1. A GYÓGYSZER NEVE

Zaldiar 37,5 mg/325 mg pezsgőtabletta.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

37,5 mg tramadol-hidrokloridot és 325 mg paracetamolt tartalmaz pezsgőtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Egy pezsgőtabletta 7,8 mmol (vagy 179,4 mg) nátriumot tartalmaz (vízmentes nátrium-citrát, nátrium‑hidrogén-karbonát és szacharin-nátrium formájában).

Egy pezsgőtabletta 0,4 mg „sunset yellow” festékanyagot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Pezsgőtabletta.

Csaknem fehér vagy enyhén rózsaszín, színes pettyes, kerek, lapos, metszett élű pezsgőtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Zaldiar pezsgőtabletta a mérsékelttől súlyosig terjedő fájdalom tüneti kezelésére javallt.

A Zaldiar használatát olyan betegekre kell korlátozni, akiknél a mérsékelttől súlyosig terjedő fájdalom a kezelőorvos szerint a tramadol-hidroklorid és a paracetamol kombinációját igényli (lásd az 5.1 pontot is).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Zaldiar használatát olyan betegekre kell korlátozni, akiknél a mérsékelttől súlyosig terjedő fájdalom kezelésére a kezelőorvos szerint a tramadol-hidroklorid és a paracetamol kombinációjára van szükség.

Az adagot a fájdalom intenzitása és az egyes betegek egyéni érzékenysége szerint kell beállítani. Általában a fájdalomcsillapítás szempontjából legkisebb hatékony adagot kell kiválasztani. A maximális adag nem haladhatja meg a napi 8 tablettát (amely 300 mg tramadollal és 2600 mg paracetamollal egyenértékű).

Az adagolási intervallum nem lehet hat óránál rövidebb.

Felnőttek és serdülők (12 évesek és idősebbek)

Kezdő adagként két Zaldiar pezsgőtabletta ajánlott (amely 75 mg tramadol-hidrokloriddal és 650 mg paracetamollal egyenértékű). Szükség szerint további adagok is bevehetők, de a maximális adag nem haladhatja meg a napi 8 pezsgőtablettát (amely 300 mg tramadol-hidrokloriddal és 2600 mg paracetamollal egyenértékű).

Az adagolási intervallum nem lehet hat óránál rövidebb.

A Zaldiar semmilyen körülmények között sem alkalmazható a feltétlenül szükségesnél hosszabb ideig (lásd még a 4.4 pontot is). Ha a betegség jellege és súlyossága miatt a Zaldiar ismételt alkalmazása vagy hosszú távú kezelés szükséges, akkor gondos, rendszeres monitorozást kell végezni (lehetőleg szüneteket tartva a kezelés során) annak eldöntése érdekében, hogy szükséges-e folytatni a kezelést.

Gyermekek

12 év alatti gyermekeknél még nem állapították meg a Zaldiar alkalmazásának hatékonyságát és biztonságosságát. Ezért ebben a populációban a kezelés nem ajánlott.

Idős kor

Klinikailag manifesztálódó máj- vagy veseelégtelenségben nem szenvedő idős betegeknél (75 éves korig) általában nincs szükség adagmódosításra. 75 év felett idős betegeknél az elimináció elhúzódhat. Ezért az adagolási intervallumot szükség esetén növelni kell a betegek igényei szerint.

Veseelégtelenség / dialízis

Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a tramadol eliminációja késleltetett. Ilyen esetben az adagolási intervallumok a beteg igényei szerint történő növelését gondosan mérlegelni kell.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél a tramadol eliminációja késleltetett. Ilyen esetben az adagolási intervallumok a beteg igényei szerint történő növelését gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 pont). A paracetamol jelenléte miatt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Zaldiar nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A pezsgőtablettát egy pohár ivóvízben feloldva kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival, „sunset yellow”‑val, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység,

• akut mérgezés alkohollal, altatószerekkel, centrálisan ható fájdalomcsillapítókkal, opioidokkal vagy pszichotróp gyógyszerekkel,

• a Zaldiar nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akik monoamin-oxidáz (MAO)‑gátlókat kapnak, illetve a kezelés felfüggesztését követő két héten belül (lásd 4.5 pont),

• súlyos májkárosodás,

• kezeléssel nem megfelelően kontrollált epilepszia (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések:

• Felnőtteknél és 12 éves, illetve annál idősebb serdülőknél.

A Zaldiar maximális adagját – 8 tabletta – nem szabad túllépni. A véletlen túladagolás elkerülése érdekében a betegeket utasítani kell, hogy ne lépjék túl az ajánlott adagot, és orvosi tanács nélkül egyidejűleg ne használjanak más paracetamolt (beleértve a recept nélkül kapható gyógyszereket is) vagy tramadol-hidrokloridot tartalmazó gyógyszert.

• Súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance <10 ml/perc) a Zaldiar nem ajánlott.

• Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Zaldiar nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).

A paracetamol túladagolásának kockázata nagyobb a nem cirrhoticus alkoholos májbetegségben szenvedő betegeknél. Mérsékelt májkárosodás esetében gondosan mérlegelendő az adagolási intervallum növelése.

• Súlyos légzési elégtelenségben a Zaldiar nem ajánlott.

• Opioidfüggő betegeknél a tramadol-hidroklorid nem alkalmas helyettesítő szernek. Bár a tramadol-hidroklorid opioid-agonista, a morfin-megvonás tüneteit nem képes visszaszorítani.

• Görcsrohamokra hajlamos betegeknél vagy a görcsküszöböt csökkentő egyéb gyógyszereket, különösen szelektív szerotonin-visszavétel gátlókat, triciklikus antidepresszánsokat, antipszichotikumokat, centrálisan ható fájdalomcsillapítókat vagy helyi érzéstelenítőket kapó betegeknél tramadol-hidroklorid-kezelés mellett beszámoltak görcsrohamokról. Kezeléssel kontrollált epilepsziában szenvedő betegeket vagy görcsrohamokra hajlamos betegeket csak akkor szabad Zaldiarral kezelni, ha kényszerítő körülmények állnak fenn. Görcsrohamokról számoltak be azoknál a betegeknél, akik a tramadol-hidrokloridot az ajánlott adagban kapták. Ennek kockázata nagyobb lehet, ha a tramadol-hidroklorid adagjai meghaladják az ajánlott felső dózishatárt.

• Opioid agonisták-antagonisták (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szedatív hatású gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy hasonló hatóanyagok együttes alkalmazásával járó kockázat

A Zaldiar szedatív hatású gyógyszerekkel, például benzodiazepinekkel vagy hasonló hatóanyagokkal, történő együttes alkalmazása szedációt, légzésdepressziót, kómát válthat ki, illetve halált is okozhat. Mindezen kockázatok miatt e szedatív hatású gyógyszereknek a Zaldiar‑ral történő együttes rendelését kizárólag azon betegeknél szabad alkalmazni, akik esetében nincs más kezelési lehetőség. Ha a Zaldiar‑t szedatív hatású gyógyszerekkel együtt alkalmazza, akkor mérlegelni kell az egyik vagy mindkét gyógyszer adagjának csökkentését és az együttes kezelés időtartamát a lehető legrövidebbre kell korlátozni.

A betegeknél szorosan nyomon kell követni a légzésdepresszió és a szedáció jeleit és tüneteit. Ezzel kapcsolatban fokozottan ajánlott a betegek és gondozójuk tájékoztatása annak érdekében, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont).

Tolerancia és fizikai és/vagy pszichés függőség már terápiás dózisok mellett is kialakulhat. A fájdalomcsillapító kezelés klinikai szükségességét rendszeresen értékelni kell (lásd 4.2 pont). Opioidfüggő betegeknél és olyan betegeknél, akik kórtörténetében gyógyszer-abúzus vagy dependencia szerepel csak rövid időtartamú kezelés alkalmazható orvosi felügyelet mellett. A Zaldiar csak óvatosan alkalmazható koponyasérült betegeknél, görcsrohamokkal járó kórképekre hajlamos betegeknél, epeúti betegségekben, sokkos állapotban, ismeretlen eredetű tudatzavar esetében, a légzőközpontot vagy a légzésfunkciót érintő problémák esetében, vagy koponyaűri nyomásfokozódás esetében.

A paracetamol túladagolása egyes betegeknél májtoxicitást okozhat.

Az opioid-megvonás tüneteihez hasonló megvonási tünetek már terápiás dózisok mellett és rövid időtartamú kezelés után is kialakulhatnak (lásd 4.8 pont). A megvonási tünetek az adag fokozatos csökkentésével elkerülhetők, különösen hosszú időtartamú kezelés után. Ritkán beszámoltak függőség és abúzus kialakulásáról (lásd 4.8 pont).

Egy vizsgálatban arról számoltak be, hogy általános érzéstelenítés során tramadol-hidroklorid alkalmazása enfluránnal és dinitrogén-oxiddal együtt fokozta az intraoperatív emlékezést. Amíg további információk nem állnak rendelkezésre, a tramadol-hidroklorid alkalmazása nem mély (felületes) altatásban kerülendő.

A Sunset yellow (E110) színezőanyag allergiás reakciókat okozhat.

Ez a gyógyszer 179,4 mg nátriumot tartalmaz pezsgőtablettánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi nátriumbevitel 9,1%‑ának.

