YPSILA 20 mg kemény kapszula betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ypsila 20 mg kemény kapszula

Ypsila 40 mg kemény kapszula

Ypsila 60 mg kemény kapszula

Ypsila 80 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ypsila 20 mg kemény kapszula

20 mg ziprazidont tartalmaz (ziprazidon-hidrogén-szulfát formájában) kemény kapszulánként.

Ypsila 40 mg kemény kapszula

40 mg ziprazidont tartalmaz (ziprazidon-hidrogén-szulfát formájában) kemény kapszulánként.

Ypsila 60 mg kemény kapszula

60 mg ziprazidont tartalmaz (ziprazidon-hidrogén-szulfát formájában) kemény kapszulánként.

Ypsila 80 mg kemény kapszula

80 mg ziprazidont tartalmaz (ziprazidon-hidrogén-szulfát formájában) kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag:

	20 mg-os	40 mg-os	60 mg-os	80 mg-os
Laktóz (mg/kapszula)	57,43	114,86	172,30	229,73

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

20 mg kemény kapszula:

A kapszula felső része pasztellzöld, alsó része fehér színű. A kapszulában lévő por színe a halvány rózsaszíntől a barnás színig terjedhet.

40 mg kemény kapszula:

A kapszula felső része sötétzöld, alsó része pasztellzöld színű. A kapszulában lévő por színe a halvány rózsaszíntől a barnás színig terjedhet.

60 mg kemény kapszula:

A kapszula felső része sötétzöld, alsó része fehér színű. A kapszulában lévő por színe a halvány rózsaszíntől a barnás színig terjedhet.

80 mg kemény kapszula:

A kapszula felső része pasztellzöld, alsó része fehér színű. A kapszulában lévő por színe a halvány rózsaszíntől a barnás színig terjedhet.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A ziprazidon felnőtteknél a schizophrenia kezelésére javasolt.

A ziprazidon a bipoláris zavar közepesen súlyos mániás vagy kevert epizódjainak kezelésére javasolt felnőttek, továbbá gyermekek és serdülők (10-17 évesek) esetében (a bipoláris zavar epizódjainak megelőzésében való alkalmazása nem bizonyított – lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

A schizophrenia és a bipoláris mánia akut kezelése esetén az ajánlott napi dózis 2-szer 40 mg, étkezés közben bevéve. A napi dózis ezt követően az egyén klinikai állapotától függően legfeljebb napi 2‑szer 80 mg-ig emelhető. Szükség esetén az ajánlott maximális napi dózist már a kezelés 3. napjától alkalmazni lehet.

Különösen fontos, hogy a maximális napi dózist nem szabad túllépni, mivel a napi 160 mg feletti dózis biztonságossági profilját nem igazolták, és a ziprazidon a QT-szakasz dózisfüggő megnyúlását okozza (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A schizophreniás betegek fenntartó kezelésére a ziprazidont a legkisebb hatásos dózisban kell alkalmazni, sok esetben a napi 2-szer 20 mg elegendő lehet.

Idősek

A kisebb kezdő dózis rutinszerű alkalmazása nem indokolt, de 65 éves kor felett megfontolandó, ha a klinikai tényezők azt indokolják.

Vesekárosodás

Károsodott veseműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Májelégtelenségben szenvedő betegeknél alacsonyabb dózisok alkalmazása megfontolandó (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Bipoláris mánia

A bipoláris mánia akut kezelésére az ajánlott dózis gyermekgyógyászati betegeknél (10-17 év között) az első napon egyszer 20 mg, étkezés közben alkalmazva. Ezt követően a ziprazidont naponta két dózisra osztva, étkezés közben kell bevenni, és 1-2 hét alatt kell a dózist kititrálni a céltartomány eléréséig, amely 45 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek esetében napi 80 -160 mg, 45 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek esetében napi 40-80 mg tartományon belül van. Az egyéni klinikai státusz alapján kell a további adagolást módosítani, 45 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén napi 80-160 mg, 45 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek esetén napi 40-80 mg tartományon belül. Az asszimetrikus adagolást, azaz az estinél 20 vagy 40 mg-mal alacsonyabb reggeli dózisok alkalmazását a klinikai vizsgálatban engedélyezték (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont).

Különösen fontos, hogy ne lépjék túl a testtömeg alapján meghatározott maximális dózist (45 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek számára 160 mg/nap, 45 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek számára 80 mg/nap), mivel a gyógyszer biztonságosságát ennél magasabb dózisoknál nem igazolták és a ziprazidon alkalmazása a QT-szakasz dózisfüggő megnyúlásával jár (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Schizophrenia

A ziprazidon biztonságosságát és hatásosságát schizophreniában szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem igazolták (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A kapszulákat étkezés közben kell bevenni és egészben kell lenyelni, anélkül, hogy korábban szétrágták, összetörték, vagy kinyitották volna, mivel ezek a gyógyszer felszívódásának zavarát okozhatják.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• A QT-szakasz ismert megnyúlása.

• Veleszületett hosszú QT-szindróma.

• A közelmúltban lezajlott akut myocardialis infarctus.

• Dekompenzált szívelégtelenség.

• IA és III csoportba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel kezelt ritmuszavarok.

• A QT-szakaszt megnyújtó gyógyszerekkel, mint például az IA és III csoportba tartozó antiarrhythmiás szerekkel, arzén-trioxiddal, halofantrinnal, levometadil-acetáttal, mezoridazinnal, tioridazinnal, pimoziddal, sparfloxacinnal, gatifloxacinnal, moxifloxacinnal, dolaszetron-meziláttal, meflokinnal, szertindollal vagy ciszapriddal végzett egyidejű kezelés (lásd 4.4 és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kórtörténet felvétele, beleértve a családi anamnézist, valamint fizikális vizsgálat szükséges az olyan betegek felismeréséhez, akiknek a ziprazidon-kezelés nem javasolt (lásd 4.3 pont).

