ZELDOX 40 mg kemény kapszula betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zeldox 20 mg kemény kapszula

Zeldox 40 mg kemény kapszula

Zeldox 60 mg kemény kapszula

Zeldox 80 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Zeldox 20 mg kemény kapszula: 20 mg ziprazidont tartalmaz (ziprazidon-hidroklorid-monohidrát formájában) kemény kapszulánként.

Zeldox 40 mg kemény kapszula: 40 mg ziprazidont tartalmaz (ziprazidon-hidroklorid-monohidrát formájában) kemény kapszulánként.

Zeldox 60 mg kemény kapszula: 60 mg ziprazidont tartalmaz (ziprazidon-hidroklorid-monohidrát formájában) kemény kapszulánként.

Zeldox 80 mg kemény kapszula: 80 mg ziprazidont tartalmaz (ziprazidon-hidroklorid-monohidrát formájában) kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok

Zeldox 20 mg kemény kapszula: 66,1 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.

Zeldox 40 mg kemény kapszula: 87,83 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.

Zeldox 60 mg kemény kapszula: 131,74 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.

Zeldox 80 mg kemény kapszula: 175,65 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Zeldox 20 mg kemény kapszula: kemény kapszula, melynek felső része átlátszatlan kék színű, fekete “Pfizer“ jelöléssel, alsó része átlátszatlan fehér színű, fekete “ZDX20“ jelöléssel.

Zeldox 40 mg kemény kapszula: kemény kapszula, melynek felső része átlátszatlan kék színű, fekete “Pfizer“ jelöléssel, alsó része átlátszatlan kék színű, fekete “ZDX40“ jelöléssel.

Zeldox 60 mg kemény kapszula: kemény kapszula, melynek felső része átlátszatlan fehér színű, fekete “Pfizer“ jelöléssel, alsó része átlátszatlan fehér színű, fekete “ZDX60“ jelöléssel.

Zeldox 80 mg kemény kapszula: kemény kapszula, melynek felső része átlátszatlan kék színű, fekete “Pfizer“ jelöléssel, alsó része átlátszatlan fehér színű, fekete “ZDX80“ jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A ziprazidon a schizophrenia kezelésére javallt felnőtteknél.

A ziprazidon a bipoláris zavar közepesen súlyos mániás vagy kevert epizódjainak kezelésére javallt felnőtteknél és 10‑17 éves korú gyermekeknél és serdülőknél (a bipoláris zavar epizódjainak prevencióját nem vizsgálták (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

A schizophrenia és a bipoláris mánia akut kezelése esetén az ajánlott napi adag 2-szer 40 mg, étkezés közben bevéve. A napi adag a későbbiekben a klinikai állapottól függően legfeljebb 2-szer 80 mg-ig emelhető. Szükség esetén az ajánlott maximális napi adagot már a kezelés 3. napjától alkalmazni lehet.

Különösen fontos, hogy a maximális dózis nem haladható meg, mivel a gyógyszer biztonságossági profilját 160 mg/nap felett nem igazolták, és a ziprazidon alkalmazása együtt jár a QTc-szakasz dózisfüggő megnyúlásával (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Schizophreniában szenvedő betegek fenntartó kezelésére a ziprazidont a legkisebb hatásos dózisban kell alkalmazni, sok esetben naponta 2-szer 20 mg elegendő lehet.

Idősek

Bár kisebb kezdő adag rutinszerű alkalmazása nem javasolt, 65 év felett klinikai figyelmeztető jelek esetén kisebb kezdő adag alkalmazása megfontolandó.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dóziscsökkentés (lásd 5.2 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében alacsonyabb adagok alkalmazása megfontolandó (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Bipoláris mánia

A bipoláris mánia akut kezelésére az ajánlott dózis gyermekgyógyászati betegeknél (10 és 17 év között) az első napon egyszer 20 mg étkezés közben alkalmazva. Ezt követően a ziprazidont napi két adagra osztva, étkezés közben kell bevenni, és 1-2 hét alatt kell a dózist kititrálni a céltartomány eléréséig, ami 45 kg, vagy annál nagyobb testtömegű betegek esetén napi 120-160 mg, 45 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek esetén napi 60-80 mg. Az egyéni klinikai státusz alapján kell a további adagolást módosítani, 45 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén napi 80-160 mg, 45 kg‑nál alacsonyabb testtömegű betegek esetén napi 40-80 mg tartományon belül. Az aszimmetrikus adagolást, azaz az estinél 20 vagy 40 mg-mal alacsonyabb reggeli dózisok alkalmazását a klinikai vizsgálatban engedélyezték (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont).

Különösen fontos, hogy a maximális dózis (160 mg 45 kg, vagy annál nagyobb testtömegű gyermekeknél, és 80 mg 45 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekeknél) nem haladható meg, mivel a gyógyszer biztonságossági profilját ennél magasabb dózisoknál nem igazolták, és a ziprazidon alkalmazása együtt jár a QTc-szakasz dózisfüggő megnyúlásával (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Schizophrenia

A ziprazidon biztonságosságát és hatásosságát schizophreniában szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem igazolták (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A kapszulákat étkezés közben kell bevenni és egészben kell lenyelni, anélkül, hogy korábban szétrágták, összetörték, vagy kinyitották volna, mivel ezek a gyógyszer felszívódásának zavarát okozhatják.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Ismert QT-szakasz megnyúlás.

• Congenitalis hosszú-QT-szindróma.

• A közelmúltban lezajlott (2-6 hónap) akut myocardialis infarctus.

• Dekompenzált szívelégtelenség.

• IA és III csoportba tartozó antiarrhythmikumokkal kezelt arrhythmiák.

