YAROCEN 45 mg szájban diszpergálódó tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Yarocen 15 mg szájban diszpergálódó tabletta

Yarocen 30 mg szájban diszpergálódó tabletta

Yarocen 45 mg szájban diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Yarocen 15 mg szájban diszpergálódó tabletta: 15 mg mirtazapint tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként.

Yarocen 30 mg szájban diszpergálódó tabletta: 30 mg mirtazapint tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként.

Yarocen 45 mg szájban diszpergálódó tabletta: 45 mg mirtazapint tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként.

Ismert hatású segédanyag

Yarocen 15 mg szájban diszpergálódó tabletta: 6 mg aszpartámot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként.

Yarocen 30 mg szájban diszpergálódó tabletta: 12 mg aszpartámot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként.

Yarocen 45 mg szájban diszpergálódó tabletta: 18 mg aszpartámot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Szájban diszpergálódó tabletta.

Yarocen 15 mg szájban diszpergálódó tabletta: fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 8 mm átmérőjű, egyik oldalán „M1” jelzéssel ellátott bevonat nélküli tabletta.

Yarocen 30 mg szájban diszpergálódó tabletta: fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 10 mm átmérőjű, egyik oldalán „M2” jelzéssel ellátott bevonat nélküli tabletta.

Yarocen 45 mg szájban diszpergálódó tabletta: fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 12 mm átmérőjű, egyik oldalán „M4” jelzéssel ellátott bevonat nélküli tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

Major depressziós epizódok kezelésére.

A Yarocen felnőttek számára javallott.

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

A hatékony napi dózis általában 15 mg‑45 mg; a kezdő dózis 15 mg vagy 30 mg.

A mirtazapin általában 1‑2 hetes kezelést követően kezdi kifejteni a hatását. Megfelelő dózisokkal történő kezelés 2‑4 héten belül kell pozitív hatást eredményezzen. Nem megfelelő terápiás válasz esetén a dózis a javasolt maximális dózisra emelhető. Amennyiben további 2‑4 héten belül sincs terápiás válasz, a kezelést abba kell hagyni.

A depresszióban szenvedő betegeket legalább 6 hónapos tünetmentesség biztosításáig kell kezelésben részesíteni.

A megvonási tünetek elkerülése érdekében a mirtazapin-kezelést fokozatosan javasolt abbahagyni (lásd 4.4 pont).

Idősek

Az ajánlott dózis megegyezik a felnőttekével. Idős betegeknél a dózis emelését a megfelelő és biztonságos terápiás válasz érdekében szoros felügyelet mellett kell végezni.

Gyermekek és serdülők

A mirtazapin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és a 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták.

A Yarocen nem alkalmazható gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére, mivel hatásossága két rövid távú klinikai vizsgálatban nem igazolódott (lásd 5.1 pont), valamint biztonságossági aggályok miatt (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

Vesekárosodás

A mirtazapin‑clearance-e csökkenhet közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin‑clearance < 40 ml/perc). A Yarocen felírásakor ezt figyelembe kell venni ilyen betegségcsoportba tartozó betegek esetén (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

A mirtazapin clearance-e csökkenhet májkárosodásban szenvedő betegek esetén. A Yarocen felírásakor ezt figyelembe kell venni ilyen betegségcsoportba tartozó betegek esetén, különösen súlyos májkárosodásban, mivel súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A mirtazapin eliminációs felezési ideje 20‑40 óra, ezért a Yarocen alkalmas a napi egyszeri adagolásra. Lehetőleg éjszakára, egyszeri dózisban, lefekvés előtt kell bevenni. A Yarocen 2 dózisra elosztva is adható (egyszer reggel és egyszer este, a nagyobb dózist este kell bevenni).

A tablettát szájon át kell bevenni. A tabletta gyorsan szétesik és víz nélkül lenyelhető.

3. Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Mirtazapin és monoamin-oxidáz (MAO) gátlók együttes alkalmazása (lásd 4.5 pont).

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Gyermekek és serdülők

A Yarocen nem alkalmazható gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére.

