1. A GYÓGYSZER NEVE

Zitazonium 10 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg tamoxifént (tamoxifén-citrát formájában) tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag

Tablettánként 102,8 mg laktózt tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Fehér vagy szürkés fehér, kerek, lapos felületű, metszett élű, szagtalan vagy csaknem szagtalan tabletta egyik oldalán „ZITA” jelzéssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Zitazonium tabletta javallatai:

• Emlőcarcinoma kezelése.

• Anovulációs infertilitás kezelése.

• Az emlőcarcinoma primer prevenciója közepes vagy magas kockázatú nőknél (lásd 5.1 pont).

A 30 évnél fiatalabb nőket kizárták a primer prevenciót célzó vizsgálatokból, így a tamoxifén-kezelés hatásossága és biztonságossága ebben a korosztályban nem ismert.

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Emlőcarcinoma

Felnőttek

A tamoxifén ajánlott napi dózisa 20 mg. Nagyobb dózisban adagolva nem nyújtja meg a betegségmentes időszakot és nem hosszabbítja meg a túlélést. Nem támasztja alá lényeges bizonyíték a napi 30-40 mg-os dózissal történő kezelést, habár alkalmaztak ilyen dózisokat néhány előrehaladott rosszindulatú emlődaganatban szenvedő betegnél.

Idősek

Idős rosszindulatú emlődaganatos betegek kezelésénél hasonló adagolás szükséges, és ezen betegek némelyikénél a Zitazoniumot monoterápiaként használták.

Anovulációs infertilitás

Az első, valamint minden további tamoxifénnel történő kúra előtt a lehetséges terhességet ki kell zárni.

Szokásos dózisa naponta 20 mg, rendszeres vérzés, de anovulációs ciklus esetén a menstruációs ciklus 2., 3., 4. és 5. napján. Ha a bazális hőmérséklet, vagy a pre-ovulációs cervicalis nyálka vizsgálata arra utal, hogy a kezdő kezelés eredménytelen, a további kezelés a későbbi ciklusokban megemelt dózisokkal folytatandó: előbb 40 mg-mal, majd 80 mg-mal.

Rendszertelen vérzés esetén a kúra bármely napon elkezdhető. Ha nincs bizonyítható ovuláció, akkor a következő kezelés 45 nappal később, a fent ismertetett dózisokkal folytatandó. Ha a beteg menstruációval reagál, a következő kúra a menstruáció 2. napjától indítandó.

Az emlőcarcinoma primer prevenciója

Az emlőcarcinoma primer prevenciójára irányuló tamoxifén-kezelést csak az e javallatra történő felírásban tapasztalattal rendelkező szakorvos kezdeményezheti, és csak szigorú szakorvosi kontroll mellett alkalmazható.

Az ajánlott dózis napi 20 mg 5 éven keresztül a közepes vagy magas kockázatú nők esetében. Nincs elegendő adat a nagyobb dózisok vagy hosszabb alkalmazási intervallum alátámasztására.

A kezelés megkezdése előtt elengedhetetlen a lehetséges előnyök és kockázatok felmérése, beleértve a beteg emlőcarcinoma kialakulásának kockázatát a helyi iránymutatások és kockázatértékelő eszközök alapján. Rendelkezésre állnak validált algoritmusok, amelyek az emlőcarcinoma kockázatának olyan jellemzőivel számolnak, mint az életkor, a családi előzmények, a genetikai tényezők, a reproduktív tényezők és az emlőbetegségek előzményei.

A Zitazonium alkalmazását egy olyan program részeként kell elkezdeni, amely az emlőcarcinoma egyéni kockázatát figyelembe véve magába foglalja a személyre szabott rendszeres emlőellenőrzést is.

Gyermekek és serdülők

A Zitazonium nem javasolt gyermekek számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt (lásd. 5.1 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

Minden indikáció esetén ellenjavallt:

• A Zitazonium nem adható terhesség folyamán.

Premenopausában levő betegek a rosszindulatú emlődaganat vagy az infertilitás miatti kezelés megkezdése előtt alaposan megvizsgálandók a lehetséges terhesség kizárásának céljából. (lásd 4.6 pont).

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Egyidejű anasztrozol-terápia (lásd 4.5 pont).

Infertilitás miatti kezelés esetén ellenjavallt:

• ha a beteg személyes vagy családi anamnézisében idiopathiás vénás thromboemboliás esemény vagy ismert genetikai defektus szerepel.

Az emlőcarcinoma primer prevenciója esetén ellenjavallt:

• olyan nők esetében, akiknek a kórtörténetében mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia szerepel,

• olyan nők esetében, akiknek egyidejűleg kumarin-típusú antikoaguláns kezelésre van szükségük (lásd 4.4 és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az alkalmazásra vonatkozó figyelmeztetések és óvintézkedések a javallattól függően eltérőek lehetnek.

A tamoxifén-kezeléssel összefüggésben életveszélyes vagy halálos kimenetelű, súlyos, bőrt érintő nemkívánatos reakciókat (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) jelentettek, például Stevens–Johnson-szindrómát és toxicus epidermalis necrolysist (TEN). A gyógyszer felírásakor a betegeket tájékoztatni kell a bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és a betegeket szorosan monitorozni kell. Amennyiben ezekre a bőrreakciókra utaló jelek és tünetek mutatkoznak, a Zitazonium-kezelést azonnal fel kell függeszteni, és fontolóra kell venni egyéb terápiás lehetőséget (szükség szerint). Amennyiben a Zitazonium alkalmazásakor a betegnél olyan súlyos bőrreakciók alakulnak ki, mint a Stevens–Johnson-szindróma vagy a toxicus epidermalis necrolysis, a Zitazonium-kezelést soha többé nem szabad újrakezdeni ezeknél a betegeknél!

Örökletes angiooedemában szenvedő betegeknél a tamoxifén kiválthatja az angioodema tüneteit vagy azok exacerbatióját okozhatja

A rosszindulatú emlődaganatban alkalmazott tamoxifén-kezelés mellett a premenopausában levő nők egy részénél a menstruáció elmarad.

Tamoxifén-kezelés kapcsán gyakrabban jelentették endometrium elváltozások előfordulását, így az endometrium hyperplasia, az endometrium polyposis, az endometrium carcinoma és uterus sarcoma (főként a malignus kevert Müller-féle tumorok) előfordulását.

Az alapvető mechanizmus nem tisztázott, de valószínűleg a Zitazonium ösztrogénszerű hatásával áll összefüggésben. Azonnali kivizsgálást igényel az a beteg, aki tamoxifén-kezelés alatt áll, vagy a korábbiakban részesült tamoxifén-terápiában és rendellenes nőgyógyászati tünetekről számol be, mint például hüvelyi vérzés, rendellenes menstruáció, hüvelyi váladékozás, alhasi fájdalom vagy nyomásérzékenység.