• Egyidejű kezelés a QT-szakasz megnyúlását eredményező gyógyszerekkel, mint:

• IA és III csoportba tartozó antiarrhythmikumok

• arzén-trioxid

• halofantrin

• levometadil-acetát

• mezoridazin

• tioridazin

• pimozid

• sparfloxacin

• gatifloxacin

• moxifloxacin

• dolaszetron-mezilát

• meflokin

• szertindol

• ciszaprid (lásd 4.4 és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kórtörténet felvétele, beleértve a családi anamnézist, valamint fizikális vizsgálat szükséges annak megállapításához, hogy javallható-e a betegnek ziprazidon-kezelés (lásd 4.3 pont).

QT-szakasz

A ziprazidon dózisfüggő, enyhe-mérsékelt QT-szakasz megnyúlást okoz (lásd 4.8 és 5.1 pont).

A ziprazidont nem szabad együttadni olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy a QT-szakasz megnyúlását okozzák (lásd 4.3 és 4.5 pont). Fokozott körültekintés javasolt, amennyiben a betegnél szignifikáns bradycardia áll fenn. Az elektrolit-háztartás zavarai, úgymint a hypokalaemia és a hypomagnesaemia megnövelik a malignus arrhythmiák kockázatát, így a ziprazidon-kezelés megkezdése előtt ezeket korrigálni kell. Stabil állapotú szívbetegek kezelése esetén a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell az EKG vizsgálat szükségességét.

Ha cardialis tünetek, mint palpitatio, vertigo, syncope illetőleg görcsrohamok jelentkeznek, gondolni kell malignus cardialis arrhythmia lehetőségére és kardiológiai kivizsgálást kell végezni (beleértve az EKG-t is). Ha a QTc-intervallum >500 msec, a kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.3 pont).

A forgalomba hozatalt követően ritkán torsades de pointes-t jelentettek többszörös kockázati tényezők fennállása mellett ziprazidont szedő betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A ziprazidon biztonságosságát és hatásosságát a schizophrenia kezelésében gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont).

Neuroleptikus malignus szindróma (NMS)

Az NMS ritka, de potenciálisan halálos kimenetelű tünetegyüttes, amit antipszichotikus gyógyszerekkel - beleértve a ziprazidont is - összefüggésben írtak le. NMS kezelése kapcsán minden antipszichotikum szedését azonnal fel kell függeszteni.

Súlyos bőrreakciók

Ziprazidon‑kezeléssel kapcsolatban beszámoltak eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS). A DRESS a következők közül legalább három kórkép kombinációjából áll: bőrreakció (pl. kiütés vagy exfoliativ dermatitis), eosinophilia, láz, lymphadenopathia és legalább egy szisztémás komplikáció, pl. hepatitis, nephritis, pneumonitis, myocarditis és pericarditis.

Egyéb súlyos bőrreakciókról – például Stevens-Johnson-szindrómáról – is beszámoltak a ziprazidon‑kezeléssel kapcsolatban.

A súlyos bőrreakciók néha halálos kimenetelűek. A ziprazidon‑kezelést azonnal fel kell függeszteni, ha súlyos bőrreakció lép fel.

Tardiv dyskinesia

Tartós kezelést követően a ziprazidon tardiv dyskinesiát és egyéb tardiv extrapiramidális szindrómákat okozhat. Ismert, hogy a bipoláris zavarban szenvedő betegek különösen érzékenyek ezen tünetekre. Ez még gyakoribb a kezelés időtartamának növekedésével és az életkor előrehaladtával. Ha tardiv dyskinesiára utaló jel vagy tünet mutatkozik, fontolóra kell venni az adag csökkentését vagy a ziprazidon elhagyását.

Elesések

A ziprazidon somnolentiát, szédülést, posturalis hypotoniát, járászavart okozhat, ami eleséshez vezethet. A nagyobb kockázatnak kitett betegek kezelésekor elővigyázatosnak kell lenni, és meg kell fontolni alacsonyabb kezdő dózis alkalmazását (pl. idős vagy debilis betegeknél) (lásd 4.2 pont).

Görcsrohamok

Fokozott körültekintéssel kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiknek a kórtörténetében görcsrohamok szerepelnek.

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelésére vonatkozóan nincs tapasztalat. Ebben a betegcsoportban a készítmény óvatosan alkalmazandó (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Cerebrovascularis történések fokozott kockázata demenciában szenvedő betegeknél

A nemkívánatos cerebrovascularis események kockázatának körülbelül háromszorosára történő növekedését figyelték meg randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálat során bizonyos atípusos antipszichotikumokat szedő, idős, demenciában szenvedő betegeknél. A fokozott kockázat mechanizmusa nem ismert. A fokozott kockázat nem zárható ki egyéb antipszichotikumot szedő vagy más betegpopulációknál. A Zeldox fokozott elővigyázatossággal alkalmazható stroke veszélyének kitett betegeknél.

Megnövekedett mortalitás demenciában szenvedő idős betegeknél

Két nagy, megfigyelésen alapuló vizsgálat adatai azt mutatták, hogy az antipszichotikumokkal kezelt, demenciában szenvedő idős betegek körében kissé magasabb a halálozás és/vagy potenciálisan a cerebrovascularis nemkívánatos események kockázata szemben a kezelésben nem részesülő betegekkel.

Az adatok nem elégségesek ahhoz, hogy a kockázat pontos nagyságát megbecsüljék, és a fokozott kockázat oka is ismeretlen.

A Zeldox alkalmazása nem engedélyezett a demenciákhoz társuló viselkedési zavarok kezelésére.

Vénás thromboembolia

Antipszichotikumok alkalmazása kapcsán vénás thromboemboliás (VTE) eseteket jelentettek. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegek esetében gyakoriak a vénás thromboembolia szerzett rizikófaktorai, Zeldox-szal való kezelés előtt és közben minden lehetséges rizikófaktort meg kell határozni, és megelőző intézkedéseket kell tenni.