A klinikai vizsgálatok során az antidepresszánsokkal kezelt gyermekek és serdülőkorúak körében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg öngyilkossági késztetést (öngyilkossági kísérlet és öngyilkossági gondolatok) valamint ellenséges magatartást (jellemzően agresszív, erőszakos viselkedést, ellenkezést és dühöt), mint a placebóval kezelt csoportban. Ha a klinikai állapot miatt mégis szükséges a kezelés, akkor a beteget alapos megfigyelés alatt kell tartani az öngyilkossági késztetés megjelenése tekintetében. Nem állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy gyermekeknél és serdülőkorúaknál, hosszú távú alkalmazás esetén mennyire biztonságos a készítmény a növekedés, serdülés, illetve kognitív funkciók és a viselkedés fejlődése szempontjából.

Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy a klinikai állapot romlása

Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat.

Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegeknél az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőknél fokozottabb, mint a placebót szedőknél.

A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozókat a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén, és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz.

Tekintettel az öngyilkosság lehetőségére, főleg a terápia kezdetén aYarocen szájban diszpergálódó tablettából csak a legkisebb mennyiséget szabad kiadni a betegnek összhangban a helyes betegellátással a túladagolás kockázatának csökkentése érdekében.

Csontvelődepresszió

Csontvelődepressziót, általában granulocytopenia vagy agranulocytosis formájában jelentettek a mirtazapinnal való kezelés során. Ritkán reverzíbilis agranulocytosist jelentettek a mirtazapinnal folytatott klinikai vizsgálatok során. A posztmarketing időszak alatt nagyon ritkán jelentettek agranulocytosist, amely a legtöbb esetben reverzíbilis volt, de néhány esetben halálos. A halálos esetek főleg a 65 éven felüli betegeknél fordultak elő. Az orvosnak feltétlenül figyelnie kell az olyan tünetekre, mint a láz, torokfájás, stomatitis vagy a fertőzés egyéb tünetei. Ha ezek jelentkeznek, a kezelést abba kell hagyni és vérképvizsgálatot kell végezni.

Sárgaság

Sárgaság kialakulása esetén a kezelést abba kell hagyni.

Ellenőrzést igénylő állapotok

Óvatos adagolásra, valamint rendszeres és szoros ellenőrzésre van szükség a következő betegségekben szenvedők esetén:

‑ epilepszia és organikus agyi szindróma: Habár a klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy az epilepsziás görcsrohamok ritkábbak mirtazapin kezelés során, mint más antidepresszánsok esetén, a mirtazapinnal történő kezelést óvatosan kell elkezdeni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében görcsroham szerepel. A kezelést abba kell hagyni minden olyan betegnél, akinél görcsroham alakul ki vagy akinél fokozódik a görcsrohamok gyakorisága.

‑ májkárosodás: 15 mg egyszeri, szájon át alkalmazott mirtazapin dózis esetén a mirtazapin‑clearance körülbelül 35%-kal csökkent az enyhe-, közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén a normál májműködésű alanyokhoz képest. Az átlagos mirtazapin plazmakoncentráció körülbelül 55%-kal emelkedett.

‑ vesekárosodás: 15 mg egyszeri, szájon át alkalmazott mirtazapin dózis esetén a mirtazapin‑clearance a közepes fokú (kreatinin‑clearance < 40 ml/perc) és súlyos (kreatinin‑clearance ≤10 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetén körülbelül 30, illetve 50%-kal csökkent a normál veseműködésű alanyokhoz képest. Az átlagos mirtazapin plazmakoncentráció körülbelül 55, illetve 115%-kal nőtt. Enyhefokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin‑clearance < 80 ml/perc) nincs statisztikailag szignifikáns különbség a kontrollcsoporthoz képest.

‑ szívbetegségek, például vezetési zavarok, angina pectoris és közelmúltbéli szívizominfarktus, ahol a szokásos elővigyázatosságra és az egyidejűleg szedett gyógyszerek óvatos adagolására van szükség.

‑ alacsony vérnyomás.

‑ diabetes mellitus: diabeteses betegekben az antidepresszánsok megváltoztathatják a vércukorszint kontrollt. Az inzulin és/vagy orális antidiabetikum adagolásának módosítása válhat szükségessé és gondos ellenőrzés ajánlott.

