XIVULAN 1000 mg/200 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Xivulan 1000 mg/200 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1000 mg amoxicillint (amoxicillin-nátrium formájában) és 200 mg klavulánsavat (kálium-klavulanát formájában) tartalmaz injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyagok

39,3 mg káliumot és 62,9 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz.

Fehér vagy csaknem fehér színű, steril por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Xivulan a következő fertőzések kezelésére javallott felnőtteknek, serdülőknek és gyermekeknek (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont):

• a fül, az orr és a torok súlyos fertőzései (mint pl. mastoiditis, peritonsillaris fertőzések, epiglottitis, valamint sinusitis, ha súlyos szisztémás jelekkel és tünetekkel jár);

• krónikus bronchitis akut exacerbációja (megfelelően diagnosztizált);

• területen szerzett pneumonia;

• cystitis;

• pyelonephritis;

• bőr- és lágyrészfertőzések, különösen a cellulitis, az állatharapások, a kiterjedt cellulitisszel járó súlyos fogtályogok;

• csont- és ízületi fertőzések, különösen az osteomyelitis;

• intraabdominalis fertőzések;

• a női nemi szervek fertőzései.

Nagyobb műtétek után előforduló fertőzések profilaxisa felnőtteknél, amelyek közé tartoznak a következők:

• gyomor-béltraktust érintő;

• intraabdominalis;

• fej-nyaksebészeti;

• epeúti műtétek.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A dózisok mindig az amoxicillin/klavulánsav-tartalomra vonatkoznak, kivéve, amikor a dózisok az egyes összetevőkre vannak megadva.

Az egyes fertőzések kezeléséhez alkalmazandó Xivulan dózis kiválasztásánál a következőket kell figyelembe venni:

• A feltételezett patogének, és azok várható érzékenysége az antibakteriális szerekre (lásd 4.4 pont)

• A fertőzés súlyossága és helye

• A beteg életkora, testtömege és veseműködése, az alábbiak szerint.

A szükségletnek megfelelően mérlegelni kell az alternatív amoxicillin/klavulánsav-készítmények (pl. amelyekben nagyobb amoxicillin dózis van, és/vagy különböző az amoxicillin és a klavulánsav aránya) alkalmazását (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Ezzel a Xivulan por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz készítménnyel 3000 mg amoxicillin és 600 mg klavulánsav teljes napi adag érhető el az alább javasolt alkalmazásban.

Amennyiben az amoxicillin magasabb napi dózisára van szükség, ajánlatos egy másik intravénás amoxicillin/klavulánsav-tartalmú készítményt választani, a klavulánsav szükségtelenül magas napi adagban történő alkalmazásának elkerülése érdekében.

A kezelés időtartamát a beteg kezelésre adott válaszától függően kell meghatározni. Egyes fertőzések (pl. osteomyelitis) hosszabb kezelést igényelnek.

A kezelés a beteg újabb felülvizsgálata nélkül legfeljebb 14 napig folytatható (a tartós kezelésre vonatkozóan lásd 4.4 pont).

Figyelembe kell venni az amoxicillin/klavulánsav adagolásának gyakoriságára vonatkozó helyi irányelveket.

Felnőttek és 40 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők

A 4.1 pontban jelzett fertőzések kezelésére:1000 mg/200 mg 8 óránként.

Műtéti profilaxis

Egy óránál rövidebb idejű műtéti beavatkozás esetén a Xivulan javasolt dózisa 1000 mg/200 mg – 2000 mg/200 mg az anesztézia megkezdésekor. (A 2000 mg/200 mg dózis egy alternatív intravénás amoxicillin/klavulánsav-készítménnyel érhető el.) Egy óránál hosszabb idejű műtéti beavatkozás esetén a Xivulan javasolt dózisa 1000 mg/200 mg – 2000 mg/200 mg az anesztézia megkezdésekor, és legfeljebb három 1000 mg/ 200 mg-os adag 24 óra alatt. A műtét során a fertőzés egyértelmű klinikai jeleinek észlelése esetén a szokásos intravénás vagy per os terápia posztoperatív alkalmazása szükséges.

40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők

Ajánlott dózisok:

• 3 hónapos vagy idősebb gyermekek és serdülők: 25 mg/5 mg/ttkg 8 óránként.

• 3 hónaposnál fiatalabb vagy 4 kg‑nál kisebb testtömegű gyermekek: 25 mg/5 mg/ttkg 12 óránként.

Idősek

A dózis módosítása nem szükséges.

Vesekárosodás

A dózismódosítás a legnagyobb ajánlott amoxicillin-szinttől függ.

