YASNAL 5 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Yasnal 5 mg filmtabletta

Yasnal 10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Yasnal 5 mg filmtabletta: 5 mg donepezil-hidrokloridot tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként, ami 4,56 mg donepezillel egyenértékű.

Yasnal 10 mg filmtabletta: 10 mg donepezil-hidrokloridot tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként, ami 9,12 mg donepezillel egyenértékű.

Ismert hatású segédanyag:

	5 mg filmtabletta	10 mg filmtabletta
Laktóz (mg)	79,18	158,35

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

5 mg-os filmtabletta: fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta (átmérő: kb. 7 mm).

10 mg-os filmtabletta: sárgásbarna, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta (átmérő: kb. 9 mm).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Yasnal filmtabletta az enyhe- és a közepesen súlyos Alzheimer-típusú dementia tüneti kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek/idősek

A kezdeti adag 5 mg/nap (napi egyszeri adagban). A napi 5 mg-os adagot legalább egy hónapon keresztül ajánlott alkalmazni a korai klinikai válasz megítélhetősége és az egyensúlyi (steady state) gyógyszerszint kialakulása érdekében. Az 5 mg-os adag hatásának egy hónapos értékelését követően, szükség esetén az adag napi egyszer 10 mg-ra emelhető. A maximális javasolt napi adag 10 mg. A 10 mg-nál nagyobb adagok hatását klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.

A kezelést az Alzheimer-típusú dementia diagnosztikájában és kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és ellenőriznie. A diagnózist az elfogadott ajánlásokkal (pl. DSM IV, ICD 10) összhangban kell felállítani. A donepezil-kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha van egy olyan gondozó, aki rendszeresen ellenőrzi, hogy a beteg beveszi a gyógyszert. A fenntartó kezelést addig lehet folytatni, amíg a kezelés előnyös a beteg számára. Ezért a donepezil klinikai hasznát rendszeresen értékelni kell. Át kell gondolni a kezelés abbahagyását, ha a terápiás hatás fennállására nincs tovább bizonyíték. A donepezilre adott egyéni választ nem lehet előre jelezni.

A kezelés abbahagyásakor a donepezil kedvező hatásának fokozatos gyengülése látható.

Vese- és májkárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél hasonló adagolási rend követhető, mivel a donepezil‑hidroklorid clearance értékét ez az állapot nem befolyásolja.

Az enyhe- és közepes fokú májkárosodásban potenciálisan fennálló, fokozott expozíció miatt (lásd 5.2 pont) a dózisemelést az egyéni tolerábilitással összhangban kell végrehajtani. Súlyos májbetegségben szenvedő betegek esetén nincsenek adatok.

Gyermekek és serdülők

A Yasnal nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők számára.

Az alkalmazás módja

A Yasnal-t este, közvetlenül az esti lefekvés előtt kell bevenni.

Alvászavarok esetén, beleértve a kóros álmokat, a rémálmokat vagy az insomniát (lásd 4.8 pont) meg kell fontolni a Yasnal reggeli bevételét.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, piperidin‑származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A donepezil alkalmazását súlyos Alzheimer-típusú dementiában, egyéb típusú dementiákban vagy a memóriacsökkenés egyéb típusaiban (pl. időskori kognitív zavarokban) szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Anesztézia

A donepezil, mint kolinészteráz-inhibitor, általános anesztézia alatt valószínűleg fokozza a szukcinilkolin-típusú izomrelaxációt.

Cardiovascularis betegségek

Farmakológiai hatásuk miatt a kolinészteráz-inhibitorok vagotóniás hatást gyakorolhatnak a szívfrekvenciára (pl. bradycardiát okozhatnak). Ennek lehetősége különösen fontosnak bizonyulhat „sick sinus szindrómás”, vagy más, supraventricularis ingerületvezetési zavarokban (sinoatrialis- vagy atrioventricularis-blokk) szenvedő betegek esetében.

Beszámoltak görcsrohamokról/ájulásról. Ilyen betegek kivizsgálásakor pitvar-kamrai ingerület átvezetési zavar vagy a sinusritmus hosszantartó kimaradásának lehetőségét is fontolóra kell venni.