A készítmény maximális napi adagja (8 pezsgőtabletta) megfelel a WHO által ajánlott maximális napi nátriumbevitel 73%‑ának.

A Zaldiar nátriumtartalma magas. Ezt alacsony sótartalmú diéta esetén figyelembe kell venni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Ellenjavallt az egyidejű alkalmazás:

• Nem-szelektív MAO‑gátlók

Szerotoninerg szindróma kockázata: hasmenés, tachycardia, hyperhidrosis, remegés, zavart tudatállapot, amely akár kómáig súlyosbodhat.

• Szelektív MAO‑A‑gátlók

Extrapoláció a nem‑szelektív MAO‑gátlók alapján

Szerotoninerg szindróma kockázata: hasmenés, tachycardia, hyperhidrosis, remegés, zavart tudatállapot, amely akár kómáig súlyosbodhat.

• Szelektív MAO‑B‑gátlók

Szerotoninerg szindrómára emlékeztető központi izgalmi tünetek: hasmenés, tachycardia, hyperhidrosis, remegés, zavart tudatállapot, amely akár kómáig súlyosbodhat.

Közelmúltbeli MAO‑gátlóval végzett kezelés esetében a tramadol-hidroklorid-kezelés megkezdésével két hetet várni kell.

Nem ajánlott az egyidejű alkalmazás:

• Alkohol

Az alkohol fokozza az opioid fájdalomcsillapítók szedatív hatását.

Az éberségre gyakorolt hatás miatt a gépjárművezetés és gépkezelés veszélyes lehet.

Kerülni kell az alkoholos italok és alkoholtartalmú gyógyszerek fogyasztását.

• Karbamazepin és egyéb enziminduktorok

A tramadol plazmaszintjének csökkenése miatt csökkenhet a hatásosság és a hatás időtartama.

• Opioid agonisták-antagonisták (buprenorfin, nalbufin, pentazocin)

A receptorokon kifejtett kompetitív blokkoló hatás miatt csökkenhet a fájdalomcsillapító hatás, ami megvonási tünetek kockázatával jár.

Fokozott körültekintést igénylő egyidejű alkalmazás:

• A tramadol görcsrohamokat válthat ki, és növelheti a szelektív szerotonin visszavétel-gátlók (SSRI‑k), szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlók (SNRI‑k), triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok és egyéb görcsküszöb-csökkentő gyógyszerek (úgymint bupropion, mirtazapin, tetrahidrokannabinol) görcskeltő potenciálját.

• A tramadol és szerotonerg gyógyszerek együttadása, úgymint a szelektív szerotonin visszavétel‑gátlók (SSRI‑k), szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlók (SNRI‑k), MAO‑gátlók (lásd 4.3 pont), triciklusos antidepresszánsok és a mirtazapin, szerotonin-toxicitást okozhat. A szerotonin-szindróma az alábbi tünetek kialakulásakor valószínű:

• spontán klónus

• izgatottsággal vagy bőséges verejtékezéssel járó kiváltható vagy okuláris klónus

• tremor és hiperreflexia

• fokozott izomtónus, 38 °C‑nál magasabb testhőmérséklet és kiváltható vagy okuláris klónus

A szerotonerg gyógyszerek elhagyása általában gyors javulást eredményez. A kezelés a tünetek jellegétől és súlyosságától függ.

• Egyéb opioid-származékok (beleértve a köhögéscsillapítókat és a szubsztitúciós kezeléseket), benzodiazepinek és barbiturátok.

Légzésdepresszió fokozott kockázata, amely túladagolás esetén halálos is lehet.

• Egyéb központi idegrendszeri depresszánsok, mint pl. egyéb opioid-származékok (beleértve a köhögéscsillapítókat és a szubsztitúciós kezeléseket), barbiturátok, benzodiazepinek, egyéb szorongásoldók, altatók, szedatív hatású antidepresszánsok, szedatív hatású antihisztaminok, neuroleptikumok, centrálisan ható vérnyomáscsökkentők, talidomid és baklofén.

Ezek a gyógyszerek fokozhatják a központi idegrendszeri depressziót. Az éberségre gyakorolt hatás miatt a gépjárművezetés és gépkezelés veszélyes lehet.

• Szedatív hatású gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy hasonló hatóanyagok:

Az opioidok és szedatív hatású gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy hasonló hatóanyagok együttes alkalmazása az additív központi idegrendszeri depresszáns hatás miatt növeli a szedáció, a légzésdepresszió, a kóma, illetve a haláleset kockázatát. A Zaldiar adagját és a kombinációs alkalmazás időtartamát csökkenteni kell (lásd 4.4 pont).

• Az orvosilag szükséges módon és mértékben a protrombin-időt időszakosan értékelni kell, amikor a Zaldiart warfarin-szerű vegyületekkel egyidejűleg alkalmazzák, mivel INR‑emelkedésről számoltak be.