QT-szakasz

A ziprazidon a QT-szakasz dózisfüggő, enyhe vagy közepes fokú megnyúlását okozza (lásd 4.8 és 5.1 pont). A ziprazidont nem szabad olyan gyógyszerekkel együttadni, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-szakaszt (lásd 4.3 és 4.5 pont). Fokozott körültekintés javasolt, amennyiben a betegnél szignifikáns bradycardia áll fenn. Az elektrolit-háztartás zavarai, úgymint a hypokalaemia és a hypomagnesaemia, megnövelik a malignus arrhythmiák kockázatát, így ezeket a ziprazidon-kezelés megkezdése előtt korrigálni kell. Stabil állapotú szívbeteg esetén a kezelés megkezdése előtt EKG‑felülvizsgálat végzése mérlegelendő. Ha kardiális tünetek, például palpitációk, szédülés, syncope vagy görcsrohamok jelentkeznek, gondolni kell a malignus arrhythmia lehetőségére, és kardiológiai kivizsgálást kell végezni, beleértve az EKG-t is. Ha a QTc-intervallum >500 msec, akkor a kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.3 pont).

A forgalomba hozatalt követően a ziprazidont szedő, több zavaró kockázati tényezővel bíró betegek esetén ritkán Torsades de Pointes-ről számoltak be.

Gyermekek és serdülők

A ziprazidon biztonságosságát és hatásosságát a schizophrenia kezelésében gyermekek és serdülők esetén nem igazolták (lásd 5.1 pont).

Neuroleptikus malignus szindróma (NMS)

A NMS ritka, de potenciálisan halálos tünetegyüttes, amit antipszichotikus szerekkel kapcsolatban írtak le, beleértve a ziprazidont is. Az NMS kezelés részeként minden antipszichotikum szedését azonnal fel kell függeszteni.

Súlyos, nemkívánatos bőrreakciók

A ziprazidon-expozícióval összefüggésben eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakcióról (DRESS szindróma) számoltak be. A DRESS szindrómát a következő felsorolásból három vagy több tünet alkotja, melyek különböző kombinációkban jelentkezhetnek: bőrreakció (pl. bőrkiütés, vagy exfoliatív dermatitis), eosinophilia, láz, nyirokcsomó-nagyobbodás, továbbá egy vagy több szisztémás szövődmény, többek között hepatitis, nephritis, pneumonitis, myocarditis, vagy pericarditis.

További, súlyos nemkívánatos bőrreakciókról, pl. Stevens–Johnson-szindrómáról is beszámoltak ziprazidon-expozícióval kapcsolatban.

A súlyos, nemkívánatos bőrreakciók néhány esetben halálosak is lehetnek – jelentkezésükkor azonnal abba kell hagyni a ziprazidon alkalmazását.

Tardiv dyskinesia

Hosszan tartó ziprazidon-kezelés során fennáll a tardiv dyskinesia vagy más tardiv extrapyramidális szindróma előidézésének kockázata. A bipoláris betegségben szenvedő betegek esetén ismert, hogy különösen veszélyezteti őket ez a tünetcsoport. A kezelés időtartamának növekedésével vagy az életkor előrehaladtával ez még gyakoribb. Ha tardiv dyskinesiára utaló jel vagy tünet mutatkozik, fontolóra kell venni a dózis csökkentését vagy a ziprazidon elhagyását.

Elesések

A ziprazidon somnolentiát, szédülést, posturalis hypotoniát, járászavart okozhat, ami eleséshez vezethet. A nagyobb kockázatnak kitett betegek kezelésekor elővigyázatosnak kell lenni, és meg kell fontolni alacsonyabb kezdő dózis alkalmazását (pl. idős vagy debilis betegeknél) (lásd 4.2 pont).

Görcsrohamok

Fokozott körültekintéssel kell eljárni azon betegek kezelésénél, akiknek az anamnézisében görcsrohamok szerepelnek.

Májkárosodás

Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegek kezelésével kapcsolatban nincs tapasztalat, ezért ebben a betegcsoportban a ziprazidont óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A cerebrovascularis történés fokozott kockázata a demenciában szenvedő betegcsoportban

A cerebrovascularis mellékhatások kockázatának mintegy 3‑szoros emelkedését észlelték randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban néhány atípusos antipszichotikumnál a demenciában szenvedő betegcsoportban. A fokozott kockázat mechanizmusa nem ismert. A fokozott kockázat más antipszichotikumok vagy egyéb betegcsoportok esetén sem zárható ki. A ziprazidont a stroke rizikófaktoraival bíró betegeknél óvatosan kell alkalmazni.

Megnövekedett mortalitás demenciában szenvedő időseknél

Két nagy, megfigyeléses vizsgálat adatai azt mutatták, hogy az antipszichotikumokkal kezelt, demenciában szenvedő idős betegek körében kissé magasabb a halálozás és/vagy potenciálisan a cerebrovascularis nemkívánatos események kockázata, szemben a kezelésben nem részesülő betegekkel. A kockázat pontos mértékének meghatározásához nem áll rendelkezésre elegendő adat, és a fokozott kockázat oka nem ismert.

A ziprazidon alkalmazása nem engedélyezett demenciával összefüggő viselkedészavarok kezelésére.

Vénás thromboembolia

Antipszichotikumok alkalmazása kapcsán vénás thromboemboliás (VTE) esetekről számoltak be. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegek esetében gyakoriak a vénás thromboembolia szerzett rizikófaktorai, a ziprazidon-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt minden lehetséges VTE kockázati tényezőt fel kell ismerni, és megelőző intézkedéseket kell tenni.