Priapismus

Antipszichotikumokkal, köztük ziprazidonnal történő kezelés során priapismus eseteit jelentették. Ez a mellékhatás, akárcsak egyéb pszichotróp gyógyszereknél, nem tűnt dózisfüggőnek és nem állt összefüggésben a kezelés időtartamával.

Hyperprolactinaemia

Mint egyéb dopamin D2 receptor antagonista gyógyszerek, úgy a ziprazidon is növelheti a prolaktin szinteket. Prolaktinszintet növelő hatóanyagokkal történő kezelés során galactorrhoeát, amenorrhoeát, gynecomastiát és impotenciát jelentettek. Hypogonadismussal társult tartós hyperprolactinaemia csökkent csontsűrűséghez vezethet.

A Zeldox laktóz-monohidrátot tartalmaz

A kapszula laktóz-monihdrátot tartalmaz (lásd 6.1 pont). Ritkán előforduló örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A Zeldox nátriumot tartalmaz

A Zeldox kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A ziprazidon és a QTc-szakaszt megnyújtó egyéb gyógyszerek közötti farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatokat nem végeztek. A ziprazidon és ezen gyógyszerek additív hatása nem zárható ki, ezért a ziprazidon nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek megnyújtják a QTc‑szakaszt, mint az IA és III csoportba tartozó antiarrhythmikumok, arzén-trioxid, halofantrin, levometadil-acetát, mezoridazin, tioridazin, pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolaszetron-mezilát, meflokin, szertindol vagy ciszaprid (lásd 4.3 pont).

A ziprazidon és az egyéb gyógyszerek közötti interakciós vizsgálatokat gyermekeknél nem végeztek.

Központi idegrendszerre ható gyógyszerek/alkohol

Tekintve a ziprazidon elsődleges hatásait, fokozott elővigyázatosság szükséges egyéb centrális hatású gyógyszerekkel történő együttadása, valamint egyidejű alkoholfogyasztás esetén.

A ziprazidon hatása egyéb gyógyszerekre

Egy dextrometorfánnal végzett in vivo vizsgálat nem mutatta a CYP2D6 enzim jelentős gátlását olyan plazmakoncentrációnál, amelyek 50%-kal alacsonyabbak voltak a 40 mg ziprazidon napi kétszeri adagolásakor elért plazmakoncentrációknál. In vitro adatok azt mutatták, hogy a ziprazidon mérsékelten gátolhatja a CYP2D6 és CYP3A4 enzimeket. Nem valószínű azonban, hogy a ziprazidon klinikailag jelentős mértékben befolyásolja azoknak a gyógyszereknek a farmakokinetikáját, amelyeket ezek a citokróm P450 izoformok metabolizálnak.

Orális kontraceptívumok: a ziprazidon adagolása nem okozott szignifikáns változást az ösztrogén (az etinil-ösztradiol, egy CYP3A4 szubsztrát) vagy a progeszteron komponensek farmakokinetikájában.

Lítium: ziprazidon egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a lítium farmakokinetikáját.

Mivel a ziprazidon és a lítium alkalmazása a szív ingerületvezetésének megváltozásával jár, kombinációban történő alkalmazásuk felvetheti farmakodinámiás kölcsönhatások, köztük az arrhythmiák veszélyét, ugyanakkor klinikai vizsgálatokban a ziprazidon és lítium egyidejű alkalmazása nem mutatott megnövekedett klinikai kockázatot az önmagában alkalmazott lítiumhoz képest.

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a ziprazidon és a hangulatstabilizáló karbamazepin egyidejű alkalmazásáról.

A ziprazidon és valproát közös metabolikus útjának hiánya miatt a két gyógyszer kölcsönhatása nem valószínű. Egy betegekkel végzett klinikai vizsgálatban a ziprazidon és a valproát egyidejű alkalmazása során a valproát átlagkoncentrációi a terápiás tartományon belül voltak összehasonlítva a valproát és placebo egyidejű alkalmazásával.

Egyéb gyógyszerek hatása a ziprazidonra

Ketokonazol: a CYP3A4-gátló ketokonazol (napi 400 mg) – amely a P-glikoproteint (P-gp) is gátolja – kevesebb, mint 40%-kal növelte meg a ziprazidon szérumkoncentrációját. A ziprazidon t_max várható időpontjában az S‑metil‑dihidro‑ziprazidon szérumkoncentrációja 55%-kal és a ziprazidon-szulfoxid szérumkoncentrációja 8%-kal nőtt. További QTc megnyúlást nem észleltek. A potens CYP3A4 gátlókkal való együttadásból származó farmakokinetikai változásoknak valószínűleg nincs klinikai jelentőségük, ezért az adagolás módosítására nincs szükség. In vitro és állatkísérletes adatok arra utalnak, hogy a ziprazidon egy P-glikoprotein szubsztrát lehet. Ennek in vivo relevanciája embereknél továbbra sem ismert. Mivel a ziprazidon a CYP3A4 szubsztrátja, és a CYP3A4 és a P-gp indukciója összefügg, ezért CYP3A4 és P‑gp induktorokkal (mint a karbamazepin, a rifampicin és a közönséges orbáncfű) való egyidejű alkalmazás csökkent ziprazidon koncentrációkat okozhat.

Karbamazepin: 200 mg karbamazepin naponta kétszer 21 napon át, körülbelül 35%-kal csökkentette a ziprazidon expozícióját.

Antacidumok: alumíniumot és magnéziumot tartalmazó antacidumok vagy cimetidin többszörös adagjai sem befolyásolják klinikailag jelentős mértékben a ziprazidon farmakokinetikáját étkezés után.

Szerotonerg gyógyszerek: izolált esetekben a ziprazidon egyéb szerotonerg gyógyszerekkel kombinációban (például SSRI-k) történő terápiás alkalmazásával összefüggésben szerotonin‑szindrómát jelentettek (lásd 4.8 pont). A szerotonin-szindróma a következő tüneteket foglalhatja magába: zavartság, agitáció, láz, verejtékezés, ataxia, hyperreflexia, myoclonus, diarrhoea.

