ZILDALIS 10,8 mg implantátum előretöltött fecskendőben betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zildalis 10,8 mg implantátum előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10,8 mg goszerelin (goszerelin‑acetát formájában) implantátumonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Implantátum előretöltött fecskendőben.

Fehér vagy csaknem fehér, (körülbelüli méret: átmérő 1,5 mm, hossz 20 mm, tömeg 44 mg tömegű ) rúd, mely a hatóanyagot egy biológiailag lebomló polimer‑mátrixba ágyazva tartalmazza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

A Zildalis az alábbi esetekben javallott (lásd még 5.1 pont)

• Metasztatizáló prostatacarcinoma kezelése, amikor a goszerelin igazoltan a sebészeti kasztrációhoz hasonló túlélési előnyöket biztosít (lásd 5.1 pont).

- Lokálisan előrehaladott prostatacarcinoma kezelése a sebészeti kasztráció alternatívájaként, azokban az esetekben, amikor a goszerelin igazoltan az antiandrogénekhez hasonló túlélési előnyöket biztosít (lásd 5.1 pont).

- Sugárterápia adjuváns kezeléseként a magas kockázatú, lokalizált vagy lokálisan előrehaladott prostatacarcinomában szenvedő betegeknél, azokban az esetekben, amikor a goszerelin igazoltan jobb betegségmentes‑ és össz-túlélést biztosít (lásd 5.1 pont).

- Sugárterápiát megelőző neoadjuváns kezelésként a magas kockázatú, lokalizált vagy lokálisan előrehaladott prostatacarcinomában szenvedő betegeknél, amikor a goszerelin igazoltan jobb betegségmentes túlélést biztosít (lásd 5.1 pont).

- Lokálisan előrehaladott, a betegség progressziójának magas kockázatát hordozó, radikális prostatectomián átesett betegek adjuváns kezeléseként, azokban az esetekben, amikor a goszerelin igazoltan jobb betegségmentes túlélést biztosít (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőtt férfibetegek (beleértve az időseket is)

12 hetenként egy Zildalis depo subcutan injektálva az elülső hasfalba.

Gyermekek és serdülők

A Zildalis nem javallott gyermekek kezelésére.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Nincs szükség dózismódosításra vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Nincs szükség dózismódosításra a májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Az alkalmazás módja

A Zildalis subcutan alkalmazásra javallott. A Zildalis megfelelő alkalmazása érdekében olvassa el a dobozon található utasításokat.

A bőrfelszín alatt futó artéria inferior epigastrica és elágazásai miatt kellő óvatosság szükséges, ha a Zildalis-t az elülső hasfalba adják.

Fokozott elővigyázatosságra van szükség az alacsony testtömeg-indexű (BMI) betegeknél, illetve azoknál, akik antikoagulánsokat kapnak (lásd 4.4 pont).

Kellő körültekintéssel kell biztosítani azt, hogy az injekció subcutan kerüljön beadásra, a tasakon feltüntetett technika alkalmazásával. A tű ne hatoljon be érbe, izomba vagy a peritoneumba.

Amennyiben a Zildalis implantátumot sebészi úton kell eltávolítani, az eszköz ultrahang segítségével lokalizálható.

A megsemmisítéshez és a gyógyszer egyéb kezeléséhez szükséges különleges elővigyázatossági intézkedéseket lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A goszerelin nőknél nem alkalmazható, mivel a rendelkezésre álló információ nem elégséges a szérum ösztradiol termelődésének megbízható szupressziójáról. A goszerelin‑kezelést igénylő nőbetegek esetében információkért olvassa el a Zildalis 3,6 mg alkalmazási előírását.

Nincsenek az implantátum eltávolítására vagy feloldódására vonatkozó adatok.

A GnRH‑agonistákkal, többek között goszerelinnel kezelt betegeknél fokozott a depresszió kialakulásának kockázata (mely súlyos lehet). A betegeket erről tájékoztatni kell, és megfelelő kezelésben kell részesíteni, ha a tünetek jelentkeznek.

A goszerelin alkalmazása alaposan megfontolandó olyan férfibetegeknél, akiknél uréter-elzáródás vagy gerincvelő‑kompresszió fokozott kockázata áll fenn, továbbá az ilyen betegeket a terápia első hónapjában szoros monitorozás alatt kell tartani. Ha gerincvelő‑kompresszió vagy uréter-elzáródás miatti veseelégtelenség van jelen, vagy alakul ki, az ennél a szövődményeknél általában elfogadott specifikus kezelést kell alkalmazni.

Az androgén-deprivációs terápia a QT‑szakasz megnyúlását okozhatja.

Azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében QT‑szakasz megnyúlás szerepel, vagy akik QT‑szakasz megnyúlást esetleg előidéző gyógyszereket szednek (lásd 4.5 pont), a Zildalis‑kezelés megkezdése előtt a kezelőorvosnak értékelnie kell az előny/kockázat arányt, beleértve a Torsade de pointes kialakulásának lehetőségét is.

Az injekció beadásának helyén jelentkező sérülésről beszámoltak a goszerelinnel kapcsolatosan, beleérve azokat az eseteket, amikor fájdalom, haematoma, vérzés és érsérülés történt. Az érintett betegeknél monitorozni kell az esetleges hasűri vérzésre utaló jeleket és tüneteket. Nagyon ritka esetekben beadási hiba okozott, vértranszfúziót, illetve sebészeti beavatkozást igénylő érsérülést, valamint haemorrhagiás sokkot. Fokozott óvatosság szükséges, ha a goszerelint alacsony testtömeg-indexű betegeknek vagy olyanoknak adják, akik teljes antikoagulációs gyógyszerelést kapnak (lásd 4.4 pont).

Megfontolandó egy anti‑androgén kezdeti alkalmazása (pl. napi 300 mg ciproteron‑acetát három napig a Zildalis‑kezelés előtt és három hétig a kezelés megkezdése után) az LHRH‑analóg kezelés kezdetekor, mivel a jelentések szerint ez megelőzi a kezdeti szérum tesztoszteronszint emelkedés lehetséges következményeit.

Az LHRH‑agonisták alkalmazása a csontok ásványianyag‑tartalmának csökkenését eredményezheti. Férfiaknál az előzetes adatok arra utalnak, hogy a biszfoszfonátok LHRH‑agonistákkal való együttes alkalmazása csökkentheti a csontban az ásványianyag‑vesztést. Fokozott elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknél az osteoporosis további kockázati tényezői is jelen vannak (pl. krónikus alkoholabúzus, dohányzás, hosszú távú kezelés antikonvulzív szerekkel vagy kortikoidokkal, osteoporosis a családi anamnézisben).

Az ismerten depresszióban vagy hypertoniában szenvedő betegeket gondosan monitorozni kell.

Myocardialis infarctust és szívelégtelenséget figyeltek meg egy farmakoepidemiológia vizsgálatban, amelyben LHRH‑agonistákat alkalmaztak prostatacarcinoma kezelésére. Úgy tűnik, hogy a kockázat az antiandrogénekkel történő kombináció során nő.

Az LHRH‑agonistákkal kezelt férfiak között a glükóz‑tolerancia csökkenését figyelték meg. Ez diabetes kialakulásában, illetve a már meglévő diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a glykaemiás kontroll elvesztésében manifesztálódhat. Ezért megfontolandó a vércukorszint monitorozása.

A goszerelin‑kezelés alatt a doppingvizsgálat pozitív eredményt adhat.

Gyermekek és serdülők

A goszerelin alkalmazása gyermekeknél nem javallott, mivel ebben a betegcsoportban nem állapították meg a hatásosságát és biztonságosságát.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel az androgén deprivációs kezelés a QT‑szakasz megnyúlását okozhatja, a Zildalis együttes alkalmazását gondosan mérlegelni kell a QT‑szakaszt ismerten megnyújtó vagy Torsade de pointes kialakulását indukáló gyógyszerekkel, mint amilyenek az IA (pl. kinidin, dizopiramid) vagy III csoportba (amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) tartozó antiarrhythmiás szerek, valamint metadonnal, moxifloxacinnal, antipszichotikumokkal stb. (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A goszerelin alkalmazása nők számára nem javallott.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A goszerelin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A következő, gyógyszer-mellékhatásokra vonatkozó gyakorisági kategóriákat az összes, klinikai vizsgálatokból, a posztmarketing vizsgálatokból és a spontán bejelentésekből származó jelentések alapján állapították meg. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások többek között a hőhullámok, a verejtékezés és az injekció beadásának helyén fellépő reakciók.

A mellékhatások gyakoriságát a következő kategóriák szerint osztályozták: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori (1/100 – <1/10), nem gyakori (1/1000 –<1/100), ritka (1/10 000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Táblázat: A goszerelin mellékhatásai MedDRA szervrendszer osztályok szerinti felsorolásban