Priapismus

Antipszichotikumokkal, köztük ziprazidonnal történő kezelés során priapismus eseteit jelentették. Ez a mellékhatás, akárcsak egyéb pszichotróp gyógyszereknél, nem tűnt dózisfüggőnek és nem állt összefüggésben a kezelés időtartamával.

Hyperprolactinaemia

Mint egyéb dopamin D₂-receptor antagonista gyógyszerek, úgy a ziprazidon is növelheti a prolaktin szinteket. Prolaktinszintet növelő hatóanyagokkal történő kezelés során galactorrhoeát, amenorrhoeát, gynecomastiát és impotenciát jelentettek. Hypogonadismussal társult tartós hyperprolactinaemia csökkent csontsűrűséghez vezethet.

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A ziprazidon és a QT-szakaszt megnyújtó egyéb gyógyszerek közötti farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatokat nem végeztek. A ziprazidon és ezen gyógyszerek additív hatása nem zárható ki, ezért a ziprazidon nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek megnyújtják a QT‑szakaszt, mint például az IA és III csoportba sorolt antiarrhythmiás szerek, arzén-trioxid, halofantrin, levometadil-acetát, mezoridazin, tioridazin, pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolaszetron-mezilát, meflokin, szertindol vagy ciszaprid (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

A ziprazidon és az egyéb gyógyszerek közötti interakciós vizsgálatokat gyermekeknél nem végeztek.

Központi idegrendszerre ható gyógyszerek/alkohol

Tekintve a ziprazidon elsődleges hatásait, fokozott elővigyázatosság szükséges egyéb centrális hatású gyógyszerekkel történő együttadása, valamint egyidejű alkoholfogyasztás esetén.

A ziprazidon hatása más gyógyszerekre

Egy, dextrometorfánnal végzett in vivo vizsgálat nem mutatta a CYP2D6 enzim jelentős gátlását a 40 mg ziprazidon napi kétszeri adásakor elért plazmakoncentrációhoz képest 50%-kal alacsonyabb plazmakoncentrációnál. In vitro adatok azt mutatták, hogy a ziprazidon mérsékelten gátolhatja a CYP2D6 és CYP3A4 enzimeket. Azonban nem valószínű, hogy a ziprazidon klinikailag jelentős mértékben befolyásolja azoknak a gyógyszereknek a farmakokinetikáját, amelyeket ezek a citokróm P450 izoformok metabolizálnak.

Orális fogamzásgátlók – a ziprazidon alkalmazása nem okozott semmilyen jelentős változást az ösztrogén (etinil-ösztradiol, CYP3A4 szubsztrát) vagy a progeszteron komponensek farmakokinetikájában.

Lítium – ziprazidon egyidejű adása nem befolyásolta a lítium farmakokinetikáját.

Mivel a ziprazidon és a lítium a szív ingerületvezetésének megváltozását okozzák, a kombináció a farmakodinámiás kölcsönhatások tekintetében – beleértve az arrhythmiákat is – veszélyes lehet, ugyanakkor klinikai vizsgálatokban a ziprazidon és lítium egyidejű alkalmazása nem mutatott megnövekedett klinikai kockázatot az önmagában alkalmazott lítiumhoz képest.

A hangulatstabilizáló karbamazepinnel történő egyidejű kezeléssel kapcsolatban korlátozott adat áll rendelkezésre.

A ziprazidon és valproát közös metabolikus útjának hiánya miatt a két gyógyszer kölcsönhatása nem valószínű. Egy betegekkel végzett klinikai vizsgálatban a ziprazidon és a valproát egyidejű alkalmazása során a valproát átlagkoncentrációi a terápiás tartományon belül voltak, összehasonlítva a valproát és placebo egyidejű alkalmazásával.

Egyéb gyógyszerek hatása a ziprazidonra

Ketokonazol

A CYP3A4-gátló ketokonazol (napi 400 mg) - amely a P-glikoproteint (P-gp) is gátolja - kevesebb, mint 40%-kal növelte meg a ziprazidon szérumkoncentrációját. A ziprazidon t_max várható időpontjában az S-metil-dihidroziprazidon szérumkoncentrációja 55%-kal, a ziprazidon-szulfoxid szérumkoncentrációja pedig 8%-kal nőtt. További QTc megnyúlást nem észleltek. Az erős CYP3A4-inhibitorokkal való együttadásból származó farmakokinetikai változásoknak valószínűleg nincs klinikai jelentőségük, ezért az adagolás módosítása nem szükséges. In vitro és állatkísérletes adatok arra utalnak, hogy a ziprazidon egy P‑glikoprotein (P‑gp) szubsztrát lehet. Ennek humán in vivo relevanciája továbbra sem ismert. Mivel a ziprazidon a CYP3A4 szubsztrátja, és a CYP3A4 és a P-gp indukciója összefügg, ezért CYP3A4 és P-gp induktorokkal (mint a karbamazepin,a rifampicin és a közönséges orbáncfű) való egyidejű alkalmazás csökkent ziprazidon koncentrációkat okozhat.

Karbamazepin

A 21 napon át tartó, naponta kétszer 200 mg-os dózissal végzett karbamazepin-kezelés eredményeként mintegy 35%-kal csökkent a ziprazidon-expozíció.

Antacidumok

Az alumíniumot és magnéziumot tartalmazó antacidumok vagy a cimetidin többszörös dózisai sem befolyásolják klinikailag jelentős mértékben a ziprazidon farmakokinetikáját, ha étkezés után adják.

Szerotoninerg gyógyszerek

Egyedülálló esetekben a szerotonin-szindróma időbeli egybeeséséről számoltak be a ziprazidon más szerotoninerg gyógyszerekkel, például SSRI-okkal való egyidejű adása során (lásd 4.8 pont). A szerotonin-szindróma ismertetőjelei közé tartozik a zavartság, az izgatottság, a láz, a verejtékezés, az ataxia, a hyperreflexia, a myoclonus és a hasmenés.