• Korlátozott számú vizsgálatban az ondanszetron nevű 5‑HT3 antagonista hányáscsillapító szer pre‑ vagy posztoperatív alkalmazása növelte a tramadol-hidroklorid-igényt posztoperatív fájdalomban szenvedő betegeknél.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Mivel a Zaldiar egy tramadol-hidrokloridot tartalmazó állandó hatóanyag-kombináció, ezért terhesség alatt nem alkalmazható.

• Paracetamolra vonatkozó adatok:

Emberi terhességben végzett epidemiológiai vizsgálatokban az ajánlott adagokban alkalmazott paracetamol nem okozott káros hatásokat.

• Tramadol-hidrokloridra vonatkozó adatok:

A tramadol-hidroklorid terhességben nem alkalmazható, mivel nem áll rendelkezésre elegendő adat a tramadol-hidroklorid biztonságosságának értékeléséhez terhes nőknél. Szülés előtt vagy alatt alkalmazva a tramadol-hidroklorid nem befolyásolja a méhizomzat összehúzódási képességét. Újszülötteknél a tramadol-hidroklorid módosíthatja a légzésszámot, ami klinikailag általában nem jelentős. Terhesség alatti tartós kezelés az újszülöttnél születés után megvonási tüneteket okozhat, a hozzászokás következményeként.

Szoptatás

Mivel a Zaldiar egy tramadol-hidrokloridot tartalmazó állandó hatóanyag-kombináció, ezért szoptatás alatt nem alkalmazható.

• Paracetamolra vonatkozó adatok:

A paracetamol kiválasztódik az anyatejbe, de klinikailag nem jelentős mennyiségben. A rendelkezésre álló publikált adatok nem kontraindikálják a szoptatást a csak paracetamolt tartalmazó, egyetlen hatóanyagú gyógyszereket szedő nőknél.

• Tramadol-hidrokloridra vonatkozó adatok:

A tramadol anyai dózisának körülbelül 0,1%‑a jut be az anyatejbe. Közvetlenül a születés utáni időszakban szájon át alkalmazott, 400 mg‑os napi anyai dózis esetében a szoptatással táplált csecsemő által elfogyasztott tramadol átlagos mennyisége az anya testtömegére beállított dózis 3%‑ának felel meg. Ezért a szoptatás alatt nem szabad tramadolt szedni, vagy a tramadol-kezelés időtartama alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Egyetlen tramadol adag bevétele esetén általában nem szükséges abbahagyni a szoptatást.

Termékenység

A forgalomba hozatal után szerzett tapasztalatok nem utalnak a tramadol termékenységet befolyásoló hatására. Az állatkísérletek során a tramadol nem volta hatással a termékenységre. Tramadol és paracetamol kombinációjával nem végeztek vizsgálatokat a termékenységre vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A tramadol-hidroklorid álmosságot vagy szédülést okozhat, amelyet alkohol vagy más központi idegrendszeri depresszánsok fokozhatnak. Ha a beteg úgy érzi, hogy ilyen mellékhatások alakultak ki nála, akkor nem szabad gépjárművet vezetnie vagy gépeket kezelnie.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A paracetamol/tramadol-hidroklorid kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban közölt nemkívánatos hatások a hányinger, szédülés és aluszékonyság voltak, amelyeket a betegeknek több mint 10%‑ánál észleltek.

Gyakorisági kategóriák:

nagyon gyakori ( 1/10);

gyakori ( 1/100‑ < 1/10);

nem gyakori ( 1/1 000 ‑ < 1/100);

ritka ( 1/10 000 ‑ < 1/1 000);

nagyon ritka (< 1/10 000, beleértve az izolált eseteket);

nem ismert gyakoriságú (azaz a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:

• Nem gyakori: palpitatio, arrhythmia, tachycardia,

Szembetegségek és szemészeti tünetek:

• Ritka: homályos látás, miosis, mydriasis

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei:

• Nem gyakori: tinnitus

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

• Nagyon gyakori: hányinger

• Gyakori: hányás, székrekedés, szájszárazság, hasmenés, hasi fájdalom, emésztési zavar, flatulencia

• Nem gyakori: nyelészavar, melaena

Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

• Nem gyakori: hidegrázás, mellkasi fájdalom

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:

• Nem gyakori: a transzaminázok szintjének emelkedése

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:

• Nem ismert: hypoglykaemia

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

• Nagyon gyakori: aluszékonyság, szédülés

• Gyakori: fejfájás, remegés

• Nem gyakori: akaratlan izomösszehúzódások, paraesthesia, amnesia

• Ritka: görcsrohamok, ataxia, syncope, beszédzavar

Pszichiátriai kórképek:

• Gyakori: zavart tudatállapot, hangulatváltozás, szorongás, idegesség, eufórikus hangulat, alvászavarok

• Nem gyakori: depresszió, hallucinációk, rémálmok, amnézia

• Ritka: delírium, gyógyszerfüggőség

Forgalomba hozatalt követő tapasztalat:

• Nagyon ritka: abúzus

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:

• Nem gyakori: albuminuria, vizeletürítési zavarok (dysuria, vizeletretenció),

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

• Nem gyakori: dyspnoe

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

• Gyakori: hyperhidrosis, viszketés

• Nem gyakori: bőrreakciók (pl. bőrkiütés, csalánkiütés)

Érbetegségek és tünetek:

• Nem gyakori: hypertonia, hőhullámok

Az alábbi nemkívánatos hatásokat klinikai vizsgálatok során nem észlelték, de nem zárható ki előfordulásuk, mivel ismert tény, hogy összefüggnek a tramadol-hidroklorid vagy a paracetamol alkalmazásával:

Tramadol-hidroklorid

• Orthostaticus hypotonia, bradycardia, collapsus.

• A tramadol-hidroklorid forgalomba hozatalt követő felügyelete során ritka esetekben a warfarin hatásának módosulását észlelték, beleértve a protrombin-idő megnyúlását is.

• Ritka esetek (≥1/10 000 ‑ <1/1000): allergiás reakciók légzőszervi tünetekkel (pl. dyspnoe, bronchospasmus, zihálás, angioneurotikus oedema) és anafilaxiás reakció.

• Ritka esetek (≥1/10 000 ‑ <1/1000): étvágyváltozás, motoros gyengeség, és légzésdepresszió.

• A tramadol-hidroklorid alkalmazása után felléphetnek pszichés tünetek, amelyeknek intenzitása és jellege egyénileg változhat (a személyiségtől és a kezelés időtartamától függően). Ezek az alábbiak lehetnek: hangulatváltozás (általában eufórikus hangulat, alkalmanként nyugtalansággal társuló nyomott hangulat), az aktivitás változása (általában csökkenés, alkalmanként fokozódás), és a kognitív és szenzoros képesség megváltozása (pl. döntéshozatali viselkedés, érzékelési zavarok).

• Beszámoltak az asthma súlyosbodásáról, de a gyógyszerrel való ok-okozati összefüggést nem sikerült megállapítani.

• Az opioid-megvonás során fellépő tünetekhez hasonló alábbi gyógyszermegvonási szindróma léphet fel: izgatottság, szorongás, idegesség, álmatlanság, hyperkinesis, tremor és gyomor-bélrendszeri tünetek. Az alábbi egyéb tüneteket észlelték igen ritkán a tramadol-hidroklorid hirtelen megvonása után: pánikrohamok, súlyos szorongás, hallucinációk, paraesthesia, tinnitus és szokatlan központi idegrendszeri tünetek.

Paracetamol

• A paracetamol nemkívánatos hatásai ritkák, de felléphet túlérzékenység, beleértve bőrkiütést is. Beszámoltak vérkép-elváltozásokról, beleértve a thrombocytopeniát és agranulocytosist, de ezek nem feltétlenül álltak ok-okozati összefüggésben a paracetamollal.

• Több jelentés is utal arra, hogy a paracetamol hypoprothrombinaemiát okozhat, ha warfarin-szerű vegyületekkel egyidejűleg alkalmazzák. Más vizsgálatokban a protrombin-idő nem változott.

• Nagyon ritkán súlyos bőrreakciókról számoltak be.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

A Zaldiar egy állandó hatóanyag-kombinációjú gyógyszer. Túladagolás esetén a tünetek a tramadol‑hidroklorid, a paracetamol vagy mindkét hatóanyag toxicitási jeleit és tüneteit foglalhatják magukba.

A tramadol-hidroklorid-túladagolás tünetei:

Elvben a tramadol-hidroklorid-mérgezést követően az egyéb centrálisan ható fájdalomcsillapítók (opioidok) túladagolási tüneteihez hasonló tünetek várhatók. Ezek konkrétan az alábbiak: pupillaszűkület, hányás, a cardiovascularis rendszer összeomlása, eszméletvesztés, akár kómáig súlyosbodó forma, görcsrohamok, és légzésleállásig terjedő légzésdepresszió.