A klinikai vizsgálatokban mellrák tamoxifén-kezelését követően más – nem endometrium, illetve nem a másik emlőben jelentkező – elsődleges tumorok előfordulását észlelték. A tamoxifén-kezelés és a daganatok közti ok-okozati összefüggés, valamint ezek klinikai jelentősége nem ismert.

Vénás thromboembolizáció

• A tamoxifénnel kezelt nők körében a vénás thromboembolizáció rizikója 2-3-szorosára növekszik (lásd 4.8 pont).

Rosszindulatú emlődaganatos betegek kezelésénél figyelembe kell venni a beteg thromboemboliás betegségekkel kapcsolatos személyes és családi anamnézisét. Amennyiben a betegnél a thrombosis rizikója felmerül, a thrombophyliás faktorok szűrését el kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél ez pozitív, tájékoztatni kell a thromboemboliás rizikóról. Ezeknél a betegeknél a tamoxifén-kezelés mellett csak az összes rizikó figyelembevételével szabad dönteni. Akinél a tamoxifén-kezelés mellett döntöttek, azoknál profilaktikus antikoaguláció szükséges lehet (lásd 4.5 pont).

• A thromboemboliás szövődmények rizikója megnövekedett súlyos obesitasban, előrehaladt életkorban, és más egyéb thromboemboliára hajlamosító állapotban. A tamoxifén-terápia bevezetése előtt minden betegnél szükséges a rizikó és az előny gondos mérlegelése. Rosszindulatú emlődaganatos betegnél az egyidejű kemoterápia megnöveli a rizikót (lásd 4.5 pont). A thromboemboliára többszörös rizikófaktorral rendelkező emlőrákos betegek hosszú távú antikoagulációja indokolt lehet.

• Sebészeti beavatkozás és immobilitás

Az infertilitás miatt kezelt betegeknél a tamoxifén-kezelést fel kell függeszteni legalább 6 héttel a sebészeti beavatkozás, vagy a hosszú távú immobilizáció előtt (ha lehetséges) és csak akkor szabad újra indítani, amikor a beteg már teljesen mobilis. A rosszindulatú emlődaganat miatt kezelt betegeknél a tamoxifén adagolást be kell fejezni, ha a tamoxifén indukálta thrombosis rizikója egyértelműen nagyobb, mint a kezelés megszakításából származó veszély. Minden beteg részesüljön megfelelő thrombosis profilaxisban, melyhez hozzátartozik a kórházi tartózkodás során viselt kompressziós harisnya, és ha lehet, a korai mobilizálás és az antikoaguláns kezelés is.

• Ha bármelyik betegnél vénás thromboembolizációt észlelnek, a tamoxifén-kezelést azonnal abba kell hagyni és megfelelő antithrombotikus terápiát kell elkezdeni.

Infertilitás miatt kezelt betegeknél a tamoxifén-kezelést nem szabad újrakezdeni, hacsak nem bizonyítható, hogy a thromboembóliás esemény más okból következett be.

Rosszindulatú emlődaganat miatt kezelt beteg tamoxifén-kezelésének újraindítása az összes rizikó figyelembe vételével történjen, náluk a kezelés kiegészítése profilaktikus antikoagulációval indokolt lehet.

• Minden beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha thromboembóliás tüneteket észlel, azonnal jelezze azt orvosának.

Halasztott mellrekonstrukciós műtét során a tamoxifén növelheti a mikrovaszkuláris flap (komplex ér-ideg nyeles saját szövetekből történő mellpótlás) komplikációit.

Egy nem kontrollos vizsgálatban 28 2-10 éves lányt vizsgáltak, akik McCune–Albright-syndromában (polyostotikus firosus dysplasia) szenvedtek, és napi egyszer 20 mg tamoxifént kaptak 12 hónapon át. Azt tapasztalták, hogy az uterus mérete a 12. hónapra megduplázódott. Ezek az eredmények összhangban vannak a tamoxifén farmakodinámiás tulajdonságaival, de az oki összefüggés nem tisztázott (lásd 5.1 pont).

A készítmény hatásának tartama alatt az alkoholfogyasztás kerülendő.

Az irodalomban már bemutatták, hogy a lassú CYP2D6 metabolizálóknál csökkenhet az endoxifén plazmaszintje, ami a tamoxifén egyik legfontosabb aktív metabolitja (lásd 5.2 pont). Egyidejűleg szedett gyógyszerek, amelyek gátolják CYP2D6-ot, csökkenthetik az aktív endoxifén metabolit koncentrációját. Ezért az erős CYP2D6 gátlók (például paroxetin, fluoxetin, kinidin, cinakalcet vagy bupropion) alkalmazását, amikor csak lehet kerülni kell tamoxifénnel való kezeléskor (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Nagyon ritkán „radiation recall” mellékhatásról (a megelőző irradiáció által okozott, később megjelenő bőrreakcióról) számoltak be tamoxifént szedő, korábban sugárkezelést kapott betegeknél. Ezek a változások a terápia ideiglenes szüneteltetése után általában reverzibilisek és az újrakezdése után már enyhébb tünetek jelentkezhetnek.

Az emlőcarcinoma kockázatának primer prevenciójával kapcsolatos további óvintézkedések

Az emlőcarcinoma kockázatának primer prevenciójára alkalmazott tamoxifén-terápia ritkán súlyos mellékhatásokkal, például tüdőembóliával és méhtestrákkal (endometrium adenocarcinoma és uterus sarcoma) járt. Azokban a vizsgálatokban, ahol a tamoxifént placebóval hasonlították össze az emlőrák előfordulásának csökkentése céljából az emlőrák fokozott kockázatának kitett nőknél, a tamoxifén alkalmazása a súlyos és néha halálos kimenetelű mellékhatások, köztük az endometrium carcinoma fokozott kockázatával járt együtt (1000 nőből körülbelül 4 eset 5 éves használat során) , illetve tromboembóliás események (beleértve a mélyvénás trombózist és a tüdőembóliát). Kevésbé súlyos mellékhatások, mint például hőhullámok, hüvelyi folyás, menstruációs zavarok és nőgyógyászati panaszok is előfordulhatnak. A nem nőgyógyászati állapotok, mint például a szürkehályog, szintén megnövekedtek (lásd 4.8. pont). Az, hogy a kezelés előnyei meghaladják-e a kockázatokat, a nő életkorától, kórtörténetétől és az emlőrák kockázatának szintjétől függ (lásd a 4.4., 4.8. és 5.1. pont).

A primer prevenciós vizsgálatokban a megerősített BRCA-mutációval rendelkező betegek száma korlátozott, ezért az emlőcarcinoma primer prevenció céljából tamoxifénnel kezelt betegek között a kezelés abszolút előnye nem tisztázott.