Fehérjekötődés

A ziprazidon jelentősen kötődik a plazmafehérjékhez. A plazmafehérjékhez erősen kötődő warfarin és propranolol nem befolyásolta a ziprazidon in vitro plazmaprotein-kötődését, és a ziprazidon sem befolyásolta ezen gyógyszerek kötődését a humán plazmában. Ezért a fehérjekötődésből történő kiszorítás miatti potenciális gyógyszerinterakció kialakulása nem valószínű.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Reproduktív toxicitási vizsgálatok csak az anyai toxicitást és/vagy szedációt okozó gyógyszeradagok mellett utaltak a reproduktív folyamatokat érintő nemkívánatos hatásokra. Teratogén hatás nem mutatkozott (lásd 5.3 pont).

Terhesség

Terhes nők esetében nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a humán tapasztalat korlátozott, a ziprazidon alkalmazása terhesség alatt nem javasolt, kivéve, ha a várható anyai előny meghaladja a magzat potenciális veszélyeztetettségét.

Az antipszichotikumok osztályának jellemzője

A terhesség harmadik trimesztere során antipszichotikumok (pl. ziprazidon) hatásának kitett újszülöttek nemkívánatos reakciók kockázatának vannak kitéve: a szülés után többek között extrapyramidális és/vagy megvonásos tünetek jelentkezhetnek, melyek súlyossága és időtartama változhat. Beszámoltak izgatottságról, hypertoniáról, hypotoniáról, remegésről, aluszékonyságról, légzési distresszről vagy táplálkozási rendellenességről. Ezért az újszülötteket gondosan kell monitorozni. Az Ypsila-t nem szabad a terhesség alatt alkalmazni, hacsak egyértelműen nem szükséges. Ha a terhesség alatt a gyógyszerszedés abbahagyása szükséges, azt nem szabad hirtelen végrehajtani.

Szoptatás

Nem végeztek célzott és jól kontrollált vizsgálatokat szoptató nőknél. Egy esetben beszámoltak arról, hogy a ziprazidon kimutatható volt az anyatejben. Javasolni kell a betegeknek, hogy a ziprazidon szedése idején ne szoptassanak. A kezelés szükségessége esetén a szoptatást meg kell szakítani.

Termékenység

Nem végeztek célzott és jól kontrollált vizsgálatokat férfiaknál és nőknél ziprazidon-expozíció esetén.

Fogamzásgátlás – A ziprazidont kapó, fogamzóképes korú nőknek javasolni kell egy megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A ziprazidon aluszékonyságot okozhat, és befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A gépjárművet vezető vagy gépeket kezelő betegeket erre megfelelő módon figyelmeztetni kell.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A klinikai vizsgálatok során (lásd 5.1 pont) szájon át alkalmazott ziprazidont körülbelül 6500 felnőtt beteg kapott. A schizophreniás betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások az insomnia, somnolentia, fejfájás és az agitáció voltak. A bipoláris mániás betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatás a szedáció, fejfájás és somnolentia voltak.

Az alábbi táblázat a mellékhatásokat a schizophrenia és bipoláris mánia indikációban végzett kontrollált vizsgálatok alapján tartalmazza.

A forgalomba hozatalt követően további hatásokat/reakciókat jelentettek, melyek az alábbi listában „Nem ismert” gyakorisági kategóriában, dőlt szedéssel kerültek feltüntetésre.

A mellékhatások szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint kerültek megadásra: (nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka ( 1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésekre álló adatokból nem állapítható meg).

Az alábbiakban felsorolt mellékhatások az alapbetegséggel és/vagy az egyidejűleg szedett gyógyszerekkel is összefüggésben lehetnek.

Szervrendszer	Nagyon gyakori ≥ 1/10	Gyakori ≥ 1/100 – < 1/10	Nem gyakori ≥ 1/1000 – < 1/100	Ritka ≥ 1/10 000 – < 1/1000	Nem ismert (a gyakoriság a rendelke­zésre álló adatokból nem állapítható meg)
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Túlérzékeny­ség	Anaphylaxi­ás reakció
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések		Rhinitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek				Lymphope­nia, emelkedett eosinophil­szám
Endokrin betegségek és tünetek			Hyperpro­lactinaemia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek			Fokozott étvágy	Hypocal­caemia
Pszichiátriai kórképek	Insomnia	Mánia, agitatio, szorongás, nyugtalanság	Pánikroham, rémálmok, idegesség, depressziós tünetek, csökkent li-bidó	Hypománia, bradyphre­nia, anorgasmia, emocionális elsivároso­dás
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Somno-lentia, fejfájás	Dystonia, extrapirami­dális zavar, parkinso­nizmus, tardiv dyskinesia, dyskinesia, hypertonia, akathisia, tremor, szédülés, szedatio	Syncope, grand mal görcsroham, ataxia, akinesia, nyugtalan láb szindróma, járászavar, nyálfolyás, paraesthesia, hypaesthe­sia, dysarthria, figyelem­zavar, hypersom­nia, letargia	Neurolep­ticus malignus szindróma, szerotonin szindróma, petyhüdt arc, paresis
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Homályos látás, látásromlás	Oculogyriás krízis, fotofóbia, szemszáraz­ság	Amblyopia, szemviszke­tés
A fül és az Egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei			Vertigo, tinnitus, fülfájás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Tachycardia	Palpitatio	Torsades de Pointes
Érbetegségek és tünetek		Hypertonia	Hypertoniás krízis, orthostaticus hypotensio, hypotonia	Szisztolés hypertonia, diasztolés hypertonia, ingadozó vérnyomás	Vénás embolia,
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			Szorító érzés a torokban, dyspnoe, oropharyn­gealis fájdalom	Laryngo­spasmus, csuklás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Hányás, diarrhoea, nausea, constipatio, fokozott nyálelválasz­tás, szájszárazság, dyspepsia	Dysphagia, gastritis, gastro-oesopha­gealis reflux betegség, hasi diszkomfort, nyelv rendellenes­sége, flatulancia	Laza széklet
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Bőrkiütés	Urticaria, maculo-papularis bőrkiütés, akne, alopecia	Eosinophili­ával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS), psoriasis, angiooede­ma, allergiás dermatitis, arcduzzanat, erythema, papulosus kiütés, bőrirritáció
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Izommerev­ség	Torticollis, izomgör­csök, végtagfáj­dalom, vázizom­rendszeri diszkomfort, ízületi merevség	Trismus
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			Vizeletin­kontinencia, dysuria	Vizeletre­tentio, enuresis
A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek				Újszülöttkori gyógyszer­elvonási szindróma
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		Férfi szexuális zavar	Galac­torrhoea, gynaeco­mastia, amenorrhea	Priapismus, fokozott erekció, erectilis diszfunkció
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Pyrexia, fájdalom, asthenia, fáradtság	Mellkasi diszkomfort, szomjúság	Forróság­érzés
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés	Megnyúlt korrigált QT-intervallum az elektrokar­diogram­mon, kóros májfunkciós tesztek	A laktát-dehidroge­náz szint emelkedése a vérben