MedDRA szervrendszer osztály	Gyakoriság	Mellékhatás
Jó‑, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Nagyon ritka	Hipofízis‑tumor
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Gyógyszer túlérzékenység
Ritka	Anafilaxiás reakció
Endokrin betegségek és tünetek	Nagyon ritka	Hipofízis‑bevérzés
Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	A glükóz‑tolerancia csökkenésea
Pszichiátriai kórképek	Nagyon gyakori	Libidócsökkenésb
Gyakori	Hangulatváltozások, depresszió
Nagyon ritka	Pszichotikus zavarok
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Paraesthesia Gerincvelő kompresszió
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	Szívelégtelenségf, myocardialis infarctusf
Nem ismert	QT‑szakasz megnyúlás (lásd 4.4 és 4.5 pont)
Érbetegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hőhullámokb
Gyakori	Kóros vérnyomásc
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Verítékezésb
Gyakori	Bőrkiütésd
Nem ismert	Alopeciah
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori	Csontfájdalome
Nem gyakori	Arthralgia
Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori	Ureter obstructio
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Merevedési zavarok
Gyakori	Gynecomastia
Nem gyakori	Az emlő érzékenysége
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	A csontok ásványianyag‑sűrűségének csökkenése (lásd 4.4 pont), testtömeg‑növekedés

^a Az LHRH‑agonistákkal kezelt férfiak között megfigyelték a glükóz‑tolerancia csökkenését. Ez megnyilvánulhat diabetesben, illetve diabeteses betegek esetén felborulhat a glükóz‑háztartás.
^b Farmakológiai hatások, amelyek ritkán teszik szükségessé a kezelést felfüggesztését. A verejtékezés és a hőhullámok a goszerelin leállítását követően továbbra is fennmaradhatnak.
^c Ezek megnyilvánulhatnak hypotoniában vagy hypertoniában, és alkalmanként figyelték meg a goszerelinnel kezelt betegeknél. Ezek az eltérések általában átmenetiek, a goszerelin‑terápia folytatása mellett vagy annak felfüggesztésekor megszűnnek. Az ilyen változások miatti orvosi beavatkozásra, beleértve a goszerelin‑kezelés megszüntetését, ritkán volt szükség.
^d Ezek a mellékhatások általában enyhék és gyakran a terápia felfüggesztése nélkül megszűnnek.
^e Kezdetben a prostatacarcinomás betegeknél átmenetileg fokozódhat a csontfájdalom, ami tünetileg kezelhető.
^f Egy farmakoepidemiológia vizsgálatban figyelték meg, amelyben LHRH‑agonistákat alkalmaztak a prostatacarcinoma kezelésére. Úgy tűnik, hogy antiandrogénekkel kombinálva a kockázat nő.
^g Főként a testszőrzet hullása, amely a csökkent androgénszint várható hatása.

Posztmarketing tapasztalatok

Kisszámú esetben a vérkép megváltozását, májműködési zavart, pulmonalis emboliát és interstitialis pneumoniát jelentettek a goszerelin‑kezeléssel összefüggésben.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Humán túladagolással kapcsolatosan kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Azokban az esetekben, amikor a goszerelint véletlenül az előírt idő előtt vagy nagyobb dózisban adták, nem észleltek klinikailag releváns mellékhatást. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a goszerelin magasabb adagjai mellett is csak a szándékos terápia hatásai, úgymint a nemi hormon koncentrációkra, valamint a reproduktív traktusra gyakorolt hatások jelentkeznek. Túladagolás esetén tüneti kezelést kell végezni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: gonadotropin felszabadító hormon analógok, ATC kód: L02A E03

A goszerelin D‑Ser(But)6 Azgly10 LHRH a természetes LHRH szintetikus analógja. Tartós alkalmazáskor a goszerelin a hipofízis LH‑szekréciójának gátlását eredményezi, melynek következtében férfiaknál a szérum tesztoszteron‑, ill. nőknél a szérum ösztradiolszintje lecsökken. Ez a hatás a terápia leállításakor reverzíbilis. A terápia elindításakor - az egyéb LHRH‑agonistákhoz hasonlóan - a goszerelin átmenetileg megemelheti a szérum tesztoszteronszintet a férfiaknál, és a szérum ösztradiol szintjét a nőknél.

Férfiaknál az első depo injekció utáni 21. napra a tesztoszteron plazmakoncentrációja a kasztrációnak megfelelő szintre csökken és a folyamatosan, 12 hetenként adott kezelés mellett ebben a tartományban marad.

Metasztatizáló prostatacarcinomában szenvedő betegek kezelésekor a goszerelin összehasonlító klinikai vizsgálatokban a sebészeti kasztrációhoz hasonló túlélési eredményeket mutatott.

Két, randomizált, kontrollos vizsgálat kombinált analízise során, a monoterápiában alkalmazott 150 mg bikalutamid és a (túlnyomórészt goszerelinnel végzett) kasztráció összehasonlításakor nem volt szignifikáns különbség az össz-túlélés tekintetében a bikalutamiddal kezelt, illetve a kasztrációs kezelésben részesülő, lokálisan előrehaladott prostatacarcinomában szenvedő betegek között (relatív hazárd = 1,05 [CI 0,81 – 1,36]). Ugyanakkor a két kezelés egyenértékűsége statisztikailag nem bizonyítható.