A jóindulatú nőgyógyászati állapotok (beleértve az endometriális polipokat, az endometriózist és a petefészekcisztákat) és a nőgyógyászati beavatkozások (beleértve a hiszteroszkópiát, a tágítást és küretet, valamint a méheltávolítást) szintén gyakrabban fordultak elő tamoxifén alkalmazása alatt.

Azonnal ki kell vizsgálni azokat a nőket, akiknél bármilyen rendellenes nőgyógyászati tünet, különösen hüvelyi vérzés jelentkezik, amennyiben kockázatcsökkentés céljából kap vagy kapott korábban Zitazoniumot.

A tamoxifén-terápia kockázata általában alacsonyabb a fiatalabb nők körében, mint az idősebbeknél. A primer prevenciós vizsgálatokban az 50 éves vagy idősebb nőkkel szemben az 50 évnél fiatalabb nőknél nem növekedett az endometrium carcinoma vagy a tüdőembólia kockázata, illetve a mélyvénás trombózis kockázata csak enyhén emelkedett és csak a kezelés időtartamára korlátozódott.

Ha a Zitazoniumot az emlőcarcinoma kockázatának primer prevenciójára alkalmazzák, akkor ellenjavallt olyan nőknél, akiknek egyidejűleg kumarin típusú véralvadásgátló kezelésre van szükségük, vagy olyan nőknél, akiknek a kórtörténetében mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia szerepel (lásd a 4.3 és 4.5 pont). Azon nők esetében, akiknek a kórtörténetében nem szerepelnek tromboembóliás események, de a tromboembóliás események előfordulásának kockázata fokozott, gondosan mérlegelni kell a tamoxifén előnyeit és kockázatait az emlőrák kockázatának primer prevenciójával szemben. A tromboembóliás események kockázati tényezői közé tartozik a dohányzás, az immobilitás és a családban előfordult vénás trombózis; további kockázati tényező az egyidejűleg alkalmazott orális fogamzásgátló vagy hormonpótló kezelés, amely tamoxifént szedő nők esetében nem ajánlott. Az emlőcarcinoma kockázatának primer prevenciója céljából alkalmazott tamoxifén-kezelést a tromboembóliás események kockázatának csökkentése érdekében körülbelül 6 héttel az elektív műtét előtt abba kell hagyni. Megfontolandó továbbá a tamoxifén-kezelés felfüggesztése a műtét utáni immobilitás időszakában is.

Az emlőcarcinoma kockázatának csökkentésére alkalmazott tamoxifén összefüggésbe hozható a csontsűrűség csökkenésével a premenopausában lévő nőknél. Nem ismert, hogy ez a törés kockázatának növekedését eredményezheti-e. A tamoxifént szedő, menopausa előtt álló nőknek tanácsot kell adni a csontok egészségének megőrzését célzó intézkedésekkel kapcsolatban, ha prevenciós indikácóban kapják ezt a gyógyszert.

Laktóz és nátrium

Minden tabletta 102,8 mg laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz‑hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Tamoxifén és kumarin-típusú antikoagulánsok együttadása az antikoagulációs hatás szignifikáns növekedését eredményezheti (megnyúlt protrombin idő). Amennyiben ilyen együttadást alkalmaznak emlőcarcinoma vagy infertilitás kezelése esetén, a beteg szoros monitorozása szükséges. Az emlőcarcinoma primer prevenciója esetén ellenjavallt a kumarin-típusú antikoagulánsok együttes alkalmazása (lásd 4.3 pont).

Emlőcarcinoma kezelésekor a tamoxifénnel egyidejűleg alkalmazott citotoxikus szerek megnövelik a thromboembóliás szövődmények rizikóját (lásd 4.4 és 4.8 pont). Emiatt, egyidejű kemoterápia idejére ezeknél a betegeknél megfontolandó a thrombosis profilaxis.

A tamoxifén-terápia adjuváns kombinálása anasztrazollal nem mutatott nagyobb hatékonyságot a tamoxifén önálló alkalmazásával összevetve (lásd 4.3 pont).

A tamoxifén a citokróm P 450 3A4 enzimrendszeren metabolizálódik, ezért a tamoxifén együtt adagolása olyan enzimindukáló hatású szerekkel, mint például a rifampicin, csak óvatosan történhet, mivel csökkenthetik a tamoxifén vérszintjét. Ennek klinikai vonatkozása azonban nem ismert.

Szakirodalmi beszámolók szerint CYP2D6 gátlókkal észlelt farmakokinetikai kölcsönhatás miatt 65‑75%-kal csökken a gyógyszer egyik aktívabb formájának, az endoxifénnek a plazmaszintje. Egyes tanulmányok néhány SSRI antidepresszáns (például paroxetin) egyidejű alkalmazásakor a tamoxifén csökkent hatékonyságáról számoltak be. Mivel erős CYP2D6 gátló (például paroxetin, fluoxetin, kinidin, cinakalcet vagy bupropion) egyidejű alkalmazásakor a tamoxifén csökkent hatékonysága nem zárható ki, alkalmazásukat, amikor csak lehet, kerülni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az emlőcarcinoma kockázatának primer prevenciójával kapcsolatos további interakciók

Az emlőcarcinoma primer prevenciója miatt tamoxifénnel kezelt nőknél a kumarin-típusú antikoagulánsok alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Elérhetőek bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a hormonpótló-kezelés csökkentheti a tamoxifén hatásosságát, ezért a tamoxifén és az orális hormonális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazása nem ajánlott. A tamoxifén mellékhatásainak kezelésére hormonpótló-terápia vagy orális hormonális fogamzásgátlók alkalmazása nem javasolt (lásd 5.1 pont).

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhesség alatt a tamoxifén-kezelés nem alkalmazható. Néhány esetben beszámoltak tamoxifént szedő terhes nőknél bekövetkezett spontán abortusz, magzati halál és veleszületett defektusok előfordulásáról, bár közvetlen ok-okozati összefüggés nem volt igazolható.

A patkányokon, nyulakon, majmokon eddig elvégzett állatkísérletekben a tamoxifén nem mutatott teratogén hatást.

A tamoxifén a foetalis genitális traktus fejlődésének rágcsáló modelljén hasonló elváltozásokat hozott létre, mint az ösztrogén származékok (ösztratardiol, etinilösztradiol, klomifén, dietilsztilbösztrol (DES). A változások klinikai jelentősége nem ismert, de néhánynál, különösen a vaginális adenózisnál, – hasonlóan az in utero elszenvedett DES ártalomhoz – 1 az 1000-hez gyakorisággal fordul elő hüvelyi vagy cervix világos sejtes carcinoma.