Ezen kívül, mint a többi antidepresszáns esetében, figyelembe kell venni a következőket:

‑ Schizophreniában vagy egyéb pszichózisban szenvedő betegek pszichotikus tünetei antidepresszív gyógyszerek adása mellett súlyosbodhatnak; a paranoid gondolatok felerősödhetnek.

‑ A bipoláris betegség depressziós fázisának kezelésekor a betegség átcsaphat a mániás fázisba. Azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében mania/hypomania szerepel, szoros megfigyelés alatt kell tartani. A mirtazapin kezelést abba kell hagyni, ha a betegnél mániás fázis jelentkezik.

‑ Habár a mirtazapinhoz nincs hozzászokás, posztmarketing tapasztalatok azt mutatják, hogy a hosszan tartó kezelés hirtelen megszakítása időnként megvonási tüneteket okozhat. A megvonási tünetek többsége enyhe és önkorlátozó. Leggyakrabban szédülést, nyugtalanságot, szorongást, fejfájást és hányingert jelentettek a különféle megvonási tünetek közül. Bár ezeket megvonási tünetként jelentették, tekintetbe kell venni, hogy ezek a tünetek az alapbetegséghez kapcsolódhatnak. A 4.2 pontban leírtaknak megfelelően a mirtazapin kezelést fokozatosan javasolt abbahagyni.

‑ Óvatosság szükséges vizeletürítési zavar, például prosztatamegnagyobbodás esetén, valamint akut szűk-zugú glaukóma és emelkedett szembelnyomás esetén (bár kevés esély van rá, hogy a mirtazapin problémát jelentene, mert nagyon gyenge antikolinerg hatással bír).

‑ Akathisia/psychomotoros nyugtalanság: az antidepresszánsok használatát összefüggésbe hozták az akathisia kialakulásával, melyre jellemző az egyéntől függő kellemetlen vagy kimerítő nyugtalanság és mozgáskényszer, ami gyakran azzal társul, hogy a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hetében jelentkezik. Azoknál a betegeknél, akiknél ezek a tünetek kialakulnak, a dózis emelése káros lehet.

‑ QT-megnyúlást, torsades de pointes arrhythmiát és ventricularis tachycardiás eseteket, valamint hirtelen halált jelentettek a mirtazapin forgalomba hozatala után. A beszámolók többsége túladagolással kapcsolatban történt, vagy a QT-megnyúlás egyéb kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél, beleértve a QTc időt megnyújtó gyógyszerek egyidejű alkalmazását (lásd a 4.5 és 4.9 pontot). Óvatosan kell eljárni a mirtazapin felírásakor azoknál a betegeknél, akiknek ismert cardiovasculáris betegsége van, vagy a családi anamnézisben szerepel a QT-megnyúlás, és akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyek ismerten megnyújtják a QTc időt.

Súlyos bőrreakciók

A mirtazapin-kezeléssel összefüggésben beszámoltak súlyos bőrreakciókról, köztük Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS), toxicus epidermalis necrolysisről (TEN), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS), hólyagos bőrgyulladásról és erythema multiforméról, amelyek életveszélyesek lehetnek vagy halállal végződhetnek.

Ha ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelennek meg, a Yarocen adását azonnal le kell állítani.

Ha a betegnél a Yarocen alkalmazása alatt ezen reakciók egyike alakult ki, akkor ennél a betegnél a Yarocen-kezelést soha többé nem szabad újrakezdeni.

Hyponatraemia

Mirtazapin használata mellett nagyon ritkán hyponatraemia kialakulását jelentették, ami valószínűleg a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció (SIADH) következménye. Elővigyázatosság szükséges a rizikócsoportban levő betegek esetén, ilyenek az idős betegek vagy az egyidejűleg ismerten hyponatraemiát okozó gyógyszerekkel kezelt betegek.