Nem szükséges a dózis módosítása 30 ml/perc feletti kreatinin-clearance (CrCl) esetén.

Felnőttek és 40 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők

CrCl: 10-30 ml/perc	Egy 1000 mg/200 mg‑os kezdő dózis, majd 500 mg/100 mg naponta kétszer
CrCl <10 ml/perc	Egy 1000 mg/200 mg‑os kezdő dózis, majd 500 mg/100 mg 24 óránként
Hemodialízis	Egy 1000 mg/200 mg‑os kezdő adag, majd 500 mg/100 mg 24 óránként, a dialízis végén további 500 mg/100 mg (mivel az amoxicillin és a klavulánsav szérumkoncentrációja egyaránt csökken).

40 kg‑nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők

CrCl: 10-30 ml/perc	25 mg/5 mg/ttkg 12 óránként
CrCl <10 ml/perc	25 mg/5 mg/ttkg 24 óránként
Hemodialízis	25 mg/5 mg/ttkg 24 óránként, a dialízis végén további 12,5 mg/2,5 mg/ttkg (mivel az amoxicillin és a klavulánsav szérumkoncentrációja egyaránt csökken).

Májkárosodás

A készítmény adagolása fokozott elővigyázatosságot igényel a májfunkció rendszeres ellenőrzése mellett (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A Xivulant intravénás alkalmazásra való.

A Xivulan lassú, 3-4 perces intravénás injekcióban közvetlenül vénába, vagy infúziós csövön keresztül, illetve 30-40 percig tartó infúzióban adható be.

A Xivulan intramuscularis alkalmazásra nem alkalmas.

A Xivulan 3 hónaposnál fiatalabb gyermekeknek csak infúzióban adható be.

A Xivulan-kezelés elkezdhető egy intravénás készítménnyel, és befejezhető egy per os amoxicillin/klavulánsav-készítménnyel, attól függően, hogy az adott beteg számára mi a megfelelő.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy bármelyik penicillinnel szembeni túlérzékenység.

• Súlyos, azonnali típusú túlérzékenységi reakció (pl. anaphylaxia) az anamnézisben egy másik béta‑laktám típusú szerrel (pl. cefalosporin, karbapenem vagy monobaktám) szemben.

• Az amoxicillin/klavulánsavval összefüggésbe hozható icterus/májkárosodás az anamnézisben (lásd 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az amoxicillin/klavulánsav-terápia megkezdése előtt alaposan tájékozódni kell, hogy az anamnézisben előfordult-e túlérzékenységi reakció penicillinekre, cefalosporinokra vagy egyéb béta‑laktám típusú hatóanyagokra (lásd 4.3 és 4.8 pont).

Súlyos és néha halálos túlérzékenységi reakciókat (beleértve az anaphylactoid és a bőrt érintő súlyos mellékhatásokat is) jelentettek penicillin-terápiával kezelt betegeknél. A túlérzékenységi reakciók Kounis-szindrómává súlyosbodhatnak, ami egy súlyos allergiás reakció, és akár myocardialis infarctust is okozhat (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan egyéneknél, akiknek anamnézisében penicillin-túlérzékenység szerepel, illetve atópiás személyeknél. Ha allergiás reakció jelentkezik, az amoxicillin/klavulánsav-kezelést azonnal le kell állítani, és másik, megfelelő terápiás lehetőséggel végzett kezelést kell indítani.

Gyógyszer okozta enterocolitis szindrómáról (drug-induced enterocolitis syndrome, DIES) számoltak be, elsősorban amoxicillin/klavulánsav-kezelésben részesült gyermekeknél (lásd 4.8 pont). A DIES olyan allergiás reakció, amelynek vezető tünete az elhúzódó hányás (1–4 órával a gyógyszer beadása után), amelyhez sem allergiás bőrreakciók, sem légzőrendszeri tünetek nem társulnak. A további tünetek közé tartozhat a hasi fájdalom, a hasmenés, a hypotensio, illetve a neutrophiliával járó leukocytosis. Előfordultak súlyos esetek is, ideértve a sokkig súlyosbodó eseteket is.

Amennyiben egy fertőzésről bebizonyosodik, hogy amoxicillin-érzékeny mikroorganizmus(ok) okozza/okozzák, meg kell fontolni az átállást amoxicillin/klavulánsavról amoxicillinre, a hivatalos ajánlások szerint.