A forgalomba hozatalt követően QTc-megnyúlásról és torsade de pointes-ról számoltak be (lásd 4.5 és 4.8 pont). Körültekintő alkalmazás javasolt azoknál a betegeknél, akiknek saját vagy családi anamnézisében QTc-megnyúlás szerepel, akiket a QTc-intervallumot befolyásoló gyógyszerrel kezelnek, illetve akik már fennálló releváns szívbetegségben (pl. dekompenzált szívelégtelenség, nemrég lezajlott myocardialis infarctus, bradyarrhythmia) szenvednek, vagy akiknél releváns elektrolitzavar (hypokalaemia, hypomagnesaemia) áll fenn. Előfordulhat, hogy klinikai (EKG) monitorozásra van szükség.

Emésztőrendszeri zavarok

A fekélyképződés fokozott veszélyének kitett betegeknél (pl. akik anamnézisében fekélybetegség szerepel vagy azokat, akik nem szteroid gyulladáscsökkentőket kapnak egyidejűleg) gondosan ellenőrizni kell a tünetek jelentkezését. Mindazonáltal a donepezil klinikai vizsgálatai nem mutatták ki a peptikus fekély vagy a gastrointestinalis vérzés fokozott gyakoriságát a placebóhoz képest.

Húgy-ivarszervek

Bár a donepezil klinikai vizsgálatai során nem fordult elő, a kolinomimetikumok vizeletelfolyási zavart okozhatnak.

Idegrendszeri állapotok

Görcsrohamok: feltételezik, hogy a kolinomimetikumoknak van valamelyes görcskeltő hatása. Azonban az ilyen görcstevékenység magának az Alzheimer-betegségnek is lehet a megnyilvánulása.

A kolinomimetikumok előidézhetik, illetve súlyosbíthatják az extrapiramidális tüneteket.

Neuroleptikus malignus szindróma (NMS)

Az NMS egy potenciálisan életet veszélyeztető állapot, amelynél hyperthermiáról, izommerevségről, vegetatív instabilitásról, módosult tudatállapotról és emelkedett szérum kreatin-foszfokináz szintről számoltak be nagyon ritkán, főként olyan betegeknél, akik a donepezillel egyidejűleg antipszichotikumokat is szedtek. További tünetek lehetnek a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. A kezelést meg kell szakítani, amennyiben a betegnél az NMS jelei és tünetei jelentkeznek, vagy megmagyarázhatatlan magas láz alakul ki, NMS-re jellemző további klinikai tünetek nélkül.

Pulmonális állapotok

Kolinomimetikus hatásaik miatt a kolinészteráz-gátlókat körültekintően kell rendelni asthmás kórelőzményű, vagy obstructív tüdőbetegségben szenvedő betegeknek.

A Yasnal együttadása egyéb acetilkolinészteráz-gátlókkal, vagy a kolinerg rendszer egyéb agonistáival illetve antagonistáival kerülendő.

Súlyos májkárosodás

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok.

A vascularis dementiák klinikai vizsgálatainak halálozási adatai

Három, egyenként 6 hónapig tartó klinikai vizsgálatot végeztek a NINDS-AIREN kritériumok alapján lehetséges és valószínű vascularis dementia (VaD) diagnózissal rendelkező betegek körében. A NINDS-AIREN kritériumok azoknak a betegeknek az azonosítására szolgálnak, akiknél a dementia nagy valószínűséggel kizárólag vascularis okoknak tulajdonítható, így kizárhatóak az Alzheimer dementiában szenvedő betegek.

Az első vizsgálatban a mortalitás 2/198 (1%) volt az 5 mg donepezil-hidrokloriddal, 5/206 (2,4%) a 10 mg donepezil-hidrokloriddal és 7/199 (3,5%) a placebóval kezelt csoportban. A második vizsgálatban az 5 mg-os donepezil-csoportban 4/208 (1,9%), a 10 mg-os donepezil-csoportban 3/215 (1,4%), a placebocsoportban 1/193 (0,5%) voltak a halálozási arányok. A harmadik vizsgálat mortalitási adatai a következők voltak: 5 mg donepezil-kezelés esetén 11/648 (1,7%), placebokezelés esetén 0/326 (0%).