Szerotonin szindróma

Interakció szerotonerg hatóanyagokkal: szerotonin szindróma alakulhat ki szelektív szerotonin reuptake gátlókkal (SSRI) és más szerotonerg hatóanyaggal kombinációban (lásd 4.5 pont). A szerotonin szindróma tünete lehet a hyperthermia, rigiditás, myoclonus, autonóm instabilitás az életfunkciók gyors változásával; az elmeállapot változásai, ideértve a zavartságot; irritabilitást, és extrém agitációt, ami delíriummá és kómává súlyosbodhat. Óvatossággal kell eljárni és gondos megfigyelés szükséges, amennyiben a fent említett hatóanyagok bármelyike mirtazapinnal kombinációban kerül alkalmazásra. Amennyiben hasonló mellékhatások lépnek fel, a mirtazapin kezelést azonnal fel kell függeszteni, és a támogató, tüneti kezelést meg kell kezdeni. A forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból úgy tűnik, hogy szerotonin szindróma nagyon ritkán alakul ki olyan betegeknél, akiket kizárólag mirtazapinnal kezelnek (lásd 4.8 pont).

Idősek

Az időskorú betegek gyakran érzékenyebbek, különösen az antidepresszánsok mellékhatásaira. A mirtazapinnal végzett klinikai vizsgálatok során azonban nem számoltak be gyakrabban mellékhatásokról az idős betegek esetében, mint a többi korcsoportban.

Aszpartám

A Yarocen 15 mg szájban diszpergálódó tabletta 6 mg, a Yarocen 30 mg szájban diszpergálódó tabletta 12 mg, a Yarocen 45 mg szájban diszpergálódó tabletta 18 mg aszpartámot tartalmaz tablettánként. Az aszpartám egy fenilalanin forrás. Alkalmazása fenilketonuriában szenvedő betegek esetében ártalmas lehet.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás interakciók

- A mirtazapint nem szabad együtt adni MAO gátlókkal, illetve MAO gátlókkal folytatott kezelés abbahagyása után két héten belül szedni. Nagyjából két hétnek kell eltelnie ahhoz is, hogy a mirtazapint szedő betegek a kezelés abbahagyása után MAO-gátlót kezdhessenek el szedni (lásd 4.3 pont).

Továbbá, mint más SSRI-k esetében is, egyéb szerotonerg hatóanyagokkal (L-triptofán, triptánok, tramadol, buprenorfin, linezolid, metilénkék, SSRI-k, venlafaxin, lítium, orbáncfű‑Hypericum perforatum‑ készítmények) való együttadása szerotoninhoz társított hatások előfordulásához vezethet (szerotonin szindróma, lásd 4.4 pont). Elővigyázatosság és szigorú klinikai megfigyelés szükséges, amennyiben ezeket a hatóanyagokat mirtazapinnal együtt adják.

- A mirtazapin fokozhatja a benzodiazepinek és más szedatívumok szedatív hatását (elsősorban a legtöbb antipszichotikum, H1-receptor antagonista antihisztaminok, opioidok); óvatosság szükséges, ha ezeket a gyógyszereket mirtazapinnal együtt írják fel.

• A mirtazapin fokozhatja az alkohol központi idegrendszerre gyakorolt depresszív hatását. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy kerüljék az alkoholos italokat, mialatt mirtazapint szednek.

• A mirtazapin napi egyszeri 30 mg-os dózisban enyhe, de statisztikailag szignifikáns emelkedést okozott a nemzetközi normalizált arányszám (INR) értékben a warfarinnal kezelt betegekben. Mivel a mirtazapin magasabb dózisa esetén ezen hatás erősödése nem zárható ki, ajánlatos az INR érték figyelése, ha mirtazapinnal egyidejűleg warfarint is kap a beteg.

• A QT-megnyúlás és/vagy a ventricularis arrhythmia (például a torsades de pointes) kockázata fokozódhat olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor, melyek megnyújtják a QTc időt (például néhány antipszichotikum és antibiotikum).

Farmakokinetikai interakciók

- A CYP3A4-et stimuláló karbamazepin és fenitoin a mirtazapin clearence-t kb. kétszeresére növelte, ami 60, illetve 45%-kal csökkentette a mirtazapin átlagos plazmakoncentrációját. Karbamazepin vagy más, a májban zajló metabolizmust fokozó gyógyszer (mint a rifampicin) és a mirtazapin terápia egyidejű alkalmazásakor szükséges lehet a mirtazapin dózisának emelése. Az ilyen készítmények alkalmazásának beszüntetésekor szükséges lehet a mirtazapin dózisának csökkentése.

- A CYP3A4 enzimet erősen gátló ketokonazol a mirtazapinnal együtt adva a mirtazapin plazmacsúcs koncentrációját és az AUC értékét körülbelül 40 ,illetve 50%-kal növelte.