Csak kevés számban fordult elő, hogy terhes nő ki volt téve tamoxifén hatásának. Nem jelentették következményes vaginalis adenosis, vagy hüvelyi, illetve cervicalis világos sejtes carcinoma előfordulását olyan fiatal nőknél, akik in utero ki voltak téve tamoxifén hatásának.

Fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne essenek teherbe a Zitazonium-kezelés ideje alatt, illetve a terápia befejezését követően még 9 hónapon keresztül, valamint tájékoztatni kell a megfelelő nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazásának szükségességéről. Menopauza előtt álló nőknél a tamoxifén-kezelés előtt a terhességet ki kell zárni. Amennyiben a beteg tamoxifén-kezelés alatt, vagy a kezelést követően kilenc hónapon belül teherbe esik, tájékoztatni kell a magzati ártalom veszélyéről.

Szoptatás

Korlátozott mennyiségben rendelkezésre álló adatok alapján a Zitazonium és aktív metabolitjai kiválasztódnak és idővel felhalmozódnak a humán anyatejben, ezért szoptatás alatt nem javasolt a kezelés. Fiatal állatokon végzett vizsgálatokból származó további információk arra utalnak, hogy a szoptatott csecsemőknél súlyos, hosszú távú mellékhatások léphetnek fel az anyatejen keresztüli tamoxifénnek kitéve (lásd 5.3 pont). Mivel a tamoxifén súlyos mellékhatásokat okozhat szoptatott csecsemőknél, a szoptatás nem javasolt a Zitazonium-kezelés alatt és az utolsó adag bevételét követő 3 hónapig. Vagy a szoptatást, vagy a Zitazonium-kezelést kell abbahagyni, annak megfelelően, hogy az anyának mennyire van szüksége a terápiára.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A tamoxifén használata során beszámoltak izomgörcsökről, kábultságról, kimerültségről és látászavarokról, ezért ezen tünetek előfordulása esetén a gépjárművezetés és a gépek kezelése fokozott figyelmet igényel.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Hacsak nincs más feltüntetve, a következő frekvencia besorolásokat egy nagy III. fázisú vizsgálat során jelentett mellékhatások adataiból számították, melyet 5 éven át tartó kezelés mellett 9366 postmenopausában lévő, operálható emlőcarcinomában szenvedő nő bevonásával végeztek, mindezek közé nem kerültek be azok a mellékhatások, melyeket az összehasonlító vizsgálatban észleltek és a kezeléssel összefüggésbe hozhatók voltak. Az emlőrák prevenciót célzó vizsgálatok biztonságossági eredményei összességében összhangban voltak a tamoxifén ismert biztonságossági profiljával.

A mellékhatások gyakoriságának meghatározásánál az alábbiak szerint jártunk el:

Nagyon gyakori ( 1/10),

Gyakori ( 1/100 – < 1/10),

Nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100),

Ritka ( 1/10 000 – < 1/1000),

Nagyon ritka (< 1/10 000),

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat Nemkívánatos mellékhatások szervrendszerenként és gyakoriság szerint

Szervrendszer		Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)			Méhfibroma/ myoma	Endometrium carcinoma	Uterus sarcoma (többnyire malignus kevert Müller-féle tumorok)a Tumor fellángolása
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			Anaemia	Thrombo-cytopenia Leukopenia	Neutropenia Agranulo-cytosis	-
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Túlérzékeny-ségi reakciók
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Folyadék-retenció			Hyper-calcaemia (csontáttétek-kel rendelkező betegeknél)
Pszichiátriai kórképek	Depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek			Ischaemiás cerebrovascularis események, Fejfájás, Kábultság, Érzékelési zavarok (beleértve a paraesthesiát és az ízérzés zavarát)		Opticus neuritis, Opticus neuropathiaa (az esetek egy kis részében vakság is jelentkezett)
Szembetegségek és szemészeti tünetek			Cataracta, Retinopathia	Látászavarok	Cornealis elváltozások
Érbetegségek és tünetek	Hőhullámok		Thromboem-boliás szövődmé-nyek (beleértve a mélyvénás trombózist, a microvascu-laris trombózist és a tüdőembóliát)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek				Interstitialis pneumonitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Émelygés		Hányás, Hasmenés, Székrekedés	Pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			A májenzim értékek megváltozása, Zsírmáj kialakulása	Cirrhosis	Hepatitis, Cholestasisa, Májelégte-lenséga, Hepatocellu-laris károsodása, Májnekrózisa
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrkiütés		Alopécia		Angioedema, Stevens–Johnson-syndromaa, Cutan vasculitisa, Bullosus pemphigoida, Erythema multiformea Toxicus epidermalis necrolysisa	Cutan lupus erythemato­susb	Örökletes angiooedema exacerbatiója
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			Izomgörcsök, Myalgia
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Hüvelyi vérzés, Hüvelyi folyás		Nemi szervek viszketése, Endometrialis elváltozások (beleértve a hyperplasiát és a polipokat)		Endometrio­sisa, Cisztás ovárium meg-nagyobbodás, Hüvelyi polipok
Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek						Porphyria cutanea tardab
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Kimerültség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei			Trigliceridszint emelkedése
Sérülés, mérgezés és beavatkozással kapcsolatos szövődmények						Radiation recallb

a Ezeket a mellékhatásokat nem a fenti vizsgálat tamoxifén karján (n=3094) észlelték, hanem egyéb vizsgálatokból vagy más forrásból származnak. A frekvencia meghatározásához a 95%-os konfidencia intervallum felső határát számították a becsült értékhez (3/X, ahol X a teljes minta nagysága, például 3094). Ez alapján számolva 3/3094, ami megfelel a ’ritka’ kategóriának.

b Ezek az esetek nem a nagy klinikai vizsgálatokban fordultak elő. A frekvencia meghatározásához a 95%-os konfidencia intervallum felső határát számították a becsült értékhez (3/X, ahol X a teljes minta nagysága, a nagy klinikai vizsgálatokban részt vevő 13 357 beteg). Ez alapján számolva 3/13 357, ami megfelel a „nagyon ritka” kategóriának.

A mellékhatások egy részét a farmakológiai hatás következményei közé sorolhatjuk, például a hőhullámokat, a hüvelyi vérzést, a hüvelyi folyást, a nemi szervek viszketését és a tumor kiújulást, egy másik részét inkább általános mellékhatásnak tekinthetjük, mint a gastrointestinalis intolarenciát, a fejfájást, a kábultságot és egyes esetekben a folyadék retenciót és alopeciát.

A súlyos mellékhatások előfordulását megfékezhetjük a dózis csökkentésével (20 mg/napnál nem lehet kevesebb) anélkül, hogy a betegség kezelését felfüggesztenénk. Ha a mellékhatások ennek ellenére is fennállnak, a terápia leállítása válhat szükségessé.