Ez a Xivulan készítmény nem alkalmazható olyan esetekben, amikor nagy a kockázata annak, hogy a feltételezett kórokozók rezisztensek a béta-laktám szerekkel szemben, és a rezisztenciát nem a klavulánsav gátló hatására érzékeny béta‑laktamázok közvetítik. Tekintettel arra, hogy nincsenek a minimális gátló koncentráció feletti időre (T>MIC) vonatkozó specifikus adatok, és a komparatív per os készítmények adatai a határérték közelében vannak, ez a készítmény (további amoxicillin hozzáadása nélkül) lehet, hogy nem alkalmas penicillin-rezisztens S. pneumoniae kezelésére.

Convulsiók fordulhatnak elő károsodott vesefunkciójú betegeknél, vagy azoknál, akik nagy dózisokat kapnak (lásd 4.8 pont).

Mononucleosis infectiosa gyanúja esetén az amoxicillin/klavulánsav alkalmazását kerülni kell, mivel ilyen betegeknél az amoxicillin adása után morbilliform bőrkiütések jelentkezhetnek.

Amoxicillin és allopurinol egyidejű alkalmazása fokozhatja az allergiás bőrreakciók előfordulásának gyakoriságát.

A készítmény tartós alkalmazása esetenként a nem-érzékeny kórokozók elszaporodását okozhatja.

A terápia kezdetén előforduló lázzal járó, pustulákkal kísért generalizált erythema az akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) tünete lehet (lásd 4.8 pont). Ha ilyen reakció előfordul, a Xivulan alkalmazását le kell állítani, és minden további amoxicillin-kezelés ellenjavallt.

Az amoxicillin/klavulánsav csak kellő körültekintéssel adható olyan betegeknek, akiknél májkárosodás bizonyítéka áll fenn (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont).

A májat érintő eseményeket túlnyomórészt férfiaknál és időseknél jelentettek, és az elhúzódó kezeléssel lehetnek összefüggésben. Ilyen eseteket nagyon ritkán jelentettek gyermekeknél. A jelek és tünetek minden betegcsoportban általában a kezelés alatt, vagy röviddel a kezelés megkezdése után jelentkeznek, de egyes esetekben csak hetekkel a kezelés befejezése után lépnek csak fel. Általában reverzibilisek.

A májat érintő események súlyosak is lehetnek, és rendkívül ritka esetben haláleseteket is jelentettek. Ezekben az esetekben majdnem mindig súlyos alapbetegség állt a háttérben, vagy a beteg egyidejűleg egyéb, bizonyítottan potenciális májkárosító gyógyszert is szedett (lásd 4.8 pont).

Szinte mindegyik antibakteriális szer – az amoxicillint is beleértve – esetében leírtak az antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitist, melynek súlyossága az enyhétől az életet veszélyeztetőig terjedhet (lásd 4.8 pont). Ezért fontos antibiotikum-kezelés alatt vagy után jelentkező hasmenés esetén erre a diagnózisra is gondolni. Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis előfordulása esetén a Xivulan alkalmazását azonnal le kell állítani, orvos tanácsát kell kérni, és megfelelő kezelést kell indítani.

Antiperisztaltikus gyógyszerek alkalmazása ebben az esetben ellenjavallt!

Hosszan tartó kezelés esetén ajánlott időszakosan ellenőrizni a szervrendszerek – például a vese, a máj és a vérképzőrendszer – működését.

Amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegnél ritkán a protrombinidő megnyúlását észlelték. Antikoagulánsok egyidejű alkalmazása esetén megfelelő monitorozás szükséges. Az orális antikoagulánsok adagjának módosítására lehet szükség a kívánt véralvadási szint fenntartásához (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolást a károsodás mértékének megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont).

Csökkent mennyiségű vizeletet ürítő betegeknél, főleg parenterális adagolás esetén nagyon ritkán előfordult crystalluria (beleértve az akut vesekárosodást is). Nagy amoxicillin-dózisok alkalmazása esetén tanácsos a megfelelő folyadékbevitelt és a vizeletürítést folyamatosan biztosítani az amoxicillin‑crystalluria elkerülése érdekében. A hólyagkatéterezett betegeknél a katéter átjárhatóságát rendszeres időközönként ellenőrizni kell (lásd 4.8 és 4.9 pont).

Amoxicillin-terápia során a glükóz vizeletből történő kimutatásához minden esetben enzimatikus glükóz-oxidáz módszereket kell használni, mivel a nem-enzimatikus módszerek álpozitív eredményt adhatnak.

A Xivulan klavulánsav-tartalma az IgG és az albumin vörösvértestmembránhoz való nem specifikus kötődését okozhatja, ami álpozitív eredményt ad Coombs-teszt alkalmazása esetén.