- A cimetidin (gyenge CYP1A2, CYP2D6 és CYP3A4 gátló) és a mirtazapin együttes alkalmazása esetén a mirtazapin átlagos plazmakoncentrációja több mint 50%-kal emelkedhet. A mirtazapin csak elővigyázatossággal adható együtt és az dózis csökkentése is szükséges lehet, ha erős CYP3A4 gátlókkal, HIV-proteáz gátlókkal, azol típusú gombaellenes gyógyszerekkel, eritromicinnel, cimetidinnel vagy nefazodonnal együtt alkalmazzák.

- Az interakciós vizsgálatok semmilyen releváns farmakokinetikai hatást nem mutattak a mirtazapin és a paroxetin, amitriptilin, riszperidon vagy lítium együttadásakor.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rendelkezésre álló korlátozott számú adat alapján a mirtazapin terhes nőkön történő alkalmazása nem utal a születési rendellenességek megemelkedett kockázatára. Az állatkísérletek nem mutattak semmilyen klinikailag releváns teratogén hatást, de megfigyeltek fejlődési toxicitást (lásd 5.3 pont).

Epidemiológiai adatok azt mutatták, hogy az SSRI-k terhességben, különösen a késői terhességben történő alkalmazása növelheti az újszülöttkori persistáló pulmonalis hypertonia (PPHN) kialakulásának kockázatát. Habár vizsgálatok nem támasztották alá a PPHN és a mirtazapin kezelés közötti összefüggést, a lehetséges kockázat nem zárható ki figyelembe véve a hatásmechanizmust (szerotonin koncentráció emelkedése).

Terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető. Amennyiben a Yarocent egészen a szülésig vagy még röviddel előtte alkalmazták, az újszülött megfigyelése javasolt a lehetséges megvonási tünetek jelentkezése miatt.

Szoptatás

Az állatkísérletek és a korlátozott számú, emberekre vonatkozó adatok alapján a mirtazapin csak nagyon kis mennyiségben választódik ki az anyatejjel. A döntést az anyatejes táplálás folytatásáról/leállításáról, vagy a Yarocen-kezelés folytatásáról/megszakításáról a gyermek anyatejes táplálásának, illetve az anya Yarocen-kezeléséből származó előnyének a figyelembevételével kell meghozni.

Termékenység

Preklinikai reproduktív toxicitási vizsgálatok állatoknál nem mutattak semmilyen hatást a termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Yarocen kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Yarocen ronthatja a koncentráló képességet és az éberséget (különösen a kezelés kezdeti szakaszában). Az érintett betegek bármely esetben kerüljék a potenciálisan veszélyes tevékenységek végzését, amelyek éberséget és jó koncentrálóképességet igényelnek, mint például a gépjárművezetés vagy gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A depressziós betegek esetében számos tünet észlelhető, amely a betegség velejárója. Ezért néha nehéz megbizonyosodni arról, hogy melyik tünetet okozza maga a betegség, és melyiket a mirtazapin‑kezelés.

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatások, amelyek a mirtazapinnal kezelt betegek több mint 5%‑ánál előfordultak a randomizált placebokontrollos vizsgálatokban (lásd alább) az aluszékonyság, szedáció, szájszárazság, testtömeg-gyarapodás, étvágynövekedés, szédülés és fáradtság voltak.

A mirtazapin-kezeléssel összefüggésben beszámoltak súlyos bőrreakciókról, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), a toxikus epidermalis necrolyisist (TEN), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS), a hólyagos bőrgyulladást és az erythema multiformét is (lásd 4.4 pont).

Mellékhatások táblázatos felsorolása

Minden randomizált placebokontrollos vizsgálatot (a major depresszión kívüli javallatokat is beleértve) értékeltek a mirtazapin mellékhatásainak szempontjából. A metaanalízis 20 vizsgálatot vett figyelembe, melyekben a kezelések leghosszabb tervezett időtartama 12 hét volt és 1501 beteg (134 személy-év) kapott max. 60 mg mirtazapint, 850 beteg (79 személy-év) pedig placebót.

A vizsgálatok kiterjesztési fázisait nem vonták be az analízisbe, hogy megmaradjon a placebo-kezeléssel való összehasonlíthatóság.

