválasztódik az anyatejben. Nincs arra vonatkozó adat, hogy a gyógyszer kiválasztódik-e a humán anyatejbe (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Az állatkísérletek csak korlátozott adatot szolgáltattak reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatot annak meghatározására, hogy a rozuvasztatin milyen hatással van a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Ugyanakkor farmakodinámiás tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy a rozuvasztatin befolyásolja ezeket a képességeket. Gépjárművezetés és gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a kezelés időtartama alatt szédülés előfordulhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. A rozuvasztatinnal kezelt betegek kevesebb, mint 4%-át kellett kivonni a kontrollos klinikai vizsgálatokból nemkívánatos mellékhatások miatt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatok és a kiterjedt posztmarketing tapasztalatok adatai alapján, a következő táblázat mutatja a rozuvasztatin mellékhatás profilját. Az alábbiakban felsorolt mellékhatásokat gyakoriság és szervrendszeri kategóriák szerint csoportosították.

A mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbi megegyezés szerint határozták meg: gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatok és a posztmarketing tapasztalatok adatai alapján

Szervrendszer	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			Thrombocyto-penia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Túlérzékenységi reakciók, beleértve az angiooedemát is
Endokrin betegségek és tünetek	Diabetes mellitus1
Pszichiátriai kórképek					Depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás, Szédülés			Polyneuropathia, Emlékezetkiesés	Perifériás neuropathia, Alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és a rémálmokat is), Myasthenia gravis
Szembetegségek és szemészeti tünetek					Ocularis myasthenia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek					Köhögés, Nehézlégzés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Székrekedés, Hányinger, Hasi fájdalom		Pancreatitis		Hasmenés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			A máj transzaminázok emelkedése	Sárgaság, Hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Pruritus, Kiütés, Csalánkiütés			Stevens–Johnson-szindróma, Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Myalgia		Myopathia (beleértve myositist is), Rhabdomyolysis Izomszakadás, Lupus-szerű szindróma	Arthralgia	Tendyno-pathia, egyes esetekben rupturával. Immunmediált necrotizáló myopathia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek				Haematuria
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek				Gynaecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia				Oedema
1A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, a kórtörténetben hypertonia).

Egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz hasonlóan, a nemkívánatos mellékhatások előfordulási gyakorisága itt is dózisfüggő tendenciát mutat.

Vesére gyakorolt hatások: Rozuvasztatinnal kezelt betegekben tesztcsíkos vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő fehérje mennyisége a nulla, illetve nyomokban előforduló szinttől – a 10 és 20 mg-os adaggal való kezelés során – a betegek < 1%‑ában emelkedett kétkeresztes (++) vagy ennél magasabb értékig. Ugyanez az emelkedés 40 mg‑os adaggal való kezelés mellett megközelítőleg a betegek 3%-ában volt megfigyelhető. 20 mg‑os dózis alkalmazásakor a protein mennyiségének nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre (+) történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok és a posztmarketing-tapasztalatok adatainak elemzése nem igazolta az akut vagy súlyosbodó veseműködési elégtelenség kialakulása és a proteinuria közötti összefüggést.

A rozuvasztatinnal kezelt betegeknél megfigyelt haematuria előfordulása klinikai vizsgálati adatok alapján ritka.

Vázizomzatra gyakorolt hatások: A vázizmok érintettségéről – mint például myalgia, myopathia (beleértve a myositist is) és ritkán rhabdomyolysis – számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében bármely dózis, de különösen 20 mg-nál nagyobb adag alkalmazásakor.

A rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegekben is megfigyelték a CK dózisfüggő emelkedését. Az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK-szint megemelkedik (> 5×ULN), a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

Májra gyakorolt hatások: Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlóknál, a rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegek egy kis részénél is megfigyelték a szérum transzaminázok dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.

Bizonyos sztatinok alkalmazása mellett az alábbi mellékhatásokról számoltak be:

- szexuális diszfunkció,

- kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, főleg hosszú távú terápia alkalmazásakor (lásd 4.4 pont).

A rhabdomyolysis esetek, a súlyos vesetünetek és a súlyos májtünetek (főként transzaminázszint‑emelkedés) jelentési gyakorisága a 40 mg‑os dózis alkalmazásakor magasabb.