Amoxicillin/klavulánsav kombinációval kezelt betegeknél pozitív teszteredményekről számoltak be a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tesztjét használva, bár a betegeket később Aspergillus‑fertőzéstől mentesnek találták. Beszámoltak keresztreakciókról a nem Aspergillus poliszacharidok és polifuranózok, valamint a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tesztje között. Ezért az amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegek pozitív teszteredményeit kellő körültekintéssel kell értelmezni, és más diagnosztikai módszerrel kell igazolni.

Ez a gyógyszer 62,9 mg (2,7 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 3,14%-ának felnőtteknél.

Ez a gyógyszer 39,3 mg (1,0 mmol) káliumot tartalmaz injekciós üvegenként, amit figyelembe kell venni vesekárosodás vagy káliumszegény étrend esetén. A tű beszúrásának helyén fájdalmat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Orális antikoagulánsok

A gyakorlatban széles körben alkalmaznak együtt orális antikoagulánsokat és penicillin antibiotikumokat anélkül, hogy kölcsönhatást jelentettek volna. A szakirodalomban azonban megtalálhatóak olyan esetek, amikor acenokumarolra vagy warfarinra állított betegeknél megnőtt az International Normalised Ratio (INR) értéke, azután, hogy amoxicillint kaptak. Ha az együttes alkalmazásra szükség van, a protrombinidő, illetve az INR gondos monitorozása szükséges az amoxicillin-kezelés megkezdésekor és befejezésekor. Emellett az orális antikoagulánsok dózismódosítására is szükség lehet (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Metotrexát

A penicillinek csökkenthetik a metotrexát kiválasztódását, ami potenciálisan toxicitásnövekedést okoz.

Probenecid

A probeneciddel történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott. A probenecid csökkenti az amoxicillin

renális tubuláris szekrécióját. Probenecid egyidejű alkalmazása az amoxicillin vérszintjének

megemelkedését és a vérszint csökkenésének lelassulását okozhatja, de nem befolyásolja a klavulánsav vérszintjét.

Mikofenolát-mofetil

A mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél a mikofenolsav (MPA) aktív metabolit adagolás előtti koncentrációjának kb. 50%-os csökkenését jelentették a per os amixocillin/klavulánsav-kezelés megkezdését követően. Az adagolás előtti szintek változása nem feltétlenül tükrözi pontosan az össz‑MPA‑expozíció változásait. Ezért normális esetben nem kell feltétlenül módosítani a mikofenolát‑mofetil adagját a graft-diszfunkcióra utaló klinikai bizonyíték hiányában, azonban szoros klinikai monitorozás szükséges a kombináció alkalmazása során és röviddel az antibiotikum‑kezelést követően.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Az amoxicillin/klavulánsav humán terhességben való alkalmazásával kapcsolatban rendelkezésre álló kisszámú adat nem utal a congenitalis malformatiók nagyobb kockázatára. Egy, idő előtti burokrepedést elszenvedő nők bevonásával végzett vizsgálat eredményei alapján arról számoltak be, hogy a profilaktikus amoxicillin/klavulánsav-kezelés következtében újszülötteknél fokozódhat a nekrotizáló enterocolitis kockázata. Ezért a készítmény alkalmazása terhesség alatt kerülendő, kivéve, ha az orvos azt nélkülözhetetlennek tartja.

Szoptatás

Mindkét hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe (a klavulánsav hatása szoptatott csecsemők esetében nem ismert). Ezért szoptatott csecsemőknél előfordulhat hasmenés és a nyálkahártya gombás fertőzése, ilyen esetekben a szoptatást abba kell hagyni. A szenzibilizálás lehetőségével számolni kell. Az amoxicillin/klavulánsav szoptatás alatt csak akkor adható, ha a kezelőorvos alaposan mérlegelte az előny/kockázat arányt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Nemkívánatos hatások (pl. allergiás reakciók, szédülés, convulsiók) azonban előfordulhatnak, amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakrabban észlelt gyógyszermellékhatások a hasmenés, a hányinger és a hányás.

Az amoxicillin/klavulánsavval folytatott klinikai vizsgálatokból és posztmarketing megfigyelésekből származó gyógyszermellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriák alapján az alábbiakban vannak felsorolva.

A nemkívánatos hatások gyakoriság szerinti besorolására az alábbi kifejezések szolgálnak.