Beszámoltak bőrkiütésekről (beleértve a ritkán előforduló erythema multiformét, Stevens–Johnson-szindrómát, toxicus epidermalis necrolysist, cutan vasculitist és bullosus pemphigoidot) és gyakran túlérzékenységi reakciókról, beleértve az angiooedemát is.

A kezelés kezdetén a csontáttéttel rendelkező betegek körében hypercalcaemia fordult elő nem gyakori frekvenciával.

Opticus neuropathia és opticus neuritis előfordulásáról számoltak be tamoxifénnel kezelt betegek esetén és az esetek egy kis részében vakság is jelentkezett.

Tamoxifénnel kezelt emlőkarcinómában szenvedő betegek esetén beszámoltak thrombocyta szám esésről, ami általában 80 000‑90 000/mm³-ig, de néha még alacsonyabb értékig is süllyedhet.

Tamoxifén-kezelést követően megfigyeltek leukopeniát, egyes esetekben anaemiával és/vagy thrombocytopeniával együtt. Neutropenia ritkán fordult elő, olykor súlyos lehet és nagyon ritka esetekben agranulocytosisról is beszámoltak.

Bizonyíték van az ischaemiás cerebrovascularis események és thromboemboliás szövődmények (beleértve a mélyvénás thrombosist, a microvascularis thrombosist és a tüdőembóliát) gyakori előfordulására a tamoxifén-terápia alatt (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont). Ha a tamoxifént citotoxikus szerrel kombinálva alkalmazzák, a thromboemboliás események megjelenésének kockázata megnő.

Tamoxifén alkalmazása kapcsán beszámoltak a májenzim értékek megváltozásáról és más súlyosabb májelváltozásokról, beleértve a zsírmájat, az epepangást, a hepatitist, májelégtelenséget, cirrhosist és a hepatocelluláris károsodást (beleértve a májnekrózist is), melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak.

Tamoxifén alkalmazása kapcsán gyakran szérum triglicerid szint emelkedéséről számoltak be, néhány esetben pancreatitisszel együtt.

Az emlőcarcinoma kockázatának primer prevenciójával kapcsolatos további mellékhatások

Az emlőcarcinoma fokozott kockázatának kitett nőkön végzett vizsgálatokból származó, és a tamoxifénnel való kezelés során a placebónál gyakrabban előforduló leggyakoribb mellékhatások kifejezetten a tamoxifén farmakológiai hatásával összefüggésbe hozható tünetek voltak, mint például a vasomotor tünetek (hőhullámok, éjszakai izzadás), menstruációs zavarok/rendellenességek, hüvelyi folyás és hüvelyszárazság. Az elsődleges megelőzési vizsgálatokban a tamoxifén a placebóhoz képest szignifikánsan növelte az endometrium carcinoma, a mélyvénás trombózis és a tüdőembólia előfordulását, de az abszolút kockázatnövekedés alacsony volt. A szürkehályog kialakulásának kockázata szintén jelentősen megnőtt a tamoxifén-kezelés során.

50 éves kor alatti nők

A kockázatcsökkentési vizsgálatok életkor szerinti metaanalízise azt mutatta, hogy míg az 50 éves kor feletti nőknél a randomizálás során szignifikánsan emelkedett az endometrium carcinoma kockázata a placebóhoz képest (RR 3,32, 95%-os CI 1,95–5,67; p < 0,0001), addig az 50 év alatti nőknél nem emelkedett (RR 1,19, 95%-os CI 0,53–2,65; p = 0.6). Hasonlóképpen, az 50 év alatti nőknél a tüdőembólia kockázata nem emelkedett szignifikánsan a placebóhoz képest (RR 1,16, 95%-os CI 0,55–2,43; p=0,60), és a mélyvénás trombózis kockázata csak az aktív kezelési fázis alatt emelkedett szignifikánsan (RR 2,30, 95%-os CI 1,23–4,31; p = 0,009), de a kezelés befejezése után nem.

Nőgyógyászati kórképek és beavatkozások

Az emlőcarcinoma kockázatának primer prevenciójára alkalmazott tamoxifén placebokontrollos vizsgálataiban a jóindulatú nőgyógyászati kórképek és beavatkozások gyakrabban jelentek meg azoknál, akiket tamoxifénnel kezeltek. Az IBIS-1 vizsgálat - ahol 3573 nő kapott tamoxifént, 3566 nő pedig placebót - megállapította, hogy a következő nőgyógyászati kórképek és beavatkozások gyakrabban fordultak elő a tamoxifént szedő nőknél: rendellenes vérzés (842 vs 678, p < 0,00001); endometrium-polipok (130 vs 65, p < 0,0001); petefészekciszták (101 vs 42, p < 0,00001); hysteroscopia (228 vs 138, p < 0,0001); kismedencei ultrahang (209 vs 132, p < 0,00001); tágítás és küret (178 vs 94, p < 0,00001); hysterectomia (154 vs 104, p = 0,x0002) és petefészek-eltávolítás (103 vs 67, p = 0,0006).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Emléleti megfontolás alapján a túladagolás várhatóan a fent említett farmakológiai mellékhatásokat fokozza. Állatkísérletek azt mutatják, hogy igen magas dózisok adása (a napi ajánlott adag 100‑200‑szorosa) ösztrogén hatást eredményezhet. Irodalmi adatok beszámoltak a szokásos tamoxifén adagolás mellett EKG-n észlelhető megnyúlt QT szakaszról.

Speciális antidotuma nincs, túladagolása esetén tüneti terápia alkalmazandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hormon antagonisták és rokon szerek, antiösztrogének, ATC kód: L02BA01

Hatásmechanizmus

A tamoxifén egy nem-szteroid, trifeniletilén származék, mely az antiösztrogén hatás teljes spektrumát mutatja, valamint bizonyos szöveteken ösztrogén agonista hatást fejt ki. Emlődaganatos betegnél a daganatos szövetben elsősorban antiösztrogénként hat, megelőzve az ösztrogén ösztrogén-receptorhoz kötődését. Klinikai tapasztalatok szerint a tamoxifén csökkenti a vér összkoleszterin és az alacsony denzitású lipoprotein szintjét a postmenopausában levő nők 10–20%-ban. A tamoxifén nincs káros hatással a csont ásványianyag tartalmára.