Gyermekek és serdülők

A kreatin-kináz-szintek emelkedését > 10×ULN és izomtünetek jelentkezését testmozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően gyakrabban figyelték meg egy 52 hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban, mint a felnőtteknél (lásd 4.4 pont). Más szempontból a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetére nincs speciális kezelési mód. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben és szükség szerint támogató terápiában kell részesíteni. A májfunkciókat és a CK‑szinteket ellenőrizni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: HMG-CoA-reduktáz-gátlók, ATC kód: C10AA07

Hatásmechanizmus

A rozuvasztatin a HMG‑CoA‑reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim a 3‑hidroxi‑3‑metilglutaril-koenzim‑A‑mevalonáttá, a koleszterin egyik előanyagává történő átalakulásának sebesség-meghatározó lépését katalizálja. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint-csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, fokozva így az LDL-koleszterin felvételt és katabolizmust, továbbá gátolja a VLDL-koleszterin májban történő szintézisét. A rozuvasztatin ily módon csökkenti az össz-VLDL és -LDL mennyiségét.

Farmakodinámiás hatások

A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL‑koleszterin-, összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL-koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB-, a nem-HDL-C-, a VLDL-C- és a VLDL-TG-szintet, és emeli az ApoA-I-szintet (lásd 3. táblázat). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL-C/HDL-C, az össz-C/HDL-C, a nem-HDL-C/HDL-C és az ApoB/ApoA‑I hányadost.

3. táblázat A primaer hypercholesterinaemiában (IIa. és IIb. típusú) szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás átlaga százalékban kifejezve):

Adag	N	LDL-C	Össz-C	HDL-C	TG	Nem HDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5 mg	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10 mg	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20 mg	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40 mg	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

A terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%-a. A teljes hatás általában a negyedik hétre már kialakul és ezután állandó marad.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A rozuvasztatin etnikai hovatartozásra, nemre és korra való tekintet nélkül hatékony a hypertriglyceridaemiával vagy anélkül jelentkező hypercholesterinaemiában szenvedő felnőttek kezelésében. A rozuvasztatin szintén hatékony olyan speciális betegcsoportok kezelésében, mint a diabetesesek vagy a familiaris hypercholesterinaemiában szenvedők.

III. fázisú vizsgálatok összegzett adatai alapján a rozuvasztatin hatékonynak bizonyult a IIa. és IIb. típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (a kiindulási LDL-C átlagértéke megközelítőleg 4,8 mmol/1) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS, 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében. A 10 mg rozuvasztatinnal kezelt betegek körülbelül 80%-ában az LDL-C-szint az EAS irányelvekben rögzített célértékre csökkent (< 3 mmol/1).

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeken végzett nagy beteglétszámú dózishatás-tanulmányban 435 beteg kapott rozuvasztatint 20‑80 mg dózisokban. Minden vizsgálati dózis a lipidértékek javulását, valamint a terápia célértékeihez való közelítését eredményezte. A napi 40 mg-os adag elérését követően (a terápia 12. hete) az LDL-C-szint 53%-kal csökkent. A betegek 33%-ánál az LDL-C az EAS irányelvekben meghatározott célértékre csökkent (< 3 mmol/1).

Egy nyílt dózishatás-tanulmányban 42 (köztük 8 gyermek is) homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegben értékelték a rozuvasztatin 20-40 mg-os adagjára adott válaszreakciót. A teljes beteglétszámban az LDL-C-szint csökkenésének átlaga 22% volt.

Korlátozott betegszámú klinikai vizsgálatokban, fenofibráttal együttadva a rozuvasztatin additív hatású a trigliceridszint csökkentésében, továbbá niacinnal együtt alkalmazva a HDL-C-szint emelésében. (lásd 4.4 pont).

Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatba (METEOR) 984, 45 és 70 éves kor közötti, coronaria-betegségre nézve alacsony rizikójú (Framingham kockázati besorolás szerint: < 10% tíz éven belül), átlagosan 4,0 mmol/l LDL-C-szintű (154,5 mg/dl), de CIMT (Carotid Intima Media Thickness) méréssel igazoltan szubklinikai atherosclerosis betegségben szenvedő egyént randomizáltak napi egyszeri, 40 mg rozuvasztatin- vagy placebo-kezelésre, 2 éves időtartamra. A rozuvasztatin szignifikáns mértékben lassította a carotis atherosclerosis progresszióját a placebóhoz képest: a carotis arteria 12 vizsgált pontján mért maximális CIMT-változás mértékének különbsége a rozuvasztatin-, illetve a placebo-kezelésben részesülő betegekben –0,0145 mm/év (95% konfidencia intervallum: -0,0196, -0,0093; p< 0,0001) volt. A rozuvasztatint szedő csoportban az alapértéktől való eltérés -0,0014 mm/év (-12%/év [nem szignifikáns]) volt, míg a placebocsoportban +0,0131 mm/év progressziót észleltek (1,12%/év [p< 0,0001]). A CIMT-csökkenés és a cardiovascularis események kockázatának csökkenése közötti közvetlen összefüggés még nem bizonyított. A METEOR vizsgálatban részt vevő betegcsoport alacsony kockázatú a koszorúér‑betegség tekintetében, és nem jelentik a 40 mg-os rozuvasztatin-terápia célcsoportját. A magasabb adagokat (30 mg-os és a 40 mg-os dózisok) csak a súlyos fokú hypercholesterinaemiás, magas cardiovascularis kockázatú betegeknek szabad rendelni (lásd 4.2 pont).

A JUPITER vizsgálatban (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Interventional Trial Evaluating Rosuvastatin) a rozuvasztatinnak a major atheroscleroticus cardiovascularis események előfordulására kifejtett hatását vizsgálták 17 802 férfin (≥ 50 év) és nőn (≥ 60 év).

A vizsgálatban résztvevőket véletlen besorolással osztották placebo- (n = 8901) vagy napi 20 mg rozuvasztatin (n = 8901) terápiára, és átlag 2 éves időtartamig követték.

Az LDL-koleszterin-szint a rozuvasztatincsoportban 45%‑kal csökkent (p < 0,001) a placebocsoporthoz képest.

Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában Framingham kockázati besorolás szerint > 20% alapértékkel (1558 személy) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,028) a rozuvasztatin‑kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események aránya/1000 beteg-évek kifejezve 8,8 volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,193). Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában (összesen 9302 személy) Framingham kockázati besorolás szerint ≥ 5% alapértékkel (extrapolálva 65 év feletti személyek beleszámításához) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,0003) a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események arányában 5,1/1000 beteg-év volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,076).

A JUPITER vizsgálatban a rozuvasztatint szedő személyek 6,6%‑a, és placebót kapó személyek 6,2%‑a hagyta abba a vizsgálati készítmény szedését mellékhatás miatt. A terápia felfüggesztéséhez vezető, leggyakrabban előforduló mellékhatások: a myalgia (rozuvasztatin 0,3%, placebo 0,2%), a hasi fájdalom (rozuvasztatin 0,03%, placebo 0,02%) és a bőrkiütés (rozuvasztatin 0,02%, placebo 0,03%) voltak. A leggyakrabban előforduló mellékhatások, melyek aránya nagyobb vagy egyenlő volt a placebóval, a húgyúti fertőzés (rozuvasztatin 8,7%, placebo 8,6%), a nasopharyngitis (rozuvasztatin 7,6%, placebo 7,2%), a hátfájás (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,9%) és a myalgia (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,6%) voltak.

Gyermekek és serdülők

Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus, placebokontrollos, 12 hetes vizsgálatban (n = 176, 97 fiú, 79 lány), melyet egy nyílt, 40 hetes rozuvasztatin dózis-hatás tanulmány követett (n = 173, 96 fiú, 77 lány), heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 10 és betöltött 18. év közötti betegek (a Tanner‑skála szerint II.‑V. stádiumban, a lányok legalább egy évvel az elő menstruáció után) kaptak napi 5, 10 vagy 20 mg rozuvasztatint vagy placebót 12 héten keresztül, majd mindannyian rozuvasztatint kaptak naponta, 40 héten keresztül. A vizsgálatba történő bevonáskor a betegek megközelítőleg 30%‑a 10‑13 éves volt, és körülbelül 17%‑a a Tanner-skála szerinti II., 18%‑a III., 40%‑a IV. és 25%‑a V. stádiumban volt.