A paracetamol-túladagolás tünetei:

A túladagolás különösen aggályos kisgyermekeknél. A paracetamol-túladagolás tünetei az első 24 órában az alábbiak: sápadtság, hányinger, hányás, étvágytalanság és hasi fájdalom. Lehetséges, hogy a májkárosodás csak a gyógyszer bevétele után 12‑48 órával válik nyilvánvalóvá. A glükóz‑anyagcsere kóros változásai és metabolikus acidózis léphetnek fel. Súlyos mérgezésnél a májelégtelenség encephalopathiáig, kómáig és halálig progrediálhat. Acut tubularis necrosissal járó akut veseelégtelenség alakulhat ki, még súlyos májkárosodás hiányában is. Beszámoltak szívritmuszavarokról és pancreatitisről is.

Májkárosodás alakulhat ki olyan felnőtteknél, akik 7,5‑10 g vagy ennél több paracetamolt vettek be. Úgy vélik, hogy egy toxikus metabolit (amelyet általában kellőképpen detoxikál a glutation, amikor a paracetamol normál adagjait veszik be) túl nagy mennyiségekben irreverzibilisen kötődik a májszövethez.

Sürgősségi ellátás:

• Azonnali beszállítás egy specializált egységbe.

• A légzési és keringési funkciók fenntartása.

• A kezelés megkezdése előtt, a túladagolás után a lehető legrövidebb időn belül vérmintát kell venni a paracetamol és a tramadol plazmakoncentrációinak mérésére és a májtesztek elvégzésére.

• A májteszteket a túladagolás után azonnal el kell végezni, és 24 óránként meg kell ismételni.

Általában megfigyelhető a májenzimszintek (ASAT, ALAT) emelkedése, amely egy-két hét múlva normalizálódik.

• A gyomrot ki kell üríteni hánytatással (ha a beteg eszméletén van) vagy gyomormosással.

• Támogató intézkedéseket kell végezni, mint pl. átjárható légutak biztosítása és a cardiovascularis funkció fenntartása; a légzésdepresszió visszafordítására naloxont kell adni; a görcsrohamok diazepámmal visszaszoríthatók.

• A tramadol-hidroklorid csak minimális mértékben távolítható el a szérumból hemodialízissel vagy hemofiltrációval. Ezért akut Zaldiar-mérgezés kezelésekor a detoxikálásra nem alkalmas önmagában a hemodialízis vagy a hemofiltráció.

A paracetamol-túladagolás ellátásában elengedhetetlenül fontos az azonnali kezelés. A jelentős korai tünetek hiánya ellenére a betegeket sürgősen kórházba kell utalni azonnali orvosi ellátásra, és gyomormosást kell végezni minden olyan felnőttnél vagy serdülőnél, aki a megelőző 4 órában kb. 7,5 g vagy ennél több paracetamolt vett be, ill. minden olyan gyermeknél, aki a megelőző 4 órában 150 mg/ttkg paracetamolt vett be. A paracetamol koncentrációit a vérben a túladagolás után több mint 4 órával kell megmérni ahhoz, hogy megállapíthassák a májkárosodás kialakulásának kockázatát (a paracetamol-túladagolási nomogram segítségével). Szükség lehet orális metionin vagy intravénás N‑acetilcisztein alkalmazására, amelyek a túladagolás után legalább 48 óráig előnyös hatásúak lehetnek. Intravénás N‑acetilcisztein alkalmazása akkor a legelőnyösebb, ha a túladagolás után 8 órán belül adják be. Az N‑acetilciszteint azonban még akkor is be kell adni, ha a túladagolás óta több mint 8 óra telt el, és a teljes N‑acetilcisztein terápiát el kell végezni. Az N‑acetilcisztein kezelést azonnal el kell kezdeni, ha jelentős túladagolásra van gyanú. Az általános támogató intézkedések feltételeinek rendelkezésre kell állniuk.

Függetlenül attól, hogy a beszámoló szerint mennyi paracetamolt vett be a beteg, a paracetamol ellenanyagát, az N‑acetilciszteint orálisan vagy intravénásan a lehető legrövidebb időn belül, lehetőleg a túladagolást követő 8 órán belül be kell adni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Opioidok kombinációja nem-opioid analgetikumokkal, tramadol és paracetamol, ATC kód: N02AJ13

Fájdalomcsillapítók

A tramadol a központi idegrendszerre ható opioid fájdalomcsillapító. A µ, δ és κ opioid receptorokon ható nem szelektív, tiszta agonista, és a μ receptorhoz van nagyobb affinitása. Fájdalomcsillapító hatásához hozzájárul még a noradrenalin idegsejtekbe történő visszavételének gátlása és a szerotonin-felszabadulás fokozása is. A tramadol köhögéscsillapító hatással is rendelkezik. A morfinnal ellentétben a tramadol fájdalomcsillapító adagjai széles tartományban nem fejtenek ki légzésdepresszív hatást, és a gyomor-bélrendszer mozgásképességét sem befolyásolják. A szív-érrendszerre általában csekély hatásokat fejt ki. A tramadol hatáserőssége a kutatók szerint a morfinénak 1/10‑1/6-a.