A schizophreniás és bipoláris mániában szenvedő betegeken ziprazidonnal végzett rövid- és hosszú távú klinikai vizsgálatokban a tónusos-klónusos görcsrohamok és a hipotenzió előfordulása nem volt gyakori, a ziprazidonnal kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál fordultak elő.

A ziprazidon a QT-szakasz enyhe vagy mérsékelt, dózisfüggő megnyúlását okozza (lásd 5.1 pont). A schizophrenia indikációban végzett klinikai vizsgálatokban a ziprazidonnal kezelt betegek 12,3%-ánál (976/7941), a placebóval kezelt betegek 7,5%-ánál (73/975) 30‑60 msec-mal nyúlt meg a QT-szakasz az EKG-n. A ziprazidonnal kezelt betegek 1,6%-ánál (128/7941), illetve a placebóval kezelt betegek 1,2%-ánál (12/975) több mint 60 msec-os megnyúlást figyeltek meg. 500 msec-nál nagyobb QTc-idő megnyúlás 3 esetben fordult elő 3266, ziprazidonnal kezelt betegből (0,1%) és 1-szer 538, placebóval kezelt betegből (0,2%). Hasonló eredményeket figyeltek meg a bipoláris mánia indikációban végzett klinikai vizsgálatokban.

Hosszú távú fenntartó kezelés során, schizophrenia indikációban végzett klinikai vizsgálatokban a ziprazidonnal kezelt betegek prolaktinszintje néha megemelkedett, de a legtöbb betegnél a kezelés felfüggesztése nélkül visszatért a normál tartományba. Emellett a lehetséges klinikai manifesztációk (pl. a gynaecomastia és emlőmegnagyobbodás) ritkán fordultak elő.

Gyermekek és serdülők

Placebokontrollos bipoláris zavarban szenvedő (10-17 éves) betegeken végzett vizsgálatok során a leggyakoribb mellékhatások (10%-nál nagyobb gyakorisággal jelentettek) a szedáció, az aluszékonyság, a fejfájás, a fáradtság, a hányinger, a szédülés, a hányás, az étvágycsökkenés és az extrapiramidális zavar voltak. Egy placebokontrollos, schizophreniás (13-17 éves) betegeken elvégzett tanulmányban a leggyakoribb (>10%-os gyakorisággal bejelentett) nemkívánatos események az aluszékonyság és az extrapyramidális zavarok voltak. A ziprazidon gyermekgyógyászati biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a felnőttkorihoz. Gyermekekkel és serdülőkkel végzett vizsgálatokban azonban a szedáció és az aluszékonyság magasabb incidenciáját figyelték meg.

Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok során a QT-szakasz ziprazidon kezeléshez társuló, enyhe vagy közepes fokú dózisfüggő megnyúlása hasonló volt a felnőtt populációban észleltekhez. Placebokontrollos gyermekgyógyászati bipoláris mánia indikációban végzett klinikai vizsgálatokban nem jelentettek tónusos-klónusos görcsöket és hipotenziót.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A ziprazidon túladagolására vonatkozó tapasztalatok korlátozottak. A legnagyobb, igazolt, egyszeri bevett ziprazidon-dózis 12 800 mg. Ebben az esetben extrapyramidalis tünetekről és 446 msec-os QTc‑szakaszról számoltak be (ami nem járt kardiológiai következménnyel). Általában a túladagolást követően a leggyakrabban jelentett tünetek az extrapyramidális tünetek, a somnolentia, tremor és a szorongás.

Túladagolás után a lehetséges kábultság, görcsrohamok, feji és nyaki dystonia a hánytatásnál az aspiratio veszélyével járhatnak. A lehetséges arrhythmiák felfedezése érdekében a kardiovaszkuláris monitorozást azonnal el kell kezdeni, beleértve a folyamatos EKG-monitorozást is. A ziprazidonnak nincs specifikus antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antipszichotikumok, indol-származékok.

ATC kód: N05AE04.

Hatásmechanizmus

A ziprazidonnak nagy az affinitása a 2-es típusú dopamin (D₂)-receptorokhoz, és lényegesen nagyobb az affinitása a 2A-típusú szerotonin (5HT_2A)-receptorokhoz. Pozitron emissziós tomográfiával (PET) vizsgálva, egyszeri 40 mg‑os ziprazidon-dózis beadása után 12 órával a receptor blokád a 2A-típusú szerotonin‑receptoron meghaladta a 80%-ot, a D₂-receptoron pedig meghaladta az 50%-ot.