Az LDL-C-szint 38,3%‑kal, 44,6%‑kal, ill. 50,0%‑kal csökkent az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin hatására a placebo 0,7%‑os értékéhez képest.

A nyílt vizsgálatban, a 40. hét végére, a céldózisig feltitrált, napi egyszeri 20 mg maximális dózis mellett, a 173 betegből 70 betegnél (40,5%) sikerült a 2,8 mmol/l alatti LDL-C-célértéket elérni.

A vizsgálat ideje alatt, a kezelés 52. hetét követően nem észleltek hatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 4.4 pont). Ez a vizsgálat (n = 176) nem volt alkalmas a ritka gyógyszer mellékhatások összehasonlítására.

A rozuvasztatint egy 2 éves, nyílt elrendezésű, a célérték eléréséig titrált dózisú vizsgálatban is értékelték, 198, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6 és betöltött 18. év közötti gyermeknél és serdülőnél (88 fiú, 110 lány, Tanner-skála szerint < II.‑V. stádium). A kezdő adag minden betegnél naponta egyszer 5 mg rozuvasztatin volt. A 6‑9 éves (n = 64) betegek adagját napi egyszeri 10 mg‑os maximális dózisig, míg a 10 és betöltött 18 év közötti (n = 134) betegek adagját napi egyszeri 20 mg‑os maximális dózisig titrálhatták.

24 hónapos rozuvasztatin‑kezelés után az LDL‑koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése ‑43% volt (kiindulási érték: 236 mg/dl, 24. hónap: 133 mg/dl). Az egyes korcsoportokban az LDL‑koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése sorrendben ‑43% (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), ‑45% (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), és ‑35% (kiindulási érték: 241 mg/dl, 24. hónap: 153 mg/dl) volt a 6‑< 10, 10‑< 14 és a 14‑< 18 éves korcsoportokban.

Az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin szintén statisztikailag szignifikáns átlagos változást ért el a kezelés megkezdésétől számítva, az alábbi másodlagos lipid‑ és lipoprotein‑változók esetén: HDL‑koleszterin, összkoleszterin, nem-HDL‑koleszterin, LDL‑koleszterin/HDL‑koleszterin, összkoleszterin/HDL‑koleszterin, triglicerid/HDL‑koleszterin, nem‑HDL‑koleszterin/HDL‑koleszterin, ApoB, ApoB/ApoA‑1. Ezek a változások mind a javuló lipid‑válaszreakciók irányába mutattak és a 2 év alatt fennmaradtak.

A 24 hónapos kezelés után nem mutattak ki a növekedésre, a testtömegre, a testtömeg‑indexre vagy a nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 4.4 pont).

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, keresztezett elrendezésű vizsgálatban a naponta egyszer adott 20 mg rozuvasztatint hasonlították össze a placebóval 14 homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (6 és betöltött 18. év közötti). A vizsgálat tartalmazott egy 4 hetes diétás bevezető szakaszt, amikor a betegeket 10 mg rozuvasztatinnal kezelték, valamint egy keresztezett szakaszt, ami egy 6 hetes 20 mg rozuvasztatin‑kezelésből állt, azt megelőzően vagy azt folytatva egy 6 hetes placebo‑kezeléssel, illetve egy 12 hetes fenntartó szakaszt, amikor az összes beteget 20 mg rozuvasztatinnal kezelték. Azok a betegek, akik ezetimib‑kezeléssel vagy aferezis‑kezeléssel kezdték meg a vizsgálatot, a teljes vizsgálat alatt folytatták a kezelést.