A három VaD vizsgálat alapján összességében a donepezil-hidroklorid csoportban (1,7%) szám szerint nagyobb volt a halálozási arány, mint a placebocsoportban (1,1%), ez a különbség azonban statisztikailag nem volt szignifikáns. A donepezil-hidrokloridot, illetve placebót szedő betegcsoportokban bekövetkezett halálesetek hátterében nagyrészt vascularis okok álltak, amint ebben az idős, vascularis betegségben szenvedő betegcsoportban várható volt. Az összes súlyos, halálos és nem halálos kimenetelű vascularis esemény előfordulását elemezve nem találtak különbséget a donepezil-hidrokloriddal és a placebóval kezelt betegcsoport között.

Az Alzheimer dementia vizsgálatokat összegyűjtve (n=4146) és a vascularis dementiákat is magában foglaló Alzheimer dementia vizsgálatokban (össz betegszám: n=6888) a mortalitási arány a placebocsoportban számszerűleg magasabbnak bizonyult, mint a donepezil-hidrokloriddal kezelt csoportban.

A Yasnal laktózt tartalmaz.

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A donepezil-hidroklorid és/vagy metabolitjai nem befolyásolják a teofillin, a warfarin, a cimetidin vagy a digoxin metabolizmusát emberben. A cimetidin vagy a digoxin együttes alkalmazása nem befolyásolja a donepezil-hidroklorid metabolizmusát.

In vitro vizsgálatok igazolták, hogy a citokróm P450 3A4 izoenzim, valamint kismértékben a 2D6 izoenzim is részt vesz a donepezil metabolizmusában. In vitro gyógyszer-interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy a 3A4 izoenzimet gátló ketokonazol és a 2D6 izoenzim-inhibitor kinidin gátolják a donepezil metabolizmusát. Ezért ezek és más CYP3A4 gátlószerek (pl. itrakonazol és eritromicin), továbbá a CYP2D6 inhibitorok (pl. fluoxetin) is gátolhatják a donepezil metabolizmusát. Egy egészséges önkénteseken elvégzett vizsgálatban a ketokonazol kb. 30%-kal növelte a donepezil koncentrációját. Az enziminduktorok, pl. a rifampicin, fenitoin, karbamazepin és az alkohol csökkenthetik a donepezil-szinteket. Mivel az indukció/inhibició mértékét pontosan még nem határozták meg, körültekintőnek kell lenni az ilyen gyógyszerkombinációk alkalmazása esetén.

A donepezil-hidrokloridnak megvan az a képessége, hogy gátolja az antikolinerg aktivitással rendelkező szerek hatását. Fennáll a szinergista hatás lehetősége is az olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás esetén, mint például a szukcinilkolin, az egyéb, neuromuscularis gátlószerek, a kolinerg szerek vagy az olyan béta‑blokkolók, amelyek hatnak az ingervezetésre.

QTc-megnyúlásról és torsade de pointes-ról számoltak be donepezil alkalmazásakor. Körültekintően kell eljárni, ha a donepezilt egyéb, a QTc-intervallumot megnyújtó gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, és klinikai (EKG) monitorozásra lehet szükség. Ide tartoznak többek között:

- az I/A osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin)

- a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol)

- bizonyos antidepresszánsok (pl. citaloprám, eszcitaloprám, amitriptilin)

- egyéb antipszichotikumok (pl. fenotiazin-származékok, szertindol, pimozid, ziprazidon)

- bizonyos antibiotikumok (pl. klaritromicin, eritromicin, levofloxacin, moxifloxacin)

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a donepezil tekintetében.

Az állatkísérletek nem mutattak teratogén hatást, de peri- és postnatális toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont, „A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei”). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

A donepezilt a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.

Szoptatás

A donepezil kiválasztódik a patkányok anyatejébe. Nem ismert, hogy a donepezil-hidroklorid kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, és nincsenek szoptató anyákkal végzett vizsgálatok. Ezért a donepezilt szedő nők nem szoptathatnak.

Termékenység

Állatkísérletekben nem figyeltek meg termékenységet befolyásoló hatást (lásd 5.3 pont). Azonban nincsenek adatok az emberi termékenységre gyakorolt hatásról.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A donepezil csak kismértékben vagy mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A dementia ronthatja a gépjárművezetői teljesítményt és ronthatja a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ezen túlmenően a donepezil kimerültséget, szédülést és izomgörcsöket okozhat, különösen a kezelés korai fázisában vagy az adag emelésekor. A kezelőorvosnak rendszeresen felül kell vizsgálnia, hogy a donepezilt szedő beteg továbbra is képes-e a gépjárművezetésre vagy a bonyolult gépek kezelésére.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakoribb nemkívánatos hatások a hasmenés, az izomgörcsök, a kimerültség, a hányinger, a hányás és az álmatlanság.