A ziprazidon kölcsönhatásba lép még az 5HT_2C, az 5HT_1D és az 5HT_1A szerotonin-receptorokkal is, és ezeken a helyeken az affinitása ugyanakkora vagy nagyobb, mint a D₂-receptorhoz való affinitása. A ziprazidon mérsékelt affinitást mutat a neuronális szerotonin- és noradrenalin-transzporterekhez. A ziprazidon mérsékelt affinitást mutat a H₍₁₎-hisztamin- és alfa₍₁₎-receptorokhoz. A ziprazidon affinitása az M₍₁₎ muszkarin receptorokhoz elhanyagolható.

A ziprazidon antagonista hatását igazolták mind a 2A-típusú szerotonin- (5HT_2A), mind a 2-es típusú (D₂) dopamin‑receptorokon. Feltételezhető, hogy a terápiás hatás részben ezen antagonista hatások kombinációján keresztül érvényesül. A ziprazidon az 5HT_2C- és az 5HT_1D-receptorokon is hatékony antagonista, potens agonista az 5HT_1A-receptoron és gátolja a noradrenalin és a szerotonin neuronális visszavételét (reuptake).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Schizophrenia

Egy 52 hetes vizsgálatban a ziprazidon hatásosnak bizonyult a kezelésre kezdettől reagáló betegek körében, fenntartotta az elért klinikai javulást a terápia során: nem volt egyértelmű bizonyíték a dózis és az adott válasz kapcsolatára a ziprazidon-csoportok között. Ez a vizsgálat, amiben mind pozitív, mind negatív tünetekkel bíró betegek részt vettek, bizonyította, hogy a ziprazidon pozitív és negatív tünetek esetén egyaránt hatékony.

A testtömeg-növekedés előfordulási gyakorisága, amit rövid távú (4-6 hetes) schizophrenia indikációban végzett vizsgálatok során nemkívánatos hatásként jelentettek, alacsony volt és megegyezett a ziprazidonnal, illetve a placebóval kezelt betegeknél (mindkét esetben 0,4%). Egy 1 éves, placebokontrollos vizsgálatban a medián testtömeg-csökkenés 1‑3 kg volt a ziprazidonnal kezelt betegeknél, míg a placebóval kezelt betegek esetében a testtömeg-csökkenés mediánja 3 kg volt.

Egy kettős vak schizophrenia indikációban végzett összehasonlító vizsgálat során metabolikus paramétereket mértek, beleértve a testtömeget, az éhomi inzulin szintjét, az összkoleszterin- és a triglicerid szinteket, valamint inzulin rezisztencia (IR) indexet. Ziprazidonnal kezelt betegeknél ezen metabolikus paraméterek semmilyen szignifikáns eltérését nem tapasztalták a kiindulási értékekhez képest.

Nagy betegszámú, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálat eredményei

A ziprazidonnal 18 239 beteg bevonásával 1 éves utánkövetéses, obszervációs randomizált, forgalomba hozatalt követő vizsgálatot végeztek, hogy meghatározzák, hogy a ziprazidon QTc‑szakaszra kifejtett hatása együtt jár-e a nem-öngyilkos mortalitás fokozott kockázatával schizophreniában szenvedő betegeknél. A természetes klinikai gyakorlati körülmények között folytatott vizsgálat nem mutatott ki különbséget a nem-öngyilkossági mortalitási arányban (elsődleges végpont) a ziprazidon- és az olanzapin-kezelés között. A vizsgálat nem mutatott különbséget a másodlagos végpontokban, melyek a bármilyen eredetű halálozás, öngyilkossági mortalitás, hirtelen halál okozta mortalitás voltak, bár a ziprazidon csoportban a cardiovascularis mortalitás számszerűen, de nem szignifikánsan magasabb előfordulását figyelték meg. A ziprazidon csoportban a bármilyen okból bekövetkező hospitalizáció magasabb előfordulását figyelték meg.

Bipoláris mánia

A ziprazidon hatásosságát a mánia kezelésében felnőtteknél, két placebokontrollos, kettős vak, 3 hétig tartó vizsgálattal igazolták, amelyek során a ziprazidont placebóval hasonlították össze, valamint egy kettős vak, 12 hétig tartó vizsgálattal, amelyben a ziprazidont haloperidollal és placebóval hasonlították össze. Ezekben a vizsgálatokban kb. 850 olyan beteg vett részt, aki megfelelt a pszichotikus jellemzőkkel vagy anélkül, akut mániás vagy kevert epizódokkal jelentkező, bipoláris I zavar DSM-IV kritériumainak. A pszichotikus jellemzők előfordulása a vizsgálatok megkezdésekor 49,7%-os, 34,7%-os vagy 34,9%-os volt. A hatásosságot a Mánia Értékelő Skála (Mania Rating Scale, MRS) segítségével állapították meg. A Klinikai Összbenyomás – Súlyosság Skáláját (Clinical Global Impression Severity, CGI-S) kiegészítő elsődleges vagy másodlagos hatásossági kulcsváltozóként alkalmazták a vizsgálatok során. A ziprazidon-kezelés (naponta kétszer 40‑80 mg, az átlagos napi dózis 120 mg) statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulást eredményezett mind az MRS-, mind a CGI-S pontokban az utolsó vizitkor (3. hét), mint a placebokezelés. A 12 hetes vizsgálatban a haloperidol-kezelés (átlagos napi dózis 16 mg) az MRS-pontszámok lényegesen nagyobb csökkenését eredményezte, mint a ziprazidon (átlagos napi dózis 121 mg). A ziprazidon és a haloperidol hatásossága összehasonlítható volt azoknak a betegeknek az arányát tekintve, akik a 3. és a 12. hét között továbbra is reagáltak a kezelésre.