A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin‑kezelést követően a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikáns (p = 0,005) LDL‑C-szint-csökkenést (22,3%, 85,4 mg/dl vagy 2,2 mmol/l) figyeltek meg. Statisztikailag szignifikáns csökkenést észleltek az összkoleszterinszint (20,1%, p = 0,003), a nem‑HDL-C-szint (22,9%, p = 0,003) és az ApoB-szint (17,1%, p = 0,024) értékekben. A 6 hetes, 20 mg‑os rozuvasztatin‑kezelést követően a placebóhoz viszonyítva szintén csökkenést figyeltek meg a trigliceridszint, az LDL‑C/HDL‑C-szint, az összkoleszterin/HDL‑C-szint, a nem‑HDL‑C/HDL‑C‑szint és az ApoB/ApoA-1 értékeiben. A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin‑kezelést, majd a 6 hetes placebo‑kezelést követően a homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az LDL‑C-szint-csökkenés a 12 hetes folyamatos kezelés során is fennmaradt. Egy betegnél további csökkenést állapítottak meg az LDL‑C‑szint (8,0%), az összkoleszterinszint (6,7%) és a nem‑HDL‑C‑szint (7,4%) esetében, a 6 hetes, 40 mg‑ra emelt adaggal végzett kezelést követően. Ezen betegek közül kilencnél a kiterjesztett, nyílt, legfeljebb 90 hetes, 20 mg rozuvasztatinnal végzett kezelés során az LDL‑C‑szint‑csökkenés a ‑12,1%-tól –21,3%-ig terjedő tartományban maradt.

A nyílt dózis‑hatás tanulmányban (lásd feljebb) a 7 értékelhető, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (8 és betöltött 18. év közötti) a kiindulási értekhez viszonyított százalékban kifejezett csökkenés az LDL‑C-szint (21,0%), az összkoleszterinszint (19,2%), és a nem‑HDL‑C-szint (21,0%) értékeiben a 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin‑kezelést követően összhangban állt a fent említett homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban megfigyeltekkel.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rozuvasztatin hatóanyagtartalmú gyógyszerek vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, a primaer kombinált (kevert) dyslipidaemia kezelése, és a cardiovascularis események megelőzése vonatkozásában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. Az abszolút biohasznosulás értéke megközelítőleg 20%.

Eloszlás

A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterinszintézis és az LDL‑koleszterin‑ürülés elsődleges színtere. A rozuvasztatin megoszlási térfogata megközelítőleg 134 l.

A rozuvasztatin körülbelül 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz.

Biotranszformáció

A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%). Emberi májsejteken végzett in vitro metabolit vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm P450-en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és 2D6 izoenzimek kevésbé. Fő metabolitokként az N-dezmetil és a lakton metabolitokat azonosították.

Az N-dezmetil metabolit megközelítőleg 50%-kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton metabolit pedig klinikai szempontból inaktív. A keringésben lévő HMG‑CoA-reduktáz-inhibitor aktivitása több, mint 90%-ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.

Elimináció

Az alkalmazott rozuvasztatin adag körülbelül 90%-a választódik ki változatlan formában a székletben (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik. A vizeletben megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazma eliminációs felezési idő megközelítőleg 19 óra. Az elimináció felezési ideje magasabb dózis esetében sem növekszik.

A plazma-clearance mértani középértéke megközelítőleg 50 l/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-gátlókhoz, az OATP‑C membrántranszporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin eliminációjában.

Linearitás/non-linearitás

A dózis nagyságával összhangban a rozuvasztatin szisztémás expozíciója nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után.

Különleges betegcsoportok

Kor és nem: Felnőttek esetében a kornak és a nemnek a rozuvasztatin farmakokinetikájára nem volt klinikai szempontból jelentős hatása. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az expozíció hasonlónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a dyslipidaemiás felnőtt betegeknél (lásd a „Gyermekek és serdülők” bekezdést alább).

Etnikai szempontok: Farmakokinetikai vizsgálatok során az ázsiai (japán, kínai, filippínó, vietnámi és koreai) személyeknél kb. kétszeres medián AUC- (plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület középértéke) és a C_max-érték-emelkedést tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlításban. Az indiaiakban kb. 1,3-szoros medián AUC- és C_max-emelkedést tapasztaltak.

Egy népességi farmakokinetikai analízis nem mutatott a szer farmakokinetikájában lényeges különbségeket a kaukázusi és a feketebőrű népcsoportokat összevetve.