Az 1. táblázat mutatja azon mellékhatások előfordulási gyakoriságát, melyek a klinikai vizsgálatok során statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek mirtazapin kezelés hatására a placebóhoz képest, továbbá a spontán jelentésekből származó nemkívánatos hatásokat is tartalmazza. A spontán jelentésekből származó mellékhatások gyakorisága a klinikai vizsgálatokból származó hasonló események jelentési gyakoriságán alapszik. A spontán jelentésekből származó azon mellékhatások gyakoriságát, mely eseményeket a mirtazapinnal végzett, randomizált, placebokontrollos vizsgálatok során nem figyeltek meg, a „nem ismert” kategóriába sorolták.

1. táblázat: A mirtazapin mellékhatásai

Szervrendszer	Nagyon gyakori (≥ 1/10)	Gyakori (≥ 1/100‑ < 1/10)	Nem gyakori (≥ 1/1000‑ < 1/100)	Ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000)	A gyakoriság nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Vérképzőszervi és nyirokrend-szeri betegségek és tünetek					Csontvelő depresszió (granulocytopenia, agranulocytosis, aplasticus anaemia trombocytopenia) Eosinophilia
Endokrin betegségek és tünetek					nem megfelelő antidiuretikus-hormon-kiválasztás (SIADH) hyperprolactinaemia (és kapcsolódó tünetek: galactorrhoea és gynaecomastia)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Testtömeg-növekedés1, Étvágynövekedés1				Hyponatraemia
Pszichiátriai kórképek		Szokatlan álmok Zavartság Szorongás2,5 Álmatlanság3,5	Rémálmok2 Mania Izgatottság2 Hallucinációk Pszichomoto-ros nyugtalanság (beleértve az akathisiát, hyperkinesiát)	Agresszió	Öngyilkossági gondolatok6 Öngyilkos magatartás6 Alvajárás
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Aluszékonyság1,4 Szedáció1,4 Fejfájás2	Letargia1 Szédülés Tremor Amnesia7	Paraesthesia2 Nyugtalan láb szindróma Syncope	Myoclonus	Convulsiók (rohamok) Szerotonin-szindróma Orális paraesthesia Dysarthria
Érbetegségek és tünetek		Orthostaticus hypotonia	Hypotonia2
Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek	Szájszárazság	Hányinger3 Hasmenés2 Hányás2 Székrekedés1	Orális hypaesthesia	Pancreatitis	Szájödéma Fokozott nyálelválasztás
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek				Emelkedett szérum transzamináz aktivitás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Exanthema2			Steven Johnson szimdróma Bullosus dermatitisz Erythema multiforme Toxicus epidermalis necrolysis Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Arthralgia Myalgia Hátfájás1			Rhabdomyolysis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek					Vizelet retenció
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek					Priapismus
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Perifériás ödéma1 Fáradtság			Generlizált ödéma Lokális ödéma
Egyéb vizsgálatok eredményei					Emelkedett kreatin‑kináz szint

¹ A klinikai vizsgálatokban ezek az események statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek mirtazapin kezelés hatására a placebóhoz képest.

² A klinikai vizsgálatokban ezek az események gyakrabban jelentkeztek a placebóval kezelt, mint a mirtazapinnal kezelt csoportban, bár statisztikailag nem szignifikánsan gyakrabban.

³ A klinikai vizsgálatokban ezek az események statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek a placebóval kezelt, mint a mirtazapinnal kezelt csoportban.

⁴ Megjegyzendő, hogy a dóziscsökkentés általában nem eredményez enyhébb aluszékonyságot/szedációt, de veszélyeztetheti az antidepresszáns hatékonyságot.

⁵ Az antidepresszáns kezelés hatására általában szorongás és álmatlanság (melyek a depresszió tünetei lehetnek) alakulhat ki vagy súlyosbodhat. A mirtazapin kezelés alatt szorongás és álmatlanság jelentkezéséről vagy súlyosbodásáról számoltak be.

⁶ Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a mirtazapin–terápia alatt, vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont).

⁷ A legtöbb esetben a betegek felépültek a gyógyszer megvonását követően.