Gyermekek és serdülők

Egy nem kontrollos vizsgálatban, egy heterogén csoportban 28 McCune–Albright-szindrómában (polyostoticus fibrosus dysplasia) szenvedő 2-10 éves lányt vizsgáltak, akik napi egyszer 20 mg tamoxifént kaptak 12 hónapon át. Azok közül a betegek közül, akiknél a vizsgálat előtti időszakban volt vérzés, 62%-nál (21-ből 13-nál) nem jelentkezett vérzés hat hónapig, míg 33%-uknál (21-ből hétnél) a vizsgálat ideje alatt egyáltalán nem jelentkezett vérzés. Azt tapasztalták, hogy a vizsgálatban résztvevő lányok uterus mérete 6 hónap alatt megnövekedett és a 12. hónapra megduplázódott. Ezek az eredmények kapcsolatban vannak a tamoxifén farmakodinámiás tulajdonságaival, de az oki összefüggés nem tisztázott (lásd 4.4 pont).

Gyermekekre vonatkozó biztonsági adatok hosszú távú adagolással kapcsolatban nincsenek. A tamoxifén növekedésre, pubertásra és az általános fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatása nem ismert.

A CYP2D6 polimorfizmus státusz kapcsolatba hozható a tamoxifénre adott klinikai válasz változatosságával. A lassú metabolizáló státuszhoz csökkent válasz társulhat. Ennek hatása a lassú CYP2D6 metabolizálók kezelési eredményeire még nem teljesen tisztázott. (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

CYP2D6 genotípus

A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a nem működő CYP2D6 alléllal rendelkező homozigóta betegeknél a tamoxifén hatásossága az emlőrák kezelésében csökkenhet. A rendelkezésre álló vizsgálatokat elsősorban posztmenopauzában lévő nőknél végezték (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az emlőcarcinoma kockázatának primer prevenciója

A tamoxifén csökkenti, de nem szünteti meg az emlőrák kockázatát. A klinikai vizsgálatokban a tamoxifén csökkentette az ösztrogénreceptor-pozitív daganatok előfordulását, de nem változtatta meg az ösztrogénreceptor-negatív daganatok előfordulásának gyakoriságát. A tamoxifén alkalmazását egy olyan program részeként kell elkezdeni, amely az emlőcarcinoma kockázatát figyelembe véve, egyénre szabva rendszeres emlőellenőrzést is magában foglal.

Az emlőrák primer kockázatcsökkentő vizsgálatai közé tartozik az International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-1), a National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project PI vizsgálat (NSABP P1) és a Royal Marsden Hospital kemoprevenciós vizsgálat (Royal Marsden). Valamennyi vizsgálat kettős vak, placebokontrollos, randomizált vizsgálat volt, amely az emlőrák primer kockázatcsökkentése céljából szájon át szedhető tamoxifént (napi 20 mg) alkalmazott a fokozott emlőrákkockázatú nőknél. A nőket 5 évig (IBIS-1 és NSABP P1) vagy 8 évig (Royal Marsden) kezelték, és legfeljebb 20 évig követték őket.

Az IBIS-1, az NSABP PI és a Royal Marsden vizsgálatok különböző módon határozták meg az emlőrák kockázatát, és olyan nőket választottak be, akiknek közepes vagy magas volt az élettartam alatti kockázata: az IBIS-1 olyan 45–70 év közötti nőket választott ki, akiknél az emlőrák kialakulásának relatív kockázata legalább kétszeres, vagy 40–44 év közötti nők esetén legalább négyszeres, vagy 35–39 év közötti nők esetén legalább tízszeres; az NSABP P1 vizsgálatba olyan nőket választottak ki, akik 60 évesek vagy afeletti életkorúak vagy olyan 35-59 év közöti életkorúak, akiknek az emlőrák 5 éves előre jelzett kockázata ≥ 1,66%-os volt a módosított Gail-modell alapján, vagy a kórtörténetükben szerepelt Lobularis Carcinoma In Situ (LCIS) vagy atípusos hyperplasia; a Royal Marsden vizsgálatba pedig olyan 30–70 év közötti egészséges nőket választottak ki, akiknél a családi anamnézis alapján magas volt az emlőrák kialakulásának kockázata.

Valamennyi vizsgálatból kizárták az emlőrákos nőket (kivéve a Lobular Carcinoma In Situ - LCIS-t), valamint azokat, akiknek a kórtörténetében invazív daganat, a terhesség szerepelt, továbbá akik jelenleg vagy korábban mélyvénás trombózisban vagy tüdőembóliában szenvedtek. Egyéb releváns kizárási kritériumok közé tartozott az orális fogamzásgátlók jelenlegi alkalmazása (NSABP P1, Royal Marsden), a közelmúltban vagy jelenleg is alkalmazott hormonpótló kezelés (NSABP P1) és a jelenlegi véralvadásgátló alkalmazása (IBIS-1).

A nők többsége valamennyi vizsgálatban 59 éves vagy annál fiatalabb volt. Az NSABP P1 vizsgálatban volt a legnagyobb a 60 éves vagy annál idősebb nők aránya (30%). Az NSABP P1-ben a nők többsége fehér bőrű volt (96%); a többi vizsgálatban a rasszt nem jelentették. A nők jelentős része valamennyi vizsgálatban premenopausában (46% az IBIS-1-ben és 65% a Royal Marsdenben) volt vagy 50 évnél fiatalabb volt (37% NSABP P1).

2. táblázat A betegek kiválasztásához használt legfontosabb kritériumok összefoglalása az egyes főbb vizsgálatokban

Vizsgálat	Bevonási feltételek
IBIS-1	35–70 év közötti életkor Korábban nem volt invazív daganatos megbetegedés (kivéve a nem melanóma típusú bőrrákot). Az emlőrák kialakulásának relatív kockázata: 45–70 éves nőknél legalább kétszeres 40–44 éves nőknél legalább négyszeres 35–39 éves nőknél legalább tízszeres Kifejezetten a családi előzményeken és a standard kockázati tényezőkön alapuló modell segítségével kiszámítva
NSABP P1	35 év feletti életkor Nincs klinikai bizonyíték emlőrákra Az emlőrák kialakulásának 5 éves előre jelzett kockázata ≥ 1,66% a Gail-modell alapján, vagy LCIS vagy atípusos hyperplasia a multivariábilis logisztikus regressziós modell alapján
STAR	35 év feletti életkor Az emlőrák kialakulásának 5 éves előre jelzett kockázata ≥ 1,66% a Gail-modell alapján
Marsden	30–70 év közötti életkor Nincs klinikai bizonyíték emlőrákra Családi anamnézis alapján fokozott az emlőrák kialakulásának kockázata

A vizsgálatok hatásossággal kapcsolatos eredményeit a 3. táblázat mutatja be, amely a több mint 28 000 nő adatainak metaanalíziséből származik, akiket tamoxifénnel vagy placebóval kezeltek az emlőrák kockázatának primer prevenciója céljából. Az egyes vizsgálatok eredményei általában összhangban voltak a metaanalízis eredményeivel, és a tamoxifén kockázatcsökkentő hatása a kezelés befejezése után több mint 10 évig tartott.