Fehérje-kötődés

A ziprazidon jelentősen kötődik a plazmafehérjékhez. A plazmafehérjékhez erősen kötődő warfarin és propranolol, nem befolyásolta a ziprazidon in vitro plazmaprotein-kötődését és a ziprazidon sem befolyásolta ezen gyógyszerek kötődését a humán plazmában. Ezért, a fehérjekötődésből történő kiszorítás miatti potenciális gyógyszerinterakció kialakulása nem valószínű.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Reproduktív toxicitási vizsgálatok anyai toxicitást és/vagy szedációt okozó gyógyszeradagok mellett a reproduktív folyamatokat érintő nemkívánatos hatásokat mutattak. Teratogén hatás nem bizonyított (lásd 5.3 pont).

Terhesség

Terhes nőkkel nem végeztek vizsgálatokat. Elegendő humán tapasztalat hiányában terhesség idején ziprazidon alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha a várható anyai előny meghaladja a magzat potenciális veszélyeztetettségét.

Az antipszichotikumok osztályának jellemzője

Ha az antipszichotikumokat (beleértve a ziprazidont) a terhesség harmadik trimesztere alatt alkalmazzák, a szülést követően az újszülöttben fennáll a mellékhatások, például változó súlyosságú és idejű extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek, kialakulásának kockázata. Előfordultak agitációval, fokozott izomtónussal, csökkent izomtónussal, tremorral, aluszékonysággal, respiratorikus distresszel járó esetek, valamint táplálkozási zavarral kapcsolatos mellékhatás-jelentések. Az újszülötteket emiatt alapos megfigyelés alatt kell tartani. A Zeldox‑ot nem szabad a terhesség alatt alkalmazni, hacsak egyértelműen nem szükséges. Ha a terhesség alatt a gyógyszerszedés abbahagyása szükséges, azt nem szabad hirtelen végrehajtani.

Szoptatás

Nem végeztek célzott és jól kontrollált vizsgálatokat szoptató nőknél. Egy esetben beszámoltak arról, hogy a ziprazidon kimutatható volt az anyatejben. Javasolni kell a betegeknek, hogy a ziprazidon szedése idején ne szoptassanak. A kezelés szükségessége esetén a szoptatást meg kell szakítani.

Termékenység

Nem végeztek célzott és jól kontrollált vizsgálatokat férfiaknál és nőknél ziprazidon-expozíció esetén.

Fogamzásgátlás – A ziprazidont kapó, fogamzóképes korú nőknek javasolni kell egy megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A ziprazidon aluszékonyságot okozhat, és befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművet vezető vagy egyéb gépet kezelő betegeket erre figyelmeztetni kell.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Szájon át alkalmazott ziprazidont a klinikai vizsgálatok során (lásd 5.1 pont) körülbelül 6500 felnőtt beteg kapott. A schizophrenia indikációban végzett klinikai vizsgálatok során a leggyakoribb mellékhatások az insomnia, somnolentia, fejfájás és az agitáció voltak. A bipoláris mánia indikációban végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások a sedatio, fejfájás és somnolentia voltak.

Az alábbi táblázat a mellékhatásokat a schizophrenia és bipoláris mánia indikációban végzett kontrollált vizsgálatok alapján tartalmazza.

A mellékhatások szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint kerültek megadásra: (nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥ 1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésekre álló adatokból nem becsülhető meg).

Az alábbiakban felsorolt mellékhatások az alapbetegséggel és/vagy az egyidejűleg szedett gyógyszerekkel is összefüggésben lehetnek.

Szervrendszer	Nagyon gyakori ≥1/10	Gyakori ≥1/100 – <1/10	Nem gyakori ≥1/1000 – <1/100	Ritka ≥1/10 000 – <1/1000	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg)
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Túlérzékenység	Anaphylaxiás reakció
Fertőző betegségek és parazitafertőzések		Rhinitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek				Lymphopenia, emelkedett eosinophilszám
Endokrin betegségek és tünetek			Hyperprolactinaemia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek			Fokozott étvágy	Hypocalcaemia
Pszichiátriai kórképek	Insomnia	Mánia, agitatio, szorongás, nyugtalanság	Pánikroham, rémálmok, idegesség, depressziós tünetek, csökkent libidó	Hypománia, bradyphrenia, anorgasmia, emocionális elsivárosodás
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Somnolentia, fejfájás	Dystonia, extrapiramidális zavar, parkinsonizmus, tardiv dyskinesia, dyskinesia, hypertonia, akathisia, tremor, szédülés, szedatio	Syncope, grand mal görcsroham, ataxia, akinesia, nyugtalan láb szindróma, járászavar, nyálfolyás, paraesthesia, hypaesthesia, dysarthria, figyelemzavar, hypersomnia, letargia	Neurolepticus malignus szindróma, szerotonin szindróma, petyhüdt arc, paresis
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Homályos látás, látásromlás	Oculogyriás krízis, fotofóbia, szemszárazság	Amblyopia, szemviszketés
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			Vertigo, tinnitus, fülfájás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Tachycardia	Palpitatio	Torsades de pointes
Érbetegségek és tünetek		Hypertonia	Hypertoniás krízis, orthostaticus hypotensio, hypotonia	Szisztolés hypertonia, diasztolés hypertonia, ingadozó vérnyomás	Vénás embolia,
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			Szorító érzés a torokban, dyspnoe, oropharyngealis fájdalom	Laryngo-spasmus, csuklás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Hányás, diarrhoea, nausea, constipatio, fokozott nyálelválasztás, szájszárazság, dyspepsia	Dysphagia, gastritis, gastro-oesophagealis reflux betegség, hasi diszkomfort, nyelv rendellenessége, flatulancia	Laza széklet
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Kiütés	Urticaria, maculo-papularis kiütés, akne, alopecia	Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS), psoriasis, angiooedema, allergiás dermatitis, arcduzzanat, erythema, papulosus kiütés, bőrirritáció
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Izommerevség	Torticollis, izomgörcsök, végtagfájdalom, vázizomrendszeri diszkomfort, ízületi merevség	Trismus
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			Vizeletinkontinencia, dysuria	Vizeletretentio, enuresis
A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek				Újszülöttkori gyógyszerelvonási szindróma
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		Férfi szexuális zavar	Galactorrhoea, gynaecomastia, amenorrhea	Priapismus, fokozott erekció, erectilis diszfunkció
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Pyrexia, fájdalom, asthenia, fáradtság	Mellkasi diszkomfort, szomjúság	Forróságérzés
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Testsúly-csökkenés, testsúly-növekedés	Megnyúlt korrigált QT-intervallum az elektrokardiogrammon, kóros májfunkciós tesztek	A laktát-dehidrogenáz szint emelkedése a vérben