Az egyedülálló eseteknél gyakrabban jelentett nemkívánatos hatások szervrendszerenként és gyakorisági kategóriánként kerülnek alább felsorolásra. A gyakoriságot a következőképpen definiáljuk: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) nagyon ritka (< 1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések		Nátha
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Anorexia
Pszichiátriai kórképek		Hallucinációk** Agitáció** Agresszív viselkedés** Rendellenes álmok, Rémálmok**				Libido fokozódása Hiperszexualitás
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Syncope* Szédülés Álmatlanság	Görcsök*	Extrapiramidalis tünetek	Neurolepti-kus malignus szindróma	Pleurothotonus (Pisa-szindróma)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Bradycardia	Sino-atrialis blokk Atrio-ventricularis blokk		Polimorf kamrai tachycardia, beleértve a torsade de pointes-ot QT-szakasz megnyúlása az elektrokardiogrammon
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasmenés Hányinger	Hányás Hasi panaszok	Gastrointes-tinalis vérzés Gyomor- és nyombél-fekély Fokozott nyálelvá-lasztás
Máj- és epebetegségek illetve tünetek				Májműködési zavar, beleértve a májgyulladást ***
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Kiütés Viszketés
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei		Izomgörcsök			Rhabdomyolysis****
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Vizelet incontinentia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fejfájás	Fáradékonyság Fájdalom
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei			Az izom kreatin-kináz szérumszint-jének enyhe emelkedése
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények		Balesetek, beleértve az elesést

* A beteg syncope vagy görcsroham miatt történő kivizsgálásánál gondolni kell ingerületvezetési blokk vagy hosszú sinus szünet lehetőségére (lásd 4.4 pont).

** A hallucináció, rendellenes álmok, rémálmok, agitáció és agresszív viselkedés megszűnt a dózis csökkentésére, vagy a terápia felfüggesztésére.

*** Tisztázatlan eredetű májműködési zavar esetén megfontolandó a donepezil elhagyása.

**** Rhabdomyolysis előfordulását jelentették a neuroleptikus malignus szindrómától függetlenül és szoros időbeli kapcsolatban a donepezil-kezelés elkezdésével, vagy a dózis növelésével.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Egyszeri per os adagot alkalmazva egerekben 45, patkányokban 32 mg/ttkg volt a donepezil-hidroklorid becsült halálos adagjának mediánja, ami a 10 mg-os ajánlott napi maximális humán terápiás adag 225, illetve 160-szorosának felel meg. Állatokban dózisfüggő kolinerg stimuláció jeleit észlelték (csökkent spontán mozgás, hanyattfekvő helyzet, járásbizonytalanság, könnyezés, clonusos görcsök, csökkent respiratio, nyáladzás, myosis, fasciculatio és alacsonyabb bőrhőmérséklet).

Kolinészteráz-gátlók túladagolása kolinergiás krízist okozhat, amire súlyos hányinger, hányás, nyáladzás, izzadás, bradycardia, hypotonia, légzésdepresszió, collapsus és konvulziók jellemzőek. Fokozódó izomgyengeség előfordulhat, ami a légzőizmok érintettsége esetén halált okozhat.

Kezelés

Túladagoláskor általános szupportiv kezelés alkalmazandó. Yasnal túladagolás antidotumaként tercier antikolinerg szerek, például atropin adható. Ajánlott intravénás atropin-szulfát formájában beadni a kívánt hatás eléréséig titrálva: 1,0-2,0 mg-os adaggal kezdve, majd a további adagokat a klinikai válasz alapján megválasztva. A vérnyomás és szívfrekvencia atípusos változásait észlelték egyéb kolinomimetikumok és kvaterner antikolinerg szerek (pl. glikopirrolát) együttadásakor.