3. táblázat A főbb hatásossággal és biztonságossággal kapcsolatos eredmények a primer prevenciós vizsgálatokból

Hatásosság	Cuzick metaanalízisa		IBIS-1b		NSABP P1c		Royal Marsdend
Tamox n = 14 192 Események	Placebo n = 14 214 Események	Tamox n = 3579 Események	Placebo n = 3575 Események	Tamox n = 6597 Események	Placebo n = 6610 Események	Tamox n = 1238 Események	Placebo n = 1233 Események
HR (95%-os CI)		HR (95%-os CI)		RR (95%-os CI)		HR (95%-os CI)
Minden típusú emlőkarcinóma	431 (3,0%)	634 (4,5%)	251 (7,0%)	350 (9,8%)	205 (3,1%)	343 (5,2%)	96 (7,7%)	113 (9,1%)
0,67 (0,59-0,76)		0,71 (0,60-0,83)		NV		0,84 (0,64-1,10)
Invazív emlőkarcinóma	NV		214 (6,0%)	289 (8,1%)	145 (2,2%)	250 (3,8%)	82 (6,6%)	104 (8,4%)
0,73 (0,61-0,87)		0,57 (0,46-0,70)		0,78 (0,58-1,04)
Nem invazív karcinóma	77 (0,5%)	112 (0,8%)	35 (1,0%)	53 (1,5%)	60 (0,9%)	93 (1,4%)	14 (1,1%)	9 (0,7%)
0,72 (0,57-0,92)		0,65 (0,43-1,00)		0,63 (0,45-0,89)		NV
Ösztrogén receptor-pozitív karcinóma	219 (1,5%)	396 (2,8%)	160 (4,5%)	238 (6,7%)	70 (1,1%)	182 (2,8%)	53 (4,2%)	86 (7,0%)
0,56 (0,47-0,67)		0,66 (0,54-0,81)		0,38 (0,28-0,50)		0,61 (0,43-0,86)
Ösztrogén receptor-negatív karcinóma	116 (0,8%)	103 (0,7%)	50 (1,4%)	47 (1,3%)	56 (0,8%)	42 (0,6%)	24 (1,9%)	17 (1,4%)
1,13 (0,86-1,49)		1,05 (0,71-1,57)		1,31 (0,86-2,01)		1,4 (0,7-2,6)
Összhalálozás	1038 (2,3%*)	1050 (2,5%*)	182 (5,1%)	166 (4,6%)	126 (1,9%)	114 (1,7%)	54 (4,3%)	54 (4,3%)
0,98* (0,90–1,06)		OR 1,10 (0,88–1,37)		RR 1,10 (0,85-1,43)		0,99 (0,68-1,44)
Emlőkarcinóma miatti halálozás	30 (0,07%*)	29 (0,07%*)	31 (0,9%)	26 (1,0%)	12 (0,2%)	11 (0,2%)	12 (1,0%)	9 (0,7%)
1,03* (0,55–1,92)		OR 1,19 (0,68–2,10)		NV		NV
Biztonságosság	Események OR vagy RR (95%-os CI)
Endometrium karcinóma	67 (0,5%)	31 (0,2%)	29 (0,8%)	20 (0,6%)	53 (0,8%)	17 (0,3%)	13 (1,0%)	5 (0,4%)
OR 2,18 (95%-os CI 1,39–3,42)		OR 1,45 (95%-os CI 0,79–2,71)		RR 3,28 (95%-os CI 1,87–6,03)		NV
Más eredetű karcinóma	787 (1,8%)	799 (1,9%)	322 (9,0%)	295 (8,3%)	NV		64 (5,1%)	70 (5,6%)
OR 0,98* (95%CI 0,89-1,08)		NV		NV
Vénás thrombo-embolizáció (mélyvénás trombózis, tüdőembólia)	131 (0,9%)	82 (0,6%)	104 (2,9%)	62 (1,7%)	mélyvénás trombózis 49 (0,7%) tüdőembólia 28 (0,4%)	mélyvénás trombózis 34 (0,5%) tüdőembólia 13 (0,2%)	8 (0,6%)	3 (0,2%)
OR 1,60 (95%-os CI 1,21–2,12)		OR 1,70 (95%-os CI 1,22–2,37)		mélyvénás trombózis RR 1,44 (95%-os CI 0,91–2,30) tüdőembólia RR 2,15 (95%-os CI 1,08–4,51)		NV
Stroke	NV		30 (0,8%)	28 (0,8%)	71 (1,1%)	50 (0,8%)	7 (0,6%)	9 (0,7%)
OR 1,07 (95%-os CI 0,62–1,86)		RR 1,42 (95%-os CI 0,97–2,08)		NV
Csonttörések	731 (5,2%)	791 (5,6%)	240 (6,7%)	235 (6,6%)	80 (1,2%)	116 (1,8%)	19 (1,5%)	22 (1,8%)
OR 0,92 (95%-os CI 0,83–1,02)		RR 1,02** (95%-os CI 0,86–1,21)		RR 0,68 (95%-os CI 0,51–0,92)		NV

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum, HR = relatív hazárd, NS = nem szignifikáns, NV = nem vizsgált, RR = kockázati arány, tamox = tamoxifén.

a Cuzick 2013-as vizsgálat egy metaanalítis volt az IBIS-1, az NSABP P1 és a Royal Marsden primer prevenciós vizsgálatok adataiból, ahol olyan nőket vizsgáltak, akik az emlőrák kialakulásának szempontjából fokozott kockázatú csoportba tartoztak, valamint egy olasz vizsgálatból, ahol a vizsgált nők az emlőrák kialakulásának szempontjából normál kockázatú csoportba tartoztak. A medián követési idő 65 hónap volt.

b A résztvevőket 5 évig 20 mg tamoxifénnel kezelték; a medián követési idő 16 év volt.

c A résztvevőket 5 évig 20 mg tamoxifénnel kezelték; a medián követési idő 6 év volt.

d A résztvevőket 8 évig 20 mg tamoxifénnel kezelték; a medián követési idő 13 év volt.

* Ez az eredmény a metaanalízisbe bevont mind a 9 vizsgálatra vonatkozik, nem csak a tamoxifénes vizsgálatokra, mivel nem csak a tamoxifénes vizsgálatokról van szó. Ebben a kategóriában nem volt heterogenitás a vizsgálatok között.

** Ez az eredmény az IBIS-1 vizsgálatból származik, 8 év medián követési idő után, mivel ezt követően nem minden nemkívánatos eseményt rögzítettek, mert a kezelés befejezése után 5 évnél később várhatóan nem fordultak elő.