Nagyon gyakori (1/10)

Gyakori (1/100 – <1/10)

Nem gyakori (1/1000 – <1/100)

Ritka (1/10 000 – <1/1000)

Nagyon ritka (<1/10 000)

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Mucocutan candidiasis	Gyakori
A nem-érzékeny kórokozók elszaporodása	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Reverzibilis leukopenia (beleértve a neutropeniát is)	Ritka
Thrombocytopenia	Ritka
Reverzibilis agranulocytosis	Nem ismert
Haemolyticus anaemia	Nem ismert
Megnyúlt vérzési idő és protrombinidő1	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek10
Angioneuroticus oedema	Nem ismert
Anaphylaxia	Nem ismert
Szérumbetegséghez hasonló tünetcsoport	Nem ismert
Túlérzékenységi vasculitis	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés	Nem gyakori
Fejfájás	Nem gyakori
Convulsiók2	Nem ismert
Asepticus meningitis	Nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Kounis-szindróma	Nem ismert
Érbetegségek és tünetek
Thrombophlebitis3	Ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hasmenés	Gyakori
Hányinger	Nem gyakori
Hányás	Nem gyakori
Emésztési zavarok	Nem gyakori
Antibiotikum-terápiával összefüggő colitis4	Nem ismert
Gyógyszer okozta enterocolitis szindróma	Nem ismert
Akut pancreatitis	Nem ismert
Máj- és epebetegségek illetve tünetek
GOT- és/vagy GPT-szint emelkedése5	Nem gyakori
Hepatitis6	Nem ismert
Cholestaticus icterus6	Nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei7
Bőrkiütés	Nem gyakori
Pruritus	Nem gyakori
Urticaria	Nem gyakori
Erythema multiforme	Ritka
Stevens–Johnson-szindróma	Nem ismert
Toxicus epidermalis necrolysis	Nem ismert
Bullosus exfoliativ dermatitis	Nem ismert
Akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP)9	Nem ismert
Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma)	Nem ismert
Lineáris IgA-betegség	Nem ismert
Vese-és húgyúti betegségek és tünetek
Interstitialis nephritis	Nem ismert
Crystalluria8 (beleértve az akut vesekárosodást)	Nem ismert
1Lásd 4.4 pont. 2Lásd 4.4 pont. 3A tű beszúrásának helyén. 4 Beleértve a pseudomembranosus colitist és a haemorrhagiás colitist is (lásd 4.4 pont). 5A GOT- és/vagy GPT-szint mérsékelt emelkedését figyelték meg béta-laktám antibiotikumokkal kezelt betegeknél, de ezen megfigyelések klinikai jelentősége még nem tisztázott. 6Ezeket a tüneteket egyéb penicillinekkel és cefalosporinokkal kapcsolatban is megfigyelték (lásd 4.4 pont). 7Ha bármilyen túlérzékenységi dermatitises reakció lép fel, a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). 8Lásd 4.9 pont. 9 Lásd 4.4 pont. 10 Lásd 4.3 és 4.4 pont.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás jelei és tünetei

Gastrointestinalis tünetek, valamint a víz- és elektrolit háztartás zavarai jelentkezhetnek. Amoxicillin-crystalluria kialakulását figyelték meg, amely néhány esetben veseelégtelenséghez vezetett (lásd 4.4 pont).

Convulsiók előfordulhatnak vesekárosodásban szenvedő vagy nagy adagokkal kezelt betegeknél.

Az amoxicillin hólyagkatéterben való lerakódásáról számoltak be, elsősorban nagy adagok intravénás alkalmazása után. A hólyagkatéteres betegek katéterének átjárhatóságát rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

A mérgezés kezelése

Gastrointestinalis tünetek esetén tüneti kezelés alkalmazható, figyelemmel a víz- és elektrolit háztartás egyensúlyára.

Az amoxicillin/klavulánsav hemodialízissel eltávolítható a keringésből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Penicillinek kombinációi, beleértve a béta-laktamáz inhibitorokat;

ATC kód: J01CR02

Hatásmechanizmus

Az amoxicillin félszintetikus penicillin (béta-laktám antibiotikum), mely a bakteriális peptidoglikán-bioszintézis folyamatában egy vagy több (gyakran penicillin-kötő fehérjének – penicillin-binding proteins, PBP – nevezett) enzimet gátol. A peptidoglikán a bakteriális sejtfal szerves része, és a peptidoglikán-szintézis gátlása gyengíti a sejtfalat, amit rendszerint a sejt lízise és a baktérium pusztulása követ.

Az amoxicillin érzékeny a rezisztens baktériumok által termelt béta-laktamázok bontó hatására, így az önmagában alkalmazott amoxicillinnek a hatásspektrumába az ilyen enzimeket termelő organizmusok nem tartoznak bele.

A klavulánsav a penicillinekkel szerkezetileg rokon béta-laktám, és egyes béta-laktamáz enzimek inaktiválásával akadályozza meg az amoxicillin inaktiválódását.

A klavulánsav önmagában nem fejt ki klinikailag hasznos antibakteriális hatást.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

Az amoxicillin esetében a hatásosság legfontosabb paramétere az, hogy a szérumkoncentráció mennyi ideig haladja meg a minimális gátló koncentrációt (T>MIC).