A ziprazidon schizophrenia és bipoláris mánia indikációban végzett rövid- és hosszú távú klinikai vizsgálatai során a tónusos-klónusos görcsrohamok és a hypotonia előfordulása nem volt gyakori, a ziprazidonnal kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál fordultak elő.

A ziprazidon a QT-szakasz enyhe vagy mérsékelt, dózisfüggő megnyúlását okozza (lásd 4.4 és 5.1 pont). A schizophrenia indikációban végzett vizsgálatok során az EKG leleteken a ziprazidonnal kezelt betegek 12,3%-ánál (976/7941), a placebóval kezelt betegek 7,5%-ánál (73/975) a QTc-szakasz 30-60 msec közötti időtartammal nőtt meg. A ziprazidonnal kezelt betegek 1,6%-ánál (128/7941), illetve a placebo-kezelésben részesült betegek 1,2%-ánál (12/975) 60 msec-nál nagyobb QTc-szakasz megnyúlást figyeltek meg. 500 msec-nál nagyobb QTc-szakasz megnyúlás 3 esetben fordult elő 3266 ziprazidonnal kezelt betegből (0,1%) és 1-szer az 538 placebóval kezelt beteg között (0,2%). Hasonló eredményeket figyeltek meg a bipoláris mánia indikációban végzett klinikai vizsgálatok során is.

Hosszú távú fenntartó terápia során schizophrenia indikációban végzett klinikai vizsgálatokban a ziprazidonnal kezelt betegeknél a prolaktinszint néha emelkedett volt, de a legtöbb betegnél visszatért a normális tartományba a kezelés felfüggesztése nélkül, és a lehetséges klinikai manifesztációk (pl. gynaecomastia és emlő megnagyobbodás) ritkán fordultak elő.

Gyermekek és serdülők

Placebokontrollos bipoláris zavar indikációban végzett vizsgálatokban (10‑17 éveseknél) a leggyakoribb mellékhatások (10%‑nál nagyobb gyakorisággal jelentettek) a szedáció, az aluszékonyság, a fejfájás, a fáradtság, a hányinger, a szédülés, a hányás, az étvágycsökkenés és az extrapiramidális zavar voltak. Egy placebokontrollos schizophrenia indikációban végzett vizsgálatban (13‑17 éveseknél) a leggyakoribb mellékhatások (10%‑nál nagyobb gyakorisággal jelentettek) az aluszékonyság és az extrapiramidális zavar voltak. A ziprazidon gyermekgyógyászati biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a felnőttkorihoz. Gyermekekkel és serdülőkkel végzett vizsgálatokban azonban a szedáció és az aluszékonyság magasabb incidenciáját figyelték meg.

Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban a ziprazidon-kezeléshez a QTc-szakasz enyhe‑közepes mértékű, dózisfüggő megnyúlása társult, hasonlóan a felnőtt betegcsoportban észleltekhez. Placebokontrollos gyermekgyógyászati bipoláris zavar indikációban végzett klinikai vizsgálatokban nem jelentettek tónusos-klónusos görcsöket és hypotoniát.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A ziprazidon túladagolására vonatkozó tapasztalatok korlátozottak. A legnagyobb igazolt egyszeri bevett ziprazidon adag 12 800 mg, mely esetben extrapiramidális tüneteket és 446 msec-os QTc‑intervallumot (cardialis következmények nélkül) jelentettek. A túladagolás során általában a leggyakrabban jelentett tünetek: extrapiramidális tünetek, aluszékonyság, tremor és szorongás.

Túladagolás után kábultság, görcsrohamok, feji és nyaki dystonia jelentkezhet, amelyek hánytatásnál aspiratio veszélyével járnak. A cardiovascularis monitorozást azonnal el kell kezdeni, beleértve a folyamatos EKG-monitorozást, a lehetséges arrhythmiák felfedezésére. A ziprazidonnak nincs specifikus antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antipszichotikumok

ATC kód: N05AE04

A ziprazidonnak nagy az affinitása a 2-es típusú dopamin (D₂) receptorokhoz, és ennél is lényegesen magasabb az affinitása a 2_A-típusú szerotonin (5HT_2A) receptorokhoz. Pozitron emissziós tomográfia (PET) módszerével vizsgálva egyszeri 40 mg-os ziprazidon adag beadása után 12 órával a receptor blokád a 2_A-típusú szerotonin receptoron meghaladta a 80%-ot, a D₂-receptoron pedig meghaladta az 50%-ot.

A ziprazidon kölcsönhatásba lép az 5HT_2C-, 5HT_1D- és 5HT_1A-szerotonin receptorokkal, s ezeken a helyeken az affinitása egyenlő vagy nagyobb, mint D₂-receptor affinitása. A ziprazidon mérsékelt affinitást mutat a neuronális szerotonin- és noradrenalin-transzporterekhez. A ziprazidonnak mérsékelt az affinitása a H₁-hisztamin és alfa₁-receptorokhoz (antagonista). A ziprazidon affinitása az M₁-muszkarin receptorokhoz elhanyagolható.