A mortalitás másodlagos végpont volt az IBIS-1, az NSABP P1 és a Royal Marsden vizsgálatokban. A tamoxifén és a placebo karok összehasonlítása során a mortalitás tekintetében egyik vizsgálatban sem találtak szignifikáns különbséget. Ez az eredmény olyan befolyásoló tényezőknek tudható be ezekben a vizsgálatokban, mint az alacsony eseményszám, az alultápláltság, az események korai felismerését eredményező szoros szűrési rend és az ezt követő emlőrákkezelések.

Hormonpótló terápia egyidejű alkalmazása

Az IBIS-1 vizsgálat megállapította, hogy a tamoxifén hatékonyan csökkentette az emlőrák kockázatát azoknál a nőknél, akik nem szedtek hormonpótló terápiát. Azoknál a nőknél, akiknél hormonpótló terápiát alkalmaztak, nem csökkent jelentősen az invazív emlőrák kialakulásának kockázata: 110 vs 124 (HR 0,88, 95%-os CI 0,68–1,13, p = 0,31). Ezek az eredmények a 20 éves vizsgálati időszak alatt konzisztensek voltak. Az NSABP P1 vizsgálatból kizárták azokat a nőket, akik hormonpótló terápiát kaptak. A Royal Marsden vizsgálatban nem vizsgálták ezt a hatást. Ezért a tamoxifén és a hormonpótló kezelés egyidejű alkalmazása nem ajánlott az emlőrák primer prevenciója során.

Az életkor és a menopauzális állapot hatásai

A primer kockázatcsökkentő vizsgálatok során nem számoltak be a tamoxifén emlőrák előfordulására gyakorolt, életkorral összefüggő hatásáról. Az IBIS-1 és az NSABP P1 vizsgálatok végén került sor az életkor szerinti elemzésekre. Az IBIS-1 vizsgálatban az emlőrák incidenciája szignifikánsan csökkent a tamoxifén csoportban a placebocsoporthoz képest az 50 éves és az alatti, valamint az 50 év feletti életkorú nők körében is. Az NSABP P1 vizsgálatban az invazív emlőrák előfordulása szignifikánsan csökkent a tamoxifén csoportban a palcebocsoporthoz képest a 49 éves és az alatti, az 50-59 éves, valamint a 60 éves és afeletti életkorú nők körében is. Ezek alapján a vizsgálatokban a tamoxifén emlőrák előfordulására gyakorolt korfüggő hatásáról nem számoltak be.

A 96 hónap időtartamú IBIS-1 vizsgálat során a menopauza-státusz szerinti elemzésekre került sor. Az IBIS-1 vizsgálatban a tamoxifén szignifikánsan csökkentette az emlőrák kockázatát a premenopauzában lévő nőknél a placebóhoz képest. Meg kell jegyezni, hogy az IBIS-1 vizsgálat nem volt elég erős ahhoz, hogy észlelje a különbséget a posztmenopauzában lévő nők között. Az NSABP P1 vizsgálatban az invazív emlőrák előfordulása szignifikánsan alacsonyabb volt a tamoxifén-csoportban a placebóval szemben a 60 éves vagy idősebb posztmenopauzális nőknél (40 vs 80, RR 0,49, 95%-os CI 0,33–0,73).

Lobularis carcinoma in situ és atípusos hyperplasia

Az NSABP P1 vizsgálatban azoknál a nőknél, akiknek a kórtörténetében atípusos hyperplasia szerepelt 75%-os emlőrákkockázat-csökkenés volt tapasztalható, szemben az atípusos hyperplasiával nem rendelkező nők 37%-os kockázatcsökkenésével (RR 0,63, 95%-os CI 0,50–0,78). A lobularis carcinomával rendelkező és nem rendelkező nők esetében a kockázatcsökkenés hasonló volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A tamoxifén per os alkalmazva gyorsan felszívódik, egyszeri adag alkalmazása után a plazma csúcskoncentráció 4–7 óra múlva alakul ki.

Eloszlás

A „steady-state” plazmakoncentráció (300 ng/ml) napi 40 mg ismételt adagolás után kb. 4 hét múlva alakul ki. A tamoxifén erősen kötődik a szérumalbuminhoz (>99%).

Biotranszformáció

A tamoxifén nagymértékben metabolizálódik hidroxiláció, demetiláció és konjugáció révén, fő metabolitjai az eredeti vegyületéhez hasonló hatásúak és a terápiás hatáshoz hozzájárulnak.

A tamoxifén főként a CYP3A4 útján metabolizálódik N-dezmetil-tamoxifénné, ami tovább metabolizálódik a CYP2D6 által egy másik aktív metabolittá, endoxifénné. Azoknál a betegeknél, akiknél hiányzik a CYP2D6 enzim az endoxifén koncentráció mintegy 75%-kal alacsonyabb a normális CYP2D6 aktivitású betegeknél. Erős CYP2D6 gátlók alkalmazásakor hasonló mértékben csökken a keringő endoxifén-szint.

Elimináció

A tamoxifén elsősorban a széklettel választódik ki, és eliminációs féléletideje kb. 7 nap, míg legfőbb keringő metabolitjának, az N-dezmetil-tamoxifénnek 14 nap.

Gyermekek és serdülők

Egy klinikai vizsgálatban McCune–Albright-szindrómában (polyostotikus firosus dysplasia) szenvedő 2–10 év közötti lányoknál vizsgálták a napi egyszeri 20 mg tamoxifén 12 hónapon át tartó adagolásának hatását, mely során életkortól függő csökkenést észleltek a clearance-ben és növekedést az AUC-ban (50%-nál nagyobb mértékben a fiatalabb betegeknél) a felnőttekével történő összehasonlításban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A tamoxifén az in vitro és in vivo elvégzett mutagenitási vizsgálatok során nem bizonyult mutagénnek. A tamoxifén genotoxikusnak bizonyult bizonyos rágcsálókon végzett in vivo és in vitro genotoxicitási vizsgálat során.

A tamoxifén közvetlen újszülöttkori expozíciójának hatása egereknél és patkányoknál:

1) nőstény rágcsálók szaporodási szerveinek elváltozásai (hasonlóan azokhoz, amelyeket a DES méhen belüli expozíciója után az embernél észleltek) és

2) a hím rágcsálók reproduktív szerveinek funkcionális hibái, mint például heresorvadás és a spermatogenezis leállása. A tamoxifén széleskörű hatásosságát klinikai tapasztalotok bizonyítják.

Hosszú távú tamoxifén adagolás során egereknél gonadalis, patkányoknál hepaticus tumorok előfordulását észlelték. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem tisztázott.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Magnézium-sztearát, karboximetilkeményítő-nátrium (A típusú), povidon K25, mikrokristályos cellulóz, burgonyakeményítő, laktóz-monohidrát.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 ºC-on, a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1. 60 db tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

1. Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest

Keresztúri út 30-38.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-03567/01

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1979. november 11.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. november 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. május 19.