Rezisztenciamechanizmusok

Az amoxicillin/klavulánsavval szembeni rezisztencia két fő mechanizmusa:

• Olyan bakteriális béta-laktamázok általi intaktiválás, melyeket a klavulánsav nem gátol, idértve a B, C és D osztályt is.

• A penicillin-kötő fehérjék (PBP) struktúrájának megváltozása, ami csökkenti az antibakteriális szer célpont iránti affinitását.

A baktériumok impermeabilitása és az effluxpumpa-mechanizmusok is okozhatják vagy segíthetik a bakteriális rezisztencia kialakulását, különösen a Gram-negatív baktériumok esetében.

Határértékek

Az amoxicillin/klavulánsav MIC határértékeit a European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) határozza meg.

Mikroorganizmus	Érzékenységi határértékek (mikrogramm/ml)
	Érzékeny	Mérsékelten érzékeny	Rezisztens
Haemophilus influenzae1	≤1	-	>1
Moraxella catarrhalis1	≤1	-	>1
Staphylococcus aureus2	≤2	-	>2
Koaguláz-negatív Staphylococcusok2	≤0,25		>0,25
Enterococcus1	≤,4	8	>8
Streptococcus A, B, C, G csoport5	≤0,25	-	>0,25
Streptococcus pneumoniae3	≤0,5	1-2	>2
Enterobacteriaceae1,4	-	-	>8
Gram-negatív anaerobok1	≤4	8	>8
Gram-pozitív anaerobok1	≤4	8	>8
Fajoktól független határértékek1	≤2	4-8	>8
1A jelentett értékek az amoxicillin-koncentrációkra vonatkoznak. Érzékenységi vizsgálat céljára a klavulánsav-koncentrációt 2 mg/l‑ben rögzítették. 2A jelentett értékek oxacillin-koncentrációk. 3A táblázatban szereplő határértékekhez az ampicillin határértékeit vették alapul. 4Az R>8 mg/l rezisztencia határérték biztosítja, hogy minden, rezisztenciamechanizmussal rendelkező izolátum rezisztensként legyen jelentve. 5A táblázatban szereplő határértékekhez a benzilpenicillin határértékeit vették alapul.

A rezisztencia előfordulási gyakorisága az egyes fajok esetében földrajzilag és időben változhat, ezért ajánlott beszerezni a helyi rezisztenciára vonatkozó információkat, különösen akkor, amikor súlyos fertőzéseket kezelnek. Szükség esetén szakértő tanácsát kell kérni, ha a rezisztencia helyi előfordulása olyan mérvű, hogy a szer hatása legalábbis bizonyos fertőzésekben megkérdőjelezhető.

Általában érzékeny fajok

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)£ Koaguláz-negatív Staphylococcusok (meticillin-érzékeny) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes és egyéb béta-haemolyticus Streptococcusok Streptococcus viridans csoport Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Actinobacillus actinomycetemcomitans Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae§ Pasteurella multocida Anaerob mikroorganizmusok Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp.

Fajok, melyek esetében a szerzett rezisztencia probléma lehet

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecium$ Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris

Eredendően rezisztens mikroorganizmusok

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Egyéb mikroorganizmusok Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae

$Természetes mérsékelt érzékenység, szerzett rezisztenciamechanizmus hiányában. £Minden meticillin-rezisztens Staphylococcus rezisztens az amoxicillin/klavulánsavval szemben is. §Minden amoxicillinre rezisztens törzs, ahol a rezisztenciát nem béta-laktamázok közvetítik, rezisztens az amoxicillin/klavulánsavval szemben is. 1Ez az amoxicillin/klavulánsav-készítmény lehet, hogy nem alkalmas penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae kezelésére (lásd 4.2 és 4.4 pont). 2Csökkent érzékenységű törzsekről – amelyek 10%‑nál nagyobb gyakorisággal fordultak elő – számoltak be néhány EU tagországban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az alábbi farmakokinetikai eredményeket olyan vizsgálatokból nyerték, amelyekben egészséges önkéntesek az amoxicillin/klavulánsavat vagy 500 mg/100 mg vagy 1000 mg/200 mg adagban bolus intravénás injekció formájában kapták.