Nem végeztek hosszú távú klinikai vizsgálatokat felnőtt betegeknél a mániás/depresszív tünetek kiújulásának megelőzésére alkalmazott ziprazidon hatásosságának tanulmányozására.

Gyermekek és serdülők

A ziprazidon hatásosságát bipoláris I zavarban gyermekkorú betegeknél (10 és 17 év között) egy négyhetes placebokontrollos, fekvő- és járóbetegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban (n=237) értékelték. A betegek megfeleltek a pszichotikus jellemzőkkel vagy anélkül fellépő, akut mániás vagy kevert epizódokkal jelentkező bipoláris I zavar DSM-IV kritériumainak, és a kiindulási Young Mánia Értékelő Skála (Young Mania Rating Scale, Y-MRS) értéke ≥17 volt. Ez a kettős vak, placebokontrollos vizsgálat a flexibilisen adagolt per os alkalmazott ziprazidont (≥45 kg testtömegű betegek esetén napi 80-160 mg két dózisra osztva [naponta kétszer 40-80 mg]; <45 kg testtömegű betegek esetén napi 40-80 mg [naponta kétszer 20-40 mg]) hasonlította össze a placebóval. A ziprazidont az első napon egyszeri 20 mg dózisban adták, majd 1-2 héten keresztül titrálták napi kétszeri adagolással a céltartomány eléréséig, 45 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén napi 120‑160 mg-ig vagy 45 kg-nál kisebb testtömegű beteg esetén napi 60-80 mg-ig. Aszimmetrikus adagolás, azaz a reggeli dózisok 20 vagy 40 mg-mal alacsonyabbak az estieknél, megengedett volt. A ziprazidon hatásosabb volt, mint a placebo a kiindulástól számított 4. héten mért Y‑MRS teljes pontérték megváltoztatásában. Ebben a klinikai vizsgálatban az alkalmazott átlagos napi dózis 45 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén 119 mg, és 45 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek esetén 69 mg volt.

Bipoláris mánia

A ziprazidon biztonságosságát 237 gyermekgyógyászati beteg (10 és 17 év között) bevonásával, többszöri dózist alkalmazó bipoláris mánia indikációban végzett klinikai vizsgálatokban értékelték; összesen 31, bipoláris I zavarban szenvedő gyermekgyógyászati beteg részesült per os ziprazidon‑kezelésben legalább 180 napig.

Egy négyhetes, bipoláris mániában szenvedő gyermekkorú betegeknél (10 és 17 év között) folytatott vizsgálatban nem volt különbség a ziprazidonnal és placebóval kezelt betegeknél a kiindulástól számított átlagos változásban testtömeg, éhgyomri vércukorszint, összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, vagy triglicerid szinteket tekintve.

A bipoláris I zavar kezelésére alkalmazott ziprazidon hatásosságát egy forgalomba hozatalt követő vizsgálatban tanulmányozták olyan gyermekgyógyászati betegeknél (n = 171 [biztonságossági populáció]; n = 168 [ITT populáció]), akik kiinduláskor teljesítették a (mániás vagy kevert) bipoláris I zavar DSM‑5 szerinti követelményeit. A vizsgálatban rugalmasan adagolt per os ziprazidont (napi 80‑160 mg [40-80 mg naponta kétszer) ≥45 kg‑os betegeknél; napi 40‑80 mg [20-40 mg naponta kétszer] <45 kg‑os betegeknél) hasonlítottak össze placebóval egy 4 hetes időszak során. A vizsgálatban igazolták, hogy a ziprazidon felülmúlta a placebót az Y‑MRS összpontszám kiinduláshoz képest a 4. hétig bekövetkezett változása tekintetében. A vizsgálatban nem figyeltek meg számottevő eltéréseket a ziprazidont és a placebót kapó betegeknél a testtömeg, az éhomi vércukorszint, az összkoleszterinszint, az LDL-koleszterinszint vagy a trigliceridszint kiinduláshoz képest bekövetkezett változásának átlagát tekintve.

A ziprazidon hatásosságát és tolerabilitását vizsgáló hosszú távú, kettős vak klinikai vizsgálatokat gyermekeknél és serdülőknél nem végeztek.

Nem végeztek hosszú távú klinikai vizsgálatot gyermekgyógyászati betegeknél a ziprazidonnak a rekurrens mániás/depressziós tünetek prevenciójában mutatott hatásosságának értékelésére.

Schizophrenia

A gyermekgyógyászati betegeknél végzett schizophrenia program egy rövid távú, 6 hetes, placebokontrollos vizsgálat (A1281134) volt, ezt egy 26 hetes nyílt, kiterjesztett vizsgálat (A1281135) követte, amelyet úgy alakítottak ki, hogy a per os ziprazidon (40‑80 mg naponta kétszer, étkezéskor bevéve) hatásosságáról, biztonságosságáról és tolerálhatóságáról szolgáltasson adatokat annak hosszú távú alkalmazása esetén 13–17 éves (a szélső értékeket is beleértve), schizophreniás serdülő alanyoknál. A ziprazidon schizophreniás gyermekgyógyászati betegeknél végzett vizsgálatát a hatásosság hiánya miatt (lásd 4.2 pont) leállították.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Táplálékkal együtt adott, ismételt ziprazidon-dózisok szájon át történő alkalmazását követően a szérum csúcskoncentrációk jellemzően az adagolás után 6‑8 órával alakulnak ki. Étkezés után egy 20 mg-os dózis abszolút biohasznosulása 60%-os. Farmakokinetikai vizsgálatok igazolták, hogy a ziprazidon biohasznosulása táplálék jelenlétében akár 100%-kal is növekedhet. Ezért a ziprazidont ajánlott étkezéskor bevenni.