Összehasonlító vizsgálatokban a goszerelin kimutatottan megnövelte a betegségmentes túlélést és az össz‑túlélést, amikor sugárkezelés melletti adjuváns terápiaként alkalmazták nagy kockázatú, lokalizált (T1-T2 és PSA of legalább 10 ng/ml vagy legalább 7‑es Gleason pontszám), vagy lokálisan előrehaladott (T3-T4) prostatacarcinomában szenvedő betegeknél. Az adjuváns kezelés optimális időtartamát nem határozták meg. Egy összehasonlító vizsgálat kimutatta, hogy a 3 évig tartó, adjuváns goszerelin‑kezelés szignifikáns mértékben javítja a túlélést az önmagában adott sugárterápiával összehasonlítva. A sugárterápia előtt alkalmazott neo-adjuváns goszerelin‑kezelés kimutatottan javította a betegségmentes túlélést a nagy kockázatú, lokalizált, vagy lokálisan előrehaladott prosztatarákban szenvedő betegeknél.

Prostatectomiát követően azoknál a betegeknél, akiknél a tumor prosztatán kívüli terjedését találtak, az adjuváns goszerelin növelheti a betegségmentes túlélés időtartamát, ugyanakkor csak akkor tapasztalható szignifikáns javulás a túlélésben, ha a betegnél bizonyított a nyirokcsomó érintettség a műtét időpontjában. A patológiailag kimutatott stádiumú, előrehaladott, lokalizált betegségben szenvedőknél az adjuváns goszerelin‑kezelés megfontolásához további kockázati tényezőknek kell jelen lenniük, mint pl. legalább 10 ng/ml PSA, vagy legalább 7‑es Gleason pontszám. A klinikai kimenetel javulása nem bizonyított, ha a neo-adjuváns goszerelin‑kezelést radikális prostatectomia előtt alkalmazzák.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A goszerelin 12 hetenkénti alkalmazása hatásos koncentrációt biztosít, klinikailag jelentős akkumuláció nélkül. A goszerelin kismértékben kötődik fehérjéhez, a szérumban a felezési ideje normál vesefunkcióval rendelkező alanyoknál 2‑4 óra. Veseműködés károsodásban szenvedő betegeknél a felezési idő nő. A 10,8 mg-os depó gyógyszerformában 12 hetenként adott készítmény esetén ez az eltérés nem fog akkumulációhoz vezetni. Ezért ilyen betegeknél nem szükséges dózismódosítás. Májelégtelenségben szenvedő betegeknél a farmakokinetika nem változik szignifikáns mértékben.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Hím patkányoknál a goszerelin tartós, ismételt alkalmazása után jóindulatú hipofízis‑daganat kialakulásának gyakoribb előfordulását észlelték. Hasonló eltéréseket ennél az állatfajnál sebészeti kasztráció után is megfigyeltek, azonban ennek humán vonatkozásai nem tisztázottak.

Egereknél a humán dózis többszörösét meghaladó adagok tartós, ismételt adagolása szövettani elváltozásokat idézett elő az emésztőrendszerben, amelyek a hasnyálmirigyben szigetsejt‑hyperplasiában és a gyomor pylorikus szakaszán jóindulatú sejtproliferációban nyilvánultak meg, ugyanakkor ezek az állapotok ebben az állatfajtában spontán is előfordulnak. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Poli(D,L-laktid)

75:25 poli(D,L-laktid-ko-glikolid)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Az első felnyitás előtt: 4 év.

Az első felnyitást követően: A készítményt a tasak felnyitása után azonnal fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 C‑on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az implantátum egyadagos fecskendőbe van töltve, amely 3 fő részből áll: a fecskendőtest az implantátumot tartalmazó egységgel, mandrin (vezetőtű) és tű. A fecskendő nedvesség megkötővel együtt háromrétegű, laminált PETP/Al/PE tasakba és dobozba helyzeve. Egy, két vagy három tasak dobozban.

A Zildalis doboz csomagolásban elérhető, melyben 1, 2 vagy 3 db, előre töltött fecskendőben implantátumot tartalmazó tasak található.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A gyógyszert rendelő utasításai szerint alkalmazandó. Csak akkor használható fel, ha a tasak sértetlen. A tűt, éles-hegyes eszközök befogadására rendszeresített hulladékgyűjtőbe kell kidobni.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz)

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Gyógyszergyár Zrt.

4042 Debrecen, Pallagi út 13.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-23209/02     1x    egyadagos fecskendő háromrétegű, laminált PETP/Al/PE tasakban és dobozban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2017. július 25.  

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2017. július 25.