A klinikai vizsgálatokban a laboratóriumi értékelések során a transzaminázok és a gamma-glutamil-transzferáz szintjének átmeneti emelkedését észlelték (habár ezzel összefüggő nem kívánt eseményeket nem észleltek statisztikailag szignifikánsan gyakrabban a mirtazapinnál a placebóhoz képest).

Gyermekek és serdülők

Gyermekekkel történt klinikai vizsgálatokban a következő mellékhatásokat figyelték meg gyakrabban: testtömeg-növekedés, csalánkiütés és emelkedett trigliceridszintek (lásd az 5.1 pontot is).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A jelenlegi tapasztalatok alapján a kizárólag mirtazapinnal történt túladagolás tünetei általában enyhék. A központi idegrendszer – dezorientációval és elhúzódó szedációval járó – depressziójáról számoltak be, amit még tachycardia és enyhe vérnyomás-emelkedés, illetve -csökkenés is kísért. Mindamellett, súlyosabb kimenetelű esetek (beleértve a halálos kimenetelűeket) is előfordulhatnak, ha a bevett dózis a terápiás dózisnál sokkal nagyobb, különösen akkor, ha egyszerre több gyógyszert is túladagoltak. Ezekben az esetekben QT-megnyúlást és torsades de pointes arrhythmiát is jelentettek.

A túladagolás a megfelelő tüneti és a vitális funkciókat támogató terápiával kezelendő. EKG-monitorozást kell végezni. Aktív szén vagy gyomormosás alkalmazása szintén megfontolandó.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél történt túladagolás esetében a felnőtteknél leírt módon kell a megfelelő intézkedéseket megtenni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidepresszánsok, egyéb antidepresszánsok, ATC kód: NO6AX11

Hatásmechanizmus/farmakodinámiás hatások

A mirtazapin egy központi hatású, preszinaptikus alfa₂-antagonista, ami által fokozódik a központi noradrenerg és szerotonerg neurotranszmisszió. A szerotonerg neurotranszmisszió serkentését speciálisan az 5-HT₁ receptorok közvetítik, mert az 5-HT₂ és az 5-HT₃ receptorokat a mirtazapin blokkolja. Feltételezik, hogy a mirtazapin mindkét enantiomerje részt vesz a depresszió ellenes hatásban, az S(+)-enantiomer az alfa₂- és az 5-HT₂-receptorok blokkolásával, az R(-)-enantiomer pedig az 5-HT₃-receptorok blokkolásával.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A mirtazapin hisztamin H₁-antagonista hatása a felelős a szedatív tulajdonságaiért. Gyakorlatilag nincs antikolinerg hatása és terápiás dózisokban csak korlátozott hatása van (például orthostaticus hypotensio) a szív- és érrendszerre.

A mirtazapin 45 mg-os terápiás‑ és az azt meghaladó 75 mg-os dózisának QTc-időre kifejtett hatását értékelték egy 54 egészséges önkéntes bevonásával végzett randomizált, placebo- és moxifloxacin‑kontrollos klinikai vizsgálatban. A lineáris E_max modellezés arra enged következtetni, hogy a QTc-idők megnyúlása a klinikailag jelentős megnyúlás küszöbértéke alatt marad (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 7 és 18 év közötti major depresszióban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (n = 259), melynek során az első 4 hét alatt a mirtazapin dózisa változó volt (15-45 mg), ezt fix dózisú adagolás követett újabb 4 hétig (15, 30 vagy 45 mg mirtazapin), nem mutatkozott szignifikáns különbség a mirtazapin és a placebo között az elsődleges és másodlagos végpontok tekintetében. Szignifikáns testtönmeg-gyarapodást (≥ 7%) figyeltek meg a mirtazapinnal kezeltek 48,8%-ában a placebo ág 5,7%-ához képest. Urticariát (11,8% vs 6,8%) és hypertriglyceridaemiát (2,9% vs 0%) is gyakran észleltek.

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazását követően a mirtazapin hatóanyag gyorsan és jól szívódik fel (a biohasznosulás mintegy 50%-os), és körülbelül két óra múlva éri el a csúcs plazmakoncentrációt. A táplálékbevitel nincs hatással a mirtazapin farmakokinetikájára.