A paracetamol fájdalomcsillapító hatásának pontos mechanizmusa nem ismert, és centrális és perifériás hatások is szerepet játszhatnak benne.

A Zaldiar a WHO „fájdalomlétrán” a II. lépcsőbe tartozó fájdalomcsillapító, és az orvosnak ennek megfelelően kell alkalmaznia.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A tramadol-hidrokloridot racém formában alkalmazzák, és a tramadol és M1 metabolitjának [-] és [+] formái kimutathatók a vérben. Bár az alkalmazás után a tramadol gyorsan felszívódik, felszívódása lassúbb (és felezési ideje hosszabb), mint a paracetamolé.

Egy tramadol-hidroklorid/paracetamol (37,5 mg/325 mg) pezsgőtabletta egyszeri orális alkalmazása után a közepes plazma-csúcskoncentrációk – 94,1 ng/ml a racém tramadol, ill. 4,0 mikrogramm/ml a paracetamol esetében – 1,1 óra (racém tramadol), ill. 0,5 óra (paracetamol) múlva alakulnak ki. A közepes terminális fázis-felezési idő (t_1/2) a racém tramadol esetében 5,7 óra, a paracetamol esetében pedig 2,8 óra.

Egészséges önkénteseknél a Zaldiar egyszeri és ismételt orális alkalmazása után végzett farmakokinetikai vizsgálatok során semmilyen klinikailag jelentős változást nem észleltek az egyes hatóanyagok kinetikai paramétereiben az önmagukban alkalmazott hatóanyagok paramétereihez viszonyítva.

Felszívódás:

Orális alkalmazás után a racém tramadol-hidroklorid gyorsan és csaknem teljes mértékben felszívódik. Egyszeri 100 mg-os adag közepes abszolút biohasznosulása kb. 75%. Ismételt alkalmazás után a biohasznosulás növekszik, és kb. 90%‑ot ér el.

A Zaldiar alkalmazása után a paracetamol orális felszívódása gyors és csaknem teljes mértékű, és főként a vékonybélben történik. A paracetamol plazma-csúcskoncentrációi egy óra múlva alakulnak ki, és a tramadol-hidroklorid egyidejű alkalmazása nem módosítja azokat.

A Zaldiar orális alkalmazása táplálékkal együtt nem befolyásolja jelentősen sem a tramadol, sem a paracetamol plazma-csúcskoncentrációit vagy felszívódásának mértékét, ezért a Zaldiar az étkezési időktől függetlenül szedhető.

Eloszlás:

A tramadol szöveti affinitása nagy (V_d,=203  40 l). Kb. 20%‑ban kötődik plazmafehérjékhez.

Úgy tűnik, hogy a paracetamol széles körben megoszlik a szervezet legtöbb szövetébe, kivéve a zsírszövetet. Látszólagos megoszlási térfogata kb. 0,9 l/ttkg. A paracetamol relatíve kis mennyiségben (~20%) kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció:

Orális alkalmazás után a tramadol nagymértékben metabolizálódik. Az adagnak kb.30%‑a ürül a vizelettel változatlan formában, míg az adag 60%-a metabolitok formájában ürül.

A tramadol O‑demetiláció útján metabolizálódik (ezt a CYP2D6 enzim katalizálja) az M1 metabolittá, és N‑demetiláció útján (ezt a CYP3A katalizálja) az M2 metabolittá. Az M1 tovább metabolizálódik N‑demetiláció és glükuronsavval való konjugáció útján. Az M1 eliminációs felezési ideje a plazmában 7 óra. Az M1 metabolitnak fájdalomcsillapító tulajdonságai vannak, és hatása erősebb, mint az alapvegyületé. Az M1 plazmakoncentrációi a tramadoléinál többször alacsonyabbak, és nem valószínű, hogy ismételt adagolás mellett változna az M1 hozzájárulása a klinikai hatáshoz.

A paracetamol elsősorban a májban metabolizálódik, két fő hepatikus útvonalon: glükuronidálással és szulfatálással. Az utóbbi útvonal gyorsan telítődhet a terápiás adagoknál nagyobb adagok mellett. Egy kis hányadot (4% alatt) a citokróm P450 metabolizál egy aktív intermedierré (az N‑acetil-benzokinoneiminné), amelyet normál alkalmazási körülmények között a redukált glutation gyorsan detoxikál, és amely ciszteinnel és merkaptursavval való konjugáció után a vizelettel ürül. Nagymértékű túladagolás során azonban ezen metabolit mennyisége növekszik.