A ziprazidon antagonista hatását igazolták mind a 2_A-típusú szerotonin (5HT_2A), mind a 2-es típusú (D₂) dopamin receptorokon. Feltételezhető, hogy a terápiás hatást, részben, az antagonista hatásoknak ez a kombinációja mediálja. A ziprazidon az 5HT_2C- és az 5HT_1D-receptorokon is hatékony antagonista, potens agonista az 5HT_1A-receptoron és gátolja a noradrenalin és szerotonin neuronális visszavételét (reuptake).

Klinikai vizsgálatok további adatai

Schizophrenia

Egy 52 hetes vizsgálatban a ziprazidon hatásosnak bizonyult a kezelésre kezdettől reagáló betegek körében az akut szakasz során elért klinikai javulás fenntartásában: a terápia folytatásakor nem volt egyértelmű bizonyíték a dózis és az adott válasz kapcsolatára a ziprazidon csoportok között. Ez a vizsgálat, amiben mind pozitív, mind negatív tünetekkel bíró betegek részt vettek, bizonyította, hogy a ziprazidon pozitív és negatív tünetek esetén egyaránt hatásos.

A testtömeg-növekedés előfordulási gyakorisága, amit rövid távú (4-6 hetes) schizophrenia indikációban végzett vizsgálatok során nemkívánatos eseményként jelentettek, alacsony volt és megegyezett a ziprazidonnal illetve a placebóval kezelt betegeknél (mindkét esetben 0,4%). Egy egyéves placebokontrollos vizsgálatban a medián testtömeg-csökkenés 1-3 kg volt a ziprazidonnal kezelt betegeknél, míg a placebóval kezelt betegek esetében a testtömeg-csökkenés mediánja 3 kg volt.

Egy kettős vak schizophrenia indikációban végzett összehasonlító vizsgálat során metabolikus paramétereket mértek, beleértve a testtömeget, az éhomi inzulin szintjét, az összkoleszterint és triglicerideket, valamint inzulin rezisztencia (IR) indexet. Ziprazidonnal kezelt betegeknél ezen metabolikus paraméterek semmilyen szignifikáns eltérését nem tapasztalták a kiindulási értékekhez képest.

Nagy betegszámú forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálat eredményei

18 239 beteg bevonásával 1 éves utánkövetéses, obszervációs randomizált, forgalomba hozatalt követő vizsgálatot végeztek a ziprazidon kapszulával, hogy meghatározzák, a ziprazidon QTc-szakaszra kifejtett hatása vajon együtt jár-e a nem-öngyilkos mortalitás fokozott kockázatával schizophreniában szenvedő betegeknél. A természetes klinikai gyakorlati körülmények között folytatott vizsgálat nem mutatott ki különbséget a nem-öngyilkossági mortalitási arányban (elsődleges végpont) a ziprazidon- és az olanzapin-kezelés között. A vizsgálat nem mutatott különbséget a másodlagos végpontokban, melyek a bármilyen eredetű halálozás, öngyilkossági mortalitás, hirtelen halál okozta mortalitás voltak, bár a ziprazidon csoportban a cardiovascularis mortalitás számszerűen, de nem szignifikánsan magasabb előfordulását figyelték meg. A ziprazidon csoportban a bármilyen okból bekövetkező hospitalizáció magasabb incidenciáját figyelték meg. A különbség statisztikailag szignifikáns volt és főként a pszichiátriai kórházi felvételek számában megfigyelt különbségből adódott.

Bipoláris mánia

A ziprazidon hatásosságát a mánia kezelésében felnőtteknél, két kettős vak, placebokontrollos 3 hétig tartó vizsgálattal igazolták, amelyek során a ziprazidont placebóval hasonlították össze, valamint egy 12 hétig tartó, kettős vak vizsgálattal, amelyben a ziprazidont haloperidollal és placebóval hasonlították össze. A vizsgálatokban kb. 850 olyan beteg vett részt, aki megfelelt a pszichotikus jellemzőkkel vagy anélkül akut mániás vagy kevert epizódokkal jelentkező bipoláris I zavar DSM-IV kritériumainak. A kezelés kezdetén pszichotikus tünetek 49,7%-ban, 34,7%-ban vagy 34,9%-ban álltak fenn. A hatásosságot a Mánia Értékelő Skála (Mania Rating Scale, MRS) szerint állapították meg. A Klinikai Globális Benyomás - Súlyosság skáláját (Clinical Global Impression Severity CGI-S) kiegészítő elsődleges vagy másodlagos hatásossági kulcsváltozóként alkalmazták a vizsgálatok során. A ziprazidon-kezelés (40-80 mg naponta kétszer, az átlagos napi adag 120 mg) statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulást eredményezett mind az MRS, mind a CGI-S pontokban az utolsó vizitkor (3. hét), placebóhoz viszonyítva. A 12 hetes vizsgálatban a haloperidol-kezelés (16 mg átlagos napi adag esetén) statisztikailag nagyobb csökkenést eredményezett az MRS pontokban összehasonlítva a ziprazidonnal (121 mg átlagos napi dózis esetén). A 3.-tól a 12. hétig a kezelésre továbbra is reagáló betegek arányának tekintetében a ziprazidon és a haloperidol hatásai összehasonlíthatóak voltak.