Eloszlás

A mirtazapin megközelítőleg 85%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A mirtazapin nagymértékben metabolizálódik, és néhány napon belül kiürül a vizelettel és a széklettel. A biotranszformáció fő útja a demetilezés és az oxidáció, amit a konjugáció követ. Az emberi máj mikroszómákból nyert in vitro adatok azt jelzik, hogy a citokróm P450 enzimek közé tartozó CYP2D6 és CYP1A2 vesz részt a mirtazapin 8-hidroxi metabolitjának a képzésében, míg a CYP3A4 tekinthető felelősnek az N-demetil és az N-oxid metabolitok keletkezéséért. A demetil metabolit farmakológiailag aktív, és úgy tűnik, hogy az anyavegyülettel azonos farmakokinetikai profillal rendelkezik.

Elimináció

Az átlagos eliminációs felezési idő 20‑40 óra; alkalmanként megfigyeltek hosszabb, akár a 65 órát is elérő felezési időket is, fiatal férfiak esetében pedig rövidebb felezési időket figyeltek meg. Az eliminációs felezési idő megfelelő a napi egyszeri adagoláshoz. A dinamikus egyensúlyi állapot (steady state) 3‑4 nap után alakul ki, ez után már nincs további akkumuláció.

Linearitás/ nem linearitás

A mirtazapin farmakokinetikája az ajánlott dózistartományban lineáris.

Különleges betegcsoportok

A mirtazapin clearance-e a vese vagy a máj károsodása következtében csökkenhet.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem észleltek teratogén hatásokat. A maximális humán terápiás expozícióhoz képest kétszeres szisztémás expozíció mellett, patkányok esetében fokozott volt a beágyazódást követő embrióvesztés, és csökkent az utódok születési súlya, valamint az utódok túlélése a szoptatás első 3 napjában.

Egy sor, génmutációt és a kromoszómák, illetve a DNS károsodását vizsgáló tesztben a mirtazapin nem bizonyult genotoxikusnak. Egy patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálat során talált pajzsmirigy-tumorokat, illetve egy egereken végzett karcinogenitási vizsgálat során talált hepatocellularis neoplasiákat a májenzimeket indukáló gyógyszerek nagy dózisaival való, hosszan tartó kezelést kísérő, fajspecifikus, nem genotoxikus reakcióknak tekintik.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit

mikrokristályos cellulóz

nehéz bázisos magnézium-karbonát

hidroxipropilcellulóz

kroszpovidon

vízmentes kolloid szilicium-dioxid

L-metionin

mikrokristályos cellulóz és guar gumi (Avicel CE-15)

aszpartám (E951)

narancs aroma

magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Buborékcsomagolás: A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Tablettatartály: A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

6, 18, 30, 48, 90, 96, 180 darab (18 × 10 kórházi kiszerelés) szájban diszpergálódó tabletta Al/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6, 18, 30, 48, 90, 96, 180 darab (18 × 10 kórházi kiszerelés) szájban diszpergálódó tabletta Al/Al leválasztható takarófóliájú, egységdózist tartalmazó buborékcsomagolásban és dobozban.

50 vagy 100 darab szájban diszpergálódó tabletta LDPE vagy LDPE/HDPE kupakkal és nedvességmegkötővel ellátott, PP vagy HDPE tartályban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest

Keresztúri út 30-38.

Magyarország

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Yarocen 15 mg szájban diszpergálódó tabletta

OGYI-T-20595/01 30× (Al/Al buborékcsomagolásban)

OGYI-T-20595/02 30× (Al/Al leválasztható takarófóliájú, egységnyi dózist tartalmazó buborékcsomagolásban)

Yarocen 30 mg szájban diszpergálódó tabletta

OGYI-T-20595/03 30× (Al/Al buborékcsomagolásban)

OGYI-T-20595/04 30× (Al/Al leválasztható takarófóliájú, egységnyi dózist tartalmazó buborékcsomagolásban)

Yarocen 45 mg szájban diszpergálódó tabletta

OGYI-T-20595/05 30× (Al/Al buborékcsomagolásban)

OGYI-T-20595/06 30× (Al/Al leválasztható takarófóliájú, egységnyi dózist tartalmazó buborékcsomagolásban)

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. június 26.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. augusztus 29.

7. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. február 21.