Elimináció:

A tramadol és metabolitjai főként a vesén át ürülnek. A paracetamol felezési ideje felnőtteknél kb. 2‑3 óra. Gyermekeknél rövidebb, újszülötteknél és cirrhosisos betegeknél pedig valamivel hosszabb. A paracetamol főként glükuro- és szulfo-konjugált származékok dózisfüggő képződése útján eliminálódik. A paracetamolnak kevesebb mint 9%‑a ürül változatlan formában a vizelettel. Veseelégtelenségben mindkét vegyület felezési ideje megnyúlik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az állandó kombinációval (tramadol-hidroklorid és paracetamol) még nem történtek preklinikai vizsgálatok a kombináció karcinogén vagy mutagén hatásainak vagy a fertilitásra kifejtett hatásainak értékelésére.

A tramadol-hidroklorid/paracetamol kombinációval orálisan kezelt patkányok utódainál nem észleltek a gyógyszernek tulajdonítható teratogén hatást.

A tramadol-hidroklorid/paracetamol kombináció patkánynál embrionális és magzati toxicitást mutatott az anyára nézve toxikus adagok mellett (50/434 mg/ttkg tramadol-hidroklorid /paracetamol), azaz a maximális humán terápiás adag 8,3‑szeresének megfelelő adagok mellett. Ennél az adagnál nem észleltek teratogén hatást. Az embrióra és a magzatra kifejtett toxikus hatás a magzat testtömegének csökkenését és a számfeletti bordák számának növekedését eredményezte. Az anyára nézve kevésbé toxikus kisebb adagok (10/87 mg/ttkg és 25/217 mg/ttkg tramadol-hidroklorid /paracetamol) nem eredményeztek toxikus hatásokat az embrióra vagy a magzatra nézve.

A standard mutagenitási tesztek eredményei nem mutattak potenciális genotoxicitási kockázatot a tramadol-hidroklorid esetében embernél.

A karcinogenitási tesztek eredményei nem utalnak potenciális humán kockázatra a tramadol‑hidroklorid esetében.

A tramadol-hidrokloriddal végzett állatkísérletes vizsgálatokban igen nagy adagok mellett a szervfejlődésre, a csontképződésre és az újszülöttek mortalitására kifejtett hatásokat észleltek, az anyára kifejtett toxikus hatásokkal összefüggésben. A tramadol-hidroklorid nem befolyásolta a fertilitást, a reprodukciós teljesítményt és az utódok fejlődését. A tramadol átjut a placentán. A tramadol-hidroklorid nem befolyásolta sem a hím sem a nőstény fertilitást.

Kiterjedt vizsgálatokban a paracetamol terápiás (azaz nem toxikus) adagokban nem mutatott releváns genotoxicitási kockázatot.

Patkányokban és egerekben végzett hosszú távú vizsgálatokban nem észleltek releváns tumorkeltő hatásra utaló jeleket a paracetamol nem hepatotoxikus adagjai mellett.

Az eddigi állatkísérletes vizsgálatok és széles körű humán tapasztalatok nem utalnak reprodukciós toxicitásra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Vízmentes nátrium-citrát

Vízmentes citromsav

Povidon K30

Nátrium-hidrogén-karbonát

Makrogol 6000

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

Narancs aroma (maltodextrin (kukorica), módosított keményítő (E1450), természetes és mesterséges aromák)

Aceszulfám-kálium

Szacharin-nátrium

Sunset yellow (E110)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bevont alumínium csíkokba kiszerelt termék: 2 év

Polipropilén tablettatartályokba kiszerelt termék: 2 év

Felbontás után: Tablettatartály (polipropilén): 1 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Alumínium fóliacsíkban:

Legfeljebb 25 °C‑on tárolandó.

Polipropilén tablettatartályban:

Legfeljebb 30 °C‑on tárolandó.

Első felbontás után:

A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva.

Legfeljebb 30 °C‑on tárolandó.

6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése

2 db, 10 db, 20 db, 30 db, 40 db, 50 db, 60 db, 70 db, 80 db, 90 db vagy 100 db pezsgőtabletta gyermekbiztos polietilén‑tereftalát/Al/PE hő hegesztett fóliacsíkban és dobozban, vagy

10 db, 20 db, 30 db, 40 db, 50 db, 60 db, 70 db, 80 db, 90 db vagy 100 db pezsgőtabletta gyermekbiztos PP kupakkal lezárt, nedvességmegkötő molekulaszűrővel ellátott PP tartályban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA MAGYARORSZÁGON

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-20557/07 10× (polietilén-tereftalát/Al/PE fóliacsíkban)

OGYI-T-20557/08 20× (polietilén-tereftalát/Al/PE fóliacsíkban)

OGYI-T-20557/09 40× (polietilén-tereftalát/Al/PE fóliacsíkban)

OGYI-T-20557/10 60× (polietilén-tereftalát/Al/PE fóliacsíkban)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. május 11.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. április 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019. december 13.