A ziprazidon hatásosságát bipoláris I zavarban gyermekkorú betegeknél (10 és 17 év között) egy négyhetes placebokontrollos, fekvő- és járóbetegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban (n=237) értékelték. A betegek megfeleltek a pszichotikus jellemzőkkel vagy anélkül fellépő, akut mániás vagy kevert epizódokkal jelentkező bipoláris I zavar DSM-IV kritériumainak, és a kiindulási Young Mánia Értékelő Skála (Young Mania Rating Scale, Y-MRS) értéke ≥17 volt, a betegek 43%-ánál egyidejűleg fennállt figyelemhiányos-hiperaktív zavar is. Ez a kettős vak, placebokontrollos vizsgálat a flexibilisen adagolt per os alkalmazott ziprazidont (≥45 kg testtömegű betegek esetén napi 80-160 mg két adagra osztva [naponta kétszer 40-80 mg]; <45 kg testtömegű betegek esetén napi 40-80 mg [naponta kétszer 20-40 mg]) hasonlította össze a placebóval. A ziprazidont az első napon egyszeri 20 mg dózisban adták, majd 1-2 héten keresztül titrálták napi kétszeri adagolással a céltartomány eléréséig, 45 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén napi 120-160 mg-ig vagy 45 kg-nál kisebb testtömegű beteg esetén napi 60-80 mg-ig. Aszimmetrikus adagolás, azaz a reggeli dózisok 20 vagy 40 mg-mal alacsonyabbak az estieknél, megengedett volt. A ziprazidon hatásosabb volt, mint a placebo a kiindulástól számított 4. héten mért Y‑MRS teljes pontérték megváltoztatásában. Ebben a klinikai vizsgálatban alkalmazott átlagos napi dózis 45 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén 119 mg, és 45 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek esetén 69 mg volt.

Nem végeztek hosszú távú klinikai vizsgálatokat felnőtt betegeknél a mániás/depresszív tünetek kiújulásának megelőzésére alkalmazott ziprazidon hatásosságának tanulmányozására.

Gyermekgyógyászati betegeknél végzett vizsgálatok

Bipoláris mánia

A ziprazidon biztonságosságát 237 gyermekgyógyászati beteg (10 és 17 év között) bevonásával, többszöri dózist alkalmazó bipoláris mánia indikációban végzett klinikai vizsgálatokban értékelték; összesen 31 bipoláris I zavarban szenvedő gyermekgyógyászati beteg részesült per os ziprazidon-kezelésben legalább 180 napig.

Egy négyhetes, bipoláris mániában szenvedő gyermekkorú betegeknél (10-17 év között) folytatott vizsgálatban nem volt különbség a ziprazidonnal és placebóval kezelt betegeknél a kiindulástól számított átlagos változásban testtömeg, éhgyomri vércukor-érték, összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, vagy triglicerid szinteket tekintve.

A bipoláris I zavar kezelésére alkalmazott ziprazidon hatásosságát egy forgalomba hozatalt követő vizsgálatban tanulmányozták olyan gyermekgyógyászati betegeknél (n = 171 [biztonságossági populáció]; n = 168 [ITT populáció]), akik kiinduláskor teljesítették a (mániás vagy kevert) bipoláris I zavar DSM‑5 szerinti követelményeit. A vizsgálatban rugalmasan adagolt per os ziprazidont (napi 80‑160 mg [40-80 mg naponta kétszer) ≥45 kg‑os betegeknél; napi 40‑80 mg [20-40 mg naponta kétszer] <45 kg‑os betegeknél) hasonlítottak össze placebóval egy 4 hetes időszak során. A vizsgálatban igazolták, hogy a ziprazidon felülmúlta a placebót az Y‑MRS összpontszám kiinduláshoz képest a 4. hétig bekövetkezett változása tekintetében. A vizsgálatban nem figyeltek meg számottevő eltéréseket a ziprazidont és a placebót kapó betegeknél a testtömeg, az éhomi vércukorszint, az összkoleszterinszint, az LDL-koleszterinszint vagy a trigliceridszint kiinduláshoz képest bekövetkezett változásának átlagát tekintve.

A ziprazidon hatásosságát és tolerabilitását vizsgáló hosszú távú, kettős vak klinikai vizsgálatokat gyermekeknél és serdülőknél nem végeztek.

Nincsenek olyan hosszú távú klinikai vizsgálatok gyermekgyógyászati betegeknél, melyek során a ziprazidon hatásosságát a mániás/depressziós tünetek visszatérésének prevenciójában vizsgálták volna.

Schizophrenia

A gyermekgyógyászati betegeknél végzett schizophrenia program egy rövid távú, 6 hetes, placebokontrollos vizsgálat (A1281134) volt, ezt egy 26 hetes nyílt, kiterjesztett vizsgálat (A1281135) követte, amelyet úgy alakítottak ki, hogy a per os ziprazidon (40‑80 mg naponta kétszer, étkezéskor bevéve) hatásosságáról, biztonságosságáról és tolerálhatóságáról szolgáltasson adatokat annak hosszú távú alkalmazása esetén 13–17 éves (a szélső értékeket is beleértve), schizophreniás serdülő alanyoknál. A Zeldox schizophreniás gyermekgyógyászati betegeknél végzett vizsgálatát a Pfizer leállította a hatásosság hiánya miatt (lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Per os, táplálékkal együtt adott többszöri ziprazidon adagokat követően a szérum csúcskoncentrációk jellemzően 6-8 óra múlva alakulnak ki. Egy 20 mg-os adag abszolút biohasznosulása étkezés utáni állapotban 60%. Farmakokinetikai vizsgálatok igazolták, hogy a ziprazidon biohasznosulása akár 100%-kal emelkedett táplálék jelenlétében. Ezért a ziprazidont ajánlott étkezéskor bevenni.

Eloszlás

A ziprazidon eloszlási térfogata megközelítőleg 1,1 l/ttkg. A ziprazidon a szérumban több mint 99%‑ban fehérjékhez kötődik.

Biotranszformáció és elimináció

A ziprazidon átlagos terminális felezési ideje per os alkalmazást követően 6,6 óra. A dinamikus egyensúlyi állapot 1-3 napon belül alakul ki. Az intravénásan adott ziprazidon átlagos szisztémás clearance-e megközelítőleg 5 ml/perc/ttkg. Az adag mintegy 20%-a a vizelettel, és mintegy 66%-a a széklettel ürül.