Farmakokinetikai középértékek (±SD) Bolus intravénás injekció
Alkalmazott adag	Amoxicillin
Adag	Átlagos szérum-koncentráció (g/ml)	t1/2 (óra)	AUC(0-24 óra) (óra×mg/l)	Vizeletben megjelent (%, 0 - 6 óra)
AMX/CA 500 mg/100 mg	500 mg	32,2	1,07	25,5	66,5
AMX/CA 1000 mg/200 mg	1000 mg	105,4	0,9	76,3	77,4
	Klavulánsav
AMX/CA 500 mg/100 mg	100 mg	10,5	1,12	9,2	46,0
AMX/CA 1000 mg/200 mg	200 mg	28,5	0,9	27,9	63,8
AMX – amoxicillin, CA – klavulánsav

Eloszlás

A plazmában található összes klavulánsav kb. 25%-a, és a plazmában található összes amoxicillin 18%-a kötődik fehérjéhez. A látszólagos eloszlási térfogat 0,3-0,4 l/ttkg körül van az amoxicillin, és kb. 0,2 l/ttkg a klavulánsav esetében.

Intravénás alkalmazást követően az amoxicillin, és a klavulánsav egyaránt megtalálható az epehólyagban, a hasi szervek szöveteiben, a bőr-, zsír- és az izomszövetekben, továbbá a synovialis és a peritoneális folyadékokban, az epében és a gennyben. Az amoxicillin nem penetrál kellő mértékben a cerebrospinális folyadékba.

Állatkísérletek alapján szignifikáns szöveti halmozódásra utaló bizonyíték nincs egyik hatóanyag esetében sem. Az amoxicillin, mint a legtöbb penicillin, kimutatható az anyatejben. Nyomokban a klavulánsav is kimutatható az anyatejben (lásd 4.6 pont).

Mind az amoxicillin, mind a klavulánsav átjut a placentán (lásd 4.6 pont).

Biotranszformáció

Az amoxicillin részben a vizelettel ürül, a kezdő adag 10-25%-ának megfelelő mennyiségű inaktív penicillinsav formájában. A klavulánsav emberben jelentős mértékben metabolizálódik, és a vizelettel, a széklettel, valamint szén-dioxid formájában kilégzés útján távozik.

Elimináció

Az amoxicillin főként a vesén keresztül választódik ki, ugyanakkor a klavulánsav renális és extrarenális úton egyaránt eliminálódik.

Egészséges egyéneknél az amoxicillin/klavulánsav átlagos felezési ideje megközelítőleg 1 óra, az átlagos teljes clearance pedig kb. 25 l/óra. Az amoxicillinnek megközelítőleg 60‑70%-a, a klavulánsavnak kb. 40-65%-a ürül változatlan formában a vizelettel egyetlen 500/100 mg-os vagy egyetlen 1000/200 mg-os bolus intravénás injekció beadását követő első 6 órán belül. Különböző vizsgálatokban az amoxicillin 50-85%‑a, és a klavulánsav 27‑60%‑a ürült a vizelettel 24 óra leforgása alatt. A klavulánsav esetében a legnagyobb gyógyszermennyiség az alkalmazást követő első 2 órában eliminálódik.

Probenecid és amoxicillin együttes adása késlelteti az amoxicillin kiválasztódását, de nem nyújtja meg a klavulánsav renális kiválasztását (lásd 4.5 pont).

Életkor

Az amoxicillin eliminációs felezési ideje 3 hónapos–2 éves kisgyermekeknél hasonló az ennél idősebb gyermekek és felnőttek esetében észlelt értékekhez. Nagyon fiatal gyermekek esetében ‑ ideértve a koraszülött csecsemőket is ‑ az alkalmazás gyakorisága a születés utáni első héten nem haladhatja meg a napi kétszeri alkalmazást a kiválasztódás renális útvonalának éretlensége miatt. Mivel időseknél gyakoribb a vesekárosodás, körültekintően kell az adagot kiválasztani, és hasznos lehet a veseműködés monitorozása.

Vesekárosodás

Az amoxicillin/klavulánsav teljes szérum clearance-e a veseműködés csökkenésével arányosan csökken. A gyógyszer-clearance csökkenése kifejezettebb az amoxicillin, mint a klavulánsav esetében, mivel az amoxicillin nagyobb arányban választódik ki a vesén keresztül. Ezért vesekárosodás esetén olyan adagolást kell választani, amely megakadályozza az amoxicillin nemkívánatos felhalmozódását, de ugyanakkor biztosítja a megfelelő klavulánsav-szinteket (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknek a készítmény fokozott elővigyázatossággal adható, a májfunkció rendszeres monitorozása mellett.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és a reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban az amoxicillin/klavulánsav kutyáknál gyomorirritációt, hányást és a nyelv elszíneződését okozta.