Nem ismert, hogy vajon a donepezil-hidrokloridot és/vagy metabolitjait dialízissel (hemodialízissel, peritonealis dialízissel vagy hemofiltrációval) el lehet-e távolítani a szervezetből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: anti-dementia gyógyszerek, kolinészteráz-gátlók

ATC kód: N06DA02

Hatásmechanizmus

A donepezil-hidroklorid az acetilkolinészteráz enzim (AchE, ami az agy domináns kolinészteráz enzimjének) specifikus, reverzíbilis inhibitora. In vitro a donepezil-hidroklorid 1000-szer erősebben gátolja ezt az enzimet, mint a butirilkolinészterázt, ami főként a központi idegrendszeren kívül található.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Alzheimer-dementia

A klinikai vizsgálatokban részt vevő Alzheimer‑dementiás betegeknek napi egyszeri adagban adott 5 mg vagy 10 mg donepezil – beadás után mérve – sorrendben 63,6%-os illetve 77,3%-os steady state acetilkolinészteráz gátlást idézett elő (vörösvértest membránon vizsgálva). Kimutatták, hogy az acetilkolinészteráz donepezil-hidrokloriddal való gátlása a vörösvértestben összefügg az ADAS-Cog-ban észlelt változásokkal, ami a kognitív funkciók egyes aspektusait értékelő szenzitív skála. A donepezil-hidrokloridnak azon képességét, hogy megváltoztatja-e a háttérben zajló neuropatológiai folyamatok lefolyását, nem vizsgálták. Így nem feltételezhető, hogy a donepezilnek bármilyen hatása lenne a betegség progressziójára.

A donepezil-kezelés hatékonyságát 4 placebokontrollos vizsgálatban értékelték; 2 vizsgálat 6 hónapig, 2 vizsgálat 1 évig tartott.

A 6 hónapig tartó klinikai vizsgálatban 3 hatékonysági kritérium (az ADAS-Cog [a kognitív teljesítmény felmérésére szolgál], a gondozó szerint bekövetkezett változásról alkotott véleményén alapuló klinikai interjú [Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input – CIBIC – a globális funkciók felmérésére szolgál], valamint a klinikai dementia osztályozási skála mindennapos tevékenységi alskála [Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale – a közösségi és otthoni tevékenységre, a hobbira és az önellátásra való képességek felmérésére szolgál]) kombinációja alapján végeztek analízist a donepezil‑kezelés befejezésekor.

Azokat a betegeket tekintették a kezelésre reagálóknak, akik az alább felsorolt kritériumoknak megfeleltek.

Válasz = az ADAS-Cog legalább 4-pontos javulása

Nem romlott a CIBIC.

Nem romlott a klinikai dementia osztályozási skála mindennapos tevékenységi skála (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale).

	% válasz
	Kezelni szándékozott (Intent to Treat) populáció N = 365	Értékelhető populáció N = 352
Placebocsoport	10%	10%
5 mg donepezil-csoport	18%*	18%*
10 mg donepezil-csoport	21%*	22%**

* p<0,05

** p<0,01

A donepezil a kezelésre reagálónak ítélt betegek százalékarányának dózisfüggő, statisztikailag szignifikáns emelkedését idézte elő.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazást követően a maximális plazmakoncentrációt kb. 3–4 óra múlva éri el. A plazmakoncentrációk és a görbe alatti terület növekedése arányos a dózissal. A terminális diszpozíciós felezési idő kb. 70 óra, ily módon napi egyszeri adagok ismételt alkalmazásával fokozatosan érhetők el az egyensúlyi viszonyok. Ez a kezelés elkezdése után 3 héten belül bekövetkezik. Egyensúlyi viszonyok között a donepezil-hidroklorid plazmakoncentrációja és ezzel összefüggő farmakodinámiás aktivitása a nap folyamán kevéssé változik.

Az étkezés nem befolyásolta a donepezil-hidroklorid felszívódását.

Eloszlás

A donepezil‑hidroklorid megközelítőleg 95%-ban kötődik emberi plazmafehérjékhez. Az aktív metabolit 6‑O‑dezmetil‑donepezil plazmafehérje-kötődése nem ismert. A donepezil‑hidroklorid pontos megoszlását a különböző szövetekben nem vizsgálták. Azonban egészséges férfi önkéntesek bevonásával egy tömegegyensúlyi vizsgálatot végeztek, és 240 órával az egyetlen, ¹⁴C-izotóppal jelölt 5 mg-os donepezil‑hidroklorid adását követően a jelölt anyag kb. 28%-át nem sikerült visszanyerni. Ez arra utal, hogy a donepezil‑hidroklorid és/vagy annak metabolitjai több mint 10 napig maradnak a szervezetben.