A terápiás dózistartományon belül (naponta 2-szer 40-80 mg étellel bevéve) a ziprazidon lineáris kinetikát mutat.

Per os adagolás után a ziprazidon kiterjedten metabolizálódik, és csupán kis mennyiség ürül a vizelettel (<1%) vagy széklettel (<4%) változatlan formában. A ziprazidon elsődlegesen három fő metabolikus úton távozik, amelyek négy fő keringő metabolitot szolgáltatnak, a benzizotiazol‑piperazin-(BITP)-szulfoxidot, a BITP-szulfont, a ziprazidon-szulfoxidot, és az S‑metil‑dihidroziprazidont. A szérumban található összes ziprazidon-eredetű anyag mintegy 44%-át teszi ki a változatlan formájú ziprazidon.

A ziprazidon elsődlegesen két útvonalon keresztül metabolizálódik. A metabolizmus körülbelül kétharmad részben redukcióval és a metilációval történik, melynek során S-metil-dihidroziprazidon keletkezik, és egyharmad részben oxidatív metabolizmus megy végbe. In vitro vizsgálatok, amelyekben humán májsejt szubcelluláris frakciókat használtak, azt mutatták, hogy az S-metil-dihidroziprazidon két lépésben keletkezik. Ezen vizsgálatok szerint az első lépést elsődlegesen a glutation által történő kémiai redukció és az aldehid-oxidáz közreműködésével történő enzimatikus redukció mediálja. A második lépés a metiláció, amit a thiol-metil-transzferáz mediál. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a fő citokróm P450, amely a ziprazidon metabolizmusát katalizálja a CYP3A4, a CYP1A2 feltehetően kisebb jelentőségű hozzájárulásával. A ziprazidon, az S-metil-dihidroziprazidon és a ziprazidon-szulfoxid in vitro vizsgálatok szerint olyan közös tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek a QTc prolongáló hatást előrejelezhetik.

Az S-metil-dihidroziprazidon főleg az epével választódik ki a székletbe, a CYP3A4 által katalizált metabolizmus kismértékű közreműködésével. A ziprazidon-szulfoxid a vesén át választódik ki, illetve a CYP3A4 által katalizált másodlagos metabolizmussal ürül.

Különleges betegcsoportok

Betegek farmakokinetikai szűrésével nem mutattak ki szignifikáns farmakokinetikai különbségeket dohányzók és nem dohányzók között.

Klinikailag szignifikáns kor és nem szerinti különbségeket nem figyeltek meg a ziprazidon farmakokinetikájában. 10 és 17 év közötti gyermekgyógyászati betegeknél a testtömegre történő korrigálások elvégzése után a ziprazidon farmakokinetikája hasonló volt a felnőtteknél észleltekhez.

Alátámasztva azt a tényt, hogy a renalis clearance kevéssé járul hozzá a ziprazidon teljes clearance‑éhez, különböző fokú vesefunkcióval rendelkező betegeknek történő beadás után nem figyeltek meg progresszív ziprazidon expozíció növekedést. Enyhe (kreatinin-clearance 30‑60 ml/perc), közepesen súlyos (kreatinin-clearance 10-29 ml/perc) és súlyos (dialízist igénylő) vesekárosodásban a ziprazidon expozíció az egészséges önkéntesekre (kreatinin-clearance >70 ml/perc) jellemző érték 146%-a, 87%-a illetve 75%-a volt 7 napon keresztül, napi kétszer 20 mg ziprazidon per os alkalmazását követően. Nem ismert, hogy ezeknél a betegeknél megnövekedik-e a metabolitok szérumkoncentrációja.

Cirrhosis okozta enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban (Child Pugh A vagy B) per os adagolást követően a szérumkoncentrációk 30%-os növekedését, a terminális felezési idő 2 órával történő meghosszabbodását figyelték meg normális májfunkciójú betegekhez képest. A májkárosodás hatása a metabolitok szérumkoncentrációjára nem ismert.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - biztonságossági, farmakológiai, genotoxicitási és karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű biztonságossági adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok eredményei nem igazoltak teratogén hatást.

A fertilitásra kifejtett nemkívánatos hatást és az utódok testtömeg-csökkenését tapasztalták anyai toxicitást, mint például csökkent testtömeg-növekedést okozó adagoknál. A fokozott perinatális mortalitás és az utódok funkcionális fejlődésének késése fordult elő a humán terápiás adagoknál kialakuló maximális koncentrációhoz hasonló extrapolált anyai plazmakoncentrációknál.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

magnézium-sztearát

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

laktóz-monohidrát

Kapszulahéj:

titán–dioxid (E171)

zselatin

nátrium-lauril-szulfát (nátrium-dodecil-szulfát)

A 20, 40 és 80 mg-os kapszula indigotint (E132) is tartalmaz.

Jelölő festék (TEK SW-9008):

sellak

propilénglikol (E1520)

ammónium-hidroxid (E527)

kálium-hidroxid (E525)

fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

56 db, 60 db kemény kapszula PVC/Al//PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, a szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Healthcare Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

DUBLIN

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-8818/01 20 mg kemény kapszula: 56 db

OGYI-T-8818/02 20 mg kemény kapszula: 60 db

OGYI-T-8818/03 40 mg kemény kapszula: 56 db

OGYI-T-8818/04 40 mg kemény kapszula: 60 db

OGYI-T-8818/05 60 mg kemény kapszula: 56 db

OGYI-T-8818/06 60 mg kemény kapszula: 60 db

OGYI-T-8818/07 80 mg kemény kapszula: 56 db

OGYI-T-8818/08 80 mg kemény kapszula: 60 db

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. március 7.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. március 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024.április 2.