Eloszlás

Az eloszlási térfogat kb. 1,1 l/ttkg. A szérumban a ziprazidonnak több mint 99%-a fehérjékhez kötődik.

Biotranszformáció és elimináció

A ziprazidon átlagos terminális felezési ideje szájon át történő alkalmazást követően 6,6 óra. A dinamikus egyensúlyi állapot 1‑3 napon belül alakul ki. Az intravénásan adott ziprazidon átlagos clearance-e 5 ml/perc/ttkg. A dózis kb. 20%-a választódik ki a vizeletben, és kb. 66%-a ürül a székletben.

A terápiás dózistartományon belül (naponta 2-szer 40-80 mg étkezés után) a ziprazidon lineáris kinetikát mutat jóllakott betegekben.

Szájon át történő alkalmazás után a ziprazidon nagymértékben metabolizálódik, és csupán kis mennyiség ürül a vizelettel (<1%) vagy széklettel (<4%) változatlan formában. A ziprazidon elsődlegesen három fő metabolikus úton távozik, melyek négy fő keringő metabolitot eredményeznek, a benzizotiazol-piperazin-(BITP)-szulfoxidot, a BITP-szulfont, a ziprazidon‑szulfoxidot és az S‑metil‑dihidroziprazidont. A szérumban található összes ziprazidon‑eredetű anyag mintegy 44%-át a változatlan formájú ziprazidon teszi ki.

A ziprazidon elsősorban két anyagcsereúton metabolizálódik: redukcióval és metilációval S-metil-dihidro-ziprazidon keletkezik (ez teszi ki a metabolizmus kb. kétharmadát), valamint a fennmaradó egyharmadot képviselő oxidatív metabolizmussal. Emberi májszövet szubcelluláris frakcióján elvégzett, in vitro vizsgálatok szerint, az S-metil-dihidro-ziprazidon két lépésben keletkezik. Ezek a vizsgálatok amellett szólnak, hogy az első lépés döntően a glutation általi kémiai redukció, valamint az aldehid-oxidáz általi enzimatikus redukció. A második lépés a metiláció a tiol-metiltranszferáz által. In vitro vizsgálatok szerint, a CYP3A4 a fő citokróm P450 enzim, amely a ziprazidon oxidatív metabolizmusát katalizálja – a CYP1A2 lehetséges, csekély közreműködésével.

In vitro vizsgálva a ziprazidon, az S-metil-dihidroziprazidon és a ziprazidon-szulfoxid olyan tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek előre jelezhetnek egy QTc prolongáló hatást. Az S‑metil‑dihidroziprazidon egy, a CYP3A4 által katalizált metabolizmus kismértékű közreműködésével főként biliáris excretióval ürül a székletbe. A ziprazidon-szulfoxid renális excretióval és a CYP3A4 által katalizált másodlagos metabolizmussal ürül.

Különleges betegcsoportok:

Betegek farmakokinetikai szűrésével nem mutattak ki semmilyen jelentős farmakokinetikai különbséget dohányzók és nem dohányzók között.

A ziprazidon farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbségeket a kor és a nem tekintetében. 10 és 17 év közötti gyermekgyógyászati betegeknél a testtömegre történő korrigálások elvégzése után a ziprazidon farmakokinetikája hasonló volt a felnőtteknél észleltekhez.

Alátámasztva azt a tényt, hogy a renális clearance nagyon csekély mértékben járul hozzá a ziprazidon teljes clearance-éhez, a különböző fokú vesefunkcióval rendelkező betegeknek történő beadást követően nem észlelték a ziprazidon-expozíció progresszív növekedését. Enyhe (kreatinin-clearance 30‑60 ml/perc), közepesen súlyos (kreatinin-clearance 10‑29 ml/perc) és súlyos (dialízist igénylő) vesekárosodásban a ziprazidon expozíció az egészséges alanyokra (kreatinin-clearance >70 ml/perc) jellemző érték sorrendben 146%‑a, 87%-a, illetve 75%-a volt, napi kétszer 20 mg ziprazidon 7 napig tartó, szájon át történő alkalmazását követően. Nem ismert, hogy ezeknél a betegeknél megnövekedik‑e a metabolitok szérumkoncentrációja.

Cirrhosis okozta enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban (Child Pugh A vagy B) a szájon át történő adagolást követően a szérumkoncentrációk 30%-kal magasabbak és a terminális felezési idő mintegy 2 órával hosszabb volt, mint egészséges egyéneknél. A májkárosodásnak a metabolitok szérumkoncentrációjára gyakorolt hatása nem ismert.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok eredményei nem igazoltak teratogén hatást. A fertilitásra kifejtett nemkívánatos hatást és az utódok testtömeg csökkenését tapasztalták anyai toxicitást, mint például csökkent testtömeg-növekedést okozó dózisoknál. A fokozott perinatális mortalitás és az utódok funkcionális fejlődésének késése fordult elő a humán terápiás dózisoknál kialakuló maximális koncentrációhoz hasonló extrapolált anyai plazmakoncentrációknál.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulamag:

laktóz-monohidrát

hidegenduzzadó kukoricakeményítő

povidon K-25

magnézium-sztearát

Kapszulahéj:

titán-dioxid (E171)

zselatin

indigókármin (E132)

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 és 100 db kemény kapszula PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Ypsila 20 mg kemény kapszula	OGYI-T-20743/01	30×
	OGYI-T-20743/02	60×
Ypsila 40 mg kemény kapszula	OGYI-T-20743/03	30×
	OGYI-T-20743/04	60×
Ypsila 60 mg kemény kapszula	OGYI-T-20743/05	30×
	OGYI-T-20743/06	60×
Ypsila 80 mg kemény kapszula	OGYI-T-20743/07	30×
	OGYI-T-20743/08	60×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. február 6.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. szeptember 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. július 21.