Karcinogenitási vizsgálatokat az amoxicillin/klavulánsavval, illetve az egyes hatóanyagokkal nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Segédanyagokat nem tartalmaz.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

A Xivulan nem keverhető vérkészítményekkel, más fehérjetartalmú folyadékokkal, például fehérjehidrolizátummal, valamint intravénás lipidemulziókkal. Ha aminoglikoziddal együtt rendelik, az antibiotikumok nem keverhetők a fecskendőben, az intravénás folyadék tartályában vagy az infúziós szerelékben, mivel az aminoglikozid hatása gyengül ilyen körülmények között.

A Xivulan nem keverhető glükózt, dextránt vagy hidrogén-karbonátot tartalmazó oldattal.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Elkészítés után:

Az elkészített oldatot 25 °C-on azonnal (maximum 20 perc) fel kell használni vagy tovább kell hígítani.

Hígítás után:

A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása a 6.6 pontban leírtak szerint igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, amikor a felbontás/elkészítés/hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát.

Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C‑on, az eredeti csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

1 db, 10 db, 25 db vagy 50 db színtelen, III-as típusú injekciós üveg, rózsaszín vagy szürke brómbutil gumidugóval, alumínium kupakkal és piros PP lepattintható védőkupakkal lezárva, dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

1. Kizárólag egyszeri alkalmazásra. A megmaradt oldatot meg kell semmisíteni.

A feloldást / hígítást aszeptikus körülmények között kell elvégezni. Az oldatot a beadás előtt szabad szemmel meg kell vizsgálni, hogy láthatók-e benne szilárd részecskék, vagy nem színeződött-e el.

Az oldat csak akkor használható, ha tiszta, és szilárd részecskéktől mentes.

A Xivulan injekciós üvegek nem alkalmasak többadagos felhasználásra.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Oldat előkészítése intravénás injekcióhoz

A normál oldószer az injekcióhoz való víz (Ph. Eur.).

A feloldás során átmeneti rózsaszínű elszíneződés alakulhat ki. A kész oldat általában színtelen vagy halvány szalmasárga színű.

A bolus injekcióként adott Xivulant az elkészítést követő 20 percen belül be kell adni.

A port 20 ml oldószerben kell feloldani. Ez körülbelül 20,9 ml oldatot eredményez egyszeri beadásra.

Oldat készítése intravénás infúzióhoz

A Xivulant úgy kell feloldani, ahogyan az injekció elkészítésénél leírásra került.

Az elkészített oldatot késedelem nélkül hozzá kell adni 100 ml infúziós folyadékhoz kis infúziós zsák vagy infúziós büretta alkalmazásával.

2. Hígított oldat intravénás infúzióhoz

3. A feloldott Xivulan oldat injekcióhoz való vízben, 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban és Ringer-oldatban, Hartmann-oldatban, 0,3%-os kálium-klorid- és 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban szabad szemmel megállapíthatóan színtelen, tiszta és idegen anyagoktól mentes.

4. Az elkészített oldatos infúzió kémiai és fizikai stabilitását lásd a lenti táblázatban.

Mikrobiológiai szempontból az elkészített és hígított oldatot (1 feloldott injekciós üveg legalább 100 ml infúziós folyadék térfogatában) azonnal fel kell használni, kivéve, amikor a felbontás/elkészítés/hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát.

Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

Az intravénás infúzió hígításához használt oldószer	A stabilitási időtartam 25 °C-on
Injekcióhoz való víz (Ph. Eur.)	3 óra
0,9%-os nátrium-klorid-oldat	3 óra
Összetett nátrium-klorid injekció (Ringer-oldat)	2 óra
Összetett nátrium-laktát intravénás infúzió (Ringer-laktát-oldat, Hartmann-oldat)	2 óra
0,3%-os kálium-klorid és 0,9%-os nátrium-klorid intravénás infúzió	2 óra

Az intravénás infúzió hígításához használt oldószer	A stabilitási időtartam 5 °C-on
Injekcióhoz való víz (Ph. Eur.)	8 óra
0,9%-os nátrium-klorid iv. infúzió	8 óra

A Xivulan oldat stabilitása koncentrációfüggő. Abban az esetben, ha nagyobb koncentrációjú oldatban kell beadni, a stabilitási időtartamot megfelelően módosítani kell.

A Xivulan kevésbé stabil glükózt, dextránt vagy hidrogén-karbonátot tartalmazó infúziós oldatokban. Ezért a Xivulan elkészített oldata ilyen infúziókhoz nem adható.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Antibiotice SA

1 Valea Lupului Street, Iaşi 707410

Románia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-20685/01 1× injekciós üvegben

OGYI-T-20685/02 50× injekciós üvegben

OGYI-T-20685/03 25× injekciós üvegben

OGYI-T-20685/04 10× injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. december 1.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. szeptember 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. november 28.