Biotranszformáció/Elimináció

A donepezil-hidroklorid részben változatlan formában, részben – a citokróm P450 rendszeren keresztül metabolizálódva – többféle metabolit formájában ürül, melyeknek csak egy részét sikerült még azonosítani. ¹⁴C-gyel jelzett donepezil-hidroklorid egyszeri 5 mg-os adagját követően a beadott adag százalékában kifejezve a plazma radioaktivitás egyrészt változatlan donepezil-hidroklorid (30%), valamint 6-O-dezmetil donepezil (11% - az egyetlen donepezilhez hasonló aktivitást mutató metabolit), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O-dezmetil donepezil (7%) és az 5-O-dezmetil donepezil glukuronid konjugátuma (3%) formájában jelent meg. A teljes beadott radioaktív mennyiség megközelítőleg 57%-a a vizeletben (17% változatlan donepezil formájában), 14,5%-a a székletben volt kimutatható, ami arra utal, hogy az elimináció elsődlegesen biotranszformáció és renális excretio útján valósul meg. A donepezil-hidroklorid, illetve metabolitjainak enterohepatikus cirkulációjára utaló jel nincs.

A plazma donepezil-koncentrációjának felezési ideje kb. 70 óra.

Egyéb különleges betegcsoportok

A nem, a rassz és a dohányos kórelőzmény nem befolyásolja klinikailag jelentős módon a donepezil‑hidroklorid plazmakoncentrációit. A donepezil farmakokinetikáját nem vizsgálták hivatalosan egészséges idős egyéneknél, továbbá Alzheimer- vagy vascularis dementiában szenvedő betegeknél. Ugyanakkor a betegek átlagos plazma-szintjei a fiatal egészséges önkéntesekével gyakorlatilag megegyeztek.

Májkárosodás

Az enyhe-, közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél emelkedett a donepezil dinamikus egyensúlyi koncentrációja; az átlagos AUC 48%-kal, az átlagos C_max 39%‑kal emelkedett (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kiterjedt állatkísérletek során igazolták, hogy a vegyület az előidézni kívánt farmakológiai hatásokon kívül néhány egyéb hatással is bírt, ami a kolinerg-stimuláló hatásával áll összhangban (lásd 4.9 pont). A donepezil a bakteriális és emlőssejt mutációs vizsgálatok során nem mutagén. In vitro a sejtekre nyilvánvalóan toxikus és az egyensúlyi plazmakoncentrációkat több mint 3000‑szeresen meghaladó koncentrációkban megfigyeltek némi klasztogén hatást. In vivo egér mikronukleusz modellben nem észleltek sem klasztogén, sem egyéb genotoxikus hatást. Sem patkányokon, sem egereken végzett hosszú távú karcinogenitási vizsgálatokban nem észleltek onkogén potenciálra utaló bizonyítékot.

A donepezil‑hidroklorid nem hatott patkányok fertilitására, nem volt teratogén patkányokon vagy nyulakon, de 50-szeres humán dózisban vemhes patkányoknak adva csekély hatással volt az abortuszra és a kölykök korai túlélésére (lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát

mikrokristályos cellulóz

kukoricakeményítő

hidroxipropilcellulóz

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

titán-dioxid (E171)

hipromellóz 5cp

makrogol 400

sárga vas-oxid (E172) – csak a 10 mg-os tablettában

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Yasnal 5 mg filmtabletta: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 vagy 100 db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

250 db filmtabletta polipropilén (PP) garanciazáras csavaros kupakkal lezárt polietilén (HDPE) tartályban és dobozban.

Yasnal 10 mg filmtabletta: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 vagy 100 db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

250 db filmtabletta polipropilén (PP) garanciazáras csavaros kupakkal lezárt polietilén (HDPE) tartályban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

1. Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-20543/01 Yasnal 5 mg filmtabletta, 28×

OGYI-T-20543/02 Yasnal 5 mg filmtabletta, 84×

OGYI-T-20543/03 Yasnal 10 mg filmtabletta, 28×

OGYI-T-20543/04 Yasnal 10 mg filmtabletta, 84×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. április 24.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. július 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. december 12.