Vesekárosodás: Különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az enyhe és a közepesen súlyos vesekárosodás nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N-dezmetil metabolit plazmakoncentráció értékét. Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a rozuvasztatin plazmakoncentrációja háromszor, az N-dezmetil metabolité kilencszer magasabb volt, mint az egészséges önkénteseké. Hemodialízis alatt álló betegekben a rozuvasztatin steady‑state plazmakoncentrációja kb. 50%-kal volt magasabb, mint az egészséges önkénteseké.

Májkárosodás: Különböző súlyosságú májkárosodásban végzett vizsgálatokban - Child‑Pugh 7 érték mellett, vagy ez alatt - nem mértek emelkedett rozuvasztatin-expozíciót. Azonban két betegben, akiknek Child‑Pugh értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszerese volt az alacsonyabb Child‑Pugh értékű betegekhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akik Child‑Pugh értéke 9 felett van.

Genetikai polimorfizmusok: A HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorok, beleértve a rozuvasztatint is, eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin-expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin-expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Ilyen specifikus genotípus-meghatározás még nem történt meg a klinikai gyakorlatban, de az ilyen típusú polimorfizmussal rendelkező betegeknél alacsonyabb napi rozuvasztatin adag javasolt.

Gyermekek és serdülők: Két, 10 és betöltött 18. év közötti vagy 6 és betöltött 18. év közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, gyermekgyógyászati betegek (összesen 214 beteg) körében rozuvasztatinnal (tablettában adott) végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy gyermekgyógyászati betegeknél az expozíció összehasonlíthatónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a felnőtt betegeknél. A rozuvasztatin‑expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2 éves időszak alatt megbecsülhető volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A hERG‑re (human Ether‑à‑go‑go Related Gene) kifejtett hatást vizsgáló specifikus teszteket nem értékelték. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem tapasztalták, állatkísértekben viszont igen, a klinikaihoz hasonló expozíciós szintek mellett: egerekben és patkányokban, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban, valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható patológiás szöveti elváltozásokat a májban; kisebb mértékben kutyákban az epehólyag érintettségét figyelték meg. Majmokban azonban hasonlót nem tapasztaltak. Továbbá nagyobb dózisok mellett, majmokban és kutyákban a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányokban a reproduktív toxicitás egyértelműen megmutatkozott az egy alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban, valamint az életképesség csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor is a szisztémás expozíciók a terápiás expozíciós szintet többszörösen meghaladták.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

magnézium-sztearát

mikrokristályos cellulóz (12)

magnézium-hidroxid

kroszpovidon (A típus)

laktóz-monohidrát

Filmbevonat

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum

poli(vinil-alkohol)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Xeter 15 mg és 30 mg filmtabletta: 2 év

Xeter 5 mg, 10 mg, 20 mg és 40 mg filmtabletta: 3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa, kiszerelése

Xeter 5 mg filmtabletta

28 db, 30 db vagy 56 db filmtabletta PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Xeter 10 mg filmtabletta, Xeter 20 mg filmtabletta, Xeter 40 mg filmtabletta

28 db, 30 db vagy 90 db filmtabletta PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Xeter 15 mg filmtabletta, Xeter 30 mg filmtabletta

28 db, 30 db, 56 db vagy 90 db filmtabletta PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

Xeter 5 mg filmtabletta

OGYI-T-21173/01 28×

OGYI-T-21173/02 30×

OGYI-T-21173/09 56×

Xeter 10 mg filmtabletta

OGYI-T-21173/03 28×

OGYI-T-21173/04 30×

Xeter 15 mg filmtabletta

OGYI-T-21173/10 28×

OGYI-T-21173/11 30×

OGYI-T-21173/14 56×

Xeter 20 mg filmtabletta

OGYI-T-21173/05 28×

OGYI-T-21173/06 30×

Xeter 30 mg filmtabletta

OGYI-T-21173/12 28×

OGYI-T-21173/13 30×

OGYI-T-21173/15 56×

Xeter 40 mg filmtabletta

OGYI-T-21173/07 28×

OGYI-T-21173/08 30×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK / DÁTUMA

Xeter 5 mg filmtabletta

Xeter 10 mg filmtabletta

Xeter 20 mg filmtabletta

Xeter 40 mg filmtabletta

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. február 15.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. július 8.

Xeter 15 mg filmtabletta

Xeter 30 mg filmtabletta

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. október 